JP7023732B2 - 炎症を伴う肝疾患の治療または予防剤 - Google Patents
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Description
NASHの患者数は、国内で200万人を超えると言われている。一部の患者では、NASHは肝硬変、さらには肝がんにまで進行することが明らかにされている。NASH患者の10~29%で肝硬変へと進行し、そのうち4~27%が肝がんへと進行すると考えられている(非特許文献2)。
ウイルス性肝炎の治療の進歩により肝炎ウイルス起因の肝がんが減少している現在、NASHは肝疾患の中で最も重要な治療対象となってきている。NASHの治療は、インスリン抵抗性改善剤、抗酸化剤、肝移植等によって行われている。しかしながら、未だ確立された治療方法は存在しないのが現状である。したがって、副作用を発現せず、安全でかつ十分な治療効果を挙げ得るNASH治療薬が切望されている。
本発明は、肝障害を軽減または予防することができる、安全性の高い、炎症を伴う肝疾患の治療または予防手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、これらの知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
[2]炎症を伴う肝疾患が、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、または肝がんである、[1]に記載の剤。
[3]有効成分が、炭素数20のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、またはそれらの組み合わせである、[1]または[2]に記載の剤。
[4]有効成分が、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸のエチルエステルである、[1]~[3]のいずれかに記載の剤。
[5]有効成分が、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むグリセリドである、[1]~[3]のいずれかに記載の剤。
[6]有効成分が魚油由来である、[1]~[5]のいずれかに記載の剤。
[7]魚油がサンマ油である、[6]に記載の剤。
[8]剤中の総脂肪酸に対する炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸の割合が、25重量%以上である、[1]~[7]のいずれかに記載の剤。
[9]剤中の総脂肪酸に対する炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸の割合が、50重量%以上である、[1]~[8]のいずれかに記載の剤。
[10]剤中の総脂肪酸に対するエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸の合計の割合が、1重量%以下である、[1]~[9]のいずれかに記載の剤。
[11]炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、炎症を伴う肝疾患の治療または予防のための食品組成物。
[12]炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、炎症を伴う肝疾患の治療または予防のための医薬組成物。
なお本明細書中、以下の略号を使用する場合がある。
MUFA:モノ不飽和脂肪酸
LC-MUFA:長鎖モノ不飽和脂肪酸のうちC20:1およびC22:1の異性体の総称
なお実施例中、%表示されているものは、特記なければ、重量%である。
LC-MUFA含有サンマ濃縮油の調製
C22:1およびC20:1を含むサンマ油としては、サンマ原油をシリカゲルおよび活性白土によって脱色し、さらに水蒸気蒸留によって脱臭した精製サンマ油を使用した。LC-MUFA濃縮サンマ油の調製は、以下のとおりに行った。サンマ油をエチルエステル化してオクタデシル化シリカゲル(ODS)カラムに付し、モノ不飽和脂肪酸エチルエステルの画分を分取して濃縮した。
C20:1またはC22:1分画油の調製
実施例1に記載したエチルエステル化したサンマ油を、ODSカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにて分画し、C20:1分画油、C22:1分画油を得た。分画油の脂肪酸組成は、上記と同様にガスクロマトグラフィーにて測定した。
NASHモデルマウスに対するサンマLC-MUFA濃縮油の効果
STAMマウスを用いて、サンマLC-MUFA濃縮油の抗炎症作用を調べた。
[試験方法]
(株)ステリック再生医科学研究所からSTAMマウス5週齢雄32匹を購入し、徳島大学医学部栄養学科棟にある動物実験施設に搬入した。STAMマウスは、4週齢時の離乳からCE-2粉末飼料(日本クレア)を与えて飼育した。5週齢から、以下の2群に分けて飼育を開始した。
・粉末状の高脂肪食HFD32(日本クレア)を負荷したHFD32群(対照群)(飼料中の脂肪分:紅花油20%、牛脂12.7%)
・HFD32中の紅花油の3.7%をサンマLC-MUFA濃縮油に置換した飼料を負荷したMUFA群(飼料中の脂肪分:紅花油16.3%、LC-MUFA濃縮油3.7%、牛脂12.7%、)
10週齢で各群8匹をサンプリングした。
各試験試料中の脂肪酸組成を表3に示す。
10 mg/mlのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル)で麻酔(50 mg/kg BW)後、心臓から全採血し、肝臓を摘出した。採取した血液から調製した血清をオリエンタル酵母工業株式会社に送付し、生化学項目を測定した。
肝臓を、中性ホルマリン(マイルドホルム)で固定し、常法にしたがってパラフィン切片を作成した。パラフィン切片をシリウスレッド染色液(ワンギーソン液P160mLにDirectRed 0.16gを溶解)に90分浸漬し、0.1%塩酸エタノールで余分なシリウスレッド染色液を切片から除去し、水洗後、常法に従って、脱水、透徹、封入した。
摘出した肝臓のtotalRNAをRNeasy mini kit(キアゲン)を用いてキット添付のプロトコールにしたがって抽出した。抽出したtotalRNAをcDNA合成キット(PrimeScript II 1st strand cDNA synthesis kit、タカラバイオ)でcDNA合成し、SYBR Green 1(FastSYBR Green Master Mix、Applied Biosystems)を用いてリアルタイムPCR(StepOnePlus real-time PCR system、Applied Biosystems)に供した。リファレンス遺伝子としてGAPDHを用いて、ΔΔCt法で相対値を算出した。用いたプライマーは、Primer Bankから入手、またはPrimer BLASTにて設計した。プライマーの配列リストを表4に示す。
データは、平均値±標準誤差で示し、各群間の有意差検定には統計ソフト(GraphPad Prism 6)を用いてWelch’s t-testを行った。有意水準は0.05%及び0.01%とした。
STAMマウスでは、肝障害マーカーであるALTおよびASTがNASH様症状の発症にしたがって上昇することが報告されている(非特許文献3)。ヒトのNASHにおいてもALTおよびASTの上昇は病態を反映する有力なマーカーとなっている。血清中のALTは、MUFA群で有意に低く、ASTも同様に低値を示した(図1)。
STAMマウスの肝臓では、8~9週齢時までに炎症細胞の浸潤、炎症、および線維化が生じるが、各症状の鍵遺伝子である、炎症細胞の一つであるマクロファージのマーカーであるCD14、単球およびマクロファージへの遊走作用を有するケモカインであるMCP-1、ならびに炎症性サイトカインであるTNF-αの遺伝子発現量は、対照群と比較してMUFA群で低値傾向を示した(図2)。
また肝臓の線維化を調べるためにシリウスレッド染色を行った結果、対照群と比較してMUFA群で、シリウスレッド陽性の面積の割合が低い傾向が見られ、肝臓の繊維化が抑制されていることが示唆された。
以上の結果から、サンマLC-MUFA濃縮油に肝障害マーカーであるALTおよびASTの値を低下させる作用があり、また肝臓の炎症細胞浸潤、炎症細胞遊走、および線維化を抑制する作用を有することが示唆された。
NASHモデルマウスにおけるサンマLC-MUFA濃縮油の濃度依存性試験
STAMマウスを用いて、サンマLC-MUFA濃縮油のNASHに対する効果の濃度依存性を調べた。
[試験方法]
STAMマウスは、4週齢時の離乳からCE-2粉末飼料を与えて飼育した。5週齢から4群に分け、固形状の高脂肪食HFD32(日本クレア)を与えて飼育した。
1. Vehicle群
2. MUFA (1 g/kg) 群
3. MUFA (3 g/kg) 群
4. MUFA (10 g/kg) 群
MUFA群(第2~4群)には、サンマLC-MUFA濃縮油を超音波処理によって1.5%ポリグリエステル(M-10D、三菱化学フーズ)に懸濁したものを、10 ml/kgの投与容量にて1、3、または10 g/kgの用量になるように経口ゾンデを用いて1日1回、4週間投与した。Vehicle群には、溶媒である1.5%ポリグリエステル溶液を同様に投与した。
また、正常マウス群として、STZ処置をしていない同腹の子を通常食(CE-2)で飼育したNormal群を設定した。
5. Normal群
実施例3と同様に、10 mg/mlのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル)で麻酔(50 mg/kg BW)後、心臓から全採血し、肝臓を摘出した。採取した血液から調製した血清をオリエンタル酵母工業株式会社に送付し、生化学項目を測定した。シリウスレッド染色およびリアルタイムPCRは実施例3と同様に行った。
データは、平均値±標準誤差で示し、各群間の有意差検定には統計ソフト(GraphPad Prism 6)を用いてKruskal-Wallis testおよびDunn’s multiple comparison testを行った。有意水準は0.05%及び0.01%とした。
血清中のALTおよびASTは、対照群であるVehicle群と比較してMUFA群で低い値を示す傾向が見られ、特にMUFA (3 g/kg) 群でその傾向が顕著であった(図3)。
炎症性サイトカインであるTNF-αの発現量についてリアルタイムPCRにより調べた結果、ALTおよびASTと同様に、Vehicle群と比較してMUFA群で低い値を示した(図4上パネル)。
また、線維化のマーカーであるコラーゲンタイプ1α1の発現量は、MUFA (3 g/kg)群およびMUFA (10 g/kg) 群で低い値を示した(図4下パネル)。
肝臓のシリウスレッド染色の結果から、有意差はないものの、Vehicle群と比較してMUFA群でシリウスレッド陽性の面積の割合が低い傾向が見られた(図5)。
NASHモデルマウスに対するC20:1分画油およびC22:1分画油の効果
STAMマウスを用いて、C20:1分画油およびC22:1分画油のNASHに対する効果を調べた。
[試験方法]
STAMマウスは、4週齢時の離乳からCE-2粉末飼料を与えて飼育した。5週齢から3群に分け、固形状の高脂肪食(HFD32)を与えて飼育した。
1. Vehicle群
2. C20:1 (3 g/kg) 群
3. C22:1 (3 g/kg) 群
第2および3群には、C20:1分画油またはC22:1分画油を超音波処理によって1.5%ポリグリエステル(M-10D、三菱化学フーズ)に懸濁したものを、10 ml/kgの投与容量にて3 g/kgの用量になるように経口ゾンデを用いて1日1回、4週間投与した。Vehicle群には、溶媒である1.5%ポリグリエステル溶液を同様に投与した。
実施例3と同様に、10 mg/mlのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル)で麻酔(50 mg/kg BW)後、心臓から全採血し、肝臓を摘出した。採取した血液から調製した血清をオリエンタル酵母工業株式会社に送付し、生化学項目を測定した。シリウスレッド染色およびリアルタイムPCRは実施例3と同様に行った。
データは、平均値±標準誤差で示し、各群間の有意差検定には統計ソフト(GraphPad Prism 6)を用いてKruskal-Wallis testおよびDunn’s multiple comparison testを行った。有意水準は0.05%及び0.01%とした。
血清中のALTおよびASTは、Vehicle群と比較してC20:1 (3 g/kg) 群およびC22:1 (3 g/kg) 群で低い値を示した(図6)。
TNF-αおよびコラーゲンタイプ1α1遺伝子の発現量もVehicle群と比較してC20:1 (3 g/kg) 群およびC22:1 (3 g/kg) 群で低い値を示した(図7)。
また、シリウスレッド染色の結果でも、Vehicle群と比較してC20:1 (3 g/kg) 群およびC22:1 (3 g/kg) 群でシリウスレッド陽性の面積の割合が低い傾向が見られ、分画油によって肝臓の繊維化が抑制されていることが示唆された(図8)。
以上の結果から、C20:1分画油およびC22:1分画油ともに肝障害、肝臓の炎症、および肝臓の線維化を抑制する作用を有することが示唆された。
サンマ油含有カプセルの製造
精製サンマ油は、原料であるサンマから粉砕、加熱、固液分離、および油水分離によりサンマ原油を調製した後、脱ガム・脱酸・脱色工程を経て分子蒸留を行い精製することにより製造した。一般的に用いられている打ち抜き法により精製サンマ油をゼラチン皮膜で成形・充填したソフトカプセルを作製した。具体的には、精製サンマ油とグリセリン及びゼラチンを調合したゼラチン皮膜とをそれぞれろ過し、これを成形・充填してソフトカプセルとした。さらに、乾燥、仕上げ、外観検査、包装の順に行い、サンマ油含有カプセルを製造した。1粒あたり350 mgの精製サンマ魚油を含む。
精製サンマ油の脂肪酸組成を表5に示す。
LC-MUFA含有サンマ濃縮油の調製
C22:1およびC20:1を含むサンマ油としては、サンマ原油をアルカリにより脱酸を行った後、活性白土により脱色した精製サンマ油を使用した。LC-MUFA濃縮サンマ油の調製は、以下のとおりに行った。精製サンマ油をエチルエステル化してオクタデシル化シリカゲル(ODS)カラムに付し、モノ不飽和脂肪酸エチルエステルの画分を分取して濃縮した。
装置:Agilent6890N GC system(Agilent社)
カラム:DB-WAX(Agilent Technologies, 30m x 0.25mm ID, 0.25μm film thickness)
キャリアガス:ヘリウム(1.0mL/min, コンスタントフロー)
注入口温度:250℃
注入量:1μL
注入法:スプリット
スプリット比:20:1
カラムオーブン:180℃ - 3℃/min - 230℃
検出器:FID
検出器温度:250℃
配列番号2:MCP-1 Rプライマー
配列番号3:TNF-α Fプライマー
配列番号4:TNF-α Rプライマー
配列番号5:CD14 Fプライマー
配列番号6:CD14 Rプライマー
配列番号7:コラーゲンタイプ1α1 Fプライマー
配列番号8:コラーゲンタイプ1α1 Rプライマー
配列番号9:GAPDH Fプライマー
配列番号10:GAPDH Rプライマー
Claims (10)
- 炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、非アルコール性脂肪肝炎の治療剤あるいは非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、または肝がんの予防剤であって、
剤中の総脂肪酸に対する炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸の割合が、25重量%以上である、剤。 - 有効成分が、炭素数20のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、炭素数22のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の剤。
- 有効成分が、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸のエチルエステルである、請求項1または2に記載の剤。
- 有効成分が、炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸を構成脂肪酸として含むグリセリドである、請求項1または2に記載の剤。
- 有効成分が魚油由来である、請求項1~4のいずれか一項に記載の剤。
- 魚油がサンマ油である、請求項5に記載の剤。
- 剤中の総脂肪酸に対する炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸の割合が、50重量%以上である、請求項1~6のいずれか一項に記載の剤。
- 剤中の総脂肪酸に対するエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸の合計の割合が、1重量%以下である、請求項1~7のいずれか一項に記載の剤。
- 炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、非アルコール性脂肪肝炎の治療あるいは非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、または肝がんの予防のための食品組成物であって、
組成物中の総脂肪酸に対する炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸の割合が、25重量%以上である、組成物。 - 炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、非アルコール性脂肪肝炎の治療あるいは非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、または肝がんの予防のための医薬組成物であって、
組成物中の総脂肪酸に対する炭素数20以上のモノ不飽和脂肪酸の割合が、25重量%以上である、組成物。
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