JPH02149508A - 皮膚改善用組成物とその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は広範囲には皮膚の改善に使用するためのＴ−リ
ルン酸（ＧＬＡ）およびジホモ−Ｔリルン酸（ＤＧＬＡ
）の組成物に関する。

背　　　　景 近年、共にプロスタグランジン（ＰＧ）代謝に関連して
、および−船釣には細胞膜や体の他の部位における酸の
機能に関して、必須脂肪酸（ＥＦＡＳ）およびとりわけ
ＧＬＡに多くの興味が示されている。

ＥＦＡ、の二つの系列はリノール酸の代謝生成物のｎ−
６系列とα−リルン酸の代謝生成物のｎ−３系列である
。

これら酸の構造と名称は、たとえば本出願人のヨーロッ
パ特許明細書第０１３２０８９号（出願番号８４３０４
６１０．３）に開示されている。

またこの明細書には、ｌ−系列ＰＧの先駆体としての６
しへの側段り、および２一系列ＰＧの先駆体としてのア
ラキドン酸の側段りの議論が含まれている。

この議論は短いがしかし詳細に開示されており、本発明
の全ての背景についてこれらを参照することができる。

最近の発見 ヒトの皮膚の滑かさは男女両性において、とりわけ女性
において望ましい特徴であると広く考えられていた。

多くのスキン・ケア用調合剤および化粧品が皮膚をより
滑かにし、または荒れを少なくすると主張しているが、
これら主張は適切な科学的実験データによってほとんど
裏付けされていない。

リノール酸系列の必須脂肪酸（ＥＦＡｓ　）が正常な皮
膚の構造および機能に”要求されることは良く知られて
いる。

これらＥＦＡＳは、また、ｎ−６またはω−６脂肪酸と
して知られている。これらＥＦＡＳを食事から除くと、
皮膚は多くの場合に構造上および機能的に異状になる。

親のＥＦＡ　、すなわちリノール酸は、その皮膚におけ
る生理学的機能を達成するために体内において、たとえ
ばＧＬＡ　、　ＤＧＬＡおよびアラキドン酸（ＡＡ）に
代謝されねばならない。

リノール酸のＧＬＡおよびＤＧＬ＾またはＡＡへの変換
は皮膚では起らないが、ＧＬＡのＤＧＬＡの変換は皮膚
で起ることができる。

リノール酸からのＧＬＡ、およびＤＧＬ＾からの八への
形成は、他の体内組織、特に肝臓で起るに違いなく、こ
れら組織から要求される脂肪酸が皮膚に送られる。

リノール酸からＧＬＡへの変換は律速段階であり、最も
良くても極めておそい。この変換は更に糖尿病、老齢化
、亜鉛欠乏、アルコール過飲、コレステロールの蓄積、
ある種のウィルス感染性およびストレスによるカテコー
ルアミンの生成を含む種々の要因によって抑制される。

湿疹、ぜんそく、アレルギー性鼻炎または他のアレルギ
ー症にかかり易いアトピー性性質（過敏症）を遺伝して
いる人は、他の人よりもリノール酸のＧＬＡへの変換能
力が劣る。

本発明者らは、皮膚を滑かに改善するために、ＧＬＡま
たはその直接的生成物のＤＧＬＡを、体内でＧＬＡを生
成させるよりも、直接に投与することが皮膚を滑かさを
改善する目的にとって何故に適切であるかについて、い
くつかの理由があることを思いかけずに見出すことがで
きた。

本発明者らが知っている限りでは、科学的に有効であり
、ＧＬＡの投与が正常な皮膚を明らかに滑かにすること
ができる証拠は、未だかって提出されていない。

金属工業において、金属表面の滑かさを完全に客観的に
測定することができる、いくつかの技術が開発された。

これらの中の二つの技術をヒトの皮膚の滑かさを測定す
るために応用した。

一つの技術においては、標準強度の光が標準の角度で皮
膚表面に照射される。するとこの光は、皮膚表面におけ
る凹みの深さに応じて強度が変化する影を作る。次いで
、標準条件下で皮膚表面の特定面積の写真をとる。次い
でこの写真を微測光光度計（デンシトメーター）で客観
的にスキャンして、影の深さを決定する。デンシトメー
ターの出力を皮膚の表面を正確に表わすプロファイルに
変換する。

スタイラス（ｓｔｙｌｕｓ）技術として知られている他
の技術においては、皮膚表面の外形の正確な型がシリコ
ンゴムまたは他の適切な材料によって取られる。次いで
この型を皮膚表面からはがすと、皮膚表面のネガが得ら
れる。このネガを標準条件下に取り付け、スタイラスを
セットしてこのネガの特定長さを横断させる。

スタイラスがネガを横断するにつれて、その垂直方向の
動きを電気信号に変換し、この信号は皮膚表面の外形の
正確な表示に順次変形される。

これらの技術は共に本発明者らによってＧＬＡがヒトの
皮膚の滑かさを改善することができることを明らかにす
るのに用いられた。

スタイラス技術によって皮膚の滑かさが測定された一つ
の研究には、２４人の正常な人と３５人のアトピー性湿
疹の人が参加した。この技術によって、上腕腹面の皮膚
の特定面積の滑かさを測定した。アトピー性湿疹の患者
においては、この部分が皮膚炎に影響されず、かつ表面
的には正常な皮膚のように見えるので選ばれた。

皮膚の荒さのパラメータＲ２を測定した。このＲ２の意
味を第１図に示す。本質的には、皮膚の標準長さしが指
定され、このしが五等分される。各々の部分内で凸部と
凹部間の最大の高さを測定する。ＲＺ、すなわち平均表
面荒さば得られた五つの凸部と凹部間の最大高さの平均
値である。

この研究の結果を下記第１表に示す。

この表から明らかなように、治療以前ではアトピー性湿
疹のヒトの皮膚は明らかに正常なヒトの正常な皮膚より
も著しく荒い（Ｐ＜０．０１）。

次いで正常なヒトおよびアトピー性湿疹のヒトの両方に
４週間の間、１日当り２４０■の６し＾を月見草油のカ
プセルの形状で与えた。この期間の終りに同一の特定し
た面積の皮膚の荒さを再び測定した。正常なヒト（Ｐ＜
０．０１）およびアトピー性湿疹のヒト（Ｐ　＜０．０
００１）共に皮膚の荒さが低下した（滑かさが増加した
）。この期間の終りには正常なヒトおよびアトピー性湿
疹のヒトの皮膚の滑かさの間に差はなかった。

（本頁以下余白） 第　　１　　表 １日当りＧＬＡ２４０■を４週間投与する前および後に
おける正常なヒトおよびアトピー性湿疹のヒトにおける
任意の単位としての荒さパラメータＲｚ 正常なヒｌ−７）ピー性湿疹　差の有意性基準値　６４
．７±１．１７２．４±１．４　Ｐ　＜０．０１ＧＬ＾
投与後　　６１．５±０．５　６１．６±１．１　　有
意性なし変化の有意性　Ｐ　＜０．０Ｌ　　　Ｐ　＜０
．０００１他の研究においては、アトピー性湿疹の３１
人を検討した。

上腕腹面の滑かさを写真およびデンシトメトリーによっ
て評価した。１６人のヒトを１２週間、月見草油カプセ
ルの形で１日当り３２０■のＧＬＡで治療した。一方、
他の１５人を同様な外形の凝集カプセルで治療した。

この研究の初めおよび終りに皮膚の滑かさを測定した。

ＧＬＡで治療した群では、平均基準（！１０．５　（Ｐ
＜０．０１）から出発して、任意荒さパラメータの平均
低下は１．４任意単位であった。これに対して、凝集群
においては、平均基準値１０．７から出発して０．５単
位の荒さの平均増加があった。ＧＬＡ投与群における改
善と凝集群における悪化との差はＰ＜０．０１で有意で
あった。

本発明 本発明は従って、皮膚の滑かさの改善のためのＧＬＡの
使用にある。ＧＬＡは体内において象、速にＤＧＬＡに
変換するので、かつＤＧＬＡはＧＬＡと同様の効果を有
するので、選択的には本発明による組成物におけるＧＬ
Ａを部分的に、または完全にＤＧＬＡで置換することが
できる。

従って本明細書におけるＧＬＡに関する一般的記述はＤ
ＧＬＡ、およびＧＬＡとＩ）ＧＬＡの混合物も含むと理
解されるべきである。

より詳細には、本発明は健康なヒトおよび皮膚滑かさに
影響する疾患状態のヒトの両方に適用可能であり、下記
を含む。

１）ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたはこの両方を、それ自体
で、または生理学的に許容される、かつ等価な誘導体の
形で皮膚の滑かさの改善のための薬剤の製造への使用。

２）　　ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたはこの両方が、それ
自体で、または生理学的に許容される、かつ等価な誘導
体の形で投与される、皮膚の滑かさを改善する方法。

３）　　ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたはこの両方が、それ
自体で、または生理学的に許容される、かつ等価な誘導
体の形で、担体または稀釈剤と共に投与可能な形に形成
されている皮膚の滑かさを改善するための組成物。

組織への、特に経口投与が好ましく、そのための投与量
範囲はＧＬＡまたはＤＧＬＡとして計算して１日当り１
ｍｇ〜１００　ｇ、好ましくは１日当り２０ｍｇ〜２ｇ
であり、より好ましくは１日当り５０ｍｇ〜５００■で
ある。

局所投与のための投与範囲は、ＧＬＡまたはＤＧＬ＾と
して計算して局所ベース、すなわち稀釈剤または担体中
、０．００１〜２０ｗ　ｔ％濃度、好ましくは０．０１
〜１０−ｔ％濃度、より好ましくは０．０５〜３賀ｔ％
濃度である。

形状および供給源 ＧＬＡは同化可能な、薬学的に許容される、かつ生理学
的に等価な誘導体として使用することができ、かつ事実
、通常ではかかる形状で使用され、かつＧＬＡについて
の一般的記述はかかる誘導体についての記述を含むと理
解されるべきである。ＤＧＬＡもまた誘導体の形で用い
ることができる。有用な誘導体の確認は、これら誘導体
が体内において酸自体の価値のある効果を有することに
よるが、酸への変換は血液、体肪中濃度のガスクロマト
グラフ分析、または標準技術、たとえばＡｎａｌｙｓｉ
ｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　１ｉｐａｐｒｏｔｅ
ｉｎｓＰｅｒｌｓｉｎ　’ｌ１ｌＡ、Ａｍｅｒｉｃａｎ
　ｏｉｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｓ　５ｏｃｉｅｔｙ刊、Ｃｈ
ａｍｐａｉｇｎ　、　Ｌｌｌｉｎｏｉｓ（ＵＳＡ）によ
る他の組織の分析によって直接知ることができる。

ＧＬＡおよびＤＧＬＡの好都合な誘導体は、塩、アミド
、アルコール、グリセライドエステルおよびアルキル（
たとえばＣ５〜Ｃ４）エステルを含むエステル、および
ホスホリピドを含む。

アルコール（母体の酸の一〇〇〇〇が−ＣＨｚＯＨで表
わされる）は、価値のある効果を有している点で等価で
ある。

従って、もしも望むならば、天・然または合成の酸それ
自体、または誘導体を許容される薬学的増量剤と共に組
合わせることによって本発明において使用するための薬
学的組成物を製造することができる。

しかしながら、現在においては、酸の高い含有量を有す
る入手可能な油（本明細書では、以下、“油°゛と称す
る）の形状で組成物中に加えることが便利である。

ＧＬＡ酸の高い含有量を有している油の現在知られてい
る天然供給源は、あまりない（ＤＧＬ＾の顕著な量の天
然供給源は知られていない）。

現在入手可能な油の一つの供給源は、０ｅｎｏｔｈｅｒ
ａｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌ、および０ｅｎｏｔｈｅｒａ　ｌ
ａｍａｒｃｋｉａｎａのような月見草種の種子であり、
これらの抽出油はＧＬＡ　（約８％）およびリノール酸
（約７２％）をこれらのグリセライドの形で他のグリセ
ライドと共に含む（％は全脂肪酸をベースにする）。

ＧＬへの他の供給源は、Ｂｏｒａ　ｏ　ｏｆｆｉｃｉｎ
ａｌｉｓのようなルリジサ種であり、現在のエーカ当り
の収量は低いが０ｅｎｏｔｈｅｒａ油および黒スグリお
よびユキノシタ科の仲間の植物の種子油よりもＴ−リル
ン酸のより豊富な供給源である。

醗酵によって培養することができる］１μＵ土リー肚り
、、　Ｒｈ１ｚｏ　ｕｓ　ｓ肚、またはＭｏｒｔｉｅｒ
ｅｌｌａ　ｓのような藻類および菌類の含有油について
の最近の研究によれば、これら油は他の供給源油を約束
している。

ＧＬＡおよびＤＧＬＡの合成は困難であるが不可能では
なく、他の供給源となっている。

油は、種子、藻類または菌類から冷間圧縮、部分的煮沸
後のスクリュー圧縮または溶媒抽出のような通常の抽出
方法の一つによって抽出される。

代表的月見草油の試料の分別蒸留の結果はメチルエステ
ルの形状で下記相対的比率を示す。

パルミテート　　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　　１，６ オレエート　　　　　　　１０．１５ リルエート　　　　　７２，６ Ｔ−リルネート　　　　８．９ 防腐剤として、α−トコフェロールが油に０．１％の濃
度で加えられる。

上記した種子抽出油はそれ自体で用いられ、または、も
しも望むならば、たとえば分別蒸留して主要脂肪酸成分
としてのＴ−リルン酸およびリノール酸のトリグリセラ
イドを含む、もしも望むならばＴ−リルン酸含有量が主
要割合いである油状組成物が得られる。

種子油抽出物は、ジホモ−γ−リルン酸がもしも存在す
るならば、それを安定化する効果を有するように思われ
る。

食品組成物 本発明は主として治療方法および薬学的組成物に関して
記述したが、食餌用補給剤として食餌用マーガリンまた
は他の食品中に添加することもできる。

薬学的提供 本発明に係る組成物は、経口投与、非経口投与、または
他の投与の形状を含む、または局所投与を含む身体に好
適な形状で、たとえばウィリアムス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ
）の英国特許明細古筆１．０１３２゜６２４に、および
いづれかの特定種類の製剤に極めて良く知られた一般的
なケースにおいて詳細に論じられたような、好適な薬学
的増量剤と共に好都合に用いられ、かかる投与によって
脂肪酸は血流によって皮膚に到達する。

たとえば経口投与のための、組成物は、タブレット、カ
プセル、腸溶皮タブレットまたは胃の酸性環境による破
壊を避けるためのカプセル、シロップ、ドリンクまたは
いづれか他の適切な投与形態である。これらの代りに、
組成物は筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内または他の適切
な経路の形状のような非経口的投与であっても良い。

加水分解された０ｅｎｏ　ｔｈｅｒａ油の注射溶液を遊
離酸を溶解させるためのアルブミンを用いて調整するこ
ともできる。

ＧＬＡまたはＤＧＬＡは皮膚表面から吸収されるので、
クリーム、ローション、軟膏、バック、マスク、ステッ
ク（ｓｔｉｃｋ）　、または他の適切なスキン・ケアま
たは化粧品組成物による局所投与であっても良い。

いづれの投与量中に存在する活性物質の絶対量は、使用
されるべき投与頻度および方法に適切な量を超えるべき
ではないが、しかしまた−方では望ましくは少量の投与
量によって達成されるべき望ましい投与頻度を可能にす
るのに適切な量であるべきことが理解されるべきである
。

更に投与頻度は正確な望ましい薬学的作用に依存する。

実施例 下記にヒトの皮膚の滑かに改善するのに使用するための
本発明の特定の例を示す。

実施例１ 下記に皮膚を滑かに改善することが要求されるヒトの経
口投与のための、本発明の特定の例を示す。

Ａ、２■のＧＬＡを含む月見草油のゼラチンカプセル２
５Ｏｆｆ１ｇを１日当り３回投与。

Ｂ、ＧＬＡ１２０■を含むルリジサ油のゼラチンカプセ
ル５００　ｍｇを１日当り４回投与。

Ｃ１純ＧＬＡのゼラチンカプセル１００■を１日当り４
回投与。

Ｄ、純ＧＬＡのゼラチンカプセル５０■を１日当り６回
投与。

Ｅ、エチル−ＧＬＡをゼラチンカプセル３００■を１日
当り８回投与。

Ｆ、９０■のＧＬＡを含む黒スグリ種子油のゼラチンカ
プセル５００■を１日当り１０回投与。

上記に代って、８％および２０％の間のＧＬ＾を含む菌
類または藻類供給源からの油の対応する量のカプセルを
用いた。

更に代って、ＧＬＡまたはＤＧＬＡの合成塩、アミド、
アルコールまたはエステルを含むカプセルを等しいモル
当量で投与した。

実施例２ 下記に月見草油の天然グリセライドとしてＧＬ＾を含む
スキンクリームの例を示す。

製造組成は下記のとおり。

月見草油　　　　　　　　　　２０．０Ｗ／−χ乳　　
化　　剤 防　　腐　　　剤 抗酸化剤 ５．０ ０．６５ ０．１ 実施例３ 下記に皮膚をうるおすクリーム（モイスチャー・クリー
ム）の例を示す。

製造組成は下記のとおり。

月見草油　　　　　　　　　　５．　ＯＷ／Ｗχ軟釈剤
、たとえばグリセリン　５．６ 乳　　　化　　　剤　　　　　　　　　２．６９ゲル化
剤　　　１．５０ 防　　　腐　　　剤　　　　　　　　　０．７５抗酸化
剤　　　０．７１ 皮膚軟化剤　　　　１０．３３ 香料（もし必要ならば）０．４ 脱イオン水　　　〜１００ クリームの使用 前述した技術を用いて、上記クリームの局所投与の効果
を検討した。

乾燥皮膚の１０人の患者について、腕の皮膚の表面の状
態をプロファイル法で測定した。次いで１日当り２回、
２８日間、皮膚にクリームを投与した。

皮膚の状態測定を１．３．７，１４．２１および２８日
目に、そして治療を中止した３日後の３１日目に繰り返
した。

皮膚の状態測定前に皮膚を洗って残存りＩＪ−ムがない
ことを確認した。

更に皮膚の状態測定は２回目のクリーム投与後生なくと
も２時間後に行なった。

結果は最初の数字が８６であり、１日日から２８日目ま
での数字は８２．８０．７９．７６．５．７５．７４で
あり、３１日目の数字は７４であった（数字は人為的単
位である）。すなわち局所投与は皮膚の滑かさの漸進的
な改善をもたらし、第１週は極めてすみやかであったが
、２８日後の最終的な平坦値にはなお到達しなかった。

クリーム投与後３日後に滑かさの急速な反転がなかった
ことは、皮膚滑かさの変化がクリームの何らかの局所的
機械的効果に依存していないことを示している。

上述したことから、特許請求の範囲において、“°皮膚
の滑かさ゛の用語は何らかの主観的視覚または触覚的感
覚ではなく、直線的測定通路における平均的位置につい
ての皮膚表面の凹凸変化の程度の客観的用語であると解
釈されるべきことに気付くであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は皮膚の荒さ、Ｒ８の平均大きさの幾何学的説明
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、皮膚の滑かさの改善のための薬剤、特に経口薬剤の
   製造のための、ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたはこの両者自
   体、または生理学的に許容される、かつ等価の誘導体の
   使用。 ２、ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたはこの両者自体または生
   理学的に許容される、かつ等価の誘導体の形で担体また
   は稀釈剤と共に投与可能な形状に形成される、皮膚の滑
   かさを改善するための、とりわけ経口用組成物。 ３、ＧＬＡおよび／またはＤＧＬＡの量が１日当り１ｍ
   ｇ〜１００ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２ｇ、より好まし
   くは１ｍｇ〜５００ｍｇの前記各酸またはモル当量量の
   誘導体の投与、とりわけ経口投与に好都合である請求項
   １記載の使用または請求項２記載の組成物。 ４、酸が前記各酸またはモル当量量の誘導体の０．００
   １〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、よ
   り好ましくは０．０５〜３重量％の濃度で存在する局所
   使用のための請求項２記載の組成物。 ５、ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたはこれら両者のそれ自体
   または生理学的に許容される、かつ等価の誘導体の形で
   請求項３記載の１日当りの量による投与、とりわけ経口
   投与によって皮膚の滑かさを改善する方法。 ６、請求項３記載の酸または誘導体の１日当りの量を与
   える量で請求項４記載の組成物を皮膚に適用することに
   よって皮膚の滑かさを改善する方法。