KR20010079724A - 항 비만 및 내장축적지방 저감화기능을 보유하는 물질, 및그 용도 - Google Patents
항 비만 및 내장축적지방 저감화기능을 보유하는 물질, 및그 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질로서, 인간을 포함한 포유동물 및 조류의 무떨림 열생산(nonshiving thermogenesis; nST)의 주요조직, 골격근, 백색지방조직(WAT), 갈색지방조직(BAT) 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 MC 내막에서의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유하는 공역이성화 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질, 상기 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제)·내장(특히 장관막)축적지방저감화제, 상기 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제)·내장(특히 장관막)축적지방저감화 기능을 부가하여 이루어지는 식품, 상기 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제)·내장(특히 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 사료인 것이다.
Description
생체의 에너지대사 조절계는 섭식 조절계와 에너지소비 조절계로 이루어진다. 본 발명은 에너지 조절계의 목적에 적합한 제어에 의하여 생활습관병 등의 발병의 다중 위험인자로 되어있는 내장지방의 축적억제 및 그 저감화를 구현화하는 것을 목적으로 하고 있다.
에너지소비 조절계는 생명유지를 위한 기초대사에 사용되는 에너지소비와 그 이외의 에너지소비로 구분된다. 후자의 범위에서 주요한 것은 무떨림 열생산 (nonshivering thermogenesio; 이하 nST)이고, 그 기능적인 의의는 생하(生下)시, 추위에 노출시, 동면에서 깨어날 때 등의 체온유지나 또는 과잉섭취에너지의 소비에 의한 비만, 당지질대사 장애의 방어 등이 열거된다. nST의 야기 순서에는 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 MC내막에서의 양성자누출 즉, 세포의 호흡쇄의 전자 전달계와 ATP합성의 관여가 중요하며, 그 상세한 것은 아래와 같다. 세포의 기능유지에는 ATP가 필수적이고, 세포는 지방산과 세포질의 해당계에서 생성된 프르빈산을 세포내의 MC로 수송하고, 그래서 산화되어 아세틸CoA를 생산시킨다. 이 아세틸CoA는 시트르산 회로에서 산화되어, 그 산화과정에서 탄산가스와 NADH가 생성되고, 더욱이 NADH로부터 높은 에너지전자를 생성한다. 높은 에너지전자가 MC내막의 호흡쇄(전자전달계)에서 분자형상 산소와 결합하여 에너지를 방출한다. 그 에너지가 양성자를 매트릭스로부터 MC내막을 통하여 막사이의 부분으로 퍼낸다.
이 결과, 내막의 양측에 양성자의 전기화학적 구배가 형성된다. 계속하여, 막 사이부분의 양성자가 이 구배에 따라 매트릭스로 되돌아갈때, 막에 결합된 ATP 합성효소를 작동시켜서, ADP + Pi로부터 ATP를 생성한다.
생체는 ATP와 ADP의 비를 일정하게 유지하기 위하여, 생체의 상태에 맞추어서 호흡쇄의 전자전달계의 속도를 조절한다. ATP의 소비가 증가하면 전자전달의 속도도 빨라지고, 이것에 따라, 기질의 공급이 필요하게 된다. 격렬한 운동시에는 휴식시의 5∼10배의 속도로 지방이나 당이 산화된다.
지용성 약산의 2,4-디니트로페놀(2,4-DNP)은 양성자이온운반체로서 작용하여, MC내막에서 ATP합성효소 이외에 양성자가 내막을 통과하여 흐르는 경로를 만들기 위하여, 내막의 호흡쇄에서 발생된 양성자의 전기화학적 구배를 소실시켜 ATP가 합성되지 않게 된다. 즉, 2,4-DNP는 호흡쇄의 전자전달계와 ATP합성을 탈공역하기 때문에 탈공역제로서 작용하게 된다. ATP가 합성되지 않게됨으로 호흡쇄의 전자전달속도는 기질의 공급을 허용하는 최대의 속도로 진행한다.(세전 등, Mebio,14(11), 30-31 (1997)).
갈색지방조직(BAT)에는 그 갈색지방세포(BA)의 MC내의 호흡쇄 전자전달계와 ATP합성을 탈공역시키는 특이적 단백질, 탈공역단백질-1(UDP-1), 약 300아미노산으로 이루어진 분자량 32KD의 단백질이 존재한다. UCP-1은 약 100개의 아미노산으로 이루어진 도메인이 3회 반복하는 구조로 이루어졌으며, 또한 각 도메인에 2군데씩 총 6군데의 막 관통부위가 있다.
이들 막관통 부위가 채널을 형성하고 있다. UCP-1은 양성자를 수송하는 캐리어이고, 이 양성자 채널에 의하여 전기화학적인 구배에 따라서 자유롭게 양성자를 투과시켜 열을 방출하는 기능을 발현시키고 있다. 이것이 nST로 된다. 탈공역에 의하여 ATP의 합성이 저하되고, ATP와 ADP의 비를 일정하게 유지하기 위하여 MC내의 호흡이 활발하게되고, 그 결과로서 대량의 지방과 당이 산화되어서 열이 발행한다.
UCP-1의 기능의 조절은 그 발현량과 활성의 양면으로 수행되고 있다. 즉, 교감신경말단에서 분비된 노르아드레날린이 세포막상의 β아드레날린 수용체(β-AR)를 통하여 아데닐산 시클라제를 활성화시키고, 세포내 cAMP농도를 상승시킨다.
cAMP는 단백질키나아제A (PKA)의 활성화, 호르몬감성리파제(MSL)의 활성화를 거쳐 중성지방을 분해하여 지방산(FFA)을 생성한다. 이 FFA는 UCP-1과 결합하여 닫혀 있던 양성자 채널을 개방시킴과 아울러, 열생산 기질로서 작용한다. 한편, UCP-1의 발현량은 주로 핵내의 유전자의 전사레벨로 조절되어있고, cAMP 농도상승에 의하여 UCP-1 유전자발현은 증가한다 (사이도우 등, 최신의학52, 1095-1096 (1997) ).
UCP-1의 생리적 의의로는 생하(生下)시, 추위에 노출시 등에 있어서의 체온유지가 중요하지만, 그 외에 형질전환한 쥐를 사용한 연구에서, 비만의 방지에 관여하는 것이 명백하게 되어있다. 비만의 발병, 진전, 유지에 UDP-1이 관여하고 있는 것은 다양한 비만모델에서 UCP-1의 발현이 저하되어있는 점에서 암시고 있었다. 더욱이, BAT감소 형질변화한 쥐에서 과식없이 비만이 발병 하는 것이 확인되어 있다.(Lowell BB, et al., Nature366. 740-742 (1993)). 한편, UCP-1을 대량 발현시키면 체지방이 감소하는 것은 UCP유전자를 특이적인 지방세포유전자 aP2의 촉진인자에 편입하여, UCP-1을 강제 발현시킨 쥐에서 확인되었다 (Kopechy J, et al., Jclin Inves96, 2914-2923 (1995)).
그런데, 성인의 사람에서는 BAT는 극히 소량밖에 존재하지 않으며, BATDML 특이적인 UCP-1의 생리적인 의의는 생각하기 어렵다는 견해가 있다.
다른 방법에 있어서는 이 BAT의 생리적 의의는 실험동물뿐만 아니라 인간 성인에 대해서도 해당되는 것을 이하의 여러 점에서 지지된다는 생각도 있다(가와다데르오, 사신).
(1) UCP량의 측정이 가능하게된 결과, 인간에서도 BAT가 측정된 신생아(1일)에서 노인(86세)까지의 모두에 콩팥주위나 겨드랑이부분에 존재한다.
(2) 양적으로는 15세 까지의 어린이에 많지만, 성인에서도 약 50g은 존재하고, 이 활성저하는 1년간에 25kg의 체중증가를 초래할 가능성이 있다.
(3) 개 성견에서도 BAT는 인간 성인과 동일하게 백색세포화되어 있고 BAT는 검출하기 어렵지만, β-3 아드레날린수용체 작용약의 만성 투여를 실시하면, 미성열 혹은 탈분화된 갈색지방세포가 활성화되어서 분화된 BA로서 UCP나 그 유전자 mRNA를 발현하게 된다.
세포내의 에너지소비의 약 20∼40%는 MC내막의 양성자누출에서 발생한다고 생각된다. 또, BAT가 소량밖에 없는 인간 성인이나 그 외의 동물에서는 nST의 대부분은 골격근이나 백색지방조직(WAT)에서 생성된다고 생각되었다. 이상의 점에서 BAT이외의 조직에 있어서의 UCP의 존재가 추정되어 있었다. 1997년, 2개의 그 그룹에서 잇따라서 UCP-2의 cDNA클로닝이 보고되었다(Fleury C, et al., Nature Genet15, 269-272 (1997); Gimeno R, et al, Diabetes46, 900-906 (1997)). 인간 UCP-2는 인간 UCP-1과 59%의 상동성을 나타내고, UCP-1과 동일하게 6군데의 막 관통부위를 보유하는 채널을 형성하고, 또한 프리뉴클레오티드 결합부위를 보유하고 있었다. UCP-2는 UCP-1과는 다르고, 전신조직에 광범위하게 발현되어있고, 특히 폐, 취장에서 고농도이고, 그 외에 심장, 간장, 뇌, 신장, 정소, WAT, BAT, 골격근에서 발현이 검출되었다. 또한, 고지방식 부하 쥐에서 부정소주위 지방조직의 UCP-2 유전자 발현의 증강이 인정되어있다.
골격근은 주요한 nST의 조직임에도 불구하고, WAT에서 비교적 고농도로 되어있는 것에 대하여 UCP-2의 골격근에 있어서의 유전자 발현의 농도는 낮고, 골격근에서의 UCP-2 이외의 UCP의 존재가 추정되었다. 골격근에서의 신규 UCP는 우선, 쥐에서 단리ㆍ동정되고, 308아미노산에서 이루어지며, 쥐 UCP-1, UCP-2와 57%, 72%의 상동성을 나타내었다. 또, 쥐조직에 있어서의 유전자 발현은 골격근에서 특히 고농도이고, BAT에서 중간정도의 농도로, WAT와 심장에서 저농도로 검출되었다(Matsuda J. et al., Submitted).
계속하여, 2개의 그룹에서, 인간의 골격근에 고농도 발현하고 있는 UCP-3의 cDNA 클로닝이 보고되었다(Boss O, et al., FEBS Lett408, 39-42 (1997); Vidal-Puig A, et al., Biochem Biohphys Res Commun235, 79-82 (1997)). 이전의 쥐 신규 UCP와는 87%의 상동성을 나타내었다 (세다 등, Mebic14, (11), 33-34, (1997)).
nST의 주요조직인 골격근과 WAT에 새롭게 종래의 것과는 다른 UCP의 유전자 발현이 확인된 것에 의하여, 각각의 탈공역단백질의 단리ㆍ동정과 그 기능의 평가 및 그 발현 증강방법의 검색이 촉진되고, 인간 성인의 항 비만에 획기적인 돌파구 창조되는 것으로 기대된다.
생체내의 잉여에너지는 우선적으로 내장지방(특히, 장관막지방)으로서 축적되고, 또한 이 내장지방은 다른 부위의 지방(특히, 피하지방)에 비교하여 지방 동원을 받기 쉽고 신속하게 분해되고 소비된다. 이 내장지방(비만)은 생활습관병(성인병) 발병 의 다중 위험인자로 간주되어 있지만, 그 이유는 WAT의 백색지방세포(WA)에서의 분비지방산이 문맥(門脈)을 경유하여 직접 간장에 유입하여 인슐린 저항성과 지방합성을 증강하여, 그 결과 내당능(耐糖能)이상, 고혈압 및 고지혈증을 야기하여 최종적으로는 이들이 합병하여 동맥경화를 발병 하는데 이르고, 그것으로부터 유래한다.
이상이 이 내장지방의 축정억제와 축적내장지방의 저감화가 인간 성인의 생활습관병 발병 예방 및 그 치료에 큰 공헌을 이룰것으로 기대하는 바이다.
본 발명은 지방산 및 피르빈산을 기질로 하는 에너지대사(호흡) 세포내 소기관인 미토콘드리아(이하, MC)기능 중에서, 탈공역단백질(UCP)에 의해서 야기되는 탈공역호흡 내지 MC내막의 양성자누출(이하, 양성자누출라고 총칭)을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유하는 신규물질, 더욱 상세하게는, 본 발명은 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질로서, 인간을 포함한 포유동물 등의 MC의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 신규물질, 및 그 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방))(이하 내장지방이라고 약칭)축적억제)ㆍ내장(특히, 장관막)(이하, 내장이라 약칭)축적지방저감화제, 이 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방축적억제)ㆍ내장축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어진 식품, 그 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방축적억제)ㆍ내장축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 사료 등의 용도에 관한 것이다.
도1은 견갑골 사이의 BAT에 발현하는 UCP동족체의 mRNA의 농도를 표시한다.
본 발명은 항 비만 및 내장축적지방 저감화 기능을 보유한 물질 및 그 용도를 제공한다.
본 발명은 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유한 물질로서, 인간을 포함한 포유동믈 및 조류의 무떨림 열생산(nonshivering thermogenesis; nST)의 주요조직, 골격근, 백색지방조직(WAT), 갈색지방조직(BAT) 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역 호흡 내지 MC내막에서의 양성자 누출(proton leek)를 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 공역이성화 고도불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질, 상기 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제)ㆍ내장(특히 장관막)축적지방저감화제, 상기 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제)ㆍ내장(특히 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어진 식품, 상기 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제)ㆍ내장 (특히 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 사료인 것이다.
본 발명에 의해서 얻어지는 상기 물질은 인간을 포함한 포유동물 및 조류의 생체조직의 세포중에서, nST의 주요조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의, 예컨대 BA, 미토콘드리아 함유 세포 및 WA 등의 MC의 탈공역호흡 내지 MC내막의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한다.
인간 성인의 생활습관병(성인병) 발병의 다중 위험인자가 되는 내장지방(특히 장관막지방)의 축적억제 및 축적내장지방의 저감화의 구현화에 생체에너지소비 조절계 중에서 nST(무떨림 열생산)의 촉진을 기본으로 고정할 때에, 본 발명에서는, 종래에의 nST의 조직으로서는 상대적으로 작은 BAT내 MC의 양성자누출 증강에 부가하여, 최근 그 존재가 유전자 레벨에서 확인되었을 뿐인 주요 nST의 조직이 되는 골격근 및 WAT에 고농도로 발현하는 UCP아형, UCP-3과 UCP-2의 기능을 증강시키는 수단을 창조하여, 이것에 의지함으로써 그 효율을 비약적으로 향상시키는 것을 의도하고 있다.
UCP아형 mRNA는 전부 BAT로 발현하는 것 및 공역이성화 어유가 BAT내에서 UCP의 발현을 증강시키는 것에 착안하여, 새롭게 UCP아형의 각각의 mRNA의 검정계를 도입하여, 공역이성화 어유를 먹여기른 쥐의 BAT를 채취하여 전체 아형 mRNA를 검색하는 것이 주요한 과제가 된다.
즉, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물의 생체내 에너지소비 조절계의 주요계에 속하는 nST의 주요한 조직인 골격근 및 WAT 조직량은 작지만 단위 당의 기능이 매우 큰 BAT, 각각의 MC의 양성자누출을 특이적으로 증강시킴으로써 nST 기능을 증진시키는 작용을 보유한 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질, 이 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방축적억제)ㆍ내장축적지방 저감화제, 및 이 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만ㆍ내장축적지방의 저감화기능을 부가한 특정 보건용 식품(기능성 식품)을 함유하는 일반가공식품, 및 그 항 비만ㆍ내장축적지방의 저감화기능을 부여한 사료를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하는 것을 목표로서 예의 연구를 거듭한 결과 이하의 사항에 의하여 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하는데 도달하였다.
즉, 본 발명은 이하의 사항을 그 기본구성으로 하는 것이다.
(1) 공역이성화된 고도 불활성지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질로서, 인간을 포함한 포유동물 및 조류의 무떨림 열생산(nonshivering thermogenesis; nST)의 주요조직, 골격근, 백색지방조직(WAT), 갈색지방조직(BAT) 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 MC내막에서의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 공역이성화 고도불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질.
(2) 상기 작용을 보유한 성분이 공역이성화된 고도 불포화지방산(HUFA)류인 상기(1)기재의 물질.
(3) 상기 작용을 보유한 성분이 HUFA 유도체의 산화 생성물의 플랜 HUFA 유도체인 상기(1)기재의 물질.
(4) 주요한 nST조직의 골격근, 백색지방조직, 갈색지방조직 등의 미토콘드리아 함유세포에 특이적으로 작용하여 그 세포중의 탈공역단백질 동족체(UCP homologue)의 발현량을 현저하게 증대시키는 작용을 보유한 상기 (1), (2), 또는 (3)기재의 물질.
(5) 상기(1), (2), 또는 (3)기재의 nST의 주요조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 세포중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방)축적억제)ㆍ내장(특히, 장관막)축적지방 저감화제.
(6) 상기 (1), (2), 또는 (3)기재의 nST의 주요 조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 세포중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방)축적억제)ㆍ내장(특히, 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어진 식품.
(7) 상기 (1), (2), 또는 (3)기재의 nST의 주요 조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 세포중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방)축적억제)ㆍ내장(특히, 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 사료.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 nST조직의 MC의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한 물질은 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질이다.
본 발명에서 말하는 물질이란 것은, 이들의 성분을 함유하는 적당한 배합물, 조성물, 혼합물 등에 한정되지 않고, 이들의 성분 그 자체라도 좋다. 또한, 공역이성화된 고도 불포화지방산류란것은 고도 불포화지방산류를 적당한 수단으로 공역이성화시킨 것이다.
또한, 본 발명의 상기 물질은 공역이성화된 고도 불포화지방산류와 동일한 기능을 보유한 것이라면, 합성품에 한정되지않고, 천연 유래의 공역이성화 고도 불포화지방산류의 농축물, 추출물, 정제품, 분리품, 가공품 등이라도 좋다.
구체적으로는 예컨대, 천연에 유래하는 3가 이상의 고도 불포화지방산(HUFA) 및 유도체, α-리놀렌산, γ-리놀렌산, 비스포모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥소엔산 등의 고도 불포화지방산 및 혼합물, 아실기의 적어도 1개가 HUFA 및 그들의 혼합물의 잔여기인 트리아실 글리세롤, 디아실글리세롤 및 모노아실글리세롤 및 혼합물, 아실기의 적어도 1개가 HUFA 및 그들의 혼합물의 잔여기인 글리세롤린 지질류, 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민류, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨류, 포스파티딜글세롤류, 카르디올리핀, 포스파티딘산, 비스포스파티딘산, 피로포스파티딘산, 에탄올아민플라스말로겐 등의 플라스말론형 인지질, 리조렉시틴, 리조포스파티딜에탄올아민 등의 리조형 인지질, 및 미엘린, 세라마이드포스포에탄올아민 등의 스핑고미엘 지질 등 및 그 혼합물, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 안전한 HUFA염, 메틸, 에틸, 부틸 등 지방산 알코올의 안전한 HUFA 및 그들의 혼합물의 에스테르 및 글루코스 등의 단당류, 수크로서 등의 2당류 및 크실리톨 등의 올리고당 등의 안전한 HUFA 및 그들의 혼합물의 에스테르류 등을 적당한 수단으로 공역이성화시킨 것 및 그것과 동일한 효과의 물질이 예시된다.
본 발명에 있어서, 공역이성화된 고도 불포화지방산류란 것은 구체적으로, 예컨대 공역화 HUFA 및/또는 그들의 혼합지방산, HUFA 및 그들의 혼합물 결합형 공역화 트리아실글리세롤, 예컨대 공역화어유, 공역화아마인유 등 1- 및/또는 3- 공역화 HUFA 및 그 혼합물 결합형 디아실글리세롤, 1- 및/또는 2- 공역화 HUFA 및 그 혼합물 결합형 디아실글리세롤, 1- 및/또는 2- 공역화 HUFA 및 그 혼합물 결합형 모노아실글리세롤, 1- 및/또는 2- 공역화 HUFA 및 그 혼합물 결합형 글리세롤린 지질, 예컨대 1- 및/또는 2- 공역화 HUFA 및 그 혼합물 결합형 포스파티딜콜린 등, 공역화 HUFA 및 그 혼합물치환리조레시틴 등, 공역화 HUFA 및 그 혼합물의 나트륨 염류 등, 공역화 HUFA 및 그 혼합물의 에틸에스테르류 등, 및 공역화 HUFA 및 그 혼합물의 설탕 에스테르류 등을 의미한다.
본 발명의 상기 물질의 원료로는 천연지질 특히, 자연계에 존재하는 고도 불포화유지 예컨대, 어유 등의 수산유지, 및 아마인유, 자소유 등의 천연유래의 식물유지, 마실유, 삼나무유, 들깨기름, 유채기름, 오이터시커(oiticica)유, 호도기름, 양귀비유, 석류나무종자유, 대두기름, 오동나무유, 달맞이꽃종자유, 고무나무씨유, 라임종자유, 유채과종자유, 아마종자유, 톨루유, 봉선화유, 정어리유, 뱀장어유,가다랑이유, 연어유, 연어알유, 고등어유, 꽁치유, 청어유, 방어유, 전갱이유, 다랑어유, 송어유, 송어알유, 멘헤이든(menhaden)유, 재크마카렐유, 상어간유, 오징어간유, 정어리간유, 청새치간유, 가다랭이간유, 명태간유, 대구간유, 방어간유, 다랑어간유, 바다표범유, 해룡유, 각종 고래유 등이 바람직한 것으로 예시되지만, 특히 이들로 한정되는 것은 아니고 이들과 동등 혹은 유사한 것이라면, 이 종류에 한정되지 않고 적당히 사용할 수 있다.
상기 원료를 공역이성화하는 방법은 화학적 처리법, 루멘박테리아 발효법, 동물장내세균 발효법, 탈수소효소 처리법 및 금속 촉매법, 예컨대 상기 공역화 HUFA 및 그 알칼리 염이 얻어지는 수산화나트륨 및 칼륨 존재 하에서의 가열법, 상기 HUFA 글리세라이드류의 공역이성체가 얻어지는 나트륨 혹은 칼륨 t-부틸알콕시드 존재하에서의 가열법, 반추동물의 루멘박테리아, 예컨대 Butyrinibrio fibrisolnens나 다른 동물의 무해한 장내 세균류에 의한 HUFA 및 그 유도체의 공역이성화법, 효소반응, 생체반응, 세포기능, 유전자기능 등의 생물화학적 반응을 이용한 공역이성화법, 하이드라이드를 형성하기 쉬운 팔라듐, 티탄, 질코늄, 마그네슘 및 이들의 합금, Mg2Ni, LaNi5, TiFe 등을 촉매로하여 가열처리하는 방법 등이 예시되지만, 이들에 한정되는 것은 아니고, 공역이성화에 유효한 방법이라면 그 종류를 불문하고 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 공역이성체의 정량에 대해서는, 상기 HUFA 유도체의 공역이성체에는 2중결합 위치이성질체와 이들의 각각의 입체이성질체(시스, 트란스)가존재하며, 그 구조의 특징과 그 생성량의 정량은 극히 곤란한 것에 감안하여, 전체공역 2중결합을 정량하는 것으로 하여있다.
또한, 본 발명에 있어서, 공역이성화된 고도 불포화지방산류의 유도체란 것은, 상기 고도 불포화지방산류와 동일한 기능을 보유한 유도체라면 합성품에 한정되지 않고 천연품 및 그 가공품이라도 좋다. 구체적으로는 예컨대, 다가 불포화지반산, 공역리놀산 및 그 혼합물(이하, CLA), 나트륨염 등의 염류, 에틸에스테르 등의 에스테르류, 적어도 1개의 아실기사 CLA 잔여기인 트리아실 글리세롤류, 동일하게 디아실글리세롤류, 마찬가지인 모노아실글리세롤류 및 그들의 혼합물, 적어도 1개의 아실기가 CLA 잔여기인 글리세롤린 지질류와 그 혼합물, 및 상기 공역이성화 HUFA 및 그 혼합물의 유도체, 예컨대 유리산, 염류, 에스테르류, 아실글리세롤류 및 그 혼합물, 글리세롤린지질류와 그 혼합물 등의 생체내 및 외인성의 산화생성물의 푸란산 유도체가 예시된다. 예컨대, 북해도산 가을연여의 신선한 정소에서의 내인성 푸란산 유도체는 표6에 나타낸 것과 같이 6종류의 이성질체의 혼합물이고, 또한 가장 단순한 구조의 공역화지방산의 CLA의 자동산화에 의한 외인성 푸란산도 표6과 유사한 수종의 이성질체(M. P. Yurawecz et al., Lipids,30(7), 595-598 (1995))를 함유한다.
공역화 HUFA에는 항산화기능이 있는 것이 알려져 있고, 쉽게 산화되어서 푸란 유도체를 생성하고 프란지방산은 인간을 포함한 동물이나 어류, 식물 등에 널리 분포하고 있다. (M. P. Yurawecz et al., Lipids,30(7), 595-598 (1995)), 특히 어류에 있어서는 계절에 따라서 그 간장 및 정소지질 중에 전체 지질의 절반 이상의 매우 높은 함유율로 푸란지방산이 존재하는 것이 확인되었다. 더욱이, 쥐의 투여에서, 푸란지방산이 소장에서 흡수되어서 혈중에 함유되어 있는 것이 확인되었다.(D. M. Sand, et al., Biochem Biophys Acta751, 455-461 (1983)). 어류 정소중의 푸란지방산은 암컷의 산란기 전에 그 함유량이 극대가 되고, 그 이후는 빠르게 소실된다 (D. M. Sand, et al., Biochem Biophys Acta793, 455-461 (1984)). 상기 푸란지방산류의 생리작용에 관해서는 과산화물에 의한 세포손상의 방지 등의 보고가 있다 (M. P. Yurawecz INFORM7(2), 156 (1996)).
푸란지방산류의 자동 산화생성물에는 박테리아의 우리아제(Urease)의 저해작용이 있고(G. Rosenblat. et al., J AM Oil Chem Soc.70, 501-505, (1993)), 또한 리폭시게나아제-1 (lipoxygenase-1)에 의한 산화생성물에도 생리작용이 시사되어 있다.(R. F. Boyer., et al. Chem Phys Lipids23, 237-246 (1979)).
본 발명의 상기 물질은, 예컨대 의약품, 식품, 사료 등의 유효성분으로서 사용되는 점에서 그 목적용도에 따라서 적당한 레벨로 정제하면 좋다. 특히, 특정 보건용 식품(기능성 식품)등의 가공식품에는 비교적 정제된 것을, 사료 등에 사용하는 경우는 원재료가 천연유지 예컨대, 정어리유, 아마인유, 들깨기름, 유채유, 멘헤이든유, 오징어간유, 가다랭이간유 등으로 되어있는 점에서, 조제제품의 레벨에서 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 상기 물질은 상기 공역이성화된 고도 불포화지방산류를 함유하는 물질이고, 예컨대 공역화 가다랭이유, 공역화 연어알유, 공역화 아마인유, 공역화 오동나무유, 공역화 대두유, 공역화 들깨기름 등이라도 좋지만, 식용유지 그 자체가 아닌 것, 식용유지와 구별되는 것은, 예컨대 펌땅콩유, 야자나무유, 돼지기름, 우지 등의 일반적인 식용유지에 그 작용이 인정되지 않는 점으로부터 명백하다.
본 발명에 있어서는, 상기 유효성분의 유용성을 명백히 하기 위하여 후기 실시예에 구체적으로 표시되어 있듯이 병들은 쥐에 공역이성화 어유투여, 공역이성화 DHA 결합형 어유, 그리고 전형적인 W-3HUFA의 DHA공역이성체의 전형적인 산화생성물의 푸란산결합형 특수 어유의 각각을 그에 해당하는 실험동물에 투여하여 내장지방량과 UCP 및 UCP mRNA를 측정하였다.
그 결과, 대조 라아드구(필수지방산 강화)에 대하여 유의하게, BAT의 UCP의 발현량이 많고 또한 내장(특히 장관막)지방량이 적은 것은 프르프릴화 유지(플랜지방산 함유), 공역이성화형 DHA 결합 중성유지로 되어있다.
또한, 공역이성화 어유를 투여한 병들은 쥐의 BAT에 발현하여 있는 UCP아형 mRNA의 농도(대조 라아드구에 대해)는 UCP-2가 고농도로, UCP-1과 UCP-3이 저농도로 발현하여 있고, 주요 nST 조직에 있어서의 일반적인 각 mRNA의 발현 패턴의 골격근(3형이 고농도이고, 2형은 중간정도의 농도이며, 1형은 발현되지 않음), WAT(2형이 비교적 고농도이고, 3형이 저농도이며, 1형은 발현되지 않음) 및 BAT(1형이 고농도이고, 2형 및 3형은 저농도임)에 맞춰서 생각하면, 본 발명의 유효성분을 투여한 쥐의 nST 조직내 발현 UCP아형 mRNA의 농도는 BAT에 UCP-2가 고농도로, WAT에 UCP-2가 고농도로 그리고 골격근에는 UCP-3이 고농도로 발현하여있는 것으로 추정된다. 공역이성화 DHA결합 어유를 투여한 쥐의 내장(특히 장관막)지방은 물론 체중까지도 유의하게 저하되어 있는 결과가 상기 추정의 타당성을 강하게 시사하고 있다.
nST의 조직내 세포의 MC에서 지방 및 당을 연소하기 위해서는 UCP계통군의 발현이 불가결하지만, 본 발명의 유효성분은 상기한 바와 같이 상기 조직내 세포의 UCP계통군 발현량을 현저하게 증대시키는 작용을 보유함으로써, 이 분자 레벨로부터 봐서 내장지방 축적억제 및 축적내장지방의 저감화에 유효한 것이 뒷받침된다.
본 발명의 상기 유효성분은 인간을 포함한 포유동물의 nST에 관여하는 골격근 등의 무떨림 열생산 조직세포 중의 MC의 내막관통형 단백질의 UCP동족체의 발현량을 증대시켜, 상기 세포 중의 MC의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유한다. 본 발명의 상기 물질은 천연지질유래 HUFA의 공역이성체 및 그 산화생성물인 푸란산 및 그 유도체에서 상기 골격근 등의 nST조직세포 중의 UCP 동족체의 발현량을 현저하게 증대시키는 높은 UCP 발현물질로서, 그 발현 활성을 지표로하여 동정 및 분리ㆍ정제할 수 있다.
본 발명의 상기 성분을 유효성분으로서 특히, 항 비만에 현저한 효과를 보유하는 내장축적지방 저감화제 내지 내장지방축적 억제제를 조제할 수 있다. 이 저감제 내지 억제제의 담체로서는 그 사용형태에 따라서 적당한 충진제, 결합제, 증량제,붕괴제, 계면활성제, 방습제, 부형제, 희석제 등을 사용할 수 있다.
제제형태는 그 사용목적에 따라 적당히 결정하면 좋고, 특히 한정되지 않지만 예컨대, 정제, 과립제, 분말제, 환제, 캅셀 등의 고제나, 액제, 현탁제, 유제(乳劑) 등이 예시된다.
이렇게 얻어진 내장축적지방 저감화제 내지 내장지방축적 억제제는 경구투여가 바람직하며, 그 투여량은 투여받는 자의 증상 등에 따라 적당히 선택된다. 따라서, 투여량, 투여횟수 등은 특히 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 상기 물질을 유효성분으로하여 보통의 식품 내지 특정 보건용 식품(기능성 식품)을 조정할 수 있다. 또한, 이 물질을 각종 식품의 첨가물로서 사용할 수도 있다. 상기 식품의 종류로서는 특정 보건용 식품에 한정되지 않고, 보통의 건강식품은 처음부터, 예컨대 케이크, 과자, 초콜릿, 일본과자, 식육제품, 아이스크림, 어육제품, 조리식품 등 본래적으로 비만을 조장하는 식품에 사용할 수도 있다.
본 발명의 상기 물질의 상기 식품으로의 배합량, 배합형태 등은 식품의 종류, 제품컨셉, 제품형태 등에 따라서 적당히 선택된다. 보통은 식품중, 1회 섭취에 100∼1000mg 정도의 섭취가 가능한 레벨에서 배합하는 것이 바람직한 것으로 예시된다.
더욱이, 본 발명의 상기 물질을 사료에 배합함으로써 가축 등의 내장지방축적 억제기능 내지 내장축적지방 저감화기능을 부가한 사료를 조제할 수 있다.
본 발명의 상기 물질이 배합되는 사료로서는, 예컨대 소, 돼지, 닭 등의 가축용 사료 등이 예시되지만, 특히 식육소 등의 가축용 사료가 바람직한 것으로 열거된다. 본 발명의 상기 물질의 사료에서 배합량, 배합형태 등은 사료의 종류, 가축의 사육상황 등에 따라 적당히 선택된다. 예컨대, 식육소 사육사료의 경우, 사료 중 50∼500mg 정도 배합하는 것이 바람직하다.
다음에 실시예에 의거하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 본 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 다른 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질에 대하여 동일한 시험을 실시한 바 거의 동일한 효과가 얻어졌다.
실시예 1
1. 시료의 조제
(1) DHA 고함유 트리글리세리드의 공역이성화물의 조제
다랑어 안와(眼窩)유를 원료로서, DHA 함량이 45∼50%로 될때까지 DHA 고함유 트리글리세리드(TG)를 정제, 조제한다 (이하, 다랑어정제 TG라고 기재한다). 조제한 다랑어정제 TG 약 120g에 디메틸포름아미드를 가하여 200㎖로 하였다. 계속하여, 전량을 500㎖의 스톱퍼가 있는 삼각플라스크로 이동하여, 이것에 t-칼륨 부톡시드((CH3)3COK)를 약 12g첨가하고, 플라스크 내의 공기를 질소로 치환한 후, 30℃에서 1시간 항온처리를 실시하였다.
항온처리를 한 후, 용액을 산성으로 하고, 반응물을 n-헥산으로 추출하였다. 추출물을 수세한 후, 그 다음에 감압 하에서 용매를 가능한 한 제거하였다. 얻어진 반응생성물을 규산 컬럼크로마토그래피에 제공하여 공역이성화 TG를 조제하였다. 또한, 규산 컬럼의 용매로 n-헥산, 5% 디에틸에테르 함유 n-헥산, 및 20% 디에틸에테르 함유 n-헥산을 사용하여, 20% 디에틸에테르 구분(區分)을 회수하였다. 이와 같은 조작에 의해 얻어진 공역이성화 TG는 원래의 시료유지(다랑어정제 TG) 중량의 약 40∼50%였다. 상기 이성화 및 정제는 총 5회 실시하고, 약 250g의 공역이성화 TG를 얻었다.
(2) 공역이성화 TG의 정량
상기 조작으로 얻어진 TG에 대하여, 그 공역산 함량을 공정법(일본유화학회편: 기준유지분석시험법, 2,4,15-71)을 사용하여 측정하였다. 10∼20mg의 유지를 50㎖ 메스플라스크에 정밀히 측정하고, 이것을 시클로헥산으로 녹인 후에, 233nm, 262nm, 268nm, 274nm, 308nm, 315nm, 322nm의 UV흡수를 측정하고, 아래의 식에 따라서 공역산 함량을 산출하였다.
kλ= Aλ/(b ×c)
(A:λ에 있어서의 흡광도; b:셀길이[㎝]; c:농도[g/L])
k2= k233- ko
k3= 2.8[k268- 1/2(k262+ k274)]
k4= 2.5[k315- 1/2(k308+ k322)]
에스테르의 경우, ko= 0.07
공역 디엔, 공역 트리엔 및 공역 테트라엔의 함량(%)은 다음식에서 산출된다.
공역 디엔 = 0.91 k2
공역 트리엔 = 0.47 k3
공역 테트리엔 = 0.45 k4
상기 식에 따라 시료유(다랑어정제 TG) 및 이성화TG의 공역산 함량에 대하여 분석한 바, 시료유에서는 공역 디엔 함량이 3.3%이고, 공역 트리엔 및 공역 테트라엔은 둘다 0%였다. 또한, 이성화 TG는 공역 디엔 함량이 27.3%, 공역 트리엔 함량이 6.8%, 공역 테트라엔 함량이 4.4%, 합계의 공역산 함량이 38.3%였다.
또한, 상기 공역이성화 TG의 역상 HPLC분석을 실시한 바, DHA의 공역이성체가 공역형 불포화지방산의 주요 지방산인 것을 알 수 있었다. HPLC 컬럼으로는 ODS(노무라 과학, Develosil ODS-UG-5)를 사용하고, 검출은 UV 검출기를 사용하여 235nm에서의 흡수를 측정함으로써 실시되었다.
다음에, 시료유 및 공역이성화 TG의 GC분석을 실시하였다. GC의 컬럼으로는 Omegawax 320을 사용하여, 컬럼 온도 200℃로 분석을 실시하였다. 그 결과, 시료유의 DHA 함량은 약 45%였고, 고도 불포화지방산의 거의가 DHA였다. 한편, 공역이성화 TG에서는 DHA는 약 2% 밖에 검출되지 않았고, 시료유 중의 DHA의 거의가 이성화된것으로 생각되었다. 이 결과는 UV흡수에 의한 공역산 총량(약 40%)의 결과와 대략 일치하고 있었다.
2. 실험동물 및 실험사료
7주된 Sprague-Dawley계 수컷 쥐를 사용하여 기초사료(F-2, 후나비시 농장(주))로 1주간 예비사육 후, 1구 7마리로서 평균체중이 동등하게 되도록 하기의 3구로 구분하여 7주간 사육하였다. 사육환경은 온도 22∼24℃, 습도 50∼60%로 조절하고, 명암은 12시간 주기(명기 8:00∼20:00, 암기 20:00∼8:00)로 하였다. 사료는 제한급식으로하고, 1주마다 체중을 측정하였다.
시험에 사용한 사료의 기본조성을 표1에 표시한다. 단백질, 당질 등의 성분은 동일하게 하고, 지질로 각 구 모두 10%로 되도록 조정하였다. 즉, 각 시험구 모두 필수지방산으로서 리놀산에틸을 1% 함유하여, 대조적인 라아드구는 9%의 라아드를 다랑어정제 TG구는 다랑어정제 TG를 2%(나머지 7%는 라아드),공역산구는 다랑어 정제TG의 공역이성화물 2%(나머지 7%는 라아드)를 함유하도록 조제하였다.
3. 동물처리방법 및 분석방법
7주간 사육 후, 20시간 단식시켜, 에테르 마취 하에서 개복하여 하대정맥에서 채혈하고 도살하였다. 그 다음에 장관막지방, 콩팥주위 지망, 정소주위 지방, 및 견갑골사이의 갈색지방을 채취하여 중량을 측정하고, 갈색지방은 UCP량의 측정에 제공하였다. 혈액으로부터 일반적인 방법에 의하여 혈장을 얻고, 화광순약공업사제 임상검사용 시험을 사용하여 혈청 중의 트리글리세리드, 콜레스테롤, 및 인지질 농도를 측정하였다. UCP량의 측정은 하기에 나타내는 방법에 의하여 실시하였다.
UCP단백의 추출조작 :
쥐의 견갑골 사이에서 적출된 BAT를 300mM 수크로오스(10mM Tris-HCl, pH7.5, 2mM EDTA를 함유)로 균질화하고, 냉각탁상원심기로 3, 100rpm, 4℃, 5min 원심 후, 다시 그 상청을 12000rpm, 4℃, 10min 원심하였다. 얻어진 침전(미토콘드리아 획분)을 샘플로 하였다.
전기 영동과 웨스턴블로킹 :
폴리아크릴아미드겔 전기영동은 11% 분리겔에 의하여 실시하고, 각 레인 당 샘플 단백 50㎍을 분석에 제공하였다. 영동조건은, 100V에서 10분간, 그후 200V에서 1시간 영동하였다. 막(Hybond-C, 아마-샴 사제)으로서 트랜스퍼는 반건식방식에 의해서 135mA(2.5mA/㎠), 30분간으로 실시하였다. 막의 블로킹은 1% 스킴밀크 (탈지우유)용액에 1시간 이상 담궈 실시하였다. 다음에, 막을 쥐 UCP에 대한 토끼 항체(1차 항체, 3000배 희석)와 반응시킨 후, 세정하고, 다시 한번 토끼 ⅠgG-페르옥시다제표식(2차 항체)과 반응시켰다. 세정 후, UCP의 밴드를 화학발광법 검출시약(듀퐁 사제)으로 X-선 필름상에서 검출하였다. 필름상의 밴드의 농담을 스캐너로 판독하여 컴퓨터로 수치화하였다.
4. 결과
UCP만으로 대조하는 라아드구를 100으로 하고, 그 외는 각 시험구의 각 측정치를 표2에 나타낸다. 사료 섭취량에 각 시험구간에서 차이가 없었는데도 불구하고, 사육 후의 체중은 다랑어정제 TG구, 공역산(다랑어정제 TG의 공역이성화물)구에서 대조 라아드구에 비하여 유의하게 낮아져 있었다. 사육기간 중에는 각 시험 구 모두 묽은변, 설사 등의 증상은 볼 수 없으며, 변의 양에도 차이는 볼 수 없었다.
UCP량은 다랑어정제 TG구에서 대조 라아드구의 약 1.5배, 공역산구에서 약 2.0배의 증가를 나타내었다. 또한, 체중당의 장관막지방 및 장관막지방, 콩팥주위 지방을 합한 복강내 지방의 총량에 있어서, 공역산 구는 대조 라아드구와 비교하여 유의하게 적으며, 다랑어정제 TG구에도 적은 경향이 인정되었다. 더욱이, 트리글리세리드 등의 혈장지질 농도는 공역산구, 다랑어TG구 모두 라아드구와 비교하여 유의하게 낮든지 혹은 낮은 경향이였다.
DHA 고함유 다랑어정제 TG(공역산 함량 3.3%)에도 BAT 중의 UCP의 발현을 증대시켜, 내장지방의 축적을 억제하는 작용이 인정되지만, 이것을 원료로서 조제된 공역이성화유(공역산 함량 38.3%)는 이러한 작용을 현저하게 발현하는 것이 명백하게 되었다.
실시예 2
공역이성화 어유의 섭취에 의한 BAT 중의 UCP아형의 발현량의 측정과 그 평가
종래, UCP는 BAT의 미토콘드리아 내막상에 특이적으로 존재하고, BAT의 열산생기구를 떠맡고 있었다. 그러나, 상기한 바와 같이 1997년 중반에 종래의 UCP(이하, UCP-1으로 기재함)와 서로 동성이 많고, 동일한 기능을 보유하는 것으로 생각되는 UCP-2 및 UCP-3이 잇달아서 발견되어, 계통군을 형성하고 있는 것이 명백하게 되었다. UCP계통군은 추위에 노출 시나 식이에 의해서 그 발현이 유도되는 것은 이미 보고되어 있지만, UCP-2, -3에 관해서는 그것의 상세한 것은 명백하지는 않다.
실시예 1에서 명백하였던 공역이성화 HUFA함유 어유에 의한 nST기능 증강제, UCP아형의 어느 발현 증강에 의한 것인지를 명백히 하기 위해서, 실시예 1과 동일한 공역이성화 어유는 식이유발성 비만을 야기하기 쉽고, C57BL계 쥐에 투여하여 UCP동족체의 각 아형의 유전자 발현농도의 정량을 가와다 등의 노던흡입 해석법으로 실시하였다(Biochem. J.293, 807-812, 1993).
쥐의 사육조건 및 식이조건은 표3에 기재하였다.
사육조건: 8주된 C57BL/6계 쥐(수컷)를 1군 8마리의 3군으로 구분하고, 1주간 기초사료에 의하여 예비 사육을 한 후, 14주까지 5주간 본사육(Pair-feeding)을 실시하였다.
식이조건: 올레인산만을 함유하는 식이로 조절식(저지방식)을 하고, 또한 라아드, 공역이성화 어유를 첨가한 식이로 라아드식, 공역이성화어유식(고지방식)을 하였다.
체중이나 지방 축적량 등의 측정 결과를 표4에 정리하였다. 그 결과, 콩팥주위, 부정소 및 장관막지방조직의 중량이 쥐식이에 비하여 공역이성화 어유식이에 서 유의하게 저하되어 있었다. 또한, 흥미가 깊은 것은 이 공역이성화 어유의 효과는 저지방식(중량비2%)에 필적하는 것이었다. 그래서, 더욱이 이 공역이성화 어유의 효과의 메카니즘을 해석하기 위하여 BAT 중의 UCP 계통군 각 아형(UCP-1, -2, -3) mRNA발현량을 비교 검토하였다. 그 결과를 도1에 나타내었다. 이때에 GAPDH는 mRNA 분석을 위한 내부표준 유전자로서 사용하고 있다. 도1에서 명백하듯이 공역이성화 어유식이서 UCP-2 유전자의 발현이 현저하게 증대하고 있다. 종래의 지견에서 UCP 발현의 증대는 BAT를 지배하는 교감신경말단에서 분비되는 노르아드레날린에 의하여 제어되고, 이것은 주로 UCP-1의 증가를 초래하는 것이 명백하게 되어있다. 상기, 본 실험에 있어서 공역이성화 어유는 UCP-2 유전자를 특이적으로 증강시키는 것이 판명된 점에서, 공역이성화 어유에 의한 BAT의 기능증강작용은 교감신경계를 통하는 것은 아니고, 공역이성화 어유성분만이 BAT에 직접적으로 작용하는 것이 추측되었다.
UCP-2는, UCP-1과는 다르고, BAT 뿐만 아니라 WAT나 골격근 등 nST의 주요조직에 광범위하게 분포한다는 점에서 인간의 항 비만에 대하여 공역이성화 HUFA 유도체(어유)가 매우 유효한 것을 나타낸다.
실시예 3
1.사료의 조제
(1) DHA 에틸에스테르의 공역이성화물의 조제
DHA 에틸에스테르(99% 하리마화성 (주)제) 100g에 디메틸포름아미드 80㎖를 가하여, 더욱이 칼륨 t-부톡시드((CH3)3C-OK)를 31.5g(DHA 에틸에스테르 등 몰량대하여)을 첨가하여 전량을 500㎖의 스톱퍼가 있는 삼각플라스크에 이동시켜, 플라스크 내의 공기를 질소로 치화한 후, 30℃에서 1시간 항온처리하였다.
항온처리한 후, 반응액을 2N 염산으로 산성으로하고, n-헥산으로 추출하였다. 추출액을 수세후, 탈수하여 계속하여 감압 하에서 용매를 가능한 한 증류 제거하였다. 얻어진 농축액(반응생성물)을 규산 컬럼크로마토그래피에 제공하여, 공역이성화 DHA 트리글리세라이드를 조제하였다.
또한, 규산 컬럼의 용매로는 n-헥산, 5% 디에틸에테르 함유 n-헥산, 및 20% 디에틸에테르 함유 n-헥산을 사용하여 20% 디에틸에테르 획분을 회수하였다. 이와 같은 조작에 의해 얻어진 공역이성화 DHA 에틸에스테르의 수율은 49% 였다.
(2) 공역이성화 DHA 에틸에스테르의 정량
상기 조작으로 얻어진 에틸에스테르에 대하여, 그 공역이성화산 함량을 실시예 1과 동일한 공정법으로 측정하였다.
원료의 DHA 에틸에스테르 및 그 이성화에틸에스테르, 각각의 공역이성화산 함량은 원료 DHA 에틸에스테르에서는 공역 디엔, 공역 트리엔, 및 공역 테트라엔모두 0%, 한편 이성화 에스테르는 공역 디엔 83.0%, 공역 트리엔 9.7%, 및 공역 테트라엔이 7.0%이고, DHA의 전량(99% 강)이 공역이성화된 것을 알수 있었다.
또한, 원료의 DHA 에틸에스테르와 그 공역이성화 DHA 에틸에스테르의 역상 HPLC(컬럼: ODS(노무라과학, Develosil ODS-UG-5)) 분석을 실시하고, DHA 에틸에스테르의 지방산이 DHA이고, 이성화 에틸에스테르에서는 싱글 피크만이 검출되고, DHA 에틸에스테르 중의 DHA가 거의 완전하게 공역이성화가 되어있는 것이 확인되었다. 더욱이, UV 흡수법에 의한 공역산량의 측정결과(대략 100%)도 일치하였다.
2. 실험동물 및 실험사료
(1) 실험동물과 그 사육방법
실시예 1과 같음.
(2) 실험사료
원료 DHA 에틸에스테르 0.5%에 라이드를 8.5%를 가하여 대조구로 하고 공역화 DHA 에스테르 0.5%에 라아드를 8.5%를 가하여, 공역 DHA 에틸구로한 이외는 실시예 1에 준하였다.
3.동물처리방법 및 분석방법
7주간 사육 후, 20시간 단식시켜, 에테르 마취 하에서 개복하여 하대정맥에서 채혈하고 도살하였다. 그다음에 장관막지방, 콩팥주위 지방, 정소주위 지방, 및 견갑골사이의 갈색지방을 채취하여 중량을 측정하고, 갈색지방은 UCP량의 측정에 제공하였다.
UCP량의 측정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
4. 결과
UCP는 대조구를 100으로 하여, 그 외는 시험구의 측정치를 표5에 나타낸다. 사료 섭취량은 시험구 사에에서 차이는 없었는데도 불구하고, 사육 후의 체중은 공역산(DHA 에틸의 공역이성화물)구에서 대조구에 비해서 유의하게 낮아져 있었다. 사육기간 중에는 각 시험구 함께 묽은 변, 설사 등의 증상은 볼 수 없고, 변의 양에도 차이는 볼 수 없었다.
UCP량은 공역이성화 DHA에틸이 대조구에 대하여, 약 1.8배의 증가를 나타내었다. 또한, 체중당의 장관막지방 및 장관막지방, 정소주위 지방, 콩팥주위 지방을 합친 복강내 지방의 총량에 있어서, 공역산 에틸구는 대조구와 비교하여 유의하게 적고, 공역이성화 DHA에틸에스테르가 UCP발현량을 증대시킴으로서 복강내 지방은 원래부터 장관막지방축적 억제 및 장관막 축적지방 저감화기능을 발휘하여 있는 것을 나타낸다.
실시예 4
1. 시료의 조제
(1)프라노이드 지방산(이하, F산) 에틸에스테르의 조제와 분석
북해도산 가을연어(Oncorhynchus keta)의 신선한 백자(정소)를 동결건조하고, 믹서로 충분히 분쇄한 후, 에탄올에 담궈 진동시켜 불용물을 여별하여 에탄올 추출액을 얻었다.
추출액으로부터 감압증류기로 에탄올을 증류 제거하여 오일형상인 지질획분을 얻었다(수율 2.5%). 이 오일을 규산 컬럼크로마토그래피에 제공하고, 실시예 1과 동일하게 조작하여 F산 트리글리세리드 획분을 분리하였다.
이 획분을 일반적인 방법으로 산촉매를 사용하여 에틸에스테르화하여 상기와 같은 컬럼을 통하여 정제 에스테르로 하였다. 이 에스테르를 아세트니트릴에 용해하고, 오타라(chromatography15, No.4, 250-253(1994))의 방법에 따라 역상 HPLC(컬럼: Zorbax ODS(노무라 과학))에 제공하여, F산 에틸에스테르 혼합물을 얻었다. 분석에 제공하는 목적에서 별도, F산 트리글리세라이드를 일반적인 방법으로 메틸에스텔화하여 오타라 등의 방법에 따라 F산의 동정을 실시하였다.
그 결과, 이 에틸에스테르의 푸란산 조성(몰%)은, 화학식1 및 표6의 푸란노이드 지방산의 구조에 따라 F6이 59%, F4 20%, F5 13%, F2 6%, 및 F8 2%였다.
(2) F산의 자동산화 생성물의 생성과 그 구조
F산 메틸에스테르류는 자동산화를 받기 쉽고, 디옥소-에노에이트를 거쳐서, 불포화 F산 메틸로 변화하는 것이 알려져 있다(G. Rosenblat et al. J. Am, Oil. Chem. Soc. 70 (5), 501-505 (1993)).
이 F산 에틸에스테르를 Roseublat 외의 방법에 의해 해석한 결과, 유사한 자동 산화생성물이 약 8% 함유되어 있는 것이 판명되었다.
2. 실험동물 및 실험사료
(1) 실험동물과 그 사육방법
실시예 1과 동일하게 실시되었다.
(2) 실험사료
F산 에틸에스테르 0.5%에 라아드를 8.5% 가하여, F산 에틸구로한 이외는 실시에 1에 준하였다.
3. 동물처리방법 및 분석방법
실시예 3과 동일하게 실시하였다.
4. 결과
UCP는 대조구를 100으로서, 그 외에 관해서는 각 측정치를 표7에 표시하였다. 사료 섭취량에 차이가 없었는데도 불구하고, 사육 후의 체중은 F산 에틸구에서 대조구에 비하여 유의하게 낮아져 있었다.
사육기간 중, 각 구 모두 묽은 변, 설사 등의 증상은 볼 수 없고, 변의 양에도 차이는 볼수 없었다.
UCP 발현량은 F산 에틸구가 대조구에 대하여 약 3배에 약간 모자라는 증가를 나타냈다. 또한, 체중당의 장관막지방 및 복강내 지방(장관막지방, 정소주위 자방 및 콩팥주위 지방의 합계)의 비율로 F산 에틸구는 대조구에 비교하여 유의하게 적고, 이것은 F산 에틸에스테르가 UCP 발현량을 현저하게 증가시킴으로서 복강내 지방은 본래부터 장관막지방축적 억제 및 장관막 축적지방 저감화를 증강시키는 것을 표시하고 있다.
실시예 5
1. 시료의 조제
(1) α-리놀렌산 에틸에스테르(시그마 사제)에서 실시예 3과 동일한 방법으로 그 공역이성화물을 조제하였다. UV 흡수법 및 HPLC 분석에 의해서 거의 완전하게 공역이성화되어 있는 것이 확인되었다.
(2) 에이코사펜타엔산(EPA) 에틸에스테르의 공역이성화물의 조제와 분석 EPA 에틸에스테르(시그마 사제)로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 그 공역이성화물을 조제하였다. UV 흡수법 및 HPLC 분석에 의하여 거의 완전하게 공역이성화되어 있는 것이 확인되었다.
2. 실험동물 및 실험사료
(1) 실험동물과 그 사육방법
실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(2) 실험사료
공역화 α-리놀렌산 에틸에스테르 1.0%에 라이드를 8% 가하여 공역 ALA 에틸구로하고, 동일하게 공역화 EPA 에틸에스테르 1.0%에 라아드를 8% 가하여, 공역 EPA 에틸구로한 것 이외는 실시에 1에 준하였다.
3. 동물처리방법 및 분석방법
실시예 3과 동일하게 실시하였다.
4. 결과
UCP는 대조구인 라이드구를 100으로서, 그 외에 관해서는 각 측정치를 표8에 표시하였다. 사료 섭취량에 각 시험구 사이에서 차이는 없었는데도 불구하고, 사육 후의 체중은 공역 ALA 에틸구, 공역 EPA 에틸구 모두 대조구와 비하여 유의하게 낮아져 있었다.
사육기간 중에는 각 시험구 모두 묽은 변, 설사 등의 증상은 볼 수 없고, 변의 양에도 차이는 볼 수 없었다.
UCP량은 공역 ALA 에틸구에서 대조 라아드구의 약 1.7배, 공역 EPA 에틸구에서 약 2.4배의 증가를 나타내었다. 또한, 체중당의 장간막 지방 및 정소주위 지방, 콩팥주위 지방을 합친 복강내 지방의 총량에 있어서, 두 공역산구는 라아드구와 비교하여 유의하게 적었다. 이것은 α-리놀렌산 에틸에스테르 및 EPA 에틸에스테르의각각의 공역이성화물이 장간막 지방을 함유하는 복강내지방의 축적억제기능을 보유하고 있는 것을 나타낸다.
본 발명에 의해서 상기 물질은 인간을 포함한 포유동물 및 조류의 생체조직에서의 세포 중에서 nST의 주요조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 예컨대 BA, 미토콘드리아 함유세포 및 WA 등의 MC의 탈공역호흡 내지 MC 내막의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 한다. 본 발명에 의하여 이 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제) 및 항내장(특히 장관막)축적지방저감화제, 이 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제) 및 내장(특히 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 식품, 이 물질을 유효성분으로서 함유하는 항 비만(내장지방(특히 장관막지방)축적억제) 및 내장(특히 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 사료가 제공된다.
Claims (7)
- 공역이성화된 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질로서, 인간을 포함한 포유동물 및 조류의 무떨림 열생산(nonshivering themogenesis; nST)의 주요조직, 골격근, 백색지방조직(WAT), 갈색지방조직(BAT) 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 MC내막에서의 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유하는 공역이성화 고도 불포화지방산류 및/또는 그 유도체를 함유하는 물질을 특징으로 하는 물질.
- 제1항에 있어서, 상기 작용을 보유하는 성분이 공역이성화된 고도 불포화지방산(HUFA)류인 것을 특징으로 하는 물질.
- 제1항에 있어서, 상기 작용을 보유하는 성분이, HUFA 유도체의 산화생성물의 푸란HUGA 유도체인 것을 특징으로 하는 물질.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 주요한 nST 조직의 골격근, 백색지방조직, 갈색지방조직 등의 미토콘드리아 함유세포에 특이적으로 작용하여 이 세포 중의 탈공역단백질 동족체(UCP homologue)의 발현량을 현저하게 증가시키는 작용을 보유하고 있는 것을 특징으로 하는 물질.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 기재한, nST의 주요조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유하는 물질을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방)축적억제)·내장(특히, 장관막)축적지방 저감화제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 기재한, nST의 주요조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유하는 물질을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방)축적억제)·내장(특히, 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 식품.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 기재한, nST의 주요조직인 골격근, WAT 및 BAT 등의 세포 중의 미토콘드리아(MC)의 탈공역호흡 내지 양성자누출을 특이적으로 증강시키는 작용을 보유하는 물질을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항 비만(내장지방(특히, 장관막지방)축적억제)·내장(특히, 장관막)축적지방 저감화기능을 부가하여 이루어지는 사료.
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