JP2020090508A - Dglaを含む薬学的組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
して体内に自然に見られる必須脂肪酸である。次に、GLAは、リノール酸の脱飽和生成
物である。DGLAの軟ゼラチンカプセル封入は、それが酸化されて、カプセルシェル内
のゼラチンポリマーにおけるアミノ基と相互作用し得るアルデヒドになりやすいため、困
難である。これは、ゼラチンポリマーの架橋に起因して、薬物放出の減速をもたらし得る
。
内の構成要素は、必ずしも縮尺どおりではない。代わりに、本開示の原理を明瞭に例示す
ることに重点が置かれている。
を治療するためのその使用方法を提供する。
において、組成物は、カプセルシェル内に被包される。一実施形態において、本開示は、
ゼラチン、d−ソルビトール、及び1,4−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェ
ル内に被包されたDGLAを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、約50
0mg〜約1gのDGLAまたはその誘導体が、カプセルシェル内に被包される。
ける皮膚疾患または皮膚障害を治療する方法であって、対象に、DGLAを含む薬学的組
成物を経口投与することを含む。任意選択的に、薬学的組成物は、ゼラチン、d−ソルビ
トール、及び1,4−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたDG
LAを含む。任意選択的に、組成物は、対象に、1日当たり約1g〜約4gのDGLAを
提供するのに十分な量で投与される。一実施形態において、ゼラチンは、約9500〜約
11000、例えば、約9775または約10,500のゲル質量粘度を有する。別の実
施形態において、ゼラチンは、約165〜約190、例えば約170〜約185のブルー
ムを有する。別の実施形態において、ゼラチンは、約0.33以上の灰分を有する。
胱を治療する方法であって、対象に、DGLAを含む薬学的組成物を経口投与することを
含む。任意選択的に、薬学的組成物は、ゼラチン、d−ソルビトール、及び1,4−ソル
ビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたDGLAを含む。任意選択的に
、組成物は、対象に、1日当たり約1g〜約4gのDGLAを提供するのに十分な量で投
与される。一実施形態において、ゼラチンは、約9500〜約11000、例えば、約9
775または約10,500のゲル質量粘度を有する。別の実施形態において、ゼラチン
は、約165〜約190、例えば約170〜約185のブルームを有する。別の実施形態
において、ゼラチンは、約0.33以上の灰分を有する。本発明のこれらの実施形態及び
他の実施形態は、以下にさらに詳細に記載される。
開示が本発明の例示として見なされ、本発明が例示される特定の実施形態に限定されるこ
とを意図しないという理解の下で行われる。見出しは、便宜上のみで提供され、いかなる
様式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示され
る実施形態は、他のいずれかの見出しの下に例示される実施形態と組み合わされても良い
。
は、あたかも指定の範囲内の最小値及び最大値が共に「約」という単語より始まるように
、近似値として指定される。このように、指定の値からのほんのわずかな変動を、指定の
値と実質的に同じ結果を達成するために使用することができる。また、範囲の開示は、列
挙される最小値と最大値との間のすべての値を含む連続的範囲、及びそのような値によっ
て形成され得るあらゆる範囲が意図される。また、本明細書で、列挙される数値を任意の
他の列挙される数値に分けることによって形成され得るあらゆるすべてのの比率(及びあ
らゆるそのような比率の範囲)が開示される。したがって、当業者は、多くのそのような
比率、範囲、及び比率の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得られ得、すべて
の事例において、そのような比率、範囲、及び比率の範囲が、本発明の様々な実施形態を
表すことを理解するであろう。
様々な実施形態において、本開示は、経口送達可能なDGLAを含む薬学的組成物また
はその誘導体を提供する。DGLAという用語は、本明細書で遊離酸の形態のDGLAを
指す。本発明の組成物はまた、DGLAに加えて、またはDGLAの代わりにDGLA誘
導体を含んでも良い。そのような誘導体には、アルキルエステル、DGLAメチルエステ
ルもしくはエチルエステル等の低級アルキエステル、またはトリグリセリドの形態のDG
LAが含まれる。一実施形態において、本開示は、カプセルシェル内に被包されたDGL
Aを含む薬学的組成物またはその誘導体を提供する。一実施形態において、約500mg
〜約1gのDGLAまたはその誘導体が、カプセルシェル内に被包される。
ゼラチンRXLまたは石灰骨ゼラチンを含む。別の実施形態において、カプセルシェルは
、ゼラチンパターンを切断し、分子量を効果的に減少させるために、タンパク質分解酵素
によって処理されたゼラチンRXLを含む。別の実施形態において、薬学的組成物は、D
−ソルビトール及び1,4−ソルビタンのDGLAエステルを含む。一実施形態において
、カプセルシェルは、(a)ゼラチン、ならびに(b)d−ソルビトール及び1,4−ソ
ルビタンのうちの1つ以上から選択される可塑剤を含む。一実施形態において、ゼラチン
は、米国特許第7,485,323号に記載されているようなものであり、参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる。
び28%の量の1−4ソルビタン、ならびに(無水ベースで)約30%〜50%、例えば
約35%〜45%のD−ソルビトール含有量を含む。
ン、中鎖トリグリセリド、及びレシチンをさらに含む。
約5000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約1000mg、
例えば約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約20
0mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約
350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg
、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625
mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約7
75mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、
約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約10
50mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約10
75mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約13
00mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約14
25mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約15
50mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約16
75mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約18
00mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約19
25mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約20
50mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約21
75mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約23
00mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約24
25mg、約2450mg、約2475mg、または約2500mgの量で存在する。い
ずれかのそのような実施形態において、組成物は、D−ソルビトール及び1,4−ソルビ
タンのDGLAエステルをさらに含み得る。
下、約8重量%以下、約7重量%以下、約6重量%以下、約5重量%以下、約4重量%以
下、約3重量%以下、約2重量%以下、約1重量%以下、または約0.5重量%以下のD
GLA以外の脂肪酸を含有する。
べての脂肪酸の、少なくとも約30重量%、約40重量%、約50重量%、少なくとも約
60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量
%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、少なくとも約98重量%、少な
くとも約99重量%、または100重量%に相当する。
40(Disintegration and Dissolution of Die
tary Supplements)に設置されている標準崩壊試験に配置されたとき、
40℃/75%の相対湿度で約1ヶ月間、約2ヶ月間、または約3ヶ月間の保管した後、
約60分未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、または20分未満のDGL
A放出速度を有する。
月間、または約6ヶ月間保管した後、本発明の組成物は、全脂肪酸の約5重量%未満のD
GLAエステル、全脂肪酸の約4重量%未満のDGLAエステル、全脂肪酸の約3重量%
未満のDGLAエステル、全脂肪酸の約2重量%未満のDGLAエステル、または全脂肪
酸の約1重量%未満のDGLAエステルを含む。
本明細書で先に記載された組成物、または本開示の様々な実施形態の組み合わせから製
剤化され得る組成物を含む任意の本発明の組成物は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー
性皮膚炎、乾癬、掻痒/皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化
、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患;膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神
経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌
尿器障害及び泌尿器疾患;腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を
含む腎疾患及び腎障害;強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、
変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎
、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患;炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血
管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害;ならびに急性心虚血事象、急性
心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全(c
ardiac insufficiency)、循環器疾患、慢性心不全(heart
failure)、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部
静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡
張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全
(heart failure)、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)
、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、
高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全(hea
rt failure)、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房/動脈細動(fibrill
ation)/細動(fibrulation)/粗動、発作性上室性頻拍症(PSVT
)、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高
脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍(VT)、再
発性心室性不整脈、再発性心室細動(VF)、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中
、上室性頻拍症、症候性心房細動/粗動、頻拍症、II型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞
栓症、及び心室性不整脈、ならびに他の循環器事象を含む、循環器障害の治療または予防
において使用することができる。
ば、疾患もしくは障害の進行を妨げること;疾患もしくは障害の緩和、例えば、疾患もし
くは障害の退行をもたらすこと;あるいは疾患もしくは障害に起因するか、または疾患も
しくは障害から生じる病態の緩和、例えば、疾患もしくは障害の症状の緩和、予防、もし
くは治療することを含むが、これらに限定されない。所与の疾患または障害に関する「予
防」という用語は、何も起こっていない場合、疾患の進行の発症を予防すること、障害も
しくは疾患に罹りやすくあり得るが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない
対象において、疾患もしくは障害が起こることを予防すること、及び/または、すでに存
在する場合、さらなる疾患/障害の進行を予防することを意味する。
mg、約100mg〜約7500mg、または約100mg〜約5000mg、例えば約
200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg
、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約
1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約
1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約
2300mg、約2400mg、約2500mg約2600mg、約2700mg、約2
800mg、約2900mg、約3000mg、約3100mg、約3200mg、約3
300mg、約3400mg、約3500mg、3600mg、約3700mg、約38
00mg、約3900mg、約4000mg、約4100mg、約4200mg、約43
00mg、約4400mg、約4500mg、4600mg、約4700mg、約480
0mg、約4900mg、約5000mg、約5100mg、約5200mg、約530
0mg、約5400mg、約5500mgのDGLAの、1日のDGLA用量を提供する
のに十分な量で投与される。
性皮膚炎を治療する方法を提供する。一実施形態において、本方法は、そのような治療を
必要とする対象に、1日当たり約500mg〜約3g、1日当たり約1g〜約2.5g、
1日当たり約1g、または1日当たり約2gの量のDGLAを投与することを含む。一実
施形態において、DGLAは、少なくとも約2週間、少なくとも約4週間、または少なく
とも約8週間の期間、毎日対象に投与される。関連実施形態において、例えば、約1〜約
12週間、約1〜約8週間、または約1〜約4週間の期間にわたり、本発明に従って治療
を行なうと、対象または対象群は、以下の結果のうちの1つ以上を呈する:
ASI)スコアの減少、
学的部位の面積のパーセンテージの減少、
の減少、
擦過傷、苔癬化、及び/もしくは乾燥状態の強度の減少、
擦過傷、苔癬化、及び/もしくは乾燥状態の減少、
体表面積(BSA)の減少、
重症度の減少、
patient−oriented Eczema Measure)(POEM)、
日数の減少、
数の減少、
に/または
〜(v)に記載される1つ以上のマーカーまたはパラメータのベースラインレベルを測定
することを含む。別の実施形態において、本方法は、(a)〜(v)に記載される1つ以
上のマーカーまたはパラメータのベースラインレベルが決定された後に、対象に本明細書
に開示されるように組成物を投与することと、続いて、前記1つ以上のマーカーの追加の
測定を行なうことと、を含む。
4週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療したら、対象または対象群は、直
前に記載される結果(a)〜(v)のうちの、いずれか2個以上、いずれか3個以上、い
ずれか4個以上、いずれか5個以上、いずれか6個以上、いずれか7個以上、いずれか8
個以上、いずれか9個以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個
以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個
以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個
以上、いずれか21個以上、または22個すべてを呈する。
下の結果のうちの1個以上を呈する:
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%の湿疹面積と重症度インデックス(EASI)スコア
の減少、
、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%
、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%
、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%
、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%
、もしくは少なくとも約95%の、アトピー性皮膚炎によって冒された解剖学的部位の面
積のパーセンテージの減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%の、治験責任医師による全般評価スコアの減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%の、紅斑、浮腫/母集団、滲出/痂皮、擦過傷、苔癬
化、及び/もしくは乾燥状態の強度の減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%もしくは少なくとも約95%の、紅斑、浮腫/母集団、滲出/痂皮、擦過傷、苔癬化
、及び/もしくは乾燥状態の減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%のアトピー性皮膚炎によって冒された体表面積(BS
A)の減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%の不眠の減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%の掻痒症(皮癬)の発生の減少、
も約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも
約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも
約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも
約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも
約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の掻痒症の重症度の減少、
0%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約3
0%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約5
0%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、もしくは少なくとも約95%のSCORADスコアの減少、
10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約
30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約
50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約
70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約
90%、もしくは少なくとも約95%の改善された患者志向湿疹測定値(POEM)、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の、対象
が湿疹に起因して自身の皮膚が痒いと報告した前週における日数の減少、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の、対象
が自身の湿疹に起因して自身の睡眠が妨害されたと報告した、前週における日数の減少、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の、対象
が皮膚の出血を経験した前週における日数の減少、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の、対象
が透明な体液が滴るか、もしくは滲出する皮膚を経験した前週における日数の減少、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の、対象
の皮膚がひび割れた前週における日数の減少、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の、対象
の皮膚がはがれ落ちた前週における日数の減少、
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%もしくは少なくとも約95%の、対象が
乾燥肌を経験した前週における日数の減少、
10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約
30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約
50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約
70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約
90%、もしくは少なくとも約95%の、経皮水分喪失の増加、
約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも
約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも
約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも
約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少
なくとも約95%の血漿全DGLA及び遊離DGLAの増加、及び/または
10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約
30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約
50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約
70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約
90%、もしくは少なくとも約95%のDGLA:AA比の増加、及び/または
0%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約4
0%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約6
0%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約8
0%、少なくとも約85%、少なくとも約90%もしくは少なくとも約95%の平均動脈
圧の減少。
4週間の期間にわたって、単回用量投与または複数回用量投与後、本発明の組成物を用い
て治療したら、対象または対象群は、直前に記載される結果(a)〜(v)のうちの、い
ずれか2個以上、いずれか3個以上、いずれか4個以上、いずれか5個以上、いずれか6
個以上、いずれか7個以上、いずれか8個以上、いずれか9個以上、いずれか10個以上
、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上
、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上
、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、または22個すべて
を呈する。
00mg、約2000mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約60
00mg、約7000mg、または約8000mgの合計1日のDGLA用量に等しい、
500mgまたは1g用量単位として投与される)約200mgのDGLA〜約8000
mgのDGLAを含む組成物を用いて(摂食もしくは絶食した)対象または対象群を治療
する際、単回用量投与後または複数回用量投与後、対象または対象群は、以下の結果のう
ちの1つ以上を呈する:
ng/ml、約600ng/ml〜約3300ng/ml、約700ng/ml〜約32
00ng/ml、例えば約900ng/ml、約1000ng/ml、約1100ng/
ml、約1200ng/ml、約1300ng/ml、約1400ng/ml、約150
0ng/ml、約1600ng/ml、約1700ng/ml、約1800ng/ml、
約1900ng/ml、約2000ng/ml、約2100ng/ml、約2200ng
/ml、約2300ng/ml、約2400ng/ml、約2500ng/ml、約26
00ng/ml、約2700ng/ml、約2800ng/ml、約2900ng/ml
、約3000ng/ml、約3100ng/ml、約3200ng/ml、約3300n
g/ml、約3400ng/ml、約3500ng/ml、約3600ng/ml、約3
700ng/ml、約3800ng/ml、約3900ng/ml、約4000ng/m
l、約4100ng/ml、約4200ng/ml.約4300ng/ml約4400n
g/ml、もしくは約4500ng/mlの遊離DGLA Cmax(または平均Cma
xもしくは半Cmax)、
1/kL)、もしくは約0.7(1/kL)〜約2(1/kL)、例えば約0.7(1/
kL)、約0.8(1/kL)、約0.9(1/kL)、約1(1/kL)、約1.5(
1/kL)、約1.6(1/kL)、約1.7(1/kL)、もしくは約1.8(1/k
L)の遊離DGLA Cmax/用量(または平均Cmaxもしくは半Cmax/用量)
、
/ml〜約11000ng・h/ml、もしくは約2500ng・h/ml〜約1000
0ng・h/ml、例えば約1000ng・h/ml、約1500ng・h/ml、約2
000ng・h/ml、約2500ng・h/ml、約3000ng・h/ml、約35
00ng・h/ml、約4000ng・h/ml、約4500ng・h/ml、約500
0ng・h/ml、約5500ng・h/ml、約6000ng・h/ml、約6500
ng・h/ml、約7000ng・h/ml、約7500ng・h/ml、約8000n
g・h/ml、約8500ng・h/ml、約9000ng・h/ml、約9500ng
・h/ml、約10000ng・h/ml、約10500ng・h/ml、約11000
ng・h/ml、約11500ng・h/ml、もしくは約12000ng・h/mlの
遊離DGLA AUC0−24(または平均AUC0−24もしくは半AUC0−24)
、
kL、例えば約2h/kL、約2.5h/kL、約3h/kL、約3.5h/kL、約4
h/kL、約4.5h/kL、約5h/kL、もしくは約5.5h/kLの遊離DGLA
AUC0−24/用量(または平均AUC0−24もしくは半AUC0−24/用量)
、
6時間、約7時間、もしくは約8時間の遊離DGLA tmax(時間)、
4000ng/ml、約6000ng/ml〜約33000ng/ml、もしくは約70
00ng/ml〜約32000ng/ml、例えば約7000ng/ml、約7200n
g/ml、約7500ng/ml、約8000ng/ml、約8500ng/ml、約9
000ng/ml、約9500ng/ml、約10000ng/ml、約11000ng
/ml、約12000ng/ml、約13000ng/ml、約14000ng/ml、
約15000ng/ml、約16000ng/ml、約17000ng/ml、約180
00ng/ml、約19000ng/ml、約20000ng/ml、約21000ng
/ml、約22000ng/ml、約23000ng/ml、約24000ng/ml、
約25000ng/ml、約26000ng/ml、約27000ng/ml、約280
00ng/ml、約29000ng/ml、約30000ng/ml、約31000ng
/ml、約32000ng/ml、約33000ng/ml、約34000ng/ml、
もしくは約35000ng/mlの全DGLA Cmax(または平均全DGLA Cm
axもしくは半全DGLA Cmax)、
)、もしくは約5(1/kl)〜約17(1/kl)、例えば約6(1/kl)、約9(
1/kl)、約14(1/kl)、もしくは約16(1/kl)の全DGLA Cmax
/用量(または平均全DGLA Cmaxもしくは半全DGLA Cmax/用量)、
0ng・h/ml〜約250,000ng・h/ml、もしくは約25,000ng・h
/ml〜約225,000ng・h/ml、例えば約40,000ng・h/ml、約2
10,000ng・h/ml、約215,000ng・h/ml、もしくは約435,0
00ng・h/mlの全DGLA AUC0−24(または平均全DGLA AUC0−
24もしくは半全DGLA AUC0−24)、
25h/kL、例えば約80h/kL、約100h/kL、約110h/kL、もしくは
約215h/kLの全DGLA AUC0−24/用量(または平均全DGLA AUC
0−24もしくは半全DGLA AUC0−24/用量)、
しくは約18時間の全DGLA tmax(時間)、
例えば約7.7:1、約8.6:1、約8.8:1、もしくは約9.8:1の、全DGL
A Cmax対遊離DGLA Cmaxの比率、
後、最大約2000ng/ml、最大約750ng/ml、もしくは最大約700ng/
ml、例えば約385ng/ml、もしくは約675ng/mlの定常状態遊離DGLA
血漿レベル(Cavg)、または平均定常状態遊離DGLA血漿レベルもしくは半定常状
態遊離DGLA血漿レベル(Cavg)、
後、最大250,000ng/ml、最大180,000ng/ml、最大150,00
0ng/ml、最大125,000ng/ml、もしくは最大100,000ng/ml
の定常状態全DGLA血漿レベル(Cavg)、または平均定常状態全DGLA血漿レベ
ルもしくは半定常状態全DGLA血漿レベル(Cavg)、及び/あるいは
〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対(例えば、皮膚水疱液中で測定される)DGLA皮
膚の比率。別の実施形態において、例えば、約1〜約12週間、約1〜約8週間、もしく
は約1〜約4週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療したら、対象または対
象群は、直前に記載される結果(a)〜(n)のうちの、いずれか2個以上、いずれか3
個以上、いずれか4個以上、いずれか5個以上、いずれか6個以上、いずれか7個以上、
いずれか8個以上、いずれか9個以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いず
れか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いず
れか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いず
れか20個以上、いずれか21個以上、または22個すべてを呈する。
00mg、約2000mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約60
00mg、約7000mg、または約8000mgの合計1日のDGLA用量に等しい、
500mgまたは1g用量単位として投与される)約200mgのDGLA〜約8000
mgのDGLAを含む組成物を用いて、絶食した対象及び摂食した対象、または絶食した
対照群及び摂食した対象群を治療する際、単回用量投与後または複数回用量投与後、対象
または対象群は、以下の結果のうちの1つ以上を呈する:
の絶食した対象:摂食した対象の遊離DGLA Cmaxの比率、
の絶食した対象:摂食した対象の遊離DGLA AUC0−24の比率、
食した対象:摂食した対象の全DGLA Cmaxの比率、及び/または
の絶食した対象:摂食した対象の全DGLA AUC0−24の比率。
らびに加工助剤、レシチン及び中鎖トリグリセリドを含む。
rbの混合物、精製水、二酸化チタン、ならびに加工助剤レシチン及び中鎖トリグリセリ
ドを含有するカプセル内の、(公称2000ppm dl−アルファトコフェロールで安
定化した)DGLA FFAを含むDGLAカプセルの追加のバッチもまた、調製した。
表2.
定性的または定量的USP2040崩壊及び溶出試験プロトコルを使用して評価した。結
果は、表5〜7に示す。
表5.DGLAソフトゲルカプセルの安定性データ:定性的破断試験結果
びE09727)を用いて配合されたカプセルの、水中での経時的溶出速度が減速した。
40℃/75%の相対湿度で6ヶ月後、模擬胃液(pH1.2、ペプシン)中で、30分
超のDGLA放出速度であった。
(pH1.2、ペプシン)で、より低い分子量(Mw)(E09777/02)を有する
石灰骨ゼラチンを含有するカプセルでのみ達成された。
経時的に大幅に上昇した(表4)。これは、40℃、75%の相対湿度で形成されたDG
LAの最高濃度の状態で、温度に依存した。
めの親水性可塑剤として使用される。D−ソルビトール及び1,4−ソルビタンは、ゼラ
チンシェルを通るグリセロールの可動性を制限する、グリセロールよりも高いMWを有す
る。これにも関わらず、バッチE09777 1/2及び3でDGLA FFAエステル
を形成するためのD−ソルビトールと1,4−ソルビタンとの相互作用が、依然として存
在する。
1/02/3)のDGLAの酸化が、減少しなかったのに対し、グリセロールで製剤化
されたE09778の酸化は減少した。
時的溶出速度は減速しなかった(E09777/03)。DGLA放出速度は、3ヶ月の
40℃/75%の相対湿度の後に、水中で30分未満であった。
中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者にDGLAを経口投与する有効性及び安
全性を評価するためのランダム化、二重盲検、偽薬制御の第II相研究を行った。中度か
ら重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する、年齢が18歳以上のおおよそ100人の男
性または女性の対象が、本研究に含まれる。
する慢性炎症性皮膚障害である。ADの有病率は、過去数十年で上昇しており、幼児の最
大20パーセントに発症し、大多数の場合、5歳未満の年齢の子供において始まる。ほと
んどの場合、成人期までには改善する。
枝状細胞、Tリンパ球、マクロファージ、ケラチン生成細胞、肥満細胞、及び好酸球はす
べて、アトピー性皮膚炎病変の炎症性反応特性を含む、炎症性サイトカイン及びケモカイ
ンを放出することにより、ADの一因となる。
、ピメクロリムス、及びタクロリムスを含む。コルチコステロイドは、ADの治療の主流
であり、異なる有効性及び配合が入手可能である。局所コルチコステロイドは、ADの治
療に有効であるが、これらの使用は、皮膚萎縮及び皮膚線条等の局部的副作用の可能性に
よって制限される。コルチコステロイドの体内吸収もまた、糖尿病、白内障、骨粗鬆症、
及び視床下部下垂体軸の抑制を誘発し得る。さらに、一過性の改善は、多くの場合、その
後に、治療の中断によるリバウンド再発がある。利用可能な他の治療としては、局所性カ
ルシニューリン阻害剤(例えば、ピメクロリムス、タクロリムス)、及びコールタール調
製物が挙げられる。リンパ腫の事例が、カルシニューリン阻害剤で治療した患者において
報告されている。より重度の疾患を有する患者は、紫外線B及びA光線療法、またはコル
チコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、及
びアザチオプリン等の経口剤で治療される。
)として、体内に自然に見られる必須脂肪酸である。DGLAは、シクロオキシゲナーゼ
(COX)酵素及びリポキシゲナーゼ(LPO)酵素によって代謝され、1連のエイコサ
ノイド、プロスタグランジン(PG)、及び15ヒドロキシエイコサトリエン酸DGLA
(15HETrE)としてヒドロキシル脂肪酸も形成する。
DS107Gは、中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において、偽薬よりも
EASIスコアの改善に優れている。
投与されたDS107Gカプセル対偽薬の2用量の有効性を比較すること。
れたDS107Gカプセル対偽薬の2用量の安全性を評価すること。
主要エンドポイント
8週目に0(消失)または1(ほぼ消失)のIGA(治験責任医師による全般評価)、
及びIGAにおける少なくとも2点の減少を達成した患者の割合。
2、4、及び8週目のIGAにおけるベースラインからの変化、
ンからの変化、
化、
fe Quality Index)(DLQI)スコアにおけるベースラインからの変
化、
ラインからの変化、
2、4、及び8週目の経皮水分喪失(TEWL)におけるベースラインからの変化(選
択部位のみ)、
)、
中度から重度のアトピー性皮膚炎を有するおおよそ100人の患者が、この多施設二重
盲検偽薬制御の第IIa相研究に含められる。すべての対象は、インフォームドコンセン
トに署名し、研究適格性に関してスクリーニングを受ける。対象を、ベースライン訪問時
に、絶食状態で8週間、1日1回、経口の2gのDS107G(DGLAカプセルは、5
00mgのDGLAを含有する不透明な楕円形軟ゼラチンカプセルとして提供される)、
1gのDS107G、または偽薬のいずれかを受け取るように、ランダム化(1:1)す
る。登録者数を(IGAに基づいて)疾患重症度別に層別化し、(2のIGAスコアによ
って定義される)軽度のアトピー性皮膚炎を有する患者の最大30%を採用する。
終了)、及び10週目(経過観察)に、6回クリニックに来る。すべての対象は、10週
目訪問で研究から抜ける。一次有効性変数は、8週目に0(消失)または1(ほぼ消失)
のIGA、及びIGAにおける少なくとも2点の減少を達成した患者の割合である。二次
有効性変数は、他の訪問でのIGA、(SCORAD視覚的アナログ尺度から得られた)
掻痒、EASI、BSA、POEM、DLQI、SCORAD、及びTEWL(選択部位
に関してのみ)を含む。安全性を、有害事象、身体検査、バイタルサイン、及び(妊娠の
可能性が女性の場合、妊娠検査を含む)安全性臨床検査を介して評価する。薬物動態試料
を、全DGLA及び遊離DGLA血漿トラフレベル(free DGLA plasma
trough level)を測定するために、ベースライン(0日目)、4週目、及
び8週目訪問時に得る。別個の血漿試料を、全脂肪酸特性及びインターロイキン特性の後
の分析のために、保持する。
IGAスコア及び最低10%のBSAにより中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する
おおよそ100人の対象を、本研究に含めても良い。対象は、男性または女性、18歳以
上である。
インフォームドコンセント用紙(ICF)に署名する日に、年齢が18歳以上の男性ま
たは女性の対象。
断。
重度のアトピー性皮膚炎。
具、もしくは殺精子薬と併せた避妊の遮断法)を使用するか、または研究の持続期間、不
妊化した相手を有するか、あるいは禁欲に合意しなければならない。ホルモン避妊薬は、
ベースラインの前に少なくとも1ヶ月間、安定した用量を服用しなければならない。注記
:妊娠の可能性がない女性とは、
外科的不妊化(子宮摘出もしくは両側卵巣摘出、または卵管結紮)を受けた女性、
年齢が60歳超の女性、
少なくとも12ヶ月間生理が停止し、かつ卵胞刺激ホルモン(FSH)検査が、妊娠の
可能性がないこと裏付けたか(FSH≧40mIU/mL)、またはFSHレベルの裏付
けなしに、少なくとも24ヶ月間生理が停止している、年齢が40歳超〜60歳未満の女
性である。
ができ、かつ治療を進んで停止する患者、
意は、あらゆる研究関連手順の前に得られなければならない。
スクリーニングまたは0日目訪問(ベースライン)時に、妊娠検査が陽性である女性患
者、または乳を分泌している女性。
妨げるであろう、あらゆる臨床的に重大な制御もしくは制御されていない医学的状態、ま
たは検査所見の異常。
皮膚炎の診断及び/または評価を妨げ得る、他の皮膚疾患。
長い方)の生物製剤の使用。
る(生物製剤以外の)全身的治療法、例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メ
トトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド(ヒドロキシ尿素)、アザチオ
プリン、及び経口/注入可能なコルチコステロイドの使用(安定した医学的状態ための鼻
腔内コルチコステロイド及び吸入コルチコステロイドは、許可される)。
あらゆる実験薬を用いた治療。
紫外線(UV)光源の使用、及び/あるいは、スクリーニングと経過観察訪問との間に、
日のよく照る気候への旅行、または日焼け室もしくは他のUV源を使用することを計画し
ている。
ルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、タール、漂白剤、抗菌薬、及び漂白剤浴を
含む、アトピー性皮膚炎のためのあらゆる局所的投与治療の使用。
使用。
心電図異常の病歴)、神経疾患、悪性疾患、精神疾患、呼吸器疾患、または高血圧疾患、
ならびに糖尿病及び関節炎。
)の治療歴。
各対象に、薬物投与前に、以下に列挙される特定の点に関して、質問をする。対象がこ
れらの制約を順守していないことを認めた場合、主任研究員(もしくは被指名人)及び/
または治験依頼者が、対象が研究に残ることを許可されるかどうかを決定する。これらの
制約への不順守を、記録する。
は日焼け装置の使用を控えるように指示する。
基準及び禁止治療または処置の部分を参照のこと)の使用を控えるように指示する。
は、薬物投与後、少なくとも60分継続し、対象はこれの後に朝食を食べることができる
。水は、絶食期間の間、常時許可されるが、他の液体は、許可されない。本研究において
許可されている、他の病態のための薬(複数可)は、通常通り服用することができる。
ために行われる。薬物動態試料は、投与前に採取されなければならず、したがって、治験
薬投与は、0日目及び4週目訪問のための訪問の間に起こる。投薬は、0日目及び4週目
にクリニックで起こるため、対象は、治験薬投与より少なくとも8時間前に絶食する必要
があり、治験薬投与の60分後に食事を摂ることが許可される。
対象は、いかなる理由でも違約金なしにいつでも研究から脱落する権利を有する。治験
責任医師もまた、治験責任医師が、対象にとって脱落が一番の利益になると感じる場合、
または対象が非協力的であるか、もしくは順守しない場合、対象を本研究から脱落させる
権利を有する。脱落の過度の割合は、研究を解釈不能にし得、したがって、対象の不必要
な脱落は避けるべきであることが、すべての関係者によって理解される。万一対象が脱落
すると決めたら、観察、特に経過観察を完了及び報告するように、可能な限り徹底的にす
べての努力をする。
対象の原資料及びCRFに理由を記録するために、電話または個人的訪問をとおしてのい
ずれかで、対象に連絡をするべきである。対象の脱落時の完全な最終早期終了(8週目)
評価を、対象がなぜ研究から脱落したかの説明を用いて、行うべきである。対象の解任の
理由が有害事象または異常臨床検査結果である場合、主たる特定の事象または検査を記録
する。8週目訪問より前に研究を中止する対象に、合意した場合、最終評価のために来る
よう依頼する(早期終了訪問)。
治験責任医師が、対象は脱落すべきであることを決定する。この決断が重大または持続
的有害事象、検査所見の異常、または併発性疾患のために下された場合、治験薬を中止し
、適切な措置がとられる。治験責任医師は、直ちに治験依頼者または被指名人に通知する
。
療が必要である。この場合、研究からの脱落は、新しい作用剤の導入にあたり、即座に起
こる。
度な試みが行われなければならず、これらの試みは、文書化されなければならない。
中止させ、中断の理由を通知する。
よい。
治療投与
すべての組み入れを満たし、かつ除外基準のいずれも満たさない対象は、研究に許可さ
れても良い。各対象は、あらゆるスクリーニング手順が行われる前に、インフォームドコ
ンセント用紙を読み、署名しなければならない。本研究は、8週間の合計持続期間中、起
床したら、1日1回経口で投与されるDS107G(2g)と偽薬との比較を伴う。最後
の治験薬投与は、8週目訪問/早期終了(ET)訪問の前日に起きるべきである。対象は
、2つの治療群のうちの1つに、1:1の比率でランダム化される。
は、薬物投与後、少なくとも60分継続し、対象はこれの後に朝食を食べることができる
。水は、絶食期間の間、常時許可されるが、他の液体は、許可されない。本研究において
許可されている、他の病態のための薬(複数可)は、通常通り服用することができる。
構成する。対象は、左から右に、上から下に、4個のカプセルを服用するように、指示さ
れる。
DS107Gカプセルを、500mgのDGLA遊離脂肪酸(FFA)を含有した、不
透明な楕円形軟ゼラチンカプセルとして提供する。
ンカプセルとして提供する。
形態で供給する(盲検)。偽薬を、同様のブリスター及びパック内で提示し、DS107
Gカプセルと同じ様に保管/包装する。治験薬を、米国及びカナダの法令に従ってラベル
付けする。
鍵がかかった部屋または棚の中に保持する。DS107G及び偽薬カプセルは、15〜3
0℃の制御された室温で保管されるべきであり、治験責任医師の管理下でのみ治験の対象
に提供される。
び未使用の)すべての治験薬ブリスターパックを研究現場に返却する。ブリスターパック
内のカプセルを、分配の前及び返却の際に数え、総数を原資料及びeCRFに記録する。
各対象は、次の研究訪問時に治験薬を返却することの重要性関して、指導を受ける。対象
が治験薬を返却しない場合、その対象は、できるだけ早く返却するよう指導を受ける。
された薬、及び破壊または治験依頼者もしくは被指名人に返却された薬の正確な記録の管
理の責任を負う。すべての治験薬管理用紙及び治療ログは、治験責任医師の研究ファイル
内に保持されなければならない。これらの記録は、常時、治験依頼者、治験依頼者の被指
名人、または規制機関による監査に利用可能でなければならない。
て説明されなければならない。研究モニターは、現場のすべての治験薬に対する薬物管理
を行い、使用済み及び未使用治験薬の治験依頼者または被指名人への返却を含む、治験薬
を返却する上で補助する。治験依頼者による薬物管理の確認後、治験責任医師は、適切な
破壊または残りの治験生成物の返却を確実にする。
と返却された量との間のあらゆる不一致は、説明される。
。おおよそ100人の患者が、Interactive Web Response S
ystem(IWRS)またはInteractive Voice Response
System(IVRS)によって、以下のように、1:1の比率で二重盲検治療群へ
とランダム化される:
ciencesまたはその被指名人によって生成される。治験薬割り当てと共にランダム
化スケジュールが、研究の開始より前に生成され、治験薬のラベル付けに対して責任があ
る個人にのみ知られる。IVRSまたはIWRSは、治験薬キット番号を各対象に割り当
て、含有量は、ランダム化コードに基づく。
識別番号を割り当てる。患者識別番号は、現場番号及びスクリーニング訪問時に番号順で
割り当てられる患者番号を含む(例えば、現場番号02でスクリーニングされた10人目
の患者の場合、02−010)。番号は、001から始まる昇順で割り当てられる。
最大4gの用量は、健康な対象において十分に耐えられる。2gの用量は、1日当たり
2g超の反復経口投薬を用いた、全DGLAの可飽和皮膚レベルを示唆した第I相治験か
らの薬物動態の結果に主に基づいて、現在の研究における検査済み用量として選択された
。さらに、以下の要因を考慮した:
した。
ぎるカプセルは、治療への患者の順守に負の影響を与え得るため、より望ましくないと見
なされる。
常時、治療情報及びランダム化情報は、研究の結果の後に続いて起きるまで、部外秘で
保たれ、治験責任医師、治験スタッフ、CRO、または治験依頼者の研究チームに公表さ
れない。
、手動のプロセスまたは電子的プロセスのいずれかである。対象に対する盲検が破られた
とき、その理由を完全に文書化しなければならない。可能な時はいつでも、治験責任医師
は、盲検を中断する前に、治験依頼者またはその被指名人に連絡をとるべきである。盲検
が中断された場合、治験責任医師は、直ちに医療モニターに通知するべきである。盲検の
中断の証拠文書は、盲検が中断された日時、及び関与した職員の名前と共に記録されるべ
きである。
る。対象を研究に留まらせる倫理的理由が存在する場合、治験責任医師は、治験依頼者ま
たはその被指名人から、対象が研究を続けるための明確な許可を得なければならない。
スクリーニングの4週間未満前まで、かつ研究の間中ずっと服用された(市販の薬物、
ビタミン、及び制酸薬を含む)すべての薬を、記録しなければならない。スクリーニング
の2ヶ月以内にアトピー性皮膚炎のために服用したすべての薬を、記録しなければならな
い。
れても良い。記入は、用量、単位、ならびに投与の頻度、投与の経路、開始日、中断日、
及び指示を含む。薬が中断されたか、または投与量が変更された場合、これらの詳細を、
記録しなければならない。
を、許容性に関して評価するべきである。
皮膚軟化剤
とができるが、但し、皮膚軟化剤の使用は、0日目の少なくとも2週間前までに開始し、
研究の間中ずっと同じ頻度で、かつ同じ皮膚面積上に継続することを条件とする。対象は
、以下の成分のうちのいずれかを含有する皮膚軟化剤の使用を避けるように依頼される:
選択された皮膚軟化剤(複数可)の企業名を、原資料及びeCRFに記録する。他のあら
ゆる生成物を、研究の間に病変に適用することはできない。
非鎮静性抗ヒスタミン剤(例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン)は、アトピー性
皮膚炎以外の医学的状態を治療するために使用される場合にのみ、研究の間許可される。
そのような薬は、対象が0日目の少なくとも2週間前までに安定した用量を服用しており
、かつ研究の間中ずっと毎日同じ作用剤を使用し続ける場合にのみ、研究の間、許可され
る。
以下の局所的治療または処置は、すべての対象に対して研究の間禁止される:
治療:
ン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド(ヒドロキシ尿素
)、アザチオプリン、及び経口/注入可能なコルチコステロイド
治療順守を、各訪問時に直接的質問、対象の順守ログの審査、及びカプセル総数によっ
て評価し、治療順守は、後者に基づく。対象に、各訪問時に治験薬とともに紙の日記を与
える。対象は、あらゆる服用しそこねた用量、ならびに治験薬投与より前の最後の食物摂
取及び治験薬投与後の食物摂取のタイミングを、日記に簡単に述べる。対象は、(使用済
み及び未使用の)すべてのカプセル及びブリスターパック、ならびに順守ログを、次の研
究訪問に持ってくるように、指示される。処方された投与レジメンからのあらゆる偏差を
、原資料及びeCRFに記録する。大幅に順守していない対象には、忠告する。
各訪問時に行なう手順のフローチャートに関して、付録Aをご参照ください。
スクリーニング評価は、対象が参加に合意し、インフォームドコンセント用紙に署名及
び日付を入れた後でのみ行われる。治療または治験関連手順は、インフォームドコンセン
トに署名する前には、開始しない。0日目訪問は、遅くともスクリーニング訪問の30日
後に行われなければならない。
み入れ基準を満たし、かつ除外基準を満たさない場合、対象は、研究に組み入れられる。
間未満、生理が停止している年齢が40歳超かつ60歳未満の女性の場合、FSHレベル
検査、
対象は、治験薬投与より少なくとも8時間絶食する必要がある。対象は、治験薬投与の
60分後に食事を摂ることが許可される。
ンターロイキン特性)。
以下の手順は、この訪問時に行われる:
対象は、治験薬投与より少なくとも8時間絶食する必要がある。対象は、治験薬投与の
60分後に食事を摂ることが許可される。
て来なければならない)
に指示する)
以下の手順は、この訪問時に行われる:
ければならない)
以下の手順は、この訪問時に行われる:
おいて、臨床的に重大なベースラインからの変化が存在する場合のみ
る。
有効性評価
アトピー性皮膚炎の臨床評価は、経験豊か、かつ(有免許またはそれに同等の)資格要
件を満たした皮膚科医によって行われる。一貫性を確実にし、かつ変動性を低減するため
に、同じ評価者が、できる限り所与の対象に対するすべての評価を行なうべきである。
疾患重症度(付録B)の治験責任医師による全般評価(IGA)は、各訪問時に評価さ
れる。IGAは、疾患の現在の状態の包括的評価である。これは、全体的疾患重症度の6
点形態的評価であり、以下の定義に従って決定される:0(消失)、1(ほぼ消失)、2
(軽度)、3(中度)、4(重度)、及び5(極めて重度)。適任であるために、対象は
、ベースライン訪問時(0日目)に3以上のIGAスコアを有さなければならない。
湿疹面積と重症度インデックス(EASI)を、スクリーニング訪問を除く各訪問時に
評価する。EASIは、病変重症度及び冒されたBSAのパーセントに基づいて、対象の
アトピー性皮膚炎の重症度を定量化する。EASIは、各身体領域に対する冒されたBS
Aのパーセント、及び全身に対する身体領域の割合の調整を用いた、4つの身体領域の各
々に対する(各々が0〜3で別々に採点される)紅斑、硬結/丘疹形成、擦過傷、及び苔
癬化の度合いを考慮に入れる、0〜72にわたる集成値である。EASIスコア計算の詳
細な手順は、付録Cに提供する。
ADによって冒された全体的BSAを、各訪問時に評価する(0〜100%)。一患者
の手のひらは、自身の総BSAの1%を表す。スクリーニングジを除くすべての研究訪問
に関して、冒された皮膚のBSAを、SCORAD測定(説明は以下を参照されたい)を
用いて測定し、別個のエンドポイントとして評価する。適任であるために、対象は、ベー
スライン訪問(0日目)時に少なくとも10%のBSAを有さなければならない。
各訪問時に測定する。SCORAD格付けシステムは、European Task F
orce on Atopic Dermatitisによって開発され(1993)、
欧州で臨床研究においてAD重症度を評価するための標準ツールである。6つのアイテム
項目(紅斑、浮腫/丘疹形成、滲出/痂皮、擦過傷、苔癬化、及び乾燥状態)が、AD重
症度を評価するために選択される。ADによって冒された全体的BSAを評価し(0〜1
00%)、SCORADスコアの中に含める。不眠及び掻痒は、視覚的アナログ尺度(0
〜10)で、患者によって評価される。これらの測定値の合計は、SCORADを表し、
これは、0〜103で変化し得る。SCORADスコア計算の詳細な手順は、付録Dに提
供する。
スクリーニングを除くすべての研究訪問に関して、掻痒重症度スコアを、SCORAD
測定を用いて記録し、これを別個のエンドポイントとして評価する。これは、評価用紙の
10cm目盛り(0〜10)上で、過去3日間/夜の平均値に対応する点数を示すように
対象に依頼することによって評価される。
患者志向湿疹測定値(POEM)を、スクリーニング訪問を除く各訪問時に評価する。
Charmanらによって開発されたPOEMは、患者による疾患重症度の自己評価であ
る。POEMは、以下の尺度に従って採点される、7つの質問に対する患者の回答に基づ
く28の最大値を有する:
DLQIは、スクリーニングを除く各訪問時に完了する、単純な10個の質問の検証さ
れた質問表である。この質問表は、付録Fに提供する。
ADの臨床的重症度及び皮膚バリア機能への関連した影響を、スクリーニング訪問を除
く各訪問時に評価する。この評価は、この装置を用いた過去の経験を証明した、選択され
た現場で行われる。
代表的面積を選択し、これらの部位の位置を記録する。後の訪問時に、標準部屋周囲条件
(22〜25℃、40〜60%相対湿度)でADの各面積のTEWLを測定し、TEWL
測定の平均を、分析のために使用する。
バイタルサイン
次のバイタルサインを、すべての訪問時に少なくとも5分間静かに座らせた後、座った
体勢で記録する:最高血圧及び最低血圧(mmHg)、脈拍(bpm)、体温(℃)、な
らびに呼吸速度(呼吸数/分)。
ベースライン、及び8週目訪問時に記録する。身長は、スクリーニング訪問時に1回だけ
記録し、同じ値をベースライン及び8週目訪問時のBMIの計算のために使用する。
所見は、AEとして記録されなければならない。
以下の部位/系が、身体検査に含まれる。各系は、正常/異常(非臨床的に重大または
臨床的に重大)として採点される。適切な詳細をあらゆる臨床的に重大な所見に関して記
録しなければならない。
臨床検査を、スクリーニング時、0日目、4週目、及び8週目に行なう。8週目の結果
が臨床的に重大なベースラインからの変化を示す場合、臨床検査もまた、10週目に行な
う。検査には、検尿、差分検査及び凝固検査を用いた血液学的検査、標準化学的パネル(
化学的検査には肝機能検査及びコレステロールが含まれる)、凝固検査、妊娠の可能性が
ある女性(WOCBP)の場合、血清妊娠検査(スクリーニング及び8週目/早期終了訪
問)が含まれる。ベースラインに(0日目)、2週目、4週目、及び10週目訪問時に、
(治験責任医師の現場で行われる)尿妊娠検査を妊娠の可能性がある女性に対して行なう
。スクリーニング訪問時に、FSHレベルを少なくとも12ヶ月間〜24ヶ月間未満、生
理が停止している年齢が40歳超かつ60歳未満の女性に対して検査する。これらのパネ
ルにおける特定の検査は、以下表8に示す。
表8.臨床検査
ベースライン、4週目、及び8週目訪問時に、治験薬投与の前に採血を行なう(8週目
訪問時には治験薬投与なし)。対象が治験薬の自身の1日用量を服用した後にクリニック
に来た場合、この対象は、薬物動態採血のために、翌日に戻ってくる必要がある。血漿レ
ベルをとおした全DGLA及び遊離DGLAを測定する。第2の採血を、血漿中の全脂肪
酸特性の後の評価のために行なう。血液生化学検査分析のための採血は、化学分析及びイ
ンターロイキンの後の評価のために、2分割量に分割する。
4週目の訪問のために自宅で対象の1日治験薬用量を服用しないように、指示する。投薬
は、研究訪問の間にクリニックで起こる。試料採取の正確な時間を、記録しなければなら
ない。
リプロピレン管内に移す。各管に、分析評価される分析物を識別するために、ラベル付け
する。すべての試料を、直立位置で凍結する。薬物動態、全脂肪酸、及びインターロイキ
ン試料の採取、処理、保管、ならびに発送に関する詳細な指示は、中央研究所マニュアル
内に提供される。各管上のラベルは、少なくとも以下の情報を含む:
る。
析機関に発送し、分析機関の標準操作手順に順守した検証された分析法を使用して、分析
する。
有害事象は、本治療との因果関係の可能性を顧慮しない、製剤製品を投与された患者に
おける好ましくないあらゆる医療上の出来事である。
この事象が対象にとって予想外の利益であると見なされ得たとしても、異常なように見え
るあらゆる事象の治験依頼者に通知する責任を負う。治験責任医師は、研究の間、対象の
適切な医療的ケアの責任を負う。
させた有害事象を最後まで遂行する責任を抱えたままである。対象は、事象が解決するか
、または安定するまで、フォローされるべきである。経過観察の頻度は、治験責任医師の
裁量に委ねる。
よって評価する。報告された有害事象を、MedDRA用語集に従ってコード化する。
態(複数可)の発生及び性質を書き留める。重ねて、研究の間、現場職員は、状態(複数
可)おけるあらゆる変化、ならびにあらゆる有害事象の発生及び性質を書き留める。
に有害事象として記録する。すべてのAEを、原資料及びCRFに記載する。
治験責任医師は、実験的治療に対するAEの因果関係をはっきりさせる。治験責任医師
は、対象の病歴、直近の身体検査所見、及び併用薬を考慮に入れるべきである。
別の原因がAEの発生を説明することができる。
関連あり:実験的治療に関連したAEの発症の一時的関係は、妥当であり、治療の既知の
反応パターンに従っており、別の原因の可能性は低い。
AEの強度は、治験責任医師の臨床経験及び文献の熟知に基づいて、治験責任医師によ
って立てられた、事象の相対的重症度の推定である。以下の定義を、AEの重症度を格付
けするために使用する:
ない。治療は、通常指示されない。
。治療が、必要であり得る。
れる。治療が、必要であり得る。
患者が治験薬の最初の投与後に重大な有害事象を経験した場合、その事象を重大な有害
事象として記録する。すべてのAEを、原資料及びCRFに記載する。
ましくないあらゆる医療上の出来事である:
●死をもたらす、
●命に関わる、
●対象の入院または既存の入院の延長を必要とする、
●永続的もしくは著しい身体障害/無能をもたらす、または
●先天異常/出生異常である。
にあった事象を指し、より重度であった場合、仮説上は死をもたらし得た事象を指さない
。
にさらし得るか、または上記の定義に列挙される他の結果のうちの1つを予防するために
、介入が必要であり得る等の医学的判断及び化学的判断が、報告の促進が他の状況で適切
かどうかの決定に行われるべきである。これらもまた、通常、重大と見なされるべきであ
る。
くは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の進行に対する救急処置室または自宅での集
中治療である。
対象が研究の間に妊娠した場合、対象は、できるだけ早く研究現場に連絡するべきであ
る。妊娠を確認したら、対象は、治験薬から脱落しなければならないが、研究参加を継続
してもよい。治験責任医師は、妊娠を確認したら、研究固有の妊娠用紙に記入し、妊娠の
確認から24時間以内に、Innovaderm Researchに用紙を送付しなけ
ればならない。Innovaderm Researchは、適時に治験依頼者に妊娠の
すべての事例を報告する(使用される連絡先は、SAE報告のための連絡先と同じである
)。治療後経過観察を、対象の安全性を確実にするために、行なうべきである。妊娠自体
は、AEまたはSAEではないが、母親/胎児の合併症または異常を、必要に応じて、A
EまたはSAEと記録する。治験責任医師は、完了まで(または妊娠中絶まで)妊娠をフ
ォローし、最初の妊娠用紙に対する対応として、Innovaderm Researc
hに結果を報告する。
研究の間、モニタリング訪問を、一定間隔で行なう。モニタリング訪問は、プロトコル
順守、データの質、eCRFへの記入の正確さ、薬物管理、規制上の要件の順守、ならび
に治験現場及びその施設の継続した適合性を確実にするために行われる。
リングされても良く、かつ/または規制当局は、現場の監査を行なうことを望んでも良い
。治験責任医師は、監査が起こる前に通知され、要望されたようにあらゆる監査に協力し
、支援及び(ソースデータを含む)文書を提供することが期待される。
対象データは、Medrio eClinical Overnight、ウェブベー
スの電子データ収集(EDC)及び報告システムを使用して、現場職員によって入力され
る。このアプリケーションは、遠隔入力のために設定される。Medrio Inc.
は、Medrio eClinical Overnightの開発者及び所有者である
。EDCソフトウェアは、十分に検証され、21 CFR1部1要件に従う。治験所スタ
ッフは、治験依頼者または代表者によって完全に訓練されるまで、EDCシステムへのア
クセスを与えられない。指定された治験スタッフは、このウェブベースのアプリケーショ
ンを使用してeCRF内にプロトコルによって必要とされるデータを入力する。自動検証
プログラムは、eCRFにおけるデータ不一致を確認し、適切なエラーメッセージを生成
することにより、データを確定する前に治験スタッフによって入力されたデータの修正ま
たは検証を可能にする。治験責任医師は、データが完全かつ正確であることを、電子署名
をeCRFに適用することにより保証しなければならない。
む、事例及び訪問覚書(臨床医療記録)からなる、研究における各対象に関する原資料を
管理しなければならない。eCRFのすべての情報は、対象のファイル内のこれらの原資
料に追跡可能でなければならない。手書きの記録または電子記録を必要としないデータは
、研究が開始する前に定義され、eCRFに直接記録され、これが、ソースデータとして
記録される。
いて、検証済みデータが、治験依頼者に転送されても良い。
治験責任医師は、対象の匿名性が維持され、対象の身元が権限のない関係者から保護さ
れることを確実にしなければならない。CRFまたは治験依頼者に提出された他の文書上
で、対象は、自身の名前ではなく、識別コードによって識別されるべきである。治験責任
医師は、対象登録ログ関連コードを、対象の名前と一緒に保持するべきである。治験責任
医師は、治験依頼者への提出用ではない文書、例えば、対象の手書きの同意用紙を、極秘
扱いで管理するべきである。
治験責任医師は、研究の実施が完全に記録され、かつ続いて研究データが検証されるこ
とを可能にするために、適切かつ正確な記録を管理しなければならない。これらの記録に
は、すべての参加対象の身元、すべての元の署名済みインフォームドコンセント文書、す
べてのCRFの複写、安全性報告用紙、原資料、及び治療配置の詳細な記録、ならびに関
連やりとりの適切な文書化が含まれるが、これらに限定されない。これらの文書は、2つ
の異なる別個のカテゴリー:治験責任医師研究ファイル及び対象臨床原資料に分類される
べきである。
on Harmonisation(ICH)、地方条例に従って、または臨床治験取
り決め(CTA)に指定されるように、いずれか長い方で保存されるべきである。
サンプルサイズの決定
主要エンドポイントは、ベースラインからの2点の減少を考慮して、対象が8週目に0
(消失)または1(ほぼ消失)のIGAスコアに達した場合、対象が反応者に分類される
、反応者分析と説明することができる。45人の対象のサンプルサイズは、カイ二乗検定
及び0.05のアルファに基づいて、治療群からの反応者と偽薬群からの反応者との間の
25%の統計的に有意な差異を検出するための、80%の力を有する。文献審査に基づい
て、治療群中に望まれる最小割合が少なくとも32%であるはずであるように、偽薬は最
大7%に達し得ることが見込まれる。10%の脱落者を可能にすると、合計100人の対
象が本研究に参加するべきである。
連続変数は、表に要約し、対象の数、平均、標準偏差、中央値、最小、最大、及び四分
位範囲を含む。カテゴリー変数を、頻度及びパーセンテージとして表内に提示する。
行われる。
有効性をITT母集団に基づいて評価し、分析を、受けた治療ではなくランダム化した
治療に基づいて行なう。
ての対象を含む。PP母集団及びITT母集団に対する特定の基準は、別個の統計的分析
計画内に詳述する。
は、対象が受けた実際の治療に従って行われる。
主要エンドポイントは、ベースラインからの2点の減少を考慮して、対象が8週目に0
(消失)または1(ほぼ消失)のIGAスコアに達した場合、対象が反応者に分類される
、反応者分析と説明することができる。主要エンドポイントの群間の比較は、カイ二乗検
定を使用して行なう。比較における現場の貢献度を調査するための感度分析を、現場を層
別化要因として使用するコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を使用して行なう。一次有
効性分析を、観察値を使用して行い、支援分析を、欠損値の影響を評価するために使用さ
れる方策である転換点分析を用いて行なう。欠損値を、連続的に反応者/非反応者に設定
し、p値に基づく決定を座標で描く。この方策の詳細は、統計分析計画内に提示される。
他の訪問時の欠損データの補完はない。分析は、ITT母集団を使用して行われ、一次分
析の役割を果たす一方で、PP母集団を使用した主要エンドポイントの分析は、感度分析
として使用される。
属として、現場群及び治療群ならびに現場を母数効果として、ベースライン値を共変量と
して含む共分散分析(ANCOVA)を使用して分析される。最小二乗平均及び95%の
CIを、治療の比較から対応するp値と共に提示する。割合を伴う副次的エンドポイント
を、現場別に層別化されたコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を使用して分析し、p値
を提示する。副次的エンドポイントの分析を、観察データを使用して行い、データの補完
は、欠損観察に対して使用しない。
研究の間、最初の治験薬投与後に起こるすべての有害事象(AE)を、Medical
Dictionary for Regulatory Activities(Me
dDRA)用語集に基づいて、分類する。AEの説明には、発症日、(解決された場合)
AEが終わった日、AEの重症度及び重篤度、治験薬に対するAEの関係、ならびに結果
が含まれる。このプロトコルにおける焦点は、治療によって出現した有害事象に限定され
る。
別、重症度別、重篤度別、及び治験薬に対する関係別に要約する。重症度別のAEの要約
について、各患者は、各分析について各カテゴリー内の最高強度を有するAEを使用する
ことにより、器官別大分類または基本語内で1回のみ数えられる。治験薬に対する関係別
のAEの要約について、各患者は、各カテゴリー内の最も強い報告された関係を有するA
Eを使用することにより、器官別大分類または基本語内で1回のみ数えられる。治験薬に
対する関係及び重症度別のAEの要約について、各患者は、(1)最も強い報告された関
係、続いて(2)最も高い報告された強度を使用することにより、器官別大分類または基
本語内で1回のみ数えられる。
大分類別、基本語別、発現日別、消失日別、強度別、結果別、及び治験薬に対する関係別
に列挙する。AE発症もまた、被験物質投与日に対して(日数で)示す。重大な有害事象
(SAE)を、治療群別、被験物質に対する関係別、及び投薬の相対日に対するSAEの
発生への参照別に表にする。
供される。
、及びベースラインからの変化を、記述的に提示する。
わない。
地方条例/ヘルシンキ宣言
本研究は、ヘルシンキ宣言(2008)を起源とし、「優良臨床試験基準」ICH T
ripartite Guideline(2002年7月)、ならびに調査が行われる
国の適用法及び条例(個人に対してより高い保護を提供するいずれか)と一致する倫理原
則に従って行なう。
治験依頼者は、このプロトコル(及びあらゆる修正)ならびに適切な同意手順が、研究
倫理委員会(research ethics board)/施設内審査委員会(in
stitutional review board)(REB/IRB)によって審査
及び承認されることを、理解する。この委員会は、最新の連邦規制に従って活動しなけれ
ばならない。許可の手紙または証明書が、研究開始前、及びプロトコルに対して後に修正
が加えられたときはすぐに、治験責任医師によって治験依頼者に送付される。
目標、方法、目的、及び研究の潜在的危険の適切な説明後に、本研究に参加する各個人
から手書きのインフォームドコンセントを手に入れることは、治験責任医師、または(地
方条例によって許容可能である場合)治験責任医師によって指定された人の責任である。
対象はいかなる理由でもいつでも完全に自由に研究に参加するか、または研究から脱落す
ることができることも、対象に説明しなければならない。
影響を与え得るあらゆる新しい情報をもたらす場合、必要に応じて、同意用紙は、研究倫
理委員会(research ethics board)/施設内審査委員会(ins
titutional review board)によって審査及び更新されるべきで
ある。(すでに治療されている対象を含む)すべての対象は、新しい情報を通知され、改
定された用紙の複写を提供され、研究の継続を承諾するよう依頼されるべきである。
付録A研究フローチャート
4つの解剖学的部位(頭部、上肢、胴体、及び下肢)を、検査日に見られる紅斑、硬結
(丘疹)、擦過傷、及び苔癬化に関して評価する。各徴候の重症度を、4点目盛りを使用
して評価する:
の総面積のパーセンテージとして推定し、以下のとおり、アトピー性皮膚炎併発度に従っ
て数値を割り当てる:
Exu)Au+0.3(Et+It+Ext+Ext)At+0.4(El+Il+Ex
l+Exl)Al
式中、E、I、Ex、L、及びAは、それぞれ紅斑、硬結、擦過傷、苔癬化、及び面積を
示し、h、u、t、及びlは、それぞれ頭部、上肢、胴体、及び下肢を示す。
6つの項目(紅斑、浮腫/丘疹形成、滲出/痂皮、擦過傷、苔癬化、及び乾燥状態)が
、AD重症度を評価するために選択される。各項目の強度を、4点目盛りを使用して等級
付けする:
いで、各項目の個々の強度評定を足し(0〜18にわたる)、3.5を乗じ、63の最大
スコアを得る。
は、自身の総BSAの1%を表す。最大は、20である。
m目盛り(0〜10)上で、過去3日間/夜の平均値に対応する点数を示すように患者に
依頼することによって評価する。これら2つを合わせた最大スコアは、20である。
観スコアを含めない場合、SCORADは、客観的SCORAD(スコア範囲0〜83)
になる。
付録E−患者志向湿疹測定値(POEM)
mber 2004。
本質問表の目的は、あなたの皮膚問題が、過去1週間にわたってどれくらいあなたの生
活に影響をしているかを測定することです。各質問当たり1つのボックスにチェックマー
クを入れてください。
活に影響をしているかを測定することです。各質問当たり1つのボックスにチェックマー
クを入れてください。
組み入れ基準2によって、対象は、ハニフィン及びライカの基準に従って、アトピー性
皮膚炎の臨床診断が下る。基準は、以下のとおり進む:
掻痒
乾燥症
自然発生高血圧ラットにおける、DGLAとアスピリンとの共投与後の、抗高血圧有効
性の生体内調査を実施した。この実験は、自然発生高血圧ラットにおける、フェニレフリ
ンによって急性的に誘発された高血圧反応を低減するために、アスピリンを慢性的に共投
与したときの、DGLAの有効性を調査した。Charles River Labor
atoriesによって繁殖された自然発生高血圧成体オスラット(250〜300g)
を、本分析評価のために使用した。動物が到着したら、CCPAガイドラインに従って識
別した。動物を、手術前に、経口強制経口投与の期間、群別(低用量+アスピリン、高用
量+アスピリン、またはアスピリン単独)に1つのケージ当たり2匹収容した。すべての
動物管理及び動物飼養場管理を記録し、文書を、試験施設に保持した。
及び有効性の評価に対して、高感受性モデルである。この研究設計は、最新の調和国際会
議(ICH)統一三極ガイドライン[ICH S7A]に基づき、医薬化合物の試験のた
めの概して許容されている手法である。この非臨床試験は、非試験実施規範順守試験とし
て設計され、品質保証関与を必要としなかった。
10mg/kg)は、本研究の設計の時点で利用可能な情報に基づいて、治験依頼者によ
って選択された。これらは、被験物質の作用の機構の識別に有用な濃度の範囲を含むよう
に選択された。
レフリン3、10、及び20μg/kg)を、文献参照に基づいて選択した。すべての溶
液調製を、溶液含有量用紙に記述し、バッチ番号、保管条件、含有量、及び調製/使用期
限に関するラベル付け情報ならびにすべての関連情報を定義した。
、1日当たり1回、連続7日日間、経口強制経口投与により投与した。低用量及び高用量
(50mg/kg及び500mg/kg)を試験した。
中に溶解することにより調製し、次いで、これを水で希釈した。DMSOの濃度は、1%
未満であった。適切な量を、1日当たり1回、連続7日日間、各動物に経口強制経口投与
により投与した。保存溶液を室温で保存し、強制経口投与の持続期間、安定していると考
えられた。
)中に調製した。適切な量を、手術日の実験の最後に、各動物に静脈内注射により投与し
た。保存溶液を4℃で保存し、実験の持続期間、安定していると考えられた。
調製した。保存溶液を4℃で保存した。使用期限を、調製後14日と設定した。
なくとも2日前に施設に到着した。動物を、3つの群(低用量+アスピリン、高用量+ア
スピリン、及びアスピリン)のうちの1つに割り当て、馴養期間の間、1つのケージ当た
り2匹収容した。各群(n=4)に、16G経口ゾンデを使用して、経口強制経口投与に
より適切な化合物を投与した。この保存溶液を、1日当たり1回、連続7日日間投与した
。投与の7日目に、動物は、手術及び高血圧モニタリングを受けた。
麻酔をかけた。動物が導入ボックスから取り出された時、動物を、気管切開の間、麻酔を
維持するために、ノーズコーン上に接続した。動物を、自発呼吸を促進し、血行動態を安
定化させ、ラットをイソフルラン−O2混合物で麻酔科に置いておくために、気管内チュ
ーブ(コネクタから、BDからのPE205管及び16Gゾンデでできた先端まで7cm
の長さ)を用いて気管切開した。2つのカテーテル、1つは、全身動脈圧(SAP)測定
のために右大腿動脈内に、1つは、昇圧薬及び陽性対照の送達のために右大腿静脈内に挿
入した。心電図信号を、麻酔を掛けた動物上に第1誘導構成で置かれた心電図接触を用い
て取得し、パルスオキシメーターを、ラットの一般的状態の連続的モニタリングを可能に
するために、動物の後足に取り付けた。ベースライン測定に続いて、3用量のフェニレフ
リン(3、10、及び20μg/kg)を、静脈内ボーラス注入によって送達し、投与間
に5分空けた。1用量の陽性対照、カルベジロール(0.1mg/kg)、次いで、最高
濃度のフェニレフリンを投与した。陽性対照後、10μg/kgのフェニレフリンを再度
投与した。血圧、全身動脈圧(SAP)、及び心拍数を、合計30分間連続してモニター
した。高血圧症を、最低血圧、最高血圧、または平均血圧の上昇として検出した。実験の
最後に、動物を、失血によって安楽死した。
トワーク化されたパーソナルコンピュータにインストールされた、Axon Instr
uments製Clampfit10.2.0.14であった。Clampfit10.
2.0.14は、それが使用される接続された状況において十分に検証されている。図の
ためのグラフィックソフトウェアは、Microsoft Windowsを実行する、
ネットワーク化されたパーソナルコンピュータにインストールされた、Microsof
t Office Excel 2007であった。連続的に記録された全身動脈圧(S
AP)を、各条件に関して平均全身動脈圧(mSAP)を計算するために使用した。心拍
数を、麻酔を導入した時点から連続してモニターした。実験群にわたる一元配置分散分析
、暴露前パラメータと暴露後パラメータとの比較を分析した。統計的有意性をp≦0.0
5で確認した。
圧(mm Hg)。
表9.
の比較 §カルベジロールとの比較
している。5匹のラットに、連続7日日間の10mg/kg/日でのアスピリンの強制経
口投与後、フェニレフリンの静脈内投与を行なった。3用量のフェニレフリンの各々での
平均全身動脈圧を、第1のベースラインと統計的に比較した一方で、カルベジロール条件
を、投与直前にベースラインと統計的に比較し、最終用量のフェニレフリン(10μg/
kg)を、直前に陽性対照条件と比較した。
。得られたすべてのデータは、ベースラインとは統計的に異なり、アスピリンを与えられ
た自然発生高血圧ラットモデルにおけるフェニレフリンの昇圧薬効果を確認した。フェニ
レフリンの効果は、完全に可逆的であり、(20μg/kg後の)第2のベースラインの
間の平均動脈圧は、実際には、元のベースラインと非常に似ていた。
血圧を低減するそのよく知られた能力を確認した(カルベジロールは、非特異的ベータ遮
断薬/アルファ−1遮断薬であり、フェニレフリンのアルファ−1アドレナリン受容体へ
の結合を遮断する)。カルベジロール後のフェニレフリンの最後の添加は、平均全身動脈
圧の一定限度の上昇をもたらした。
の強制経口投与後の、フェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧(mmHg)にお
ける変化。
アスピリンの傾向摂取後に、5匹の自然発生高血圧ラット内にフェニレフリンの静脈内投
与をした後の、mmでのHgの平均動脈圧における変化を示す。被験物質に対する結果を
、アスピリンのみの群(10mg/kg)で得られたデータと比較した。カルベジロール
を、第2のベースラインと比較し、最後の用量のフェニレフリンを、カルベジロールと統
計的に比較した。
。DGLA50mg/kg及びアスピリンを投与されたラットは、10日にわたってアス
ピリンを投与されたラットにおいて測定されたものと本質的に同じ所与の用量のフェニレ
フリンに対する動脈圧の上昇を呈した。10mg/kgのアスピリンに加えて50mg/
kgでDGLAを与えたラットを用いてフェニレフリンの濃度のいずれかでアスピリン群
と比較したとき、平均動脈圧における有意な差異は存在しなかった。したがって、毎日の
アスピリンは、1日用量の50mg/kgのDGLAから得られる利益を妨げるようであ
る。
をもたらした。麻酔との問題に起因して、ラット3番に、最後の用量のフェニレフリンを
与えなかった(この状態の場合n=4)。
スピリンと一緒に共投与されたDGLA500mg/kgの強制経口投与後、フェニレフ
リンの静脈内投与後の、平均動脈圧における変化を例示する。より低い用量のDGLA+
アスピリンと同様に、フェニレフリン条件をアスピリンのみの群のものと比較した。カル
ベジロールを、投与の直前にベースラインと統計的に比較した一方で、最後の用量のフェ
ニレフリン(10μg/kg)を、陽性対照と比較した。
ットの平均全身動脈圧と、アスピリンのみを与えたラットの平均全身動脈圧と、の間に有
意な統計的差異は存在しなかった。したがって、アスピリンは、重ねて、500mg/k
gのDGLAの連日投与の利益を、妨げるようである。陽性対照は、他の群において観察
されたように、動物の動脈圧を統計的に減少させることに成功した。最後の用量のフェニ
レフリンによってもたらされた上昇は、有意と見なされなかった。
する。気管切開は、血行動態を安定させたが、ラットの動脈圧における変化ももたらした
。アスピリンを投与しなかったラット(ビヒクル、DGLA50mg/kg、及びDGL
A500mg/kg)の動脈圧を、この研究(研究番号20131022−1)の第1相
の間に得、他の群の動脈圧を本研究の間に記録した(Charles Riverからの
動物の異なるバッチだが、同じ種族及びサイズのラット)。統計的t検定を、50または
500mg/kgでDGLAを投与された群と、10mg/kgでアスピリンを追加した
これらの同等物との間で行った。50mg/kgのDGLA単独と、10mg/kgでア
スピリンと一緒に共投与された50mg/kgのDGLAとの間、及びアスピリン10m
g/kgと一緒のDGLA500mg/kgと比較したDGLAの500mg/kg群の
間に、ベースライン時の平均動脈圧の統計的有意な上昇が、存在した(有意な上昇は、*
マークがついている)。
ラットにおける動脈圧をうまく減少させるようである。
を提示する。これらの動脈圧を、20μg/kgでのフェニレフリンの静脈内投与後に得
た。ベースラインにおいて得られた結果と同様に、DGLAの各用量を、アスピリンのみ
の群のその同等の状態と統計的に比較した。平均動脈圧の有意な増加が、両方の対応する
群間にあることが分かる(*マークが付いている)。
、及びアスピリンと一緒に長期間供与されたときの有効性と、同じ種族の自然発生高血圧
ラットにおける、フェニレフリンによって急性的に誘発された高血圧反応における減少と
、を調査するように設計した。
エフェクターに反応して均一な変化を生成するため、高血圧症調査において一般的に使用
されるモデルである。ラットは、数世代にわたって選択及び近親交配され、1ヶ月間超続
く150mm Hg超の最高血圧によって高血圧性と画定される。
DGLA及びアスピリンの長期間にわたる共投与が、DGLAが平均全身動脈圧を(最大
25%)低下させるのを防いだことを示した。
0mg/kg)は、アスピリン単独を与えた動物と比較したとき、フェニレフリン注入後
の平均動脈圧の用量依存の上昇を有意には減少させなかった。2用量のDGLAは、類似
した効果をもたらし、アスピリンが共投与される場合、より多くの用量のDGLAの利益
は、最小であり得ることを示唆した。両方の用量のDGLAを、これらと同等のアスピリ
ンのみの条件と比較したとき、アスピリンは、ベースライン条件で、及びラットが20μ
g/kgのフェニレフリンの静脈内投与に挑戦したとき、平均動脈圧の明らかな上昇をも
たらした。
不全(heart failure)及び高血圧を治療するために使用される、ベータ遮
断薬である。カルベジロールは、血管を弛緩させ、かつ心拍数を遅くすることによって作
用し、したがって、心室の再充填、血流を改善し、血圧を減少させる。カルベジロールの
効果は、自然発生高血圧ラット内に静脈内に注入したとき、3用量のフェニレフリンの各
々の後、血圧を減少させるその能力を確認し、試験系の感度を示した。
単一施設、二重盲検、ランダム化偽薬制御の、2部第1相研究を、始めと終わりを含む
18〜45歳の年齢の健康な男性及び女性の対象において行った。本研究の第一目的は、
健康な対象における、経口投与された単回用量及び経口投与された複数回用量のDS10
7Gカプセル(1日1回、28日間)の安全性及び血漿薬物動態(PK)を評価すること
であった。
食物の影響。
の皮膚におけるDGLAのPK。
の対象が参加した。単回量及び複数回用量研究は、1群当たり8人の対象からなる(理想
的には4人の男性及び4人の女性であるが、1つの性別当たり3人以上)。
割り当てた。本研究の単回用量1部は、各々8人の対象の3つの群と、安全性モニタリン
グ委員会(Safety Monitoring Committee)(SMC)によ
る、群3の安全性データの評価に基づく群4の追加を含んだ。単回経口用量のDS107
Gまたは対応偽薬を、群1〜3の絶食した対象(それぞれ500、1000、及び200
0mg)に並行して投与し、群3の終了後に、群4の対象に4000mgの用量を投与し
た。群2の対象に、最初の用量後14日以降に摂食した状態で1000mgまたは対応偽
薬を投与した。
、各々8人の対象の2つの群(群5及び群6)を含む。群5及び群6の対象には、1日1
回28日間、それぞれDS107G 2000mgもしくは4000mg、または対応偽
薬を投与した。群6は、群5の安全性データがSMCによって評価された後に開始した。
中間分析は、計画しなかった。
トリエン酸(15−HETrE)のPK分析を、絶食した対象においてのみ、投与後最長
312時間、研究1〜5、8、14日目、及び経過観察訪問時に群1〜4に対して行った
。2部で、DGLAのPK分析を、投与後最大168時間、研究1、2、3、5、及び8
日目に、群5及び群6に対して行った。安全性評価を、研究の間中ずっとモニターした。
するために使用した。
00mg用量を除いて、本研究の1部の用量のすべては、ヒトにおいて事前に試験されて
いた。治療関連有害事象(TEAE)は、150mg/日を28日間、450mg/日を
28日間、1000mg/日を14日間、及び2000mg/日を10日間等の事前に試
験された複数回用量レジメンにおいて観察されなかった。用量選択は、事前臨床研究で試
験された経口DGLAの用量に基づき、PKの特性評価、ならびに事前に試験された用量
及びより高い用量の安全性を、主な目的として観察した。
ドロテストステロンへの潜在的性別要素を評価するために、本研究に含んだ。
およそ14日間であった。本研究の2部において、参加の持続期間は、おおよそ42日で
あった。
することにより、1部及び2部の両方に対して行った。安全性評価は、有害事象(AE)
、臨床検査(血液学、生化学、ウイルス学[B型肝炎表面抗原、ヒト免疫不全ウイルス(
HIV)抗体、C型肝炎抗体]、及び尿分析)、乱用薬物(DOA)検査結果、及び女性
の対象に対する妊娠検査(尿βヒト絨毛性ゴナドトロピン[βHCG])、バイタルサイ
ン(血圧[BP]、脈拍、体温)、12誘導心電図(ECG)、身体検査、ならびに併用
薬の評価(本研究の2部のみ)を含んだ。
た。しかしながら、臨床的に有意ではなく、かつ安全性の懸念を引き起こさないわずかな
逸脱は、治験責任医師及び治験依頼者によって許容できると見なされ、プロトコルと一致
する。
た:
1.対象は、男性または女性であった。
2.女性の対象及び男性対象の女性のパートナーは、
●妊娠していてはならなかった(女性の対象は、研究への参加前に陰性の尿妊娠検査を
示さなければならなかった)。
●授乳中であってはならなかった。
●研究期間の間または研究後3ヶ月以内に妊娠する計画をしていてはならなかった。
●研究に参加する前、及び経過観察訪問後追加の3ヶ月間、避妊の適切な形態を順守し
ていなければならなかった。
3.対象は、始めと終りを含む18〜45歳の年齢であった。
4.対象は、インフォームドコンセント用紙に署名をした。
5.対象の肥満度指数(BMI)は、始めと終りを含む18.0〜30.0kg/m2で
あった。
6.対象は、安全性評価を評価することによる治験責任医師の評価において、良好な健康
状態であると見なされた。
7.対象は、治験責任医師と十分に意思疎通をすることができ、研究の要件を理解し順守
することができ、かつ手書きのICFを理解し署名をすることができなければならなかっ
た。対象は、次の基準のうちのいずれかの徴候があった場合、本研究から除外された:対
象は、スクリーニングの前の4週間、臨床的に重大な病気であった。
8.妊娠の可能性がある女性と、研究より前の3ヶ月間、安全な避妊方法を使用しておら
ず、研究の持続期間、安全な避妊方法を使用する意思がない男性対象の女性パートナー;
安全な避妊方法の例は、子宮内避妊器具もしくは経口避妊薬、ペッサリー、または殺精子
薬と併せて使用した場合、コンドームを含んだ。
9.対象は、投薬前の2週間以内に処方薬を使用したか、または投薬前の1週間以内に(
ビタミン及び栄養補助食品を含む)市販薬(投薬前の最大48時間許可されたパラセタモ
ールを除く)、ならびにホルモン避妊薬を使用した。
10.対象は、オメガ−3またはオメガ−6脂肪酸を豊富に含む栄養補助食品を使用した
。
11.対象は、薬物/有機溶媒乱用の重大な病歴を有したか、またはDOAのスクリーニ
ングで陽性の検査結果を示した。
12.対象は、治験責任医師の評価において、アルコール乱用の病歴を有したか、または
スクリーニングの時点で、1週間当たり28単位超を飲酒したか(男性)もしくは1週間
当たり21単位超を飲酒した(女性)。
13.対象は、治験責任医師の評価において、本研究に参加するのに適していなかった。
14.対象は、治験薬の投与の初日の前の3ヶ月以内に、治験薬/デバイスを用いた別の
臨床研究に参加した。
15.対象は、スクリーニング時にHIV抗体、B型肝炎表面抗原、またはC型肝炎抗体
の陽性の検査結果を示した。
16.対象は、何らかの薬物に対して、重大な有害反応または重大な過敏症を有する。
17.対象は、スクリーニング前の3ヶ月以内に、血液または血液製剤を提供した。
18.対象は、治験薬のいずれかの成分に対して既知の過敏症を有する。
らに、治験責任医師は、治験責任医師の評価において、脱落が対象にとって一番の利益に
なった場合、対象を研究参加から脱落させることができた。対象は、以下の理由のいずれ
かのために研究から脱落した:
●いつでも同意の反故
●プロトコルからの逸脱
●偶発的病気
●AE(有害影響)。
利を完全に尊重する一方で、理由を得る適度な努力をした。同意の反故の医学的根拠があ
った場合、その対象は、対象が十分に健康な状態になるまで、治験責任医師の管理下に置
かれたままになり、治験責任医師は、経過観察評価を行った。
任医師は、対象の一般開業医に研究からの対象の脱落の医学的根拠を通知した。対象が十
分な健康状態にあることを確実にするために、いずれかの経過観察の予約で現場に戻って
こなかった対象に連絡をとるあらゆる努力が行われた。
究1日目に並行して単回用量の治験薬(500mgのDS107Gカプセルまたは対応偽
薬カプセルとして、500mg、1000mg、または2000mgのいずれか)を投与
した。群4は、SMCによる群3からの安全性データの審査後に開始した。
14日後に評価した。対象に、10時間の絶食期間後、かつ食事摂取開始の30分後に、
240mLの水と一緒に1000mg用量の治験薬を投与した。次いで、対象は、投薬後
少なくとも4時間、食物摂取を控えた。食物摂取を、標準化高脂肪食(脂肪から500〜
600kcal及び炭水化物から250kcalを含む800〜1000kcal)を使
用して、投薬後少なくとも12時間標準化した。典型的な標準試験食は、バターで炒めた
2個の卵、ベーコン2枚、バターを塗ったトースト2枚、120mLのハッシュブラウン
ポテト、及び240mLの全乳からなった。
(500mgのDS107Gカプセルまたは対応偽薬カプセル)を投与した。群5の対象
が、最初に治験薬を投与され、彼らが最初の14日間2000mgの1日用量を耐えた場
合、群6の対象が、28日間の4000mgの1日用量を開始した。
表15治療群
群3(2000mg用量)から評価可能な安全性データを有する最低5人の対象が、群4
(4000mg用量)を開始する前に、必要であった。2部で、群5(2000mg/日
)から、14日分の評価可能な安全性データを有する最低5人の対象が、群6(4000
mg/日)を開始する前に、必要であった。
FFA)を含有して伸ばした。カプセルは、次の賦形剤を含んだ:(公称2000ppm
のdl−アルファトコフェロールで安定化した)DGLA FFA。カプセルシェル内の
すべての賦形剤は、軟ゼラチン生成物内で一般的に使用され、次の成分を含有する達性海
綿状脳症(TSE)保証ゼラチンシェルを含む:精製水、可塑剤グリセロール、着色剤二
酸化チタン、ならびに加工助剤レシチン及び中鎖トリグリセリド。臨床研究の偽薬カプセ
ル(DS107G偽薬カプセル)は、軟ゼラチンシェル内に被包された液体パラフィンか
らなり、DGLAカプセルと外見がそっくりである。
00、1000、2000、4000mg用量)または対応偽薬カプセルを投与するよう
にランダムに割り当てた。ランダム化は、3:1の積極的治療対偽薬の比率を用いた、ブ
ロックランダム化であった。ランダム化スケジュールは、SAS(登録商標)9.1.3
SP4を使用して、Planimeterによって生成した。
パラセタモールを除く、投薬前の1週間の(ビタミン及び栄養補助食品を含む)市販薬及
びホルモン避妊薬の使用を許可されなかった。さらに、対象は、オメガ−3またはオメガ
−6脂肪酸を豊富に含む栄養補助食品の使用を許可されなかった。対象は、1週間当たり
28単位超(男性対象)または1週間当たり21単位超(女性の対象)のアルコールの摂
取を許可されなかった。
肪酸(例えば、タラ肝油カプセル)を豊富に含む栄養補助食品の摂取を避けるよう勧告さ
れた。
料回収前の少なくとも24時間、ケシの実及びケシの実を含む食品を食べることを避ける
よう勧告された。
薬後少なくとも4時間、食品摂取を制限された。食品摂取を、標準化高脂肪食を使用して
、投与後少なくとも12時間、標準化した。
ゆる全身投与または市販の薬の摂取を控えた。(最大4g/日の用量での)パラセタモー
ルは、投薬前最大48時間許可された。対象はまた、治験薬の最初の投与(1日目)の4
8時間前から経過観察訪問まで、アルコール摂取も控えた。
い身体活動を避けることを求められた。
血液試料で行った。さらに、皮膚水疱液を、遊離及び全DGLAの分析のために、1、7
、14、及び28日目に得た。
効性エンドポイントとして、2部で評価した。
GLA及び全DGLAの濃度を、液体クロマトグラフィーによってタンデム質量分析(L
C/MS/MS)を用いて血漿及び皮膚水疱液中で測定し、定量範囲は、遊離DGLAに
ついては100〜10,000ng/mlであり、全DGLAについては5000〜50
0,000ng/mlであった。遊離15−HETrEの血漿濃度を、100〜10,0
00ng/mlの定量範囲を用いてLC/MS/MSによって測定した。DHTの血漿濃
度を、0.02〜1.5ng/mlの定量範囲を用いて、LC/MSによって測定した。
反応についてモニターした。
価は、第1相臨床研究の標準規格であると見なされた方法を含んだ。
の数(8人の対象)は、DS107Gカプセルの安全性及び全身暴露の評価を可能にする
のに十分であると見なされた。
●割り付け重視分析(Intention−to−Treat)(ITT)母集団は、
少なくとも1用量の治験薬を投与された、すべてのランダム化した対象からなる。
●パープロトコル(PP)母集団は、SAPで定義される、重大なプロトコル違反のな
かったITT母集団内のすべての対象からなる。
●母集団PKは、血漿から得られた評価可能な薬物動態データを有したPP母集団内に
含まれる、すべての対象を含む。血漿濃度観察は、次のデータ:研究識別番号、ランダム
化番号、サンプリングの日時、用量、及び濃度が利用可能である場合、有効な評価可能な
測定であると見なされた。同じ試料からの一連のそのような測定は、各プロトコル指定の
濃度が評価可能であった場合、完全であると見なされた。血漿PKデータは、データが完
全な一連の観察を含んだ場合、定義により評価可能であった。あらゆる欠測血漿PK値は
、不完全PKデータをもたらし、したがって、あらゆる欠測血漿PK値を有する対象は、
母集団PKから除外した。偽薬に対してランダム化された対象もまた、母集団PKから除
外した。
ITT母集団に対して行った。
ての安全性データは、説明的統計手段を特徴とした。仮説は、調査するために研究プロト
コルに設定しなかった。安全性評価の評価を、説明的様式で行った。連続変数は、連続変
数の平均、標準偏差(SD)、中央値、最小値、及び最大値を特徴とし、離散変数は、離
散変数の絶対(頻度)及び相対(パーセンテージ[%])分布を特徴とした。治療群はま
た、であった
性)は、非コンパートメントPKモデリングの助けを借りて得た。副次的エンドポイント
は、DS107Gカプセルの単回経口用量のPKへの食物の影響の特徴付けと、DS10
7Gカプセルの多経口用量後のヒトの皮膚におけるDGLAのPKの特徴付けと、)から
なる。
び群別に分類した連続パラメータに対して得られた有効な観察の数、平均、標準偏差(S
D)、中央値、最小値、及び最大値。
露の程度は、(治験薬の成功した投与の場合)定義により1日だった。2部(多上昇用量
)で、暴露の程度は、(治験薬投与における中断が報告されなかったとき)最終治験薬摂
取の日−最初の治験薬摂取の日+1として計算した。中断(複数可)の場合、上記の式の
結果は、中断(複数可)の数とともに減少した。
った。薬力学的分析は、行わなかった。
非依存法(非コンパートメント分析)を使用して推定し、1部及び2部に関してCmax
、tmax、Clast、Tlast、AUC0−24、AUC0−inf、AUCla
st、λz、CL、V、及びt1/2、ならびに2部(定常状態)データのみに関して、t
min、cmin、CLss、Vss、Cavg、及びPTF%を含んだ。
に起因して行わなかった。
はなく、したがって、これらの群に関して、報告活動は必要としなかった。群2に関して
、参加した対象に、治験薬を、絶食状態で投与された単回用量及び摂食状態で投与された
第2の単回用量の2回投与した。
●経口DGLAを用いた先の臨床検査及びそれらの安全性の結論を明確にするために、
臨床研究の表を追加した。
●治験責任医師及び倫理委員会の利益のため、提案された治験の評価済み危険及び利益
を明確にするために、危険/利益評価を追加した。
●研究の1部(単回用量群)に参加した対象が、2部(複数回用量群)に戻ってきて再
参加できるが、但し、それらの対象が、治験薬と関連したAEを有さず、複数回用量レジ
メンを開始する前に、少なくとも14日のウォッシュアウト期間を有したことを条件とす
るように登録基準を変更した。この変更の論理的根拠は、志願者の安全性を妥協すること
なく、採用を補助することであった。
●凝固の臨床検査(プロトロンビン時間及び活性化部分的プロトロンビン時間[APT
T])を、研究の2部(複数回用量群5及び6)にすべての臨床検査評価時点での評価と
して追加した。今後の研究のため、試験的バイオマーカーとしての凝固要因におけるあら
ゆる潜在的変化をモニターするためにこれらの評価を追加した。
●曖昧な表現を、単一のECG記録が得られることを明確にするために、置き換えた。
●1部群からの予備的PKデータが、15−HETrEのすべての試料が定量化の限界
未満(BLQ)であったことを明らかにしたため、15−HETrEを2部(複数回用量
群)の試験の分析物として除外した。
●「全」の血漿PK特性が「遊離」とは異なり得るため、遊離(非エステル化)DGL
Aに加えて、「全」DGLAの定量化をすべての分析に追加した。
●また、計画済み分析への変更を、追加の分析及び統計的出力を提供するために含めた
。
単回用量研究。
40人の対象をスクリーニングし、これら40人のうち、4人の対象を、組み入れ/除
外要件を満たしていなかったため除外し、4人の対象が同意をやめた。治験薬に対してラ
ンダム化された32人の対象の配置は、表16に提示する。
表16対象配置の要約−ITT母集団(単回用量)。
1偽薬を投与された8人の対象のうち、2人の対象を、DS107G投薬群の各々に対し
てランダム化した。
表17に要約した。これらの濃度は、概して大きなばらつきがあった。
表17 DGLAのベースライン血漿濃度(単回用量、母集団薬物動態)
関しては、図6(線形プロット)及び図7(対数線形プロット)に、ならびに全DGLA
に関しては、図8(線形プロット)及び図9(対数線形プロット)に示す。
後、遊離DGLA及び全DGLAの(SDによって測定した)対象間変動性は、血漿濃度
及びベースライン補正PKパラメータの両方に関して高かった。絶食状態でで、遊離DG
LA及び全DGLAの両方の平均ベースライン補正Cmax及びAUC0−24は、直線
的に上昇した(表18、表19)。最高濃度(Tmax)への中位時間は、遊離DGLA
に関して4時間であり(表18)、用量にわたって一貫しておらず、2用量低い用量で8
時間の値、及び2用量高い用量で18時間であった(表19)。ベースライン補正排出P
Kパラメータは、一部の群において対象の半分未満に関して決定できたが、遊離DGLA
または全DGLAのいずれかの排出半減期または排出能における非線形薬物動態の痕跡は
存在しなかった(表19及び表20)。統計的に評価されてはいないが、絶食状態での単
回1000mg用量のDS107Gの投与は、ベースライン補正平均Cmax及びAUC
0−24に基づいて、全DGLA吸収のおおよそ50%より高い速度及び程度をもたらし
た(表19)。
表18絶食投与(単回用量、母集団薬物動態)後の遊離DGLAのベースライン補正血漿
薬物動態パラメータ
母集団薬物動態)
ライン補正PKへの食物の影響を評価し、表21に報告した。簡潔に、平均ベースライン
補正遊離DGLA Cmaxは、絶食状態で、摂食状態でよりも約3倍高く、かつ1時間
(中央値)早く起こった(表21)。絶食状態での平均遊離DGLAベースライン補正A
UC0−24は、摂食状態でよりも2倍高かった。したがって、絶食状態でDGLA吸収
の速度及び程度の上昇が観察された。絶食状態対摂食状態の明らかな差異は、遊離DGL
Aの排出において存在しなかった(表20)。
も約1.5倍高く、tmaxは、約50%早く起こった(中央値、8時間対15時間)(
表20)。絶食状態での平均ベースライン補正AUC0−24は、摂食状態でよりも約1
.8倍高かった。対象の半数足らず(2/6人の絶食対象、3/6人の摂食対象)が、全
DGLA λz、t1/2、排出能、及び分布の体積を推定するための十分なデータを有
した。これらのデータは、吸収絶食状態での全DGLAの速度及び程度の上昇を示唆する
。小さいデータ母集団に起因して、全DGLA排出または体積分布に関する信頼できる結
論はない。
GLAに関して、遊離DGLAのものより、約10倍(絶食)及び約20倍(摂食)高か
った。平均ベースライン補正AUC0−24は、全DGLAに関して、遊離DGLAのも
のより約54倍(絶食)及び約56倍(摂食)高かった。
表20 DGLAのベースライン補正血漿薬物動態パラメータ、絶食後対摂食後投与(単
回用量、母集団薬物動態)
、または4000mgの量で、良好な耐容性を示した。報告された最も一般的なTEAE
は、積極的治療と偽薬制御対象との間の対象の類似した割合による、軽度から中度の下痢
(報告された用語:軟便)であった(発生率:5/24[20.8%]積極的治療対象に
対して2/8[25.0%]偽薬制御対象)。下痢事象は、比較的短い持続期間のもので
あり、(偽薬制御対象において起こるものを含む)すべての下痢事象は、あるいは治験薬
に関係すると治験責任医師によって見なされた。注目すべきことに、絶食状態でDS10
7Gの第2の単回用量を投与され、下痢のTEAEを示した対象は、下痢を再発しなかっ
た摂食状態で投薬後、軽度の感染症、または中咽頭痛、及び咽頭炎;ならびに中等度の発
熱及び尿路感染症を含むすべての他のTEAEは、わずか各々1人の対象及び積極的治療
群においてのみ発生した。
2部の定常状態での平均血漿濃度及び平均濃度を、図表により用量群別に、遊離DGL
Aに関しては、図10(線形プロット)及び図11(対数線形プロット)に、ならびに全
DGLAに関しては、図12(線形プロット)及び図13(対数線形プロット)に示す。
1日目及び28日目に、遊離DGLAの平均濃度が、投薬後約4時間でピークに達したの
に対し、平均ピーク濃度は、全DGLAに関してははっきりとしなかった。遊離DGLA
及び全DGLA両方の平均濃度は、反復した投薬によって経時的に上昇したが、全DGL
Aの平均濃度の上昇は、より顕著であった。血漿濃度は、平均濃度プロットの目視検査に
基づいて、用量(1日2000及び4000mg)ならびに分析物(遊離DGLA及び全
DGLA)の両方に関して、14日目あたりまでに定常状態に達したと思われる。用量が
、1日2000から4000mgに2倍になったとき、定常状態での平均濃度は、遊離D
GLAに関して1.6倍上昇したが、全DGLAに関してはわずか1.2倍で、より高い
用量での1つ以上の飽和過程を示唆した。
した後に計算した。
離DGLAベースライン補正Cmax及びAUCは、評価を行った両方の日に、より高い
DS107G用量群においてより高かった。4000mg用量の平均ベースライン補正C
maxは、1日目に2000mg用量のものよりも約3倍高かったが、28日目には約わ
ずか1.4倍だけ高かった。4000mg用量の平均ベースライン補正AUC0−24は
、1日目に2000mg用量のものよりも約2.5倍高く、28日目にわずか約1.7倍
だけ高かった。用量に伴う変化は、1日目はベースライン補正Cmax及びAUC0−2
4に関して線形であったが、28日目には、ベースライン補正AUC0−24に関しての
み線形であった。高対象間変動性が、この矛盾をもたらしたかもしれない。半tmaxは
、1日目及び28日目に両方の用量群に関して、4または5時間の値で類似していた。半
排出t1/2は、1日目よりも28日目により長く、28日目の値は、評価された時間間
隔によって決まる。平均排出能は減少し、平均分布の体積は、複数回用量とともに上昇し
た。
表21遊離DGLAの血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ(複数回用量、母集団薬
物動態)
、遊離DGLA及び全DGLAの血漿濃度は、反復した投薬によって上昇し、おおよそ1
4日目で定常状態に達した。定常状態にある時、28日目(0〜24時間)に評価したピ
ーク値トラフ値変動(PTF)は、両方の用量群に関してかなり高かった(平均、約43
0%及び約490%、表9)。平均蓄積率(AR)は、Cmax及びAUCの両方に関し
て、4000mg用量群よりも2000mgが高かった(2000mgに関して約2.8
及び約3.3のARに対して、4000mgに関して約1.4及び約1.6のAR。この
データは、遊離DGLAの反復投与での、飽和動力学及び/または分布体積における変化
の存在を示唆する。
表22遊離DGLAの定常状態血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ(複数回用量、
母集団薬物動態)
GLAベースライン補正Cmax及びAUC0−24は、予想通り、評価した両日により
高いDS107G用量群においてより高かった。4000mg用量の平均ベースライン補
正Cmax及びAUC0−24は、1日目に2000mg用量のものよりもそれぞれ約1
.5倍及び約1.5倍高かったが、28日目に2000mg用量のものよりもわずか約1
.2倍及び約1.4倍だけ高かった。
全DGLAに関して線形ではなかった。高対象間変動性が、この矛盾をもたらしたかもし
れない。半Tmaxは、両方の用量群において、単回用量(10 18時間)でよりも複
数回用量(8〜10時間)でより早く起こった。2000mg用量群の中央値全DGLA
排出t1/2は、24時間にわたって評価したとき、34.4〜44.0時間であり(そ
れぞれ1日目及び28日目)、0〜168時間にわたって評価したとき、28日目に62
.6時間であった。平均排出能及び分布の体積は、複数回用量で減少した。
表23全DGLAの血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ(複数回用量、母集団薬物
動態)
、定常状態で、28日目(0〜24時間)に評価したピーク値トラフ値変動(PTF)は
、両方の用量群に関してかなり高かった(平均、62.5%及び44.9%)。平均AR
は、Cmax及びAUCの両方に関して、4000mg用量群よりも2000mgが高か
った。このデータは、全DGLAの反復投与での、飽和動力学及び/または分布体積にお
ける変化の存在を示唆する。
表24全DGLAの定常状態血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ(複数回用量、母
集団薬物動態)
5(対数線形プロット)に示す。平均濃度は、用量を2倍にするのに伴い(1、8、14
、及び28日目からの濃度に基づいて)おおよそ2倍になり、両方のレジメンにおいて反
復投与で蓄積した。28日目の平均遊離DGLA濃度は、1日2000及び4000mg
の両方に関して1日目のものよりも約3倍高かった。
(対数線形プロット)に示す。全DGLAの平均濃度は、用量を2倍にしたら、(1、8
、14、及び28日目の濃度に基づいて)約1.4倍上昇した。28日目の平均全DGL
A濃度は、それぞれ1日2000及び4000mg関して、1日目のものよりも約2.5
倍及び3倍高かった。
及び14日目と同じ(しかし、28日目とは同じではない)DS107G用量に関して、
血漿及び皮膚水疱液中で、幾分似ていた。図18[線形プロット]及び図19[対数線形
プロット])は、遊離DGLAが血漿及び皮膚中に同じように分配することを示唆する。
水疱液中よりも血漿中の方がはるかに高く(図20[線形プロット]及び図21[対数線
形プロット])、全DGLAが、皮膚内よりも血漿中に容易に見つかることを示した。皮
膚内への全DGLAの限定された分布の機構は、おそらく、血漿と比較して皮膚中のより
少ない量の脂質に関係している。
イオマーカーとして定量化した。濃度データにおける対象間変動性は、ほとんどの時点で
SDに基づいて高かった。DHTの平均血漿濃度を、用量群別に図22(線形)及び図2
3(対数線形)に示す。
LOQ(100ng/ml)未満であった。
は4000mg用量として健康な志願者に投与したとき、DSI07Gは、良好な耐容性
を示し、最悪のTEAEは、比較的短い持続期間の軽度から中度の下痢(報告された用語
:軟便)であった。下痢の事象の大部分は(発生率7/12[43.8%]の積極的治療
対象に対して0/4[0.0%]の偽薬制御対象)は、あるいは治験薬に関係すると治験
責任医師によって見なされた。2000mg群(3/6[50%])よりも4000mg
群(4/6[66.7%])において高い割合の対象が、下痢を報告した。積極的治療対
象間のTEAEの発生率は、偽薬制御対象のものよりもはるかに高かった(それぞれ、1
1/12[91.73%]人の対象が合計52個のTEAEを報告したのに対して、1/
4[25.0%]人の対象が合計I TEAEを報告した)。重度のTEAEはなく、下
痢のTEAE以外、すべての事象は、治験薬と関係ないか、または治験薬と関係している
可能性が低いかのいずかであると見なされた。嘔気は、次に最も一般的に報告されたTE
AEであり(4000mg治療群における4/6[66.7%]人の対象中、10個の事
象)、嘔吐の事象の9/10は、重症度が軽度であり、他のものは、中度であった。下痢
以外に、すべての残りのTEAEは、各々2人の対象(気管支炎及び上咽頭炎)または各
々1人の対象(腹痛、無力、発熱、血液CPKの増加、CRPの増加、WBC数減少、目
まい、頭痛、咳、及び血腫)において報告され、これらの大部分は、治験責任医師によっ
て治験薬に関係している可能性は低いか、または関係していないと見なされた。ことによ
ると治験薬に関係していると考えられた他のTEAEは、腹痛及び無力(報告された用語
「衰弱」)であり、これらの両方とも、軟便の事象との一時的な関連があった。
の患者においても観察されたなかった。
対象データは、Medrio eClinical Overnight、ウェブベースの電子データ収集(EDC)及び報告システムを使用して、現場職員によって入力される。このアプリケーションは、遠隔入力のために設定される。Medrio Inc. は、Medrio eClinical Overnightの開発者及び所有者である。EDCソフトウェアは、十分に検証され、21 CFR Part 11の要件に従う。治験所スタッフは、治験依頼者または代表者によって完全に訓練されるまで、EDCシステムへのアクセスを与えられない。指定された治験スタッフは、このウェブベースのアプリケーションを使用してeCRF内にプロトコルによって必要とされるデータを入力する。自動検証プログラムは、eCRFにおけるデータ不一致を確認し、適切なエラーメッセージを生成することにより、データを確定する前に治験スタッフによって入力されたデータの修正または検証を可能にする。治験責任医師は、データが完全かつ正確であることを、電子署名をeCRFに適用することにより保証しなければならない。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
カプセルシェル内に被包された、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物。
(構成2)
ゼラチン及びグリセロールを含むカプセルシェル内に被包された、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物。
(構成3)
最大約1gのDGLAまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、構成1に記載の薬学的組成物。
(構成4)
約200mg〜約1gのDGLAまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、構成1に記載の薬学的組成物。
(構成5)
前記ゼラチンは、石灰骨ゼラチンを含み、前記カプセルシェルは、グリセロール、精製水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、及び/またはレシチンのうちの1つ以上をさらに含む、構成1に記載の薬学的組成物。
(構成6)
皮膚疾患または皮膚障害の治療を必要とする対象における前記皮膚疾患または皮膚障害を治療する方法であって、前記対象に、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。
(構成7)
前記薬学的組成物は、カプセルシェル内に被包されたDGLAまたはその誘導体を含む、構成6に記載の方法。
(構成8)
前記組成物は、前記対象に、1日当たり約0.2g〜約8gのDGLAを提供するのに十分な量で投与される、構成7に記載の方法。
(構成9)
前記組成物は、1日当たり1〜8個のカプセルで投与される、構成6に記載の方法。
(構成10)
各カプセルは、約200mg〜約1gのDGLAを含む、構成9に記載の方法。
(構成11)
皮膚DGLAレベルを上昇させるか、または皮膚疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ゼラチン、d−ソルビトール、及び1,4−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたDGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。
(構成12)
カプセルシェル内に被包された200mg〜約1gの前記組成物を含む薬学的組成物であって、95重量%以上のDGLA、20:2ω6、20:3ω3、20:4ω6、20:4ω3、及び20:5ω3から選択される5%以下の任意の個々の脂肪酸、ならびに2重量%以下の未同定関連物質を含む、薬学的組成物。
(構成13)
疾患または障害の治療を必要とする対象における前記疾患または障害を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口投与することを含み、前記疾患または障害は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒/皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患;膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患;腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害;強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患;炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害;ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全、循環器疾患、慢性心不全(heart failure)、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全(heart failure)、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全(heart failure)、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房/動脈細動(fibrillation)/細動(fibrulation)/粗動、発作性上室性頻拍症(PSVT)、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍(VT)、再発性心室性不整脈、再発性心室細動(VF)、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動/粗動、頻拍症、II型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害から選択される、方法。
(構成14)
尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒/皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患;膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患;腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害;強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患;炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害;ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全(cardiac insufficiency)、循環器疾患、慢性心不全(heart failure)、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全(heart failure)、ホモ接合性家族性高コレステロール血症(HoFH)、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全(heart failure)、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房/動脈細動(fibrillation)/細動(fibrulation)/粗動、発作性上室性頻拍症(PSVT)、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍(VT)、再発性心室性不整脈、再発性心室細動(VF)、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動/粗動、頻拍症、II型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害の治療における、構成1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
(構成15)
DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約200mg〜約8000mgのDGLAを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果:
(a)約400ng/ml〜約4500ng/ml、約500ng/ml〜約3400ng/ml、約600ng/ml〜約3300ng/ml、もしくは約700ng/ml〜約3200ng/mlの遊離DGLA C max 、
(b)約1500ng・h/ml〜約12000ng・h/ml、約2000ng・h/ml〜約11000ng・h/ml、もしくは約2500ng・h/ml〜約10000ng・h/mlの遊離DGLA AUC 0−24 、
(c)約1.5〜約10h/kL、約1.7〜約8h/kL、もしくは約2〜約6h/kLの遊離DGLA AUC 0−24 /用量、
(d)約2〜約10時間もしくは約3〜約8時間の遊離DGLA t max (時間)、
(e)約4000ng/ml〜約45000ng/ml、約5000ng/ml〜約34000ng/ml、約6000ng/ml〜約33000ng/ml、もしくは約7000ng/ml〜約32000ng/mlの全DGLA C max 、
(f)約15000ng・h/ml〜約900,000ng・h/ml、約20,000ng・h/ml〜約500,000ng・h/ml、もしくは約25,000ng・h/ml〜約225,000ng・h/mlの全DGLA AUC 0−24 、
(g)約50〜約400h/kL、約60〜約250h/kL、もしくは約70〜約225h/kLの全DGLA AUC 0−24 /用量、
(h)約2〜約25時間もしくは約3〜約20時間の全DGLA t max (時間)、
(i)約2(1/kL)〜約25(1/kl)、約4(1/kl)〜約20(1/kl)、もしくは約5(1/kl)〜約17(1/kl)の全DGLA C max /用量、
(j)約0.3(1/kL)〜約2.5(1/kL)の遊離DGLA C max /用量、
(k)約5:1〜約12:1、約6:1〜約10:1、もしくは約7:1〜約10:1の全DGLA C max 対遊離DGLA C max の比率、ならびに/または
(l)約0.2:1〜約5:1、約0.5:1〜約2.5:1、もしくは約0.6:1〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対皮膚水疱液中で測定されるDGLA皮膚の比率のうちの1つ以上を呈する、薬学的組成物。
(構成16)
DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約200mg〜約8000mgのDGLAを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果:
(a)約700ng/ml〜約3200ng/mlの遊離DGLA C max 、
(b)約2500ng・h/ml〜約10000ng・h/mlの遊離DGLA AUC 0−24 、
(c)約2〜約6h/kLの遊離DGLA AUC 0−24 /用量、
(d)約3〜約8時間の遊離DGLA t max (時間)、
(e)約7000ng/ml〜約32000ng/mlの全DGLA C max 、
(f)約25,000ng・h/ml〜約225,000ng・h/mlの全DGLA AUC 0−24 、
(g)70〜約225h/kLの全DGLA AUC 0−24 /用量、
(h)約3〜約20時間の全DGLA t max (時間)、
(i)約2(1/kL)〜約25(1/kl)、約4(1/kl)〜約20(1/kl)、もしくは約5(1/kl)〜約17(1/kl)の全DGLA Cmax/用量、
(j)約0.3(1/kL)〜約2.5(1/kL)の遊離DGLA Cmax/用量、
(k)約7:1〜約9:1の全DGLA C max 対遊離DGLA C max の比率、及び/または
(l)約0.6:1〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対皮膚水疱液中で測定されるDGLA皮膚の比率のうちの1つ以上を呈する、薬学的組成物。
(構成17)
DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に、各1日用量が約200mg〜約8000mgのDGLAを含む、複数回の1日用量の前記組成物を約2〜約30日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、以下の結果:
(a)最大約2000ng/ml、最大約750ng/ml、もしくは最大約350ng/mlの定常状態遊離DGLA血漿レベル(C avg )、
(b)最大250,000ng/ml、最大180,000ng/ml、最大150,000ng/ml、最大125,000ng/ml、もしくは最大100,000ng/mlの定常状態全DGLA血漿レベル(C avg )、及び/または
(c)約0.2:1〜約5:1、約0.5:1〜約2.5:1、もしくは約0.6:1〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対皮膚水疱液中で測定されるDGLAの比率のうちの1つ以上を呈する、薬学的組成物。
(構成18)
DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象及び摂食した対象に、各1日用量が約200mg〜約8000mgのDGLAを含む複数の1日用量の前記組成物を約2〜約30日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、
(a)1:1〜5:1;約2.5:1、約3:1、もしくは約3.5:1の絶食した対象:摂食した対象の遊離DGLA C max の比率、
(b)1:1〜5:1;約1.5:1、約2:1、もしくは約2.5:1の絶食した対象:摂食した対象の遊離DGLA AUC 0−24 の比率、
(c)1:1〜5:1;約1:1、約1.5:1、もしくは約2:1の絶食した対象:摂食した対象の全DGLA C max の比率、及び/または
(d)1:1〜5:1;約1.5:1、約2:1、もしくは約2.5:1の絶食した対象:摂食した対象の全DGLA AUC 0−24 の比率を呈する、薬学的組成物。
Claims (18)
- カプセルシェル内に被包された、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物。
- ゼラチン及びグリセロールを含むカプセルシェル内に被包された、DGLAまたはその
誘導体を含む薬学的組成物。 - 最大約1gのDGLAまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、請求
項1に記載の薬学的組成物。 - 約200mg〜約1gのDGLAまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包さ
れる、請求項1に記載の薬学的組成物。 - 前記ゼラチンは、石灰骨ゼラチンを含み、前記カプセルシェルは、グリセロール、精製
水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、及び/またはレシチンのうちの1つ以上をさら
に含む、請求項1に記載の薬学的組成物。 - 皮膚疾患または皮膚障害の治療を必要とする対象における前記皮膚疾患または皮膚障害
を治療する方法であって、前記対象に、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物を
経口投与することを含む、方法。 - 前記薬学的組成物は、カプセルシェル内に被包されたDGLAまたはその誘導体を含む
、請求項6に記載の方法。 - 前記組成物は、前記対象に、1日当たり約0.2g〜約8gのDGLAを提供するのに
十分な量で投与される、請求項7に記載の方法。 - 前記組成物は、1日当たり1〜8個のカプセルで投与される、請求項6に記載の方法。
- 各カプセルは、約200mg〜約1gのDGLAを含む、請求項9に記載の方法。
- 皮膚DGLAレベルを上昇させるか、または皮膚疾患を治療する方法であって、それを
必要とする対象に、ゼラチン、d−ソルビトール、及び1,4−ソルビタン糖アルコール
を含むカプセルシェル内に被包されたDGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経
口投与することを含む、方法。 - カプセルシェル内に被包された200mg〜約1gの前記組成物を含む薬学的組成物で
あって、95重量%以上のDGLA、20:2ω6、20:3ω3、20:4ω6、20
:4ω3、及び20:5ω3から選択される5%以下の任意の個々の脂肪酸、ならびに2
重量%以下の未同定関連物質を含む、薬学的組成物。 - 疾患または障害の治療を必要とする対象における前記疾患または障害を治療する方法で
あって、前記方法は、前記対象に、DGLAまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口
投与することを含み、前記疾患または障害は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚
炎、乾癬、掻痒/皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び
光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患;膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性
膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障
害及び泌尿器疾患;腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎
疾患及び腎障害;強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性
関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スク
レロドーマを含む、リウマチ性疾患;炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患
、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害;ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗
塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全、循環器疾
患、慢性心不全(heart failure)、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠
動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性
糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、
脂肪性肝疾患、心疾患、心不全(heart failure)、ホモ接合性家族性高コ
レステロール血症(HoFH)、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロー
ル血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、
中度から軽度の心不全(heart failure)、心筋梗塞、肥満管理、発作性心
房/動脈細動(fibrillation)/細動(fibrulation)/粗動、
発作性上室性頻拍症(PSVT)、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高
コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的
不安定心室性頻拍(VT)、再発性心室性不整脈、再発性心室細動(VF)、破裂動脈瘤
、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動/粗動、頻拍症、II型
糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害から選択され
る、方法。 - 尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒/皮癬、放射線防護、乾燥肌
、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患;膀胱
癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路
感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患;腎不全、急性腎臓損傷、
慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害;強直性脊椎炎、線維筋痛症
、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節
炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患;炎症性
肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器
障害;ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム
性動脈硬化症、動脈細動、心不全(cardiac insufficiency)、循
環器疾患、慢性心不全(heart failure)、慢性安定狭心症、うっ血性心不
全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害
、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞
栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全(heart failure)、ホモ接合性家族
性高コレステロール血症(HoFH)、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレス
テロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異
常症、中度から軽度の心不全(heart failure)、心筋梗塞、肥満管理、発
作性心房/動脈細動(fibrillation)/細動(fibrulation)/
粗動、発作性上室性頻拍症(PSVT)、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原
発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行
動態的不安定心室性頻拍(VT)、再発性心室性不整脈、再発性心室細動(VF)、破裂
動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動/粗動、頻拍症、
II型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害の治療
における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。 - DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約200mg〜約8000mg
のDGLAを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果:
(a)約400ng/ml〜約4500ng/ml、約500ng/ml〜約3400
ng/ml、約600ng/ml〜約3300ng/ml、もしくは約700ng/ml
〜約3200ng/mlの遊離DGLA Cmax、
(b)約1500ng・h/ml〜約12000ng・h/ml、約2000ng・h
/ml〜約11000ng・h/ml、もしくは約2500ng・h/ml〜約1000
0ng・h/mlの遊離DGLA AUC0−24、
(c)約1.5〜約10h/kL、約1.7〜約8h/kL、もしくは約2〜約6h/
kLの遊離DGLA AUC0−24/用量、
(d)約2〜約10時間もしくは約3〜約8時間の遊離DGLA tmax(時間)、
(e)約4000ng/ml〜約45000ng/ml、約5000ng/ml〜約3
4000ng/ml、約6000ng/ml〜約33000ng/ml、もしくは約70
00ng/ml〜約32000ng/mlの全DGLA Cmax、
(f)約15000ng・h/ml〜約900,000ng・h/ml、約20,00
0ng・h/ml〜約500,000ng・h/ml、もしくは約25,000ng・h
/ml〜約225,000ng・h/mlの全DGLA AUC0−24、
(g)約50〜約400h/kL、約60〜約250h/kL、もしくは約70〜約2
25h/kLの全DGLA AUC0−24/用量、
(h)約2〜約25時間もしくは約3〜約20時間の全DGLA tmax(時間)、
(i)約2(1/kL)〜約25(1/kl)、約4(1/kl)〜約20(1/kl
)、もしくは約5(1/kl)〜約17(1/kl)の全DGLA Cmax/用量、
(j)約0.3(1/kL)〜約2.5(1/kL)の遊離DGLA Cmax/用量
、
(k)約5:1〜約12:1、約6:1〜約10:1、もしくは約7:1〜約10:1
の全DGLA Cmax対遊離DGLA Cmaxの比率、ならびに/または
(l)約0.2:1〜約5:1、約0.5:1〜約2.5:1、もしくは約0.6:1
〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対皮膚水疱液中で測定されるDGLA皮膚の比率のう
ちの1つ以上を呈する、薬学的組成物。 - DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約200mg〜約8000mg
のDGLAを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果:
(a)約700ng/ml〜約3200ng/mlの遊離DGLA Cmax、
(b)約2500ng・h/ml〜約10000ng・h/mlの遊離DGLA AU
C0−24、
(c)約2〜約6h/kLの遊離DGLA AUC0−24/用量、
(d)約3〜約8時間の遊離DGLA tmax(時間)、
(e)約7000ng/ml〜約32000ng/mlの全DGLA Cmax、
(f)約25,000ng・h/ml〜約225,000ng・h/mlの全DGLA
AUC0−24、
(g)70〜約225h/kLの全DGLA AUC0−24/用量、
(h)約3〜約20時間の全DGLA tmax(時間)、
(i)約2(1/kL)〜約25(1/kl)、約4(1/kl)〜約20(1/kl
)、もしくは約5(1/kl)〜約17(1/kl)の全DGLA Cmax/用量、
(j)約0.3(1/kL)〜約2.5(1/kL)の遊離DGLA Cmax/用量
、
(k)約7:1〜約9:1の全DGLA Cmax対遊離DGLA Cmaxの比率、
及び/または
(l)約0.6:1〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対皮膚水疱液中で測定されるD
GLA皮膚の比率のうちの1つ以上を呈する、薬学的組成物。 - DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に、各1日用量が約200mg〜
約8000mgのDGLAを含む、複数回の1日用量の前記組成物を約2〜約30日の期
間にわたって経口投与すると、前記対象は、以下の結果:
(a)最大約2000ng/ml、最大約750ng/ml、もしくは最大約350n
g/mlの定常状態遊離DGLA血漿レベル(Cavg)、
(b)最大250,000ng/ml、最大180,000ng/ml、最大150,
000ng/ml、最大125,000ng/ml、もしくは最大100,000ng/
mlの定常状態全DGLA血漿レベル(Cavg)、及び/または
(c)約0.2:1〜約5:1、約0.5:1〜約2.5:1、もしくは約0.6:1
〜約1.5:1の遊離DGLA血漿対皮膚水疱液中で測定されるDGLAの比率のうちの
1つ以上を呈する、薬学的組成物。 - DGLAを含む薬学的組成物であって、絶食した対象及び摂食した対象に、各1日用量
が約200mg〜約8000mgのDGLAを含む複数の1日用量の前記組成物を約2〜
約30日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、
(a)1:1〜5:1;約2.5:1、約3:1、もしくは約3.5:1の絶食した対
象:摂食した対象の遊離DGLA Cmaxの比率、
(b)1:1〜5:1;約1.5:1、約2:1、もしくは約2.5:1の絶食した対
象:摂食した対象の遊離DGLA AUC0−24の比率、
(c)1:1〜5:1;約1:1、約1.5:1、もしくは約2:1の絶食した対象:
摂食した対象の全DGLA Cmaxの比率、及び/または
(d)1:1〜5:1;約1.5:1、約2:1、もしくは約2.5:1の絶食した対
象:摂食した対象の全DGLA AUC0−24の比率を呈する、薬学的組成物。
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