MX2008007786A

MX2008007786A - Dispositivo para convertir energia termica en energia electrica.

Info

Publication number: MX2008007786A
Application number: MX2008007786A
Authority: MX
Inventors: Toomas Kriisa
Original assignee: Kriisa Res Inc
Priority date: 2005-12-14
Filing date: 2006-12-12
Publication date: 2009-03-04
Also published as: JP5015170B2; WO2007070524A2; US20140060603A1; KR101173333B1; US8053947B2; EA015843B1; WO2007070524A3; AU2006326558A1; CN101375422B; CA2633028A1; EA200801502A1; US20120012147A1; CN101375422A; HK1128990A1; CA2633028C; EP1979957A2; US20070131267A1; KR20080075887A; AU2006326558B2; JP2009520359A

Abstract

Se proveen una fuente de corriente y un método para producir la fuente de corriente; la fuente de corriente incluye una fuente metálica, una capa reguladora, un filtro y un recolector; se provee una conexión eléctrica en la capa metálica y capa semiconductora y también se provee un aplicador de campo magnético; el metal fuente ha localizado estados en un fondo de la banda de conducción y amplificación de probabilidad; la interacción de varias capas produce una corriente espontánea; el movimiento de la carga a través de la fuente de corriente produce un voltaje el cual se eleva hasta que aparece una corriente hacia atrás de equilibrio; si se conecta una carga a la fuente de corriente, la corriente fluye a través de la carga y se disipa la energía; la energía para esto viene desde la energía térmica en la fuente de corriente y el dispositivo se enfría.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE CAQUEXIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para prevenir y tratar trastornos metabólicos, especialmente trastornos caracterizados por pérdida patológica del apetito, tejido adiposo y masa corporal magra. De manera más especifica, la presente invención se relaciona con composiciones y métodos para evitar y tratar caquexia, especialmente caquexia asociada con cáncer e insuficiencia renal crónica (CRI). La invención tiene relevancia en los campos de biología, medicina, oncología y farmacología.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El deterioro catabólico o caquexia es un síndrome caracterizado por pérdida progresiva e involuntaria tanto de grasa como de músculo esquelético, pérdida de peso refractaria a la entrada nutricional aumentada, gasto elevado de energía en reposo (REE) , síntesis disminuida de proteínas, metabolismo alterado de carbohidratos (actividad del ciclo de Cori aumentada), hipercatabolismo del músculo vía la vía de proteasoma dependiente de ATP-ubiquitina de proteólisis y de tejido adiposo vía lipolisis (Body JJ, Curr Opin Oncol 11: REF. : 193612 255-60, 1999, uscaritoli M, et al: Eur J Cáncer 42:31-41, 2006) . Típicamente, por lo menos 5% o 5 libras de peso corporal antes de la enfermedad deben haberse perdido antes de que a un paciente se le diagnostique con caquexia. Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con cáncer experimentan cierto grado de deterioro catabólico, observándose una mayor incidencia en casos de canceres malignos en pulmón, páncreas y tracto gastrointestinal (Dewys WD, et al: Am J Med 69: 491-7, 1980) . El síndrome también se encuentra en pacientes que tienen trastornos de inmundeficiencia tal como SIDA, así como pacientes que padecen de enfermedades bacterianas y parasitarias, artritis reumatoide y enfermedades crónicas de la vejiga, hígado, ríñones, pulmones y corazón. La caquexia también se relaciona con la anorexia y se puede manifestar como una condición en el envejecimiento o como resultado de traumatismo físico y daños por quemaduras. El síndrome de caquexia disminuye la capacidad funcional del paciente y la calidad de vida, empeora la condición subyacente y reduce la tolerancia a medicaciones. El grado de caquexia se correlaciona inversamente con el tiempo de supervivencia de pacientes y siempre implica un pronóstico pobre. En años recientes, las enfermedades relacionadas con la edad y las inhabilitaciones se han vuelto de mayor interés en importancia para la salud. La anorexia, un término médico para la pérdida de apetito, es una manifestación debilitante de muchas enfermedades malignas y se observa en pacientes con cáncer, enfermedades infecciosas, fallo crónico de órganos y traumatismo. La anorexia es un síndrome grave debido a que genera una ingestión calórica reducida y desnutrición. Las manifestaciones de anorexia incluyen un sentido disminuido del sabor y el olor de los alimentos, saciedad temprana, un sentido disminuido de hambre e incluso una aversión general a los alimentos. También son sintomáticos la náusea y el vomito. La etiología de la anorexia se entiende poco; y las opciones de tratamiento eficaz son limitadas. Algunos estudios sugieren que una combinación de razones hormonales, sociales y sicológicas pueden ser factores importantes en el desarrollo y progreso del síndrome. Pese al hecho de que la caquexia con frecuencia se asocia con cáncer, no se ha demostrado una relación consistente entre el desarrollo de caquexia y el tamaño del tumor, etapa de enfermedad y el tipo de duración de la enfermedad maligna. No obstante, la caquexia y el cáncer se asocian comúnmente con: ingestión calórica reducida, un incremento en el gasto de energía en reposo y alteraciones en el metabolismo de proteínas, grasas y carbohidratos. Por ejemplo, algunas anomalías notadas en el metabolismo de carbohidratos incluyen: tasas aumentadas de recambio total de glucosa, gluconeogénesis hepática aumentada, intolerancia a la glucosa y concentraciones elevadas de glucosa. La lipolisis aumentada, los ácidos grasos libres aumentados y el recambio de glicerol, hiperlipidemia y actividad reducida de lipoproteina lipasa se observan con frecuencia también. De manera importante, la pérdida de peso asociada con caquexia por cáncer es causada no solo por una reducción en los almacenados de grasa corporales sino también por una reducción en la masa proteinica corporal total y un deterioro extenso del músculo esquelético. El recambio aumentado de proteina y la oxidación de aminoácidos poco regulada también son factores importantes en el progreso del síndrome. Además, ciertos factores derivados del hospedero que se producen en respuesta al cáncer, por ejemplo citocinas pro-inflamatorias (factor de necrosis neoplásica (TNF-a) , interleucina-1 , interleucina-6 e interferón-?) , proteínas en fase aguda (tal como proteína C reactiva) y ciertas prostaglandinas también parecen estar relacionadas con caquexia por cáncer. Respecto a la caquexia asociada con disfunción renal, la fisiopatología básica se entiende poco. La insuficiencia renal crónica (CRI) puede resultar de cualquier causa mayor de disfunción renal. La causa más común es enfermedad renal en etapa final es la nefropatía diabética, seguida por nefroangiosclerosis hipertensiva y diversos glomerulopatías primarias y secundarias. Existe una alta prevalencia de desnutrición de proteína-energía en pacientes no dializados con fallo renal crónico avanzado y en aquellos individuos con enfermedad renal en etapa final quienes han recibido hemodiálisis de mantenimiento o terapia de diálisis peritoneal crónica. La alta prevalencia de caquexia y desnutrición es de preocupación principal debido a que los marcadores de desnutrición de proteina-energia son fuertes elementos de producción de morbididad y mortalidad. Hasta 40% de los pacientes con fallo renal crónico requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal a largo plazo y presentan de manera reportada pérdida de peso y están asociados con tasa aumentadas de morbididad y mortalidad. Se observan concentraciones disminuidas de almacenados de nitrógeno y peso corporal y almacenados disminuidos de proteina visceral de albúmina y transíerrina . Las causas de desnutrición son multifactoriales e incluyen pérdida de sangre, proteina y otras pérdidas de nutrientes durante la diálisis, catabolismo debido a enfermedad crónica y anorexia debido a sensación de sabor alterado, ingestión oral subóptima y depresión (Kalantar-Zadeh K: Semin Dial 18: 365-9, 2005) . Los métodos actuales para tratar caquexia y anorexia tienen solo un beneficio limitado en el mejor de los casos. Como se resume por Yavusen (Yavuzsen T, et al: J Clin Oncol 23: 8500-11, 2005), los ejemplos de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que han proporcionado resultados negativos, mixtos o poco concluyentes incluyen ensayos con: sulfato de hidrazina, ciproheptadina , pentoxifilina, melatonina, eritropoyetina con y sin indometacina , ácido eicosapentaenóico , esteroides androgénicos , grelina, interferón y dronabinol. De todos los medicamentos revisados, solo dos tipos, los corticosteroides y las progestinas, demostraron resultados consistentemente positivos en ensayos clínicos controlados aleatori zados múltiples. En particular el derivado de progesterona , acetato de megestrol, se ha demostrado que incrementa el apetito y el peso (pero no la calidad de vida, la supervivencia o la capacidad funcional) en pacientes con caquexia por cáncer. El acetato de megestrol y/o sus metabolitos pueden estimular, directa o indirectamente el apetito lo que resulta en ganancia de peso o pueden alterar vías metabólicas por medio de interferencia con la producción o la acción de los mediadores tales como el factor a de necrosis neoplásica. La pruebas de los estudios clínicos indican que el incremento en el peso corporal observado durante el tratamiento con acetato de megestrol se relaciona con los efectos estimulantes del apetito o metabólicos del medicamento en vez de sus efectos similares a glucocorticoide o la producción de edema. La administración de agonistas p2-adrenérgicos ("agonistas ß2") se sabe que está relaciona con efectos anabólicos en el humano (Choo JJ, Horan MA, Little RA, et al, Am J Physiol 263: E50-6, 1992) . Los agonistas ß2 incrementan la masa magra al aumentar la síntesis de proteína y al interferir con la vía de ubiquitina-proteasoma dependiente de ATP (Lambert CP, UcEY, Evans WJ : Pharmacotherapy of Cachexia: 311-324, 2005). Los ensayos clínicos han demostrado que los agonistas ß2 pueden incrementar la masa corporal magra en atletas sanos (Caruso J, Hamill J, Yamauchi M, et al: J Appl Physiol 98: 1705-11, 2005, Caruso JF, et al: Med Sci Sports Exerc 27: 1471-6, 1995, Martineau L, et al: Clin Sci (Lond) 83: 615-21, 1992) y en pacientes que padecen de distrofia muscular (Kissel JT, et al: Neurology 57: 1434-40, 2001). Los agonistas ß2 administrados por inyección a ratas y ratones que presentan tumores altamente caquéxicos reportaron deterioro muscular reducido o invertido (Busquets S et al., Cáncer Res 64: 6725-31 (2004); Carbo N et al., Cáncer Lett 115: 113-8 (1997); Costelli P et al., J Clin Invest 95: 2367-72 (1995); Pifiar PM et al., Cáncer Lett 201: 139-48 (2003)). No obstante, de manera sorprendente, no se han estudiado agonistas ß2 en humanos para la prevención o tratamiento de caquexia en cáncer p CRI . Además, el agonista ß2, fumarato de formoterol, específicamente cuando se administra vía ingestión oral, nunca ha sido estudiado en animales o en humanos para la prevención o tratamiento de caquexia en cáncer, CRI o sarcopenia por envejecimiento. Esta última observación es sorprendente en la medida en que se sabe que el fumarato de formoterol está disponible oralmente y la vía oral de administración proporciona beneficios significativos con respecto a otras vías de administración (tal como inyección intraperitoneal o inhalación) con respecto a la conveniencia y cumplimiento por parte del paciente. También es sorprendente que el fumarato de formoterol nunca ha sido estudiado como una medida preventiva anti-caquéxica ya sea en mamíferos o humanos, debido a los efectos anabólicos del medicamento que pueden ser eficaces para incrementar la masa corporal magra y la resistencia de individuos quienes se encuentran en riesgo de caquexia o quienes padecen de desequilibrios metabólicos "pre-caquéxicos" pero que aún no han sufrido deterioro involuntario significativo. Debido a que la caquexia por cáncer se asocia con concentraciones elevadas de citocinas pro-inflamatorias (TNF- , IL-6, CRP, etc.) , los estudios clínicos anteriores han sugerido que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (MAINE) tales como ibuprofeno (McMillan DC, et al: Br J Cáncer 79: 495-500, 1999) e indometacina (Lundholm K, et al: Cáncer Res 54: 5602-6, 1994) pueden tener efectos benéficos. Los antibióticos macrólidos relacionados estructuralmente con eritromicina también se sabe que poseen propiedades anti-inflamatorias (Amsden GW: J Antimicrob Chemother 55: 10-21, 2005) . Los macrólidos antiinflamatorios incluyen claritromicina , roxitromicina y azitromicina . En estudios clínicos pequeños, no aleatorizados y no controlados, Sakamoto y colaboradores (Mikasa K, et al: Chemotherapy 43: 288-96, 1997, Sakamoto M et al., Chemotherapy 47: 444-51 2001) reportaron que al tratar pacientes con cáncer pulmonar amicrócitico con clarit romicina incrementa la mediana de tiempo de supervivencia, reduce las concentraciones séricas de IL6 e incrementa el peso corporal. Los ensayos clínicos controlados y aleatori zados con macrólidos en pacientes con caquexia por cáncer, no obstante, no han sido realizados y no se han reportado efectos de los macrólidos en el estado de desempeño, calidad de vida y funcionamiento funcional en pacientes con caquexia por cáncer . En el caso de CRI, Kalantar-Zadeh ( Kalantar-Zadeh K, Stenvinkel P, Bross R, et al: Kidney insuf ficiency and nutrient-based modulation of inflammat ion . Curr Opin Clin Nutr metab Care 8: 388-96, 2005) han demostrado que los pacientes que tienen una tasa alta de mortalidad cardiovascular y una desnutrición de proteínas-energía e inflamación se han relacionado como la causa principal tanto de caquexia como de alta mortalidad en estos pacientes. Estos investigadores notaron que en este campo médico, no hay consenso de como corregir la desnutrición y la inflamación de pacientes CRI y que la complejidad de la enfermedad probablemente requiera modalidades de intervención múltiple. Una revisión por Basaría S, (Basaría S, Wahlstrom JT, Dobs AS. Clinical review 138: Anabolic-androgenic steroid therapy in the treatment of chronic diseases. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Nov; 86 (11) : 5108-17) propone el tratamiento con esteroides anabólicos-androgénicos para pérdida de peso grave asociada con enfermedad renal crónica. La caquexia y anorexia por lo tanto permanecen como una problema frustrante y mortal para los médicos y los pacientes. Los estudios tanto en animales como en humanos sugieren que el soporte nutricional si solo es en gran medida ineficaz en reabastecer la masa corporal magra en hospederoes que tienen cáncer. Los ensayos aleatori zados que exploran la utilidad del soporte de nutrición parenteral fecal como un adyuvante a la terapia antineoplásica citotóxica han demostrado poca mejoría en los resultados del tratamiento. Véase, por ejemplo, Brennan, M. F. , y Burt, M. E., 1981 Cáncer Treatment Reports 65 (Suppl. 5) : 67-68. Esto, junto con una clara demostración de que la nutrición parenteral total puede estimular el crecimiento de tumores en animales sugiere que el uso habitual de nutrición parenteral total en tratamiento contra el cáncer no se justifica (Visner, D. L., 1981, Cáncer Treatment Reports 65 (Suppl 5) : 1-2) . Los resultados generales insatisfactorios de ensayos de estudios de caquexia por cáncer que se han llevado a cabo en los últimos 15 años y la compresión cada vez mayor de los desequilibrios metabólicos generados por tumor y/u hospedero a nivel molecular pueden ser importantes antes de que sea evidente la pérdida de peso significativa combinado con la sugerencia de que se pueden tomar intervenciones para la caquexia/anorexia en pacientes con cáncer avanzado en el momento de diagnóstico inicial, ya sea que los pacientes presenten o no pérdida de peso significativa. Muscaritoli et al (2006) resuelve en este punto como sigue: "varias de las alteraciones metabólicas, bioquímicas y moleculares que actualmente se consideran responsables de las características fenotípicas de caquexia están presentes de antemano en el primer diagnóstico de cáncer, incluso en ausencia de pérdida de peso corporal significativa. Por lo tanto, el concepto consolidado es que la caquexia por cáncer debe ser tratada como un "fenómeno temprano". La relevancia de la caquexia por cáncer es afectada negativamente no solo en la mortalidad de los pacientes sino también por el riesgo quirúrgico, y la respuesta a la quimioterapia de elección o de segunda línea/radioterapia, y la calidad de vida no duradera ha surgido progresivamente durante años recientes. Desafortunadamente, la característica predominante de caquexia por cáncer, es decir, la pérdida progresiva estable de masa muscular en función ha demostrado ser reversible solo mínimamente con las herramientas nut icionales , metabólicas o farmacológicas disponibles actualmente. En consecuencia, el desarrollo de intervenciones tempranas y eficaces que tiene como objetivo evitar en vez de revertir las alteraciones metabólicas que finalmente llevan al deterioro muscular y caquexia ahora se percibe como una necesidad obligatoria por la comunidad científica". De esta manera, permanece la necesidad de mejores opciones de tratamiento para ayudar a aquellos que padecen de caquexia y anorexia. También permanece la necesidad de evitar que se vuelvan significativas las manifestaciones clínicas de anorexia y caquexia en aquellos individuos quienes padecen de desequilibrios metabólicos relacionados con caquexia pero que aún no han experimentado pérdida de peso involuntaria significativa. La presente invención resuelve estas y otras necesidades .

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos y composiciones para evitar y tratar caquexia, anorexia y otros trastornos de deterioro en mamíferos. Sin querer unirse a una teoría de acción particular alguna, los métodos y composiciones de la invención se espera que mejoren la salud de aquellos quienes padecen caquexia, anorexia y otros trastornos desgastantes o que están en riesgo de sufrir estos trastornos desgastantes al: disminuir los niveles de quien la padece de citocinas pro-inflamatorias (IL-6 y TNF) y proteínas de fase aguda (proteína C reactiva), y al mismo tiempo incrementar la síntesis de proteína e interferir con la proteólisis catabólica, por lo que se incrementa la masa corporal magra. La presente invención también proporciona mejoras en la calidad de vida para pacientes que padecen de las condiciones en término de una sensación aumentada de bienestar, apetito aumentado, fatiga disminuida y resistencia mejorada, duración, estado de desempeño clínico y tolerancia a medicamentos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para evitar o tratar un trastorno de deterioro en un mamífero. En una modalidad, el método de la invención comprende administrar al mamífero un macrólido y un agonista ß2 en combinación tal que el macrólido y el agonista ß2 se administren en cantidades eficaces para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro cuando se utilizan en combinación. En otra modalidad, el método de la invención incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente anti-inflamatorio no esteroideo además del macrólido y agonista ß2. En algunas de estas modalidades, el agente anti-inflamatorio no esteroideo es un inhibidor de ciclo-oxigenasa no selectivo tal como aspirina, diclofenaco, naproxeno o indometacina o ibuprofeno; o un inhibidor selectivo de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib o meloxicam. Por lo tanto, en algunas modalidades, los métodos de la presente invención proporcionan un ant i-inflamatorio y un agente anabólico en combinación que se administra con un adyuvante a un agente estimulante del apetito para ayudar a los mamíferos a recibir ingestión nutricional adecuada. En una modalidad más específica, el método de la invención incluye además administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un esferoide que estimula el apetito. Como se utiliza en la presente, un "esferoide que estimula el apetito" es una versión sintética de una hormona natural que incrementa el apetito. En algunas modalidades, el anillo A de los esferoides que estimulan el apetito posee un anillo A no aromático y un grupo ceto en la posición 3 de la estructura principal del carbono esferoidal. Los esferoides se pueden modificar para facilitar el suministro por vía peroral, parches transdérmicos , bucal o intranasal. En una modalidad más particular, el esferoide que estimula el apetito es acetato de megestrol. En algunas modalidades, el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 100 mg/d y aproximadamente 1200 mg/d; de manera más particular entre aproximadamente 100 mg/d y aproximadamente 1000 mg/d; y de manera aún más particular entre aproximadamente 400 mg/d y aproximadamente 1200 mg/d. En algunas modalidades, el macrólido y el agonista ß2 no tienen interacción farmacológica sustancial. En modalidades más particulares, el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 70%, en menos de aproximadamente 50%, y en menos de aproximadamente 30%. En otras modalidades adicionales, el macrólido y agonista ß2 tienen mecanismos de depuración sustancialmente diferentes. El macrólido y el agonista ß2 se pueden administrar en portadores farmacéuticos iguales o diferentes. En algunas modalidades, el macrólido es roxitromicina , claritromicina o azitromicina . En modalidades más particulares, el macrólido es roxitromicina. En una modalidad más particular, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 25 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. En otras modalidades, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra a una dosis entre 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d. En otras modalidades adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra en una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d. En otras modalidades adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. En algunas modalidades, el agonista ß2 es fumarato de formoterol, bambuterol o albuterol. En modalidades más especificas, el agonista ß2 es fumarato de formoterol. Entre las modalidades en las cuales el agonista ß2 es fumarato de formoterol , algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en las cuales el fumarato de formoterol se administra en una dosis entre aproximadamente 5 g/d y aproximadamente 500 µg/d y entre aproximadamente 5 µg/d y aproximadamente 240 µg/d. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, que comprende un macrólido y un agonista ß2 en combinación en un portador farmacéuticamente aceptable, el macrólido y el agonista ß2 se proporcionan en cantidades eficaces para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro cuando se administran en combinación. En algunas modalidades, el macrólido y el agonista ß2 no tienen interacción farmacológica sustancial. En modalidades más particulares, el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 70%, en menos de aproximadamente 50% y en menos de aproximadamente 30%. En otras modalidades adicionales, el macrólido y el agonista ß2 tienen mecanismos de depuración sustancialmente diferentes. El macrólido y el agonista ß2 se pueden administrar en portadores farmacéuticos iguales o diferentes. En algunas modalidades, el macrólido es roxitromicina , claritromicina o azitromicina . En modalidades más particulares, el macrólido es roxitromicina . En modalidades aún más particulares, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 25 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. En otras modalidades, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d. En otras modalidades adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d. En otras modalidades adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. En algunas modalidades, el agonista ß2 es fumarato de formoterol, bambuterol o albuterol. En modalidades más específicas, el agonista ß2 es fumarato de formoterol. Entre las modalidades en las cuales el agonista ß2 es fumarato de formoterol, algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en las cuales el fumarato de formoterol se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar a un mamífero una dosis entre aproximadamente 5 µ¾/ y aproximadamente 500 µ?/d y entre aproximadamente 5 µ?/d y aproximadamente 240 µg/d. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para evitar y tratar trastornos de deterioro en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un macrólido tal como roxitromicina, en una cantidad eficaz para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro . En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método y composiciones para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un agonista ß2, tal como fumarato de formoterol, formulado en una forma de dosificación adecuada para administración oral y en una cantidad eficaz para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro . Estos y otros aspectos y ventajas se volverán evidentes cuando se lea la descripción siguiente junto con las figuras anexas.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra los efectos de 40 mg/kg y 50 mg/kg de roxitromicina (con y sin 1 mg/kg de fumarato de formoterol) en músculo gemelo en ratas inoculadas con AH .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un primer aspecto, la presente invención proporciona métodos para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, que comprende administrar en el mamífero un macrólido y un agonista ß2 en combinación. El macrólido y el agonista ß2 se administran en cantidades eficaces para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro cuando se administran en combinación. En algunas modalidades del método que se acaba de describir, el macrólido y el agonista ß2, se administran en portadores farmacéuticamente aceptables separados. En otras modalidades del método que se acaba de mencionar, el macrólido y el agonista ß2 se administran en el mismo portador farmacéuticamente aceptable. La selección y preparación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención en las cuales se administran dos agentes ya sea por separado o en combinación, serán conocidas por aquellos con habilidad habitual en la técnica. En otra modalidad, el método de la invención incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente anti-inflamatorio no esteroideo además del macrólido y el agonista ß2 - En algunas de estas modalidades, el agente anti-inflamatorio no esteroideo es inhibidor de ciclo-oxigenasa no selectivo tal como aspirina, diclofenaco, naproxeno o indometacina o ibuprofeno; o un inhibidor de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) selectivo tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib o meloxicam. Por lo tanto, en algunas modalidades, los métodos de la presente invención proporcionan una combinación de un ant i-inflamatorio y un agente anabólico que se administran con un adyuvante para un agente estimulante del apetito para ayudar a los mamíferos a recibir ingestión nutricional adecuada. Los macrólidos adecuados incluyen aquellos conocidos como útiles por sus propiedades anti-inflamatorias . Los ejemplos de macrólidos adecuados incluyen roxitromicina , claritromicina o azitromicina . Un ejemplo particular es roxitromicina. En algunas modalidades de la presente invención, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 25 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. En otras modalidades, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra en una dosis entre 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d. En otras modalidades adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra en una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d. En otras modalidades adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se administra en una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. Las fuentes y métodos para identificar, obtener y preparar formas de dosificación adecuadas para el macrólido utilizado en el método de la invención serán evidentes para aquellos habitualmente expertos en la técnica.

Los agonistas ß2 adecuados incluyen: bambuterol , albuterol, bitolterol, fumarato de formoterol, isoetarina, isoproterenol , metaproterenol , pirbuterol, ritodrina, salmeterol , bencenodimetanol y terbutalina. En algunas modalidades, el agonista ß2 es fumarato de formoterol, bambuterol o albuterol. En las modalidades más particulares, el agonista ß2 es fumarato de formoterol. En modalidades aún más particulares, el agonista ß2 es fumarato de formoterol administrado en una dosis de entre aproximadamente 5 /d y aproximadamente 500 µ?/ . En modalidades aún más particulares, el agonista ß2 es fumarato de formoterol administrado en una dosis entre aproximadamente 5 /d y aproximadamente 240 µg/d. Las fuentes y métodos para identificar, obtener y preparar formas de dosificación adecuadas para los agonistas ß2 utilizados en el método de la invención serán evidentes para aquellos que tienen habilidad habitual en la técnica. En algunas modalidades, el macrólido y el agonista ß2 no tienen interacción farmacológica sustancial. En modalidades más especificas, estos dos componentes tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 70%. En otras modalidades más especificas, estos dos componentes tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 50%. En otras más modalidades más especificas, estos dos componentes tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 30%. En otras modalidades más especificas, estos dos componentes tienen mecanismos de depuración sustancialmente diferentes. La determinación de las semividas séricas adecuadas y los mecanismos de depuración se pueden llevar a cabo por aquellos habitualmente expertos en la técnica . En otras modalidades, el método de la presente invención incluye administrar cualquiera de las combinaciones anteriores junto con la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un esferoide estimulador del apetito. En una modalidad más particular, el método de la presente invención incluye administrar cualquiera de las combinaciones anteriores junto con la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de acetato de megestrol. En algunas modalidades que incluyen la administración de cualquiera de las combinaciones anteriores junto con acetato de megestrol, el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 100 mg/d y aproximadamente 1200 mg/d. En otras modalidades que incluyen administrar cualquiera de las combinaciones anteriores junto con acetato de megestrol, el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 100 mg/d y aproximadamente 1000 mg/d. En otras modalidades adicionales que incluyen administrar cualquiera de las combinaciones anteriores junto con acetato de megestrol, el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 400 mg/d y aproximadamente 1200 mg/d. El acetato de megestrol, macrólido y agonista ß2 se pueden administrar como una combinación en un portador farmacéuticamente aceptable único o se pueden administrar de manera conjunta como en portadores farmacéuticos separados individuales. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, que comprende un macrólido y un agonista ß2 en combinación en un portador farmacéuticamente aceptable. El macrólido y el agonista ß2 se proporcionan en cantidades eficaces para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro cuando se administran en combinación. El macrólido y el agonista ß2 se seleccionan de acuerdo con las consideraciones proporcionadas en lo anterior. En algunas modalidades, el macrólido y el agonista ß2 no tienen interacción farmacológica sustancial. Las modalidades más particulares incluyen aquellas en las cuales el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 70%. Otras modalidades incluyen aquellas en las cuales el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 50%. Otras más modalidades adicionales incluyen aquellas en las cuales el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 30%. En otras modalidades adicionales, el macrólido y el agonista ß2 tienen mecanismos de depuración sustancialmente diferentes. Las fuentes y métodos para identificar, obtener y preparar formas de dosificación adecuadas para el macrólido y el agonista ß2 utilizado en el método de la invención serán evidentes para aquellos habitualmente expertos en la técnica. En algunas modalidades de la composición de la invención, el macrólido es roxitromicina , azitromicina o claritromicina . En modalidades más particulares, el macrólido es roxitromicina. En modalidades aún más particulares, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. En otras modalidades más particulares, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d. En otras modalidades más particulares, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d. En otras modalidades más particulares adicionales, el macrólido es roxitromicina y la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d. Las fuentes y métodos para identificar, obtener y preparar formas de dosificación adecuadas serán evidentes para aquellos habitualmente expertos en la técnica. Los agonistas ß2 adecuados incluyen: albuterol, bitolterol, fumarato de formoterol, isoetarina, isoproterenol , metaproterenol , pirbuterol, ritodrina, salmeterol, bencenodimetanol y terbutalina. En algunas modalidades de la composición de la invención, el agonista ß2 es fumarato de formoterol, bambuterol o albuterol. No obstante, los bloqueadores ß no se incluyen como agentes adecuados. En modalidades más particulares, el agonista ß2 es fumarato de formoterol. En modalidades aún más particulares, el agonista ß2 es fumarato de formoterol y el fumarato de formoterol se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis de entre aproximadamente 5 g/d y aproximadamente 240 µg/d. En otras modalidades particulares, el agonista ß2 es fumarato de formoterol y el fumarato de formoterol se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 5 µg/d y aproximadamente 40 µg/d. Las fuentes y métodos para identificar, obtener y preparar formas de dosificación adecuadas serán evidentes para aquellos con habilidad habitual en la técnica. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero que comprende administrar al mamífero roxitromicina en una cantidad eficaz para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro. Los métodos y composiciones descritos en la presente son adecuados tanto para humanos como para animales, especialmente animales de gran valor económico o emocional tales como, pero sin limitarse a: caballos, vacas, borregos, chivos, cerdos, gatos, perros y similares, ya sea maduros o inmaduros (es decir, adultos o pequeños) . Las composiciones y métodos que se describen en la presente se administran en cantidades y a una frecuencia suficiente para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro. En una modalidad, un paciente quien padece o que se encuentra en riesgo de desarrollar un trastorno de deterioro se trata utilizando los métodos y composiciones descritos en la presente una vez al día. En otra modalidad, un paciente que sufre de o que está en riesgo de desarrollar un trastorno de deterioro es tratado utilizando los métodos y composiciones descritos en la presente dos veces al día. La forma de dosificación puede ser cualquier forma adecuada para suministrar una dosis terapéuticamente eficaz (es decir, una dosis suficiente para por lo menos aliviar el trastorno de deterioro, que incluye una cantidad de un ingrediente farmacéutico activo como se describe en la presente). Se puede determinar el progreso del paciente al medir y observar cambios relevantes en la apariencia del paciente (por ejemplo cambios visibles y mesurados en la masa corporal), composición corporal (por ejemplo masa corporal magra), funcionalidad del paciente (por ejemplo en pruebas de ejercicio de fuerza y rendimiento) y al determinar marcadores clínicos pertinentes. Los ejemplos de los marcadores incluyen, sin limitación: concentraciones de citocinas pro-inflamatorias (IL-6 y TNF) y proteínas de fase aguda (proteína C reactiva), masa corporal magra, desempeño ergonómico, fuerza, estado de desempeño clínico y calidad de vida. La determinación, medición y evaluación de las características y marcadores asociados con el progreso clínico se conocen por aquellos que tienen habilidad habitual en la técnica. En otro aspecto, la presente invención también proporciona métodos para evitar pérdida de peso significativa en un mamífero que se encuentra en riesgo o que entra en un estado caquéxico y/o anoréxico debido a una patología subyacente (cáncer, SIDA, CRI, etc.) o debido a la presencia de un proceso metabólico alterado (tal como hipercatabolismo muscular) o una condición inflamatoria (por ejemplo concentraciones elevadas de IL6, TNF o CRP) . En estas modalidades, cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación proporcionados por la invención se administran a un mamífero susceptible de entrar o experimentar los desequilibrios metabólicos o inflamatorios relacionados con un estado caquéxico o anoréxico para retrasar de esta manera la presentación de síntomas caquéxicos o anoréxicos o para retardar el progreso de un estado caquéxico o anoréxico en un individuo. La determinación de cualquiera de estas condiciones se puede determinar utilizando el conocimiento disponible por aquellos habitualmente expertos en la técnica tal como la detección de pérdida de peso significativa (por ejemplo una pérdida de más de aproximadamente 5% en promedio de peso normal), concentraciones por encima de las normales de marcadores inflamatorios (por ejemplo IL6, TNF-a, proteína C reactiva) o concentraciones elevadas de ARNm asociado con proteolisis de ubiquitina-proteasoma o alguna combinación de los mismos en un individuo. En estas modalidades, el paciente que experimenta el tratamiento utilizando los métodos y composiciones que se proporcionan por la invención se espera que tolere mejor uno o varios de los regímenes de tratamiento que se utilizan para corregir la causa subyacente del estado caquéxico o anoréxico tales como quimioterapia, radioterapia, transplante de médula ósea y similares, regímenes de tratamiento los cuales aquellos habitualmente expertos en la técnica reconocen que deben administrarse de acuerdo con un protocolo estricto para obtener el efecto terapéutico máximo. En algunas modalidades, el agonista ß2 y el macrólido se administran de manera conjunta en portadores farmacéuticos separados. Entre las modalidades en las cuales el agonista ß2 se administra por separado, el portador farmacéutico es un liquido (solución, jarabe, emulsión o suspensión) adecuada para ingestión oral o administración enteral utilizando un tubo naso-gástrico. En otras modalidades, el portador farmacéutico es un liquido (solución, suspensión o emulsión) adecuado para inyección parenteral del agonista ß2. En otras modalidades adicionales, el portador farmacéutico es un sólido o semi-sólido (por ejemplo polvo, saquito, comprimido o cápsula) en una forma de dosificación adecuada para ingestión oral que proporcione liberación inmediata del agonista ß2 al compartimiento gástrico. En otras modalidades, el portador farmacéutico es un sólido o semi-sólido (polvo, saquito, comprimido o cápsula) en una formas de dosificación adecuada para ingestión oral que proporciona liberación prolongada o controlada o sostenida del agonista ß2 en el compartimiento gástrico. Entre las modalidades en las cuales el macrólido se administra por separado, el portador farmacéutico es un liquido (solución, jarabe, emulsión o suspensión) adecuado para ingestión oral o administración enteral utilizando un tubo naso-gástrico. En otras modalidades, el portador farmacéutico es un líquido (solución, emulsión o suspensión) adecuado para inyección parenteral del macrólido. En otras modalidades adicionales, el portador farmacéutico es un sólido o semi-sólido (polvo, saquito, comprimido o cápsulas) en una forma de dosificación adecuada para ingestión oral que proporciona liberación inmediata del macrólido en el compartimiento gástrico. En otras modalidades, el portador farmacéutico es un sólido o semi-sólido (polvo, saquito, comprimido o cápsula) en una forma de dosificación adecuada para ingestión oral que proporciona liberación prolongada o controlada o suspendida del macrólido en el compartimiento gástrico. Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral líquida que contiene el agonista p2 es una solución acuosa de amortiguador aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM (acetato, citrato, fosfato o succinato) ajustada a pH entre 4 y 7 que contiene 3 a 6% de azúcar tal como sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa o manitol más aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% de un conservador anti-microbiano tal como benzoato de sodio o sorbato de potasio más diversos ingredientes saborizantes y/o edulcorantes conocidos por aquellos expertos en la técnica y capaces de disolver el agonista ß2 sobre un intervalo de concentración de aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml. En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de solución oral que contiene el agonista ß2 es una solución acuosa de amortiguador citrato a aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM ajustada a pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5 que contiene aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de manitol más aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.2% de sorbato de potasio y diversos ingredientes edulcorantes o sabori zantes . Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En modalidades aún más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de inyección parenteral que contiene el agonista ß2 es una solución acuosa de amortiguador aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM (acetato, citrato, fosfato o succinato) ajustada a pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7 que contiene aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de azúcar tal como sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa o manitol y capaz de disolver el agonista ß2 sobre el intervalo de concentración desde aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml. En modalidades aún más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de solución parenteral que contiene el agonista ß2 es una solución acuosa de amortiguador citrato aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM ajustada a pH de entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5 que contiene aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de manitol. Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos con habilidad habitual en la técnica. En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral liquida que contiene el macrólido es una solución acuosa de amortiguador (acetato, citrato, succinato o fosfato) de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM ajustado a un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7 que contiene aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de un azúcar tal como sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa o manitol más aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% de un conservador antimicrobiano tal como benzoato de sodio o sorbato de potasio más diversos ingredientes edulcorantes y/o saborizantes conocidos por aquellos expertos en la técnica y capaces de disolver el macrólido sobre el intervalo de concentración de aproximadamente 0.5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml. En modalidades aún más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral liquida que contiene el macrólido es una solución acuosa de amortiguador citrato aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM ajustado a un pH de entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5 que contiene aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de manitol más aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.2% de sorbato de potasio más un ingrediente edulcorante y/o saborizante. Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de inyección parenteral que contiene el macrólido es una solución acuosa de amortiguador (acetato, citrato, succinato o fosfato) de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 m ajustado a un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7 que contiene aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de un azúcar tal como sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa o manitol y capaz de disolver el macrólido sobre el intervalo de concentración de aproximadamente 0.5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml. En modalidades aún más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación o solución parenteral que contiene el macrólido es una solución acuosa de amortiguador citrato aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM ajustado a un pH de entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5 que contiene aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de manitol. Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos habitualmente expertos en la técnica.

En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral sólida que contiene el agonista ß2 es una microparticula de sacarosa o celulosa microcristalina (MCC) que se ha recubierto con el agonista ß2 y un aglutinante comprendido de un polímero tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP) y sobre recubierto con un polímero tal como HPMC que proporciona liberación esencialmente inmediata (disolución total dentro de aproximadamente 60 minutos) del agonista ß2 en el contenido gástrico. Las micropartículas de liberación inmediata que contienen el agonista ß2 se pueden suministrar como relleno en cápsulas o se pueden presionar en comprimidos utilizando métodos por aquellos expertos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas que contienen las partículas de agonista ß2 de liberación inmediata pueden contener otros excipientes inertes, farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica los cuales pueden incluir (pero no necesariamente se limitan a) : lactosa, almidones, talco o estearato de magnesio. Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos habitualmente expertos en la técnica. En otra modalidad particular, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral sólida que contiene el agonista ß2 es una microparticula de sacarosa y celulosa microcristalina (MCC) que se ha recubierto con el agonista ß2 y un aglutinante comprendido de un polímero tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP) y opcionalmente sobre recubierto con un polímero de acuerdo que proporciona liberación sostenida o prolongada o controlada del agonista ß2 en el contenido gástrico. Las micropartículas de liberación controlada, sostenida o prolongada que contienen el agonista ß2 se pueden llenar en cápsulas o se pueden presionar en comprimidos utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas que contienen las partículas de agonista ß2 de liberación sostenida, prolongada o controlada también pueden contener otros excipientes inertes y farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica los cuales pueden incluir (pero no necesariamente están limitados a) : lactosa, almidones, talco o estearato de magnesio. Los expertos en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En otra modalidad particular, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral sólida que contiene el macrólido es una micropartícula que contiene aproximadamente 50% a aproximadamente 90% del macrólido coextruido con MCC más un aglutinante polimérico tal como HPMC que proporciona liberación inmediata del macrólido en el contenido gástrico. Las micropartículas de liberación inmediata que contienen el macrólido se pueden suministrar como relleno en cápsulas o se pueden presionar en comprimidos utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas que contienen las partículas de agonista ß2 de liberación sostenida, prolongada o controlada también pueden contener otros excipientes inertes y farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica los cuales pueden incluir (pero no necesariamente están limitados a) : lactosa, almidones, talco o estearato de magnesio. Los expertos en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En otra modalidad particular, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral sólida que contiene el macrólido es una micropartícula que contiene 50% a 90% del macrólido coextruido con MCC más un aglutinante polimérico adecuado tal como HP C y sobre recubierto con un polímero adecuado que proporcione liberación sostenida, prolongada o controlada del macrólido en el contenido gástrico. Las micropartículas de liberación controlada, sostenida o prolongada que contienen el macrólido se pueden suministrar como relleno en cápsulas o se pueden presionar en comprimidos utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas que contienen las partículas de agonista ß2 de liberación sostenida, prolongada o controlada también pueden contener otros excipientes inertes y farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica los cuales pueden incluir (pero no necesariamente están limitados a) : lactosa, almidones, talco o estearato de magnesio. Aquellos con habilidad habitual en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En algunas modalidades, el agonista ß2 y el macrólido se combinan en un portador farmacéutico único. Entre las modalidades en las cuales el agonista ß2 y el macrólido se administran combinados, el portador farmacéutico es un liquido (solución, jarabe, suspensión o emulsión) adecuado para ingestión oral o administración enteral utilizando un tubo nasogástrico . En otras modalidades, el portador farmacéutico es un liquido (solución, suspensión o emulsión) adecuado para inyección parenteral del agonista ß2 combinado con el macrólido. En otras modalidades adicionales el portador farmacéutico es una forma de dosificación sólida o semisólida (polvo, saquito, comprimido o cápsula) adecuada para ingestión oral que proporciona liberación inmediata del agonista ß2 y el macrólido en el compartimiento gástrico. En otras modalidades, el portador farmacéutico es una forma de dosificación sólida o semisólida (polvo, saquito, comprimido o cápsula) adecuado para ingestión oral que proporciona liberación prolongada, controlada o sostenida del agonista ß2 y el macrólido en el compartimiento gástrico. Los métodos y materiales para obtener las formulaciones se conocen por aquellos que tienen habilidad habitual en la técnica. En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral líquida que contiene tanto el agonista ß2 como el macrólido es una solución acuosa de amortiguador (acetato, citrato, succinato o fosfato) aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM ajustado a pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7 que contiene aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de un azúcar tal como sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa o manitol más aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% de un conservador antimicrobiano tal como benzoato de sodio o sorbato de potasio más diversos ingredientes saborizantes y/o edulcorantes conocidos por aquellos expertos en la técnica y capaces de disolver el agonista ß2 en el intervalo de concentración desde aproximadamente 0.001 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml y también capaces de disolver el macrólido en el intervalo de concentración de aproximadamente 0.5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml. En modalidades más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de solución oral que contiene tanto el agonista ß2 como el macrólido es una solución acuosa de amortiguador citrato aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM ajustada a un pH de entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5 que contiene aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de manitol más aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.2% de sorbato de potasio y diversos ingrediente edulcorante y/o saborizante. Aquellos habitualmente expertos en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En modalidades aún más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de inyección parenteral que contiene tanto el agonista ß2, como el macrólido es una solución acuosa de amortiguador (acetato, citrato, succinato o fosfato) de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM ajustado a pH entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6 que contiene aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de azúcar tal como sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa o manitol y capaz de disolver el agonista ß2 sobre el intervalo de concentración de entre aproximadamente 0.001 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml y capaz de disolver el macrólido sobre el intervalo de concentración de aproximadamente 0.5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml. En modalidades aún más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación de solución parenteral que contiene el agonista ß2 y el macrólido es una solución acuosa de amortiguador citrato aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM ajustado a pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5 que contiene aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de manitol. Aquellos habitualmente expertos en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En una modalidad más particulares, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral sólida que contiene tanto el agonista ß2, como el macrólido es una cápsula o comprimido que contiene microparticulas de liberación inmediata que contienen el agonista ß2 (como se describe en lo anterior) y que también contienen microparticulas de liberación inmediata que contienen el macrólido (como se describe en lo anterior) . Se pueden ajusfar las proporciones y cantidades de microparticulas de liberación inmediata que contienen el agonista ß2 o el macrólido para proporcionar una dosis deseada de cada medicamento en cada cápsula o comprimido. Las microparticulas de liberación inmediata se pueden suministrar como relleno en cápsulas o se pueden presionar en comprimidos utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas que contienen las partículas de agonista ß2 de liberación inmediata también pueden contener otros excipientes inertes y farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica los cuales pueden incluir (pero no necesariamente se limitan a) : lactosa, almidones, talco o estearato de magnesio. Aquellos que tienen habilidad habitual en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En otra modalidad más particular, el portador farmacéutico para la forma de dosificación oral sólida que contiene tanto el agonista ß2, como el macrólido es una cápsula o comprimido que contiene microparticulas de liberación controlada, sostenida o prolongada que contienen el agonista ß2 (como se describe en lo anterior) y que también contiene microparticulas de liberación controlada, sostenida o prolongada que contienen el macrólido (como se describe en lo anterior). Se pueden ajustar las proporciones y cantidades de microparticulas de liberación controlada, sostenida o prolongada que contienen el agonista ß2 o el macrólido para proporcionar una dosis deseada de cada medicamento en cada cápsula o comprimido. Las microparticulas de liberación sostenida, prolongada o controlada se pueden suministrar como relleno en cápsulas o se pueden presionar en comprimidos utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas que contienen las partículas de liberación sostenida, prolongada o controlada también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica los cuales pueden incluir (pero no necesariamente se limitan a) : lactosa, almidones, talco o estearato de magnesio. Aquellos que tienen habilidad habitual en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. En todas las modalidades que describen portadores farmacéuticos, las formas de dosificación se pueden preparar utilizando métodos y técnicas conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos y técnicas representativas pueden incluir (aunque no necesariamente se limitan) a: mezclado (combinación, agitación, sonicado, levigating, emulsificación, homogeneización) , triturado, molido, calentado/enfriado, filtrado, rellenado (liquido o polvo) recubrimiento (aspersión o lecho fluidizado) , secado (al aire, con calor, por aspersión, en lecho fluidizado o al vacío) , extrusión, esferonización y compresión. Aquellos que tienen habilidad habitual en la técnica conocen los métodos y materiales para obtener las formulaciones. Sin el deseo de unirse a alguna teoría de acción particular alguna respecto a los métodos y composiciones de la invención, se ha demostrado que la degradación de las proteínas del musculoesquelético involucran al sistema ubiquitina-proteasoma . La vía ubiquitina-proteosoma, como un sistema regulador dependiente de ATP que gobierna la vida media de las proteínas, está involucrado en la regulación del ciclo celular, transmisión de señales, respuestas del sistema inmunitario, apoptosis y oncogénesis (Camps C, Iranzo V, et al., Support Care Cáncer. 2006 Dec ; 14 ( 12 ) : 1173 -83. Publicación 4 de julio del 2006) . Esto es válido particularmente para el deterioro muscular, también conocido como sarcopenia, el cual disminuye la calidad de vida de la población geriátrica, incrementa la morbididad y disminuye la esperanza de vida (Inui A. "Feeding-related disorders in medicine, with special reference to cáncer anorexia-cachexia síndrome", Rinsho Byori . 2006 oct; 54 ( 10 ) : 1044 -51 ; Argües JM, Busquets S, et al., Int J Biochem Cell Biol . 2005 may; 37 (5) : 1084-104. Publicación diciembre 30 del 2004) . Por lo tanto, en vista de las pruebas bioquímicas y metabólicas, aquellos con habilidad habitual en la técnica esperarán que los métodos y composiciones proporcionados por la invención también se pueden utilizar para tratar sarcopenia y otros trastornos relacionados con la carencia de regulación del sistema ubiquitina-proteasoma .

EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y para ayudar a una persona experta en la técnica a llevar a la práctica la invención. De ninguna manera estos ejemplos se consideran como limitantes del alcance de la invención de modo alguno.

Ejemplo 1: Estudio Piloto Dobleciego Aleatorizado que Compara la Seguridad y Eficacia de la Invención con Placebo en la Prevención y Tratamiento de Caquexia en Pacientes con Cáncer Avanzado . Se realizó un estudio para determinar el impacto de una combinación de fumarato de formoterol más roxitromicina en : • En el estado de desempeño de un grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG) , • El peso corporal La composición corporal, determinada por absorsiometría de rayos X de energía doble (DEXA, por sus siglas en inglés) y análisis de impedancia bioléctrica (BIA, por sus siglas en inglés), La calidad de vida (QoL, por sus siglas en inglés) se determinó utilizando cuestionarios, • La resistencia y rendimiento se calificaron por determinaciones de fuerza para sujetar, fatiga de fuerza para sujetar, tiempo para subir/bajar escaleras y tiempo para caminar 6 minutos, y • Concentraciones séricas de proteína C reactiva, IL6 y TNF y • Diversos parámetros de seguridad (por ejemplo química sanguínea, ECG y química clínica) Los pacientes estudiados deben ser adultos de cualquier sexo con cáncer pulmonar amicrocítico incurable avanzado. Los pacientes deben tener una esperanza de vida mayor de 6 meses durante la evaluación clínica inicial del investigador. Se excluyen a los pacientes si muestran signos de función renal o hepática fuera de los límites normales.

El estudio es un ensayo controlado con placebo, ciego, de dos brazos de 18 semanas con 30 pacientes por grupo. Los pacientes se agrupan en dos conjuntos: • Conjunto 1: quimioterapia doblete de carboplatino y estándares de cuidado más consejos nutricionales más roxitromicina más fumarato de formoterol; • Grupo 2: quimioterapia doblete de carboplatino y estándar de cuidado más consejo nutricional más roxitromicina placebo más fumarato de formoterol placebo; La roxitromicina se administró oralmente a 80 mg dos veces al día y el formoterol se administró dos veces al día .

Ejemplo 2 : Estudio Piloto Dobleciego Aleatorizado que Compara la Seguridad y Eficacia de Roxitromicina Sola, Formoterol Solo y Combinación de Roxitromicina y Formoterol en la Prevención y Tratamiento de Caquexia en Pacientes con Cáncer Avanzado . Se realizó un estudio para determinar el impacto de la combinación de fumarato de formoterol más roxitromicina en : • En el estado de desempeño de un grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG, por sus siglas en inglés ) , • El peso corporal • La composición corporal, determinada por absorsiometria de rayos X de energía doble (DEXA) y análisis de impedancia bioléctrica (BIA) , • Se determinó la calidad de vida (QoL) utilizando cuestionarios, • Se determinó la fuerza y rendimiento por determinaciones de fuerza de sujeción, fatiga en la fuerza de sujeción, tiempo para subir/bajar escaleras y tiempo para caminar 6 minutos, y · Las concentraciones séricas de proteína C reactiva, IL6 y TNF y Diversos parámetros de seguridad (por ejemplo química sanguínea, ECG y química clínica) Los pacientes estudiados deben ser adultos de cualquier sexo con cáncer pulmonar amicrocítico incurable avanzado. Los pacientes deben tener una esperanza de vida mayor de 6 meses durante la evaluación clínica inicial del investigador. También se deben excluir pacientes que muestren signos de función renal o hepática fuera de los límites normal e s . El estudio es un ensayo controlado con placebo, ciego, de cuatro brazos de 18 semanas con 30 pacientes por grupo. Los pacientes se agrupan en cuatro conjuntos: Conjunto 1: quimioterapia doblete de carboplatino estándar para el cuidado más consejos nu t r i c i ona 1 e s más r ox i t r omi c i na más fumarato de f o rmo t e r o 1 ; · Conjunto 2: quimioterapia doblete de carboplatino y estándar para el cuidado más consejo nutricional más r ox i t r omi c i na , más fumarato de formoterol placebo; • Conjunto 3: quimioterapia doblete de carboplatino estándar de cuidado más consejo nutricional más placebo de r ox i t r omi c i na más fumarato de f o rmo t e r o 1 ; Conjunto 4: quimioterapia doblete de carboplatino estándar del cuidado más consejo nutricional más placebo de r ox i t r omi c i na más placebo de fumarato de formoterol. La r ox i t r omi c i na se administró oralmente a 150 mg dos veces al día y el formoterol se administró dos veces al día a la dosis tolerada máxima.

Ejemplo 3: Efecto de Reserva Muscular de Roxi tromicina y Fumarato de Formoterol en un Modelo Animal de Caquexia por Cáncer . Siguiendo el método de Busquets et al (Busquets S, et al: Cáncer Res 64:6725-31, 2004) a ratas Wistar hembra se les inocula (día 0) intraperitonealmente (i.p.) 2 x 107 c é 1 u 1 a s / an ima 1 de células de hepatoma de ascitis AH-130 Yoshida (AH) . A los animales control se les inocula con una cantidad equivalente de solución salina estéril. Comenzando en el día 1 a los animales se les administra 1 vez al día dosis de fumarato de formoterol (i.p.) , r ox i t r omi c i n a (i.p.) o vehículo inactivo en los mismos volúmenes. Se sacrifican los animales el día 5. Cuando se les mata, se determinan los pesos en húmedo del corazón y el músculo gemelo. También se determina el peso del cuerpo muerto (después de la extirpación del músculo gemelo, corazón y ascitis) después de la matanza. Tabla 1 Diseño Experimen al para Modelo de Hepatoma de Ascitis AH130 de Rata de Caquexia por Cáncer No. de No. de Inoculo Dosis Intraperitoneal Experimento Grupo (mg/kg) Fumarato de Roxitromicina Formoterol 1 1 AH* 0 0 1 2 Sol. salina 0 0 1 3 AH* 1 0 1 4 AH* 0 5 2 5 AH* 0 0 2 6 Sol. salina 0 0 2 7 AH* 1 0 2 7 AH* 1 0 2 8 AH* 1 5 2 9 Sol . salina 0 5 2 10 Sol . salina 1 0 3 11 AH* 0 0 3 12 Sol . salina 0 0 3 13 AH* 1 0 3 14 AH* 1 40 3 15 Sol . salina 0 40 4 16 AH* 0 0 4 17 Sol . salina 0 0 4 18 AH* 1 0 4 19 AH* 1 25 4 20 AH* 1 50 4 21 AH* 0 50 107 células /animal de hepatoma de ascitis AH130.

La tabla 2 mué s t r a los resultado determinaciones gravimét ricas para el experimento 1. La tabla 3 muestra los resultados de determinaciones g r a imé t r i ca s para el experimento 2. La tabla 4 muestra los resultados de determinaciones g ra v imé t r i ca s para el experimento 3. La tabla 5 muestra los resultados de determinaciones gra vimé t r i ca s para el experimento 4. En lo siguiente, los grupos de tratamiento se designan por las siguientes convenciones: Grupo de Tratamiento = Tipo de inoculación/vehículo o grupo de tratamiento = tipo de inoculación/F ( x ) R ( y) en donde, tipo de inoculación es AH o solución salina, F es fumarato de formoterol, R es roxitromicina y los valores parentéticos son dosis de fumarato de formoterol y roxitromicina (i.p., en mg/kg) .

Tabla 2 Datos Gravimétricos para Experimento 1 de AH en Rata * F = Fumarato de formoterol, R = roxitromicina ** Número de animales evaluados. Los animales que acumularon < 1 mi de ascitis no se consideraron en el análisis *** Pesos de muestra normalizados en 100 g del día 5 de peso corporal total Tabla 3 Datos Gravimétricos para Experimento 2 de AH130 en Rata * F = Fumarato de formoterol, R = roxitromicina Peso de la muestra normalizada 100 g del día 5 de peso corporal total Tabla 4 Datos Gravimétricos para Experimento 3 de AH en Rata * F = Fumarato de formoterol, R = roxitromicina ** Peso de la muestra normalizada 100 g del día 5 de peso corporal total Tabla 5 Datos Gravimétricos para Experimento 4 de AH en Rata * F = Fumarato de formoterol, R = roxitromicina En el experimento 1 (véase tabla 2), la pérdida en el músculo gemelo es significativamente mayor para el grupo tratado con AH/vehiclo que para el grupo tratado con solución salina/vehículo lo que indica la naturaleza fuertemente caquéxica del hepatoma de ascitis. Los animales en el grupo AH/F(1)R(0) perdieron significativamente menos músculo gemelo que los animales en el grupo tratado con AH/vehiculo. Los animales en el grupo AH/F(0)R(5) perdieron aproximadamente la misma cantidad de músculo gemelo que los animales en el grupo tratado con AH/vehiculo. Las tendencias observadas para los cambios de peso en el músculo gemelo en diversos grupos de tratamiento son aproximadamente paralelos a los observados para los pesos de corazón y del cadáver (véanse tablas 3-6) , lo que indica que los efectos de la inoculación y tratamientos con AH en general no están limitados al músculo gemelo. Los efectos del tratamiento con AH y fumarato de formoterol en los pesos del músculo gemelo en el experimento 2 son similares a los efectos observados en el experimento 1. En el experimento 2, los pesos de los músculos gemelos para animales en el grupo AF/F(1)R(5) no son significativamente diferentes de los pesos de músculo para animales en el grupo AH/F(1)R(0) . Las ratas en los grupos a los que se les administró solución salina/F ( 0 ) R ( 5 ) y solución salina/F ( 1 ) R ( 0 ) tienen aproximadamente los mismos pesos de músculo gemelo que las ratas del grupo tratado con solución salina/vehículo. Los efectos del tratamiento con AH y fumarato de formoterol en los pesos del músculo gemelo en el experimento 3 son similares a los efectos que se observan en el experimento 1. En el experimento 3, las ratas en el grupo AH/F(1)R(40) presentaron pesos del músculo gemelo mucho mayores que las ratas en el grupo AH/F(1)R(0) . Sorprendentemente, para los animales en el grupo AH/F(1)R(40) los pesos del músculo gemelo no son significativamente diferentes que los pesos de músculo para animales en el grupo control tratado con solución salina/vehículo. Los pesos del músculo gemelo tampoco son diferentes en el grupo tratado con solución salina/F ( 0 ) R ( 0 ) en comparación con el grupo control tratado con solución salina/vehículo. Los efectos del tratamiento con AH y fumarato de formoterol en los pesos del músculo gemelo en el experimento 4 son similares a los efectos que se observan en el experimento 1. En el experimento 4, los pesos del músculo gemelo para ratas en el grupo AH/F(1)R(25) no son significativamente diferentes que los pesos de músculo para ratas en el grupo AH/F(1)R(0) . Para animales en el grupo AH ( F ( 1 ) R ( 50 ) , los pesos del músculo gemelo son mayores que los pesos del músculo para animales en el grupo AH/F(1)R(0) . Los animales en el grupo AH/F(0)R(50) demostraron pesos de músculo gemelo significativamente mayores que los animales en el grupo tratado con AH/vehiculo. Además para las ratas en el grupo AH/F ( 0 ) R ( 50 ) , los pesos del músculo gemelo son esencialmente idénticos a los pesos de músculo para ratas en el grupo AH/F(0)R(50) y ligeramente menores que los pesos del músculo para ratas en el grupo AH/F ( 1 ) R ( 50 ) . La figura 1 ilustra los efectos de 40 y 50 mg/kg de roxitromicina (con y sin 1 mg/kg de fumarato de formoterol) en el músculo gemelo en ratas inoculadas con AH . En resumen, la literatura científica establece que la pérdida de músculo es muy rápida en el modelo de caquexia por cáncer de hepatoma de ascitis de rata y que el fumarato de formoterol administrado por inyección intraperitoneal antagonizan la caquexia por cáncer. Sorprendentemente, hemos descubierto que la roxitromicina también evita el deterioro de músculo asociado con el modelo en rata de AH . En realidad, hemos demostrado que la roxitromicina administrada sola es tan eficaz como el fumarato de formoterol solo, para evitar pérdida de músculo gemelo inducida por AH . El efecto de reserva muscular de roxitromicina combinado con fumarato de formoterol es mayor que el efecto de cualquiera de los medicamentos administrados individualmente a las mismas dosis. Estos datos muestran que la roxitromicina y el fumarato de formoterol trabajan de manera combinada para antagonizar la caquexia e incrementan la síntesis de proteínas. Sin desear unirse a teoría de acción alguna, los datos concuerdan con un mecanismo de acción en el cual el fumarato de formoterol evita la caquexia al reducir la proteólisis por medio de la vía ubiquitina-proteasoma y el mecanismo de acción de roxitromicina se relaciona con supresión de las citocinas proinflamatorias tales como IL-6 y TNF. De esta manera, la combinación de fumarato de formoterol más roxitromicina proporciona una promesa para un tratamiento eficaz y verdaderamente multimodal para pacientes en riesgo o que padecen de caquexia y anorexia.

Ejemplo 4 : Efecto del pH y Fuerza del Amortiguador sobre la Solubilidad Acuosa de la Roxitromicina Se agrega una cantidad de roxitromicina equivalente a 10 mg/ml a diversas soluciones y se agita durante 24 horas a 25°C. las soluciones se filtran por medio de jeringa y se analizan por CLAR para [roxitromicina] . Se analiza la potencia de roxitromicina por el método de CLAR en fase inversa que satisfaga los requerimientos de la monografía de la European Pharmacopeia (EP) para roxitromicina. Los valores de pH de la solución se determinaron por USP <791> y los valores de osmolalidad en solución se determinaron por USP <785>. Los límites de solubilidad acuosa se determinaron para ro itromicina como una función del tipo de amortiguador (fosfato en comparación con citrato) , la concentración de amortiguador, el pH y el cosolvente agregado (etanol) . La Tabla 6 muestra los resultados de solubilidad de roxitromicina en amortiguadores de fosfato sin etanol agregado. La Tabla 7, la Tabla 8 y la Tabla 9 muestran los resultados para solubilidad de roxitromicina en amortiguadores de fosfato (10 mM, 20 mM y 50 mM, respecti amente) con cosolvente de etanol agregado a 0, 5 y 10%. Juntas, las tablas muestran que la solubilidad de roxitromicina aumenta al disminuir el pH, incrementar la concentración de fosfato e incrementar el porcentaje de etanol sobre los intervalos estudiados.

Tabla 6. Solubilidad de roxi romicina a 25°C como una función del pH en amortiguadores fosfato sin cosolvente de etanol agregado [Roxitromicina] mg/ml a [fosfato] = (mM) PH 10 20 50 5 3.2 5.2 7.2 6 2.8 4.2 6.7 7 1.4 1.3 2.0 Tabla 7. Solubilidad de roxitromicina a 25°C como una función del pH en amortiguadores fosfato 10 mM con cosolvente de etanol agregado [Roxitromicina] mg/ml en fosfato 10 mM y etanol (%) = pH 0 5 10 5 3.2 3.5 3.8 6 2.8 4.1 3.9 7 1.4 1.8 1.7 Tabla 8. Solubilidad de roxitromicina a 25°C como una función del pH en amortiguadores de fosfato 20 mM con cosolvente de etanol agregado [Roxitromicina] mg/ml en fosfato 20 mM y etanol (%) = pH 0 5 10 5 5.2 5.5 6.0 6 4.2 4.6 5.0 7 1.3 1.7 2.1 Tabla 9. Solubilidad de roxitromicina a 25°C como una función del pH en amortiguadores de fosfato 50 mM con cosolvente de etanol agregado [Roxitromicina] mg/ml en fosfato 50 mM y etanol (%) = pH 0 5 10 5 7.2 8.3 9.2 6 6.7 8.1 9.3 7 2.0 2.3 3.1 La Tabla 10 resume los datos para solubilidad de roxitromicina y la osmolalidad en solución en amortiguadores citrato como una función del pH y la concentración de citrato. La tabla muestra que la osmolalidad aumenta al aumentar [citrato] y al aumentar el pH sobre los intervalos estudiados. La solubilidad de roxitromicina disminuye al aumentar el pH, como se indica en lo anterior para estudios con amortiguador de fosfato. Para soluciones de amortiguador de citrato, la solubilidad de ro itromicina muestra una dependencia compleja sobre la concentración de citrato.

Tabla 10. Solubilidad de roxitromicina y osmolalidad de solución a 25°C como una función del pH y [citrato] [Citrato] , m pH Osmolalidad en [Roxitromicina] , solución, mg/ml mOsm/kg 200 4 366 2.74 200 5 462 1.90 200 6 521 1.72 200 7 532 1.25 100 4 203 1.89 100 5 243 2.77 100 6 260 2.30 100 7 271 1.23 50 4 110 4.61 50 5 124 3.57 50 6 139 2.76 50 7 138 0.98 20 4 43 4.13 20 5 47 3.54 20 6 57 2.45 20 7 60 0.50 En resumen, este ejemplo demuestra que al disminuir el pH (intervalo 4 a 7), se incrementa la concentración de cosolvente de etanol (intervalo 0 a 10%) y al disminuir la concentración del amortiguador citrato (intervalo 20 a 200 mM) se incrementa la solubilidad de roxitromicina.

Ejemplo 5 : Efectos de pH y fuerza de amortiguador sobre la estabilidad acuosa de roxitromicina Se determinó la estabilidad de roxitromicina para 2 mg/ml [roxitromicina] a 5, 25 y 40°C como una función del pH y la concentración del amortiguador (citrato) . El porcentaje de pureza de roxitromicina se determina por normalización de área utilizando el método CLAR en fase inversa que satisface los requerimientos de EP Monograph. Los valores de pH en solución se determinan por UPS <791>. La Tabla 11 muestra los valores de porcentaje de pureza versus intervalo de almacenamiento (en meses) para soluciones de 2 mg/ml de roxitromicina que se mantienen a 40°C. La Tabla 12 y la Tabla 13 demuestran los datos de porcentaje de pureza para soluciones de roxitromicina que se mantienen durante a 25°C y 5°C, respectivamente.

Tabla 11. Valores de porcentaje de pureza de roxitromicina (2 mg/ml) versus intervalo de almacenamiento a 40°C en amortiguador citrato como una función de [citrato] y Ph Porcentaje de pureza de roxitromicina por normalización de área en tiempo (mo) = Amortiguador 0 0.3 0.5 0.9 1.5 2.6 5.3 pH 5, 100 mM 90 60 46 31 14 4 pH 6, 100 mM 98 85 77 72 66 58 48 pH 4, 50 mM 78 15 3 1 pH 5, 50 mM 92 66 55 44 28 13 3 pH 6, 50 mM 98 89 82 77 71 65 61 pH 4, 20 mM 81 27 10 2 pH 5, 20 mM 96 74 66 60 50 36 21 pH 6, 20 m 98 95 92 89 84 79 76 Tabla 12. Valores de porcentaje de pureza roxitromicina (2 mg/ml) versus intervalo de almacenamiento 25°C en amortiguador citrato como una función de [citrato] pH Amortiguado Porcentaje de pureza de roxitromicina por r normalización de área en tiempo (mo) = 0 0.3 0.5 0.9 1.5 2.6 5.3 7.3 pH 5, 100 mM 90 79 76 75 73 67 60 50 pH 6, 100 mM 98 94 92 89 85 81 78 76 pH 4, 50 mM 78 71 65 59 47 33 15 60 pH 5, 50 mM 92 82 78 77 74 71 67 59 pH 6, 50 mM 98 96 94 92 89 85 81 78 pH 4, 20 mM 81 74 70 65 56 48 28 15 pH 5, 20 mM 96 88 84 80 77 75 75 71 pH 6, 20 mM 98 97 96 96 94 92 90 87 Tabla 13. Valores de porcentaje de pureza roxitromicina (2 mg/ml) versus intervalo de almacenamiento 5°C en amortiguador citrato como una función de [citrato] pH Amortiguado Porcentaje de pureza de roxitromicina por r normalización de área en tiempo (mo) = 0 0.3 0.5 0.9 1.5 2.6 5.3 7.3 pH 5, 100 mM 90 85 83 81 79 78 76 76 pH 6, 100 mM 90 96 95 95 93 90 86 84 pH 4, 50 mM 98 76 76 75 73 71 64 60 pH 5, 50 mM 78 88 85 84 81 79 78 77 pH 6, 50 mM 92 97 96 96 95 93 90 87 pH 4, 20 mM 98 78 77 77 75 74 69 67 pH 5, 20 mM 81 93 91 89 85 82 80 79 pH 6, 20 mM 96 98 97 97 97 96 96 94 Resumiendo, este ejemplo demuestra que el incremento de pH (intervalo 4 a 6) y disminución en la concentración de citrato (intervalo 20 mM a 100 m ) incrementa la estabilidad de roxitromicina. Una formulación acuosa que contiene 2 mg/ml de roxitromicina y amortiguador citrato 20 mM a pH 6 muestra estabilidad satisfactoria.

Ejemplo 6: Efecto del pH y fuerza de amortiguador sobre la hidrosolubilidad de fumarato de formoterol Se agrega a diversas soluciones una cantidad de fumarato de formoterol equivalente a 10 mg/ml. Las soluciones se agitan durante 24 horas a 25°C, se filtran con jeringa y se analizan para determinar concentración de fumarato de formoterol por el método de CLAR en fase inversa en el European Pharmacopeial Monograph por Formoterol Fumarate Dihydrate. Se determinan los limites de solubilidad acuosa para fumarato de formoterol como una función de la concentración de amortiguador citrato (20 a 200 mM) y pH (4 a 7) . La Tabla 10 resume los datos para solubilidad de fumarato de formoterol y osmolalidad de solución en amortiguadores de citrato como una función del pH y concentración de citrato. La Tabla muestra que la osmolalidad aumenta al aumentar la concentración de citrato e incrementar el pH sobre los intervalos estudiados. La solubilidad de fumarato de formoterol disminuye al aumentar el pH. Para soluciones de amortiguador citrato, la solubilidad de fumarato de formoterol forma una dependencia compleja con la concentración de citrato. Estos datos demuestran que la solubilidad de fumarato de formoterol es relativamente insensible al pH y la concentración de citrato en el intervalo de 5 a 7. La solubilidad de fumarato de formoterol es un poco mayor a un pH de 4 que a un pH > 5.

Tabla 14 Solubilidad de fumarato de formoterol y osmolalidad de solución a 25°C como una función del pH y [citrato] [citrato] , nM pH Filtrado de Formoterol , formoterol mg/ml** mOsm/kg 200 4 392 3.69 200 5 473 2.90 200 6 527 2.72 200 7 543 2.84 100 4 205 3.01 100 5 249 2.69 100 6 275 2.87 100 7 278 2.60 50 4 113 3.69 50 5 130 2.77 50 6 140 2.78 50 7 146 2.92 20 4 49 2.71 20 5 56 2.35 20 6 60 2.47 20 7 66 2.33 Idealmente, una forma de dosificación de solución oral de fumarato de formoterol soportará concentraciones de fumarato de formoterol de aproximadamente 0.001 a 0.005 mg/ml de manera que una dosis para un paciente entre 0.08 y 0.32 mg (dosis anticipada necesaria para actividad ant icaquéxica ) recibirá un volumen de dosificación de aproximadamente 75 mi. Los estudios de cribado de solubilidad descritos en este ejemplo muestran que el fumarato de formoterol es soluble a > 1 mg/ml en concentraciones de amortiguador citrato entre 20 y 200 mM a pH 4 hasta pH 7.

Ejemplo 7 : Estabilidad de fumarato de formoterol 0.020 mg/ml en amortiguador citrato 20 mM (pH 5.5) con manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1% De acuerdo con Banerjee et al. (Patente de E.U.A. : 6,667,344) , la estabilidad de fumarato de formoterol sobre el intervalo de pH = 3 a pH = 7 es óptimo a aproximadamente pH 5. Banerjee et al. establece en la patente mencionada que "La velocidad constante a 60°C, a un pH de 3, 4, 5 y 7 es de aproximadamente 0.62, 0.11, 0.044 y 0.55 día1, respectivamente. Por lo tanto, la descomposición de formoterol en solución acuosa a 60°C a una concentración de amortiguador de 5 mM y una fuerza iónica de 0.05 es más lenta a un pH de aproximadamente 5.0. La vida de anaquel calculada de formoterol en la composición que se proporciona en la presente es de aproximadamente 6.2 años a 5°C y aproximadamente 7.5 meses a 25°C". Para demostrar la estabilidad de fumarato de formoterol en un vehículo adecuado para uso como una solución de dosificación oral, el fumarato de formoterol se produce a 0.020 mg/ml en una solución acuosa que contiene amortiguador citrato 20 mM (pH 5.5) , manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1%. Las muestras de esta formulación se mantienen a 5, 25 y 40°C. A intervalo sincronizados, se extraen alícuotas de estas muestras y se determina la potencia [fumarato de formoterol] por el método de CLAR en fase inversa reportado en la literatura por Akapo et al. (Akapo, et al. : J Pharm Biomed Anal 33:935-45, 2003) . Los valores de pH de la solución se determinan por USP <791> y los valores de osmolalidad en solución se determinan por USP <785>. La Tabla 15 muestra los datos de osmolalidad y demuestra que no hay cambio en la osmolalidad para las condiciones estudiadas. La Tabla 16 resume los datos de pH y demuestra que no hay cambios significativos para las condiciones investigadas. La Tabla 17 resume los datos de potencia de fumarato de formoterol para soluciones mantenidas por intervalos sincronizados a 5, 25 y 40°C. La pérdida de potencia de fumarato de formoterol en un punto de tiempo de 3 meses es imperceptible a 5°C y de aproximadamente 3% a 25°C. En el punto de tiempo de 1.5 meses, la pérdida de potencia de fumarato de formoterol es de aproximadamente 15% a 40°C.

Tabla 15 Resultados de osmolalidad para fumarato de formoterol 0.020 mg/ml a pH 5.5 en amortiguador citrato 20 mM más manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1% Punto de Osmolalidad (raOsm) a temperatura = tiempo, meses 5°C 25°C 40°C 0.5 N/A 332 331 1.5 331 332 333 3.0 338 336 N/A Tabla 16 Resultados de pH para fumarato de formoterol 0.020 mg/ml a pH 5.5 en amortiguador citrato 20 mM más manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1% Punto de Solución de pH a temperatura = tiempo, meses 5°C 25°C 40°C 0 5.54 N/A N/A 0.5 N/A 5.53 5.53 1.5 5.59 5.54 5.59 3.0 5.57 5.56 N/A Tabla 17 Potencia de fumarato de formoterol para pH 5.5, soluciones de citrato 20 mM que contienen manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1%a' b [Fumarato de forraoterol] , mg/ml en tiempo (meses) = Temperatura 25 0.5 1.5 , °C 40 0.0206 0.0189 0.0175 40 0.0207 0.0190 0.0175 25 0.0206 0203 0.0196 0.0199 0200 25 0.0207 0204 0.0198 0.0200 .200 5 0.0206 0.0202 0208 5 0.0207 0.0203 0209 a. Los resultados se muestran como promedio de dos inyecciones para muestras por duplicado b. Las celdas en blanco representan datos que no se pudieron determinar Este ejemplo muestra que a través del punto de tiempo de 3 meses, la pérdida de potencia de fumarato de formoterol es despreciable a 5°C y de aproximadamente 3% a 25°C. A través del punto de tiempo de 1.5 meses, la pérdida de potencia de fumarato de formoterol es de aproximadamente 15% a 40°C.

Ejemplo 8: Estabilidad de fumarato de formoterol y roxitromicina formulado de manera conjunta en amortiguador citrato 20 mM, pH 6 más manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1% Para demostrar la estabilidad de fumarato de formoterol combinado con roxitromicina en un vehículo adecuado para uso como una solución de dosificación oral, se elabora fumarato de formoterol a 0.005 mg/ml y se elabora roxitromicina a 2.0 mg/ml en una solución acuosa que contiene amortiguador citrato 20 mM (pH 6.0) , manitol 4.5% y sorbato de potasio 0.1%. Las muestras de esta formulación se mantienen a 5, 25 y 40°C y se prueban después de 0, 2 y 4 semanas para determinar potencia de fumarato de formoterol y potencia de roxitromicina. La potencia de fumarato de formoterol se determina por el método de CLAR en fase inversa reportado en la literatura por Akapo et al. (Akapo, et al. : J Pharm Biomed Anal 33:935-45, 2003) . Se analiza la potencia de roxitromicina por un método de CLAR en fase inversa que satisface los requerimientos de la European Pharmacopeia (EP) Monograph para roxitromicina. La Tabla 18 muestra los datos de potencia de fumarato de formoterol y la Tabla 19 muestra los datos de potencia de roxitromicina. A través de punto de tiempo de 4 semanas, los datos de estabilidad no muestran prueba de degradación aumentada para la formulación combinada en comparación con datos similares para el fumarato de formoterol solo (Ejemplo 7) o la r ox i t r omi c i n a sola (Ejemplo 5) .

Tabla 18 Valores de potencia de fumarato de formoterol ( g/ml) a través de t = punto de tiempo de 4 semanas a 5, 25 y 40°C Tiempo Potencia de formoterol ^g/ml) a temperatura, °C = 5 25 40 0 4.73 4.73 4.73 2 no probado 4.91 4.76 4 4.92 4.73 3.95 Tabla 19 Valores de potencia de roxitromicina (mg/ml) a través de t = punto de tiempo de 4 semanas a 5, 25 y 40°C Tiempo Potencia de roxitromicina (mg/ml) a temperatura, °C = 5 25 40 0 1.92 1.92 1.92 2 1.74 1.61 4 1.92 1.71 1.47 Ejemplo 9: Efectos de diversos cosolventes y excipientes sobre solubilidad acuosa de acetato de megestrol Los Ejemplos 4-8 muestran que un vehículo que contiene citrato aproximadamente 20 m más manitol 4.5% a pH entre 5 y 6 es potencialmente adecuado como una forma de dosificación oral líquida para una combinación de roxitromicina a 2 mg/ml y fumarato de formoterol a aproximadamente 5 yg/ml a aproximadamente 50 yg/ml. Debido a que el acetato de megestrol puede incrementar la eficacia de de roxitromicina: la combinación de formoterol para la prevención y tratamiento de caquexia por cáncer, existe un valor potencia (con respecto a cumplimiento por parte del paciente) en el desarrollo de una formulación de solución oral combinada de tres medicamentos que contenga acetato de megestrol más roxitromicina y formoterol. Las formas de dosificación oral comercializadas de acetato de megestrol incluyen comprimidos de 40 mg, una suspensión de 800 mg/20 mi y una suspensión oral de 625 mg/5 mi. Los datos de estabilidad que se muestran en los Ejemplos 5 y 7 indican que un pH de 5 a 6, la formulación de amortiguador citrato 20 mM que contiene roxitromicina y fumarato de formoterol puede requerir temperaturas refrigeradas para almacenamiento a largo plazo y almacenamiento a temperatura ambiente por un uso por parte del paciente a corto plazo. Se puede administrar una dosis de 150 mg de roxitromicina por medio de un volumen de dosificación de 75 mi de la solución de 2 mg/ml. Las condiciones de limite objetivo para una combinación de 3 medicamentos en una solución por lo tanto incluyen: · 0.5 a 4 mg/ml de solubilidad para acetato de megestrol (= 300 mg por 600- a 75-ml de volumen de dosificación para suministrar dos veces al día, según se requiera para roxitromicina) • pH 5 a 6 (requerido para estabilidad al almacenamiento de roxitromicina y formoterol) • almacenamiento refrigerado (necesario para estabilidad de almacenamiento para roxitromicina y formoterol, compatibilidad química y física con roxitromicina y formoterol) Debido a la solubilidad acuosa intrínseca del acetato de megestrol la cual es de 2 g/ml (inserto del empaque aprobado por FDA para Bristol Meyers Squibb para comprimidos de 40 mg de acetato de megestrol), el desarrollar una formulación en solución adecuada para dosificación oral requerirá el uso de cosolventes, tensioact ivos , agentes formadores de complejo y/o combinaciones de estos ingredientes inactivos. Los solventes y los agentes formadores de complejo de ciclodext riña se agregan en diversas proporciones a una solución acuosa de pH 5.5, amortiguador citrato 20 mM que contiene manitol 4.5%. Se agrega exceso (10 mg/ml) de acetato de megestrol a cada solución de prueba y el acetato de megestrol no disuelto se separa por filtración después de agitación durante 24 h a 5°C. El [acetato de megestrol] en cada solución de prueba se determina por una adaptación del método de CLAR en fase inversa descrito por: Burana-Osot J. et al. : J Pharm Biomed Anal 40:1068-72, 2006. Los resultados de esta investigación de los limites de solubilidad acuosa de acetato de megestrol demuestran que 12 soluciones de prueba incrementan la solubilidad acuosa de megestrol a > 0.5 mg/ml. Las 12 soluciones de prueba (y los limites de solubilidad de acetato de megestrol correspondientes) son: • 80:20 de polietilenglicol (PEG) peso molecular promedio 600: amortiguador (0.6 mg/ml) · 80:20 de PEG peso molecular promedio 400: amortiguador (0.8 mg/ml) • Succinato de tocoferil polietilenglicol 1000, 10% en 55:20:25 de propilenglicol : PEG 400: amortiguador (0.8 mg/ml) · ß-ciclodextrina 20% (0.8 mg/ml) • ß-ciclodextrina 30% (1.3 mg/ml) • Heptakis ( 2 , 6-di-O-met il ) ß-ciclodextrina 3% (1.1 mg/ml) • Heptakis ( 2 , 6-di-O-metil ) ß-ciclodextrina 10% (3.3 mg/ml) • Sal sódica de sulfobutiléter ß-ciclodextriña 3% (0.8 mg/ml) • ?-ciclodextrina 10% (0.6 mg/ml) • 2-hidroxipropil ß-ciclodextrina 3%, grado de sustitución 4.3 (0.6 mg/ml) • 2-hidroxipropil ß-ciclodextrina 10%, grado de sustitución 4.3 (1.2 mg/ml), y • ß-ciclodextrina carboximetilada 10%, grado de sustitución (0.7 mg/ml) En la lista anterior, la mayor parte de las soluciones que contribuyen con una alta solubilidad de acetato de megestrol contienen agentes formadores de complejo con ciclodextrina . No es inesperado que las ciclodextrinas incrementen la solubilidad acuosa del acetato de megestrol en la medida en que la literatura contiene referencias múltiples de uso de ciclodextrinas para incrementar la solubilidad de medicamentos en general (Strickley RG: Pharm Res 21:201-30, 2004, Alberts E, y Muller BW: Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 12:311-37, 1995) y hormonas esteroides (Albers E, y Muller BW: J Pharm Sci 81:756-61, 1992, Nandi I, et al: AAPS PharmSciTech 4:E1, 2003, Cserhati T, y Forgacs E.: J Pharm Biomed Anal 18:179-85, 1998, Albers E, y Muller BW: J Pharm Sci 81:756-61, 1992, Pitha, J. , patente de E.U.A. No. 4,727,064, febrero de 1988) y antibióticos macrólidos (Shastri, V., et al., patente de E.U.A. No. 6,699,505, marzo del 2004, Salem: Int J Pharm 250:403-14, 2003) , en particular. De manera similar, el incremento de solubilidad proporcionado al acetato de megestrol por PEG 400 y PEG 600 como cosolventes concuerda con las observaciones en la literatura (Millard J. et al. : Int J Pharm 245:153-66, 2002, Li P, et al. : J Pharm Sci 88:1107-11, 1999) . Además, el incremento de solubilidad proporcionado al acetato de megestrol por el polietilenglicol succinato de tocoferilo concuerda con las observaciones de la literatura (Roy et al, patente de E.U.A. No. 6,730,679, 4 de mayo del 2004, Yu, et al., Pharm. Res., 16:1812-1817, 1999) . No obstante, es sorprendente que cualquiera de las 2 soluciones incluidas en lo anterior también se puede utilizar para preparar formas de dosificación oral liquidas que contengan acetato de megestrol más la combinación de fumarato de formoterol y roxit romicina . Como se muestra en los Ejemplos 4-8, la roxitromicina y el fumarato de formoterol se pueden formular adecuadamente en amortiguador citrato 20 mM más manitol 4.5% a pH 5 a 6. Cualquiera de las 11 soluciones incluidas en el Ejemplo anterior por lo tanto pueden ser adecuadas para una combinación de tres medicamentos en una forma de dosificación oral liquida que contenga 2 mg/ml de roxitromicina, 0.005 mg/ml de formoterol y > 0.5 mg/ml de acetato de megestrol. Dicha formulación con los agentes apropiados conservadores y saborizantes puede tener utilidad práctica para tratar a pacientes que padecen de caquexia. Ejemplo 10: Formas de dosificación oral sólidas microparticuladas de roxitromicina y fumarato de formoterol El tratamiento y prevención de caquexia y anorexia en humanos probablemente requerirá una dosis de roxitromicina de 300 mg/dia y una dosis de fumarato de formoterol de 160 yg/dia. Aunque los pacientes se pueden dosificar con éxito dos veces al día con roxitromicina y fumarato de formoterol administrado de manera conjunta como formas de dosificación oral sólida separada, existe una ventaja obvia de comprimido por parte del paciente al tener ambos ingredientes farmacéuticos combinados en una forma de dosificación oral sólida única. Otra ventaja obvia desde el punto de vista del cumplimiento seria el tener ambos ingredientes farmacéuticos activos en una forma de dosificación oral sólida única con propiedades de liberación lenta de manera tal que la combinación se puede administrar una vez al día. Los factores que activan el diseño de una forma de dosificación oral sólida en combinación adecuada para roxitromicina y fumarato de formoterol incluyen: • dosis ampliamente diferentes para los dos ingredientes activos, • preocupaciones respecto a la salud ambiente y seguridad al considerar el manejo de fumarato de formoterol, muy potente el cual es un ingrediente activo farmacéutico en forma dispersa, • flexibilidad en el cambio de la fuerza de roxitromicina y las formas de dosificación de fumarato de formoterol a través del desarrollo clínico, • tamaño de la forma de dosificación oral sólida combinada , • enmascaramiento de sabor de roxitromicina, • interacciones químicas potenciales entre roxitromicina y fumarato de formoterol, y • flexibilidad al seleccionar entre liberación inmediata versus formas de dosificación de liberación lenta. Las partículas de roxitromicina y fumarato de formoterol por lo tanto se han desarrollado para uso en un medicamento único multiparticulado y/o formas de dosificación orales sólidas de combinación de medicamentos. Las partículas de roxitromicina con concentraciones de carga de medicamento elevadas se pueden preparar por diversos métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica pero los procesos de extrusión/esferonización son particularmente adecuados para preparar partículas de roxitromicina. Las partículas de formoterol con una carga baja de medicamentos se pueden preparar por diversos métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica pero el procedimiento de recubrimiento por aspersión de fumarato de formoterol sobre las sustancias inactivas no tiene par y se le considera particularmente adecuado para preparar partículas de fumarato de formoterol. En principio, las partículas de roxitromicina y/o formoterol pueden ser recubiertas por aspersión subsecuentemente para modificar la seguridad ambiental, la tasa de liberación y/o las propiedades de interacción química. Las partículas múltiples llenadas en cápsulas de gelatina dura o presionadas en comprimidos también pueden ofrecer flexiblidad con respecto a las fuerzas de los ingredientes activos en las formas de dosificación finales. Se preparan cuatro formulaciones de partículas de roxitromicina. La Tabla 20 muestra las composiciones de formulación y las designaciones de código.

Tabla 20 Composiciones nominales de variantes de formulación de roxitromicina Número de Objetivo Polímero* fórmula Carga de mg de pella Aglutinante Material de medicamento, por 150 mg de relleno % dosis de roxitromicina 1-A 79.0% 189.9 HPMC E4M MCC 2-B 80.0% 187.5 HPMC E5 MCC 3- C 85.0% 176.5 HPMC E4M MCC 4-D 90.0% 166.7 HPMC E5 MCC *HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa, MCC es celulosa microcristalina Se preparan tres formulaciones de partículas de fumarato de formoterol. La Tabla 21 muestra las composiciones de formulación.

Tabla 21 Composiciones nominales de variantes de formulación de fumarato de formoterol Número de Objetivo Núcleo* Polímero fórmula Carga de mg de pella T¡po Aglutinante Material de medicamento, por 150 mg de , . . . recubrimiento % dosis de roxitromicina 6-F 0. .053% 150. .0 Azúcar HPMC E5 HPMC 7-G 0. .053% 150. .0 MCC HPMC E5 HPMC 8-H 0. .053% 150. .0 Azúcar PVP HPMC K29/32 *HPMC es hidroxipropilmetilcelulosa, MCC es celulosa microcristalina, PVP es polivinilpirrolidona Los métodos de preparación representativos se describen en lo siguiente. Las etapas utilizadas para preparar la formulación de roxitromicina 2B son las siguientes: • Se pesa la roxitromicina , celulosa microcristalina PH 101 y HPMC E5 y se agrega a un mezclador planetario (Hobart) . Se mezcla durante 5 min. • Se agregan a un peso de 95 g de agua purificada y el agua a los polvos de mezclado durante dos minutos . • Se continúa mezclando los polvos húmedos durante 10 minutos, se raspan las paredes del tazón de mezclado . · Se hace pasar la masa húmeda a través de un extrusor radial LCI Bench-Top acoplado con una criba de orificios redondos de 1.0 µ?. Se recolectan los exudados en preparación de esferoni zación . • Se colocan aproximadamente 100 g de exudado en el esferonizador Caleva Bench-Top y se hace funcionar durante 5 a 10 minutos para redondear los exudados en partículas. • Se continúa el proceso de esferoni zación hasta que todos los exudados han sido procesados. • Se recolectan las partículas húmedas y se secan al aire a 45°C durante 12 horas. Las etapas utilizadas para preparar la formulación de roxitromicina 4D son las siguientes: • Se pesa la roxitromicina, celulosa microcristalina PH 101 y HPMC E5 y se agrega a un mezclador planetario (Hobart) . Se mezcla durante 5 minutos.

• Se pesan 60 g de agua purificada, se agrega el agua a los polvos de mezclado durante 1 min. • Se continúa mezclando los polvos húmedos durante 10 min, se raspan las paredes del tazón de mezclado. · Se hace pasar la masa húmeda a través de un extrusor radial LCI Bench-Top acoplado con una criba de orificio redondo de 1.0 Mm. Se recolectan los exudados en la preparación de esferoni zación . • Se colocan aproximadamente 100 g de exudado en el esferonizador Caleva Bench-Top. Se agrega una porción de Cab-O-Sil al esferonizador y se hace fusionar durante 1 a 2 min para redondear los exudados en partículas. • Se continúa el proceso de esferoni zación hasta que la totalidad de los exudados se ha procesado. · Se recolectan las partículas húmedas y se secan al aire a 45°C durante 12 horas. Las etapas utilizadas para preparar la formulación 6F de fumarato de formoterol son las siguientes: • Se pesa el formoterol, los núcleos de azúcar y HPMC E5 (dos porciones) y se agregan los núcleos al lecho fluido (columna de aspersión inferior) . • Se preparan dos soluciones de HPMC 7.5% utilizando las dos porciones de HPMC E5 pesadas. Una vez que se ha elaborado una solución transparente se agrega y se mezcla el fumarato de formoterol sobre las soluciones de HPMC para preparar la solución estratificante. • Se precalientan los núcleos de azúcar en el fluido hasta una temperatura de producto de 40-45°C utilizando una temperatura de entrada de aire de 60°C. « Se comienza la aspersión por estratificación de la solución sobre los núcleos utilizando una presión de aire atomizante de 1 a 1.5 bar. Se ajusta la temperatura de aire de entrada para mantener una temperatura de producto de 36 a 43°C. · Una vez que la totalidad de la solución de estratificación se ha aplicado se secan las partículas hasta una temperatura de producto de aproximadamente 45°C. • Se inicia la aspersión de la segunda solución de HPMC (solución de recubrimiento) sobre los núcleos estratificados utilizando una presión de aire atomizante de 1 a 1.5 bar. Se ajusta la temperatura de aire de entrada para mantener una temperatura de producto de 36 a 43°C. • Una vez que la totalidad de la solución de recubrimiento se ha aplicado, se secan las partículas recubiertas estratificadas hasta una temperatura de producto de aproximadamente 45 a 50°C. Las etapas utilizadas para preparar la formulación 7G de fumarato de formoterol son las siguientes: • Se pesa el fumarato de formoterol, los núcleos de celulosa microcristalina y HPMC E5 (dos porciones) y se agregan los núcleos al lecho fluido (columna de aspersión de fondo) . • Se preparan dos soluciones de HPMC 7.5% utilizando las dos porciones de HPMC E5 pesadas. Una vez que se ha elaborado la solución transparente se puede elaborar agregando y mezclando el fumarato de formoterol en una solución de HPMC para preparar la solución de estratificación. • El precalentamiento de los núcleos de MCC en el fluido hasta una temperatura de producto de 40-45°C utilizando la temperatura de aire de entrada de 60°C. • Se comienza la aspersión de la solución de estratificación sobre los núcleos utilizando una presión de aire atomizante de 1 a 1.5 bar. Se ajusta la temperatura de aire de entrada para mantener una temperatura de producto de 36 a 43°C. • Una vez que la totalidad de la solución de estratificación se ha aplicado se secan las partículas a una temperatura de producto de aproximadamente 45°C. · Comenzando la aspersión en la segunda solución HPMC (solución de recubrimiento) sobre los núcleos estratificados utilizando una presión de aire atomizante de 1 a 1.5 bar. Se ajusta la temperatura de aire de entrada para mantener una temperatura de producto de 36 a 43°C. · Una vez que la totalidad de la solución de recubrimiento se ha aplicado, se secan las partículas recubiertas estratificadas a una temperatura del producto de aproximadamente 45 a 50°C. Las etapas utilizadas para preparar la formulación 8H de fumarato de formoterol son las siguientes: • Se pesa el fumarato de formoterol, los núcleos de azúcar, povidona y HPMC E5 y se agregan los núcleos al lecho fluido (columna de aspersión inferior). • Se prepara una solución de HPMC 7.5% (solución de recubrimiento) . • Se prepara una solución de povidona 7.5% utilizando una mezcla 50/50 de agua purificada y etanol. Una vez que se ha elaborado una solución transparente se mezcla el fumarato de formoterol en la solución para preparar la solución estratificante. • El precalentamiento de los núcleos de azúcar en el fluido a una temperatura de producto de 40 a 45°C utilizando la temperatura de aire de entrada de 60°C. • Se comienza la aspersión de la solución de estratificación sobre los núcleos utilizando una presión de aire atomizante de 1 a 1.5 bar. Se ajusta la temperatura de aire de entrada para mantener una temperatura de producto de 36 a 43°C. • Una vez que se ha aplicado la solución estratificante se secan las partículas hasta una temperatura de producto de aproximadamente 45°C. • Se comienza la aspersión de la solución HPMC (solución de recubrimiento) sobre los núcleos estratificados utilizando una presión de aire atomizante de 1 a 1.5 bar. Se ajusta la temperatura de aire de entrada para mantener una temperatura de producto de 36 a 43°C. • Una vez que la totalidad de la solución de recubrimiento se ha aplicado, se secan las partículas recubiertas y estratificadas a una temperatura de producto de aproximadamente 45 a 50°C. La cantidad de roxitromicina en cada una de las formulaciones preparadas se determina por CLAR. La Tabla 22 muestra los resultados de la prueba de potencia, expresada como los mg de roxitromicina presentes en 100 mg de partículas y también como los mg de partículas necesarios para proporcionar una dosis de 150 mg de roxitromicina. La Tabla muestra que las partículas de roxitromicina se pueden preparar sobre una gama de concentraciones de cargado y que la cantidad de partículas requeridas para producir 150 mg de roxitromicina se encuentra dentro del intervalo de la masa de partícula que se puede incorporar en una cápsula o en una forma de dosificación de comprimido de tamaño razonable.

Tabla 22 Determinaciones de potencia para formulaciones de roxitromicina Formulación Roxitromicina mg/100 mg de partícula/dosis mg de partícula de 150 mg de roxitromicina -1A 77.6 193 -2B 78.2 192 -3C 82.8 181 -4D 87.9 171 La cantidad de fumarato de formoterol en cada una de las formulaciones preparadas se determina por CLAR. La tabla 23 muestra los resultados de la prueba de potencia, expresada como el peso de fumarato de formoterol presente en 100 mg de partículas y también como el peso (mg) de partículas que se requieren para proporcionar una dosis de 80 µg de fumarato de formoterol. La tabla muestra que las partículas de fumarato de formoterol se pueden preparar sobre un intervalo de concentraciones de carga y que la cantidad de partículas necesarias para producir una dosis de 80 g de fumarato de formoterol se encuentran dentro del intervalo de masa de partícula que se puede incorporar en una forma de dosificación de cápsula o comprimido de tamaño razonable. La tabla también muestra la uniformidad satisfactoria en el contenido de fumarato de formoterol entre muestras.

Tabla 23 Determinación en la Potencia para Variantes de Formulación de Fumarato de Formoterol Los perfiles de disolución de las formulaciones de partícula de roxitromicina se determinan por CLAR utilizando el método USP I a 37°C y ya sea amortiguador citrato 20 mM, pH6 o HC1 acuoso pH 2.7 como el medio de disolución. El medio con pH6 se aproxima al pH del compartimiento entérico y el pH 2.7 se aproxima al límite superior de pH del compartimiento gástrico. La determinación de los perfiles de disoluciones de roxitromicina a pH<2.7 no es práctico debido a que la roxitromicina experimenta degradación catalizada por ácido muy rápidamente, determinado por Zhang et al (J Pharm Sci 93: 1200-9, 2004) . La tabla 24 muestra los resultados de las pruebas de disolución a pH 2.7 y la tabla 25 muestra los datos de disolución para el medio a pH 6. A pH 2.7 , las formulaciones de partículas de roxitromicina liberan aproximadamente 50% de la roxitromicina agrega en la siguiente 1 hora. A intervalos de tiempo más prolongados, una disminución en los valores de recuperación de roxitromicina indica degradación de roxitromicina (aproximadamente 5% por hora) concomitante con la liberación. A pH 6, un poco menos de 50% de la roxitromicina agregada sea liberada en aproximadamente 2 horas y aproximadamente 70% se ha liberado en 18 horas. Estos datos de disolución indican que las formulaciones de partículas de roxitromicina pueden liberar aproximadamente la mitad de la roxitromicina agregada rápidamente mientras se encuentra en el compartimiento gástrico por un período de viaciamiento gástrico típico de 1 hora y que el resto más lentamente mientras se encuentra en el compartimiento entérico . Tabla 24 Porcentaje de Roxitromicina Agregada Recuperada Versus Tiempo en Medio de Disolución pH 2.7 % de Roxitromicina Agregada1 Recuperado para Variante de Formulación*= Tiempo, h - 1A 2B 3C -4D 0.083 28 .3% 24 .9% 24 .6% 26.1% 0.17 33 .3% 40 .5% 31 .0% 36.0% 0.5 44 .6% 42 .1% 49.6% 1 52 .5% 52 .7% 49 .7% 43.3% 2 59 .5% 59 .4% 56 .3% 63.8% 4 51 .8% 54 .5% 54 .2% 53.9% 6 43 .6% 43 .3% 42 .1% 42.3% † Porcentaje de recuperación basado en mg de micropart ículas agregadas al medio de disolución y media de pg de formoterol por 100 mg de valores de carga de micropart iculas tomados de la tabla 22.

Tabla 25 Porcentaje de Roxitromicina Agregada Recuperada Versus Tiempo en Medio de Disolución pH 6 % de Roxitromicina Agregada† Recuperado para Variante de Formulación= † Porcentaje de recuperación basado en mg de mi c r opa r t i cu 1 a s agregadas al medio de disolución y media de pg de formoterol por 100 mg de valores de carga de mi c r opa r t i cu 1 a s tomados de la tabla 22. Las tasas de disolución de las formulaciones de partícula de fumarato de formoterol se determinan por el método USP I utilizando amortiguador citrato 20 mM , pH 6, como el medio (para aproximarse al pH del intestino) . Se determinaron las concentraciones de fumarato de formoterol por CLAR. La tabla 26 muestra los resultados de las pruebas de disolución. La tabla demuestra que > 75% de fumarato de formoterol agregado se libera dentro de aproximadamente 5 minutos. Por lo tanto, las formas de dosificación probadas con adecuadas para una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata.

Tabla 26 Porcentaje de Fumarato de Formoterol Agregado Recuperada Versus Tiempo en Medio de Disolución pH 6 % de Formoterol Agregado Recuperado! para Variante de Formulación= Tiempo, h -6F -7G -8H 5 79% 79% 85% 10 89% 82% 87% 20 99% 82% 85% 30 98% 85% 90% 60 94% 92% 90% 120 98% 87% 90% 1080 96% 90% 90% Porcentaje de recuperación basado en mg de micropartí culas agregadas al medio de disolución y media de \ig de formoterol por 100 mg de valores de carga de microparticulas tomados de (...) . Conclusión Aunque se han descrito en la presente varias modalidades especificas, aquellos con habilidad habitual en la técnica comprenderán que se pueden obtener muchas implementaciones diferentes de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de esta descripción. Por ejemplo, la roxitromicina utilizada en los ejemplos descritos en lo anterior se puede sustituir con otros macrólidos tales como, pero sin limitarse a claritromicina y azitromicina . Otras variaciones adicionales serán evidentes para aquellos habitualmente expertos en la técnica.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una combinación de un macrólido y un agonista ß2, en donde el macrólido y el agonista ß2 se administran en cantidades eficaces para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro cuando se administran combinados .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque incluye además administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un esferoide que estimula el apetito.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque incluye además administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de acetato de megestrol.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 100 mg/d y aproximadamente 1,200 mg/d.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 100 mg/d y aproximadamente 1000 mg/d.

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el acetato de megestrol se administra a una dosis entre aproximadamente 400 mg/d y aproximadamente 1,200 mg/d.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 no tienen interacción farmacológica sustancial.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 tiene valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 70%.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 50%.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 30%.

11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 tienen mecanismos de depuración sustancialmente diferentes .

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 se administran en portadores farmacéuticamente aceptables separados.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el macrólido y el agonista ß2 se administran en el mismo portador farmacéuticamente aceptable.

14. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el macrólido es roxit romicina , clarit romicina o azitromicina .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el macrólido es roxitromicina .

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 25 mg/d y aproximadamente 750 mg/d.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d.

19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la roxitromicina se administra a una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d.

20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agonista ß2 es fumarato de formoterol, bambuterol o albuterol.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agonista ß2 es fumarato de formoterol.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el fumarato de formoterol se administra a una dosis entre aproximadamente 5 yg/d y aproximadamente 500 yg/d.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el fumarato de formoterol se administra a una dosis entre aproximadamente 5 yg/d y aproximadamente 240 yg/d.

24. Una composición farmacéutica para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, caracterizada porque comprende una combinación de un macrólido y un agonista ß2 en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el macrólido y el agonista ß2 se proporcionan en cantidades eficaces para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro cuando se administran combinados .

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el macrólido y el agonista ß2 no tienen interacción farmacológica sustancial.

26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el macrólido y el agonista 2 tiene valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 70%.

27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 50%.

28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el macrólido y el agonista ß2 tienen valores de semivida sérica que difieren en menos de aproximadamente 30%.

29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el macrólido y el agonista ß2 tienen mecanismos de depuración sustancialmente diferentes .

30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el macrólido roxitromicina , azitromicina o clarit omicina .

31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el macrólido es roxitromicina .

32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 750 mg/d.

33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d.

34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d.

35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d.

36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agonista ß2 es fumarato de formoterol, bambuterol o albuterol.

37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el agonista ß2 es fumarato de formoterol.

38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el fumarato de formoterol se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 5 yg/d y aproximadamente 240 yg/d.

39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el fumarato de formoterol se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 5 yg/d y aproximadamente 80 yg/d.

40. Un método para evitar y tratar un trastorno de deterioro en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero un macrólido en una cantidad eficaz para evitar o por lo menos aliviar el trastorno de deterioro.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el macrólido es roxit romicina o azitromicina .

42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el macrólido es roxitromicina .

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 750 mg/d.

44. El método de conformidad con la ' reivindicación 43, caracterizado porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 300 mg/d.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 50 mg/d y aproximadamente 200 mg/d.

46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la roxitromicina se proporciona en una cantidad suficiente para suministrar al mamífero una dosis entre aproximadamente 150 mg/d y aproximadamente 750 mg/d.

47. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque se administra adicionalmente una cantidad farmacéuticamente eficaz y un agente antiinflamatorio no esteroideo.

48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no esteroideo es un inhibidor de ciclooxigenasa no selectivo.

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no estereoideo es un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) selectivo.

50. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz y un agente antiinflamatorio no esteroideo.

51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no esteroideo es un inhibidor de ciclooxigenasa no selectivo.

52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no esteroideo es un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) selectivo.