KR20170010058A

KR20170010058A - Dgla를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20170010058A
Application number: KR1020177000244A
Authority: KR
Inventors: 메하르 만쿠; 데이비드 코플랜; 존 클리맥스; 제임스 듄
Original assignee: 디그너티 사이언스 리미티드
Priority date: 2014-06-04
Filing date: 2015-06-04
Publication date: 2017-01-25
Also published as: AU2015270418A1; US10537543B2; US20200323807A1; CA2953633A1; IL280690A; BR112016028518A2; US20180036272A1; US20190274989A1; US20180104208A1; US11478442B2; JP2022071061A; US10849870B2; MA52644A; AU2020260433A1; MX2020009709A; JP2020090508A; AU2015270418B2; RU2016151719A3; EP3151825B1; US20170071890A1

Abstract

본 발명은 DGLA를 포함하는 경구로 전달될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하고 다양한 상태 및 장애를 치료하기 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

DGLA를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING DGLA AND USE OF SAME}

본원 발명은 일반적으로 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

디호모(Dihomo) 감마 리놀렌산 (DGLA)은 감마 리놀렌산 (GLA)의 연신(elongation) 산물로서 체내에서 자연적으로 발견되는 필수 지방산이다. GLA는 차례로 리놀레산의 탈포화(desaturation) 산물이다. DGLA의 연질 젤라틴 캡슐화는 그것이 캡슐 외피(shell) 내의 젤라틴 중합체에서 아미노기들과 상호 작용할 수 있는 알데히드류로 산화되기 쉽기 때문에 문제가 되고 있다. 이는 젤라틴 중합체들의 가교로 인해 약물 방출의 느려짐을 유발할 수 있다.

본 발명의 많은 양태들은 다음 도면들을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 도면의 구성 요소들이 반드시 일정 비율은 아니다. 대신에, 본 발명의 원리를 분명히 예시하는데 중점을 둔다.
도 1은 아스피린에 의해 10mg/kg/일로 연속 7일의 위관 영양 후에 페닐에프린의 정맥내 복용량에 의한 평균 동맥압(mmHg)의 변화를 보여준다.
도 2는 DGLA에 의해 50 mg/kg으로 + 아스피린에 의해 10 mg/kg으로 연속 7일의 위관 영양 후에 페닐에프린의 정맥내 복용량에 의한 평균 동맥압(mmHg)의 변화를 보여준다.
도 3은 아스피린에 의해 10 mg/kg으로 공동-투여된 DGLA에 의해 500 mg/kg으로 연속 7일의 위관 영양 후에 페닐에프린의 정맥내 복용량에 의한 평균 동맥압(mmHg)의 변화를 보여준다.
도 4는 6 가지 상이한 위관 영양 그룹에 의해 연속 7일 후에 기준선에서 평균 동맥압을 보여준다.
도 5는 6 가지 상이한 위관 영양 그룹에 의해 연속 7일 후에 20μk/kg으로 페닐에프린의 정맥내 복용량에 의한 평균 동맥압을 보여준다.
도 6은 복용량 코호트 (cohort) (단일 용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 유리 DGLA 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 7은 복용량 코호트(단일 용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 유리 DGLA 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 8은 복용량 코호트(단일 용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 전체 DGLA 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 9는 복용량 코호트(단일 용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 전체 DGLA 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 10은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 유리 DGLA 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 11은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 유리 DGLA 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 12는 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 전체 DGLA 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 13은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 전체 DGLA 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 14는 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 유리 DGLA의 평균 피부 물집 유체 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 15는 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 유리 DGLA의 평균 피부 물집 유체 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 16은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 전체 DGLA의 평균 피부 물집 유체 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 17은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 전체 DGLA의 평균 피부 물집 유체 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 18은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 혈장 및 피부 물집 유체 내의 평균 유리 DGLA 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 19는 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 혈장 및 피부 물집 유체 내의 평균 유리 DGLA 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 20은 복용량 코호트 (다중-용량, PK 집단)에 의한 혈장 및 피부 물집 유체 내의 평균 전체 DGLA 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 나타낸다.
도 21은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 혈장 및 피부 물집 유체 내의 평균 전체 DGLA 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
도 22는 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 디히드로테스토스테론 농도(ng/mL, 선형 플롯)을 보여준다.
도 23은 복용량 코호트(다중-용량, PK 집단)에 의한 평균 혈장 디히드로테스토스테론 농도(ng/mL, log-선형 플롯)을 보여준다.
요약
본 발명은 DGLA를 포함하는 경구로 전달될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하고 다양한 상태 및 장애를 치료하기 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 캡슐 외피로 캡슐화된다. 일 구현예에서, 본 발명은 젤라틴, d-소르비톨 및 1,4-소르비탄 당 알코올을 포함하는 캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 약 500 mg 내지 약 1 g의 DGLA 또는 그의 유도체는 상기 캡슐 외피로 캡슐화된다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료를 요하는 시험대상자의 피부병 또는 피부 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 그 방법은 시험대상자에게 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 상기 약제학적 조성물은 젤라틴, d-소르비톨 및 1,4-소르비탄 당 알콜을 포함하는 캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA를 포함한다. 선택적으로, 상기 조성물은 시험대상자에게 1일당 약 1 g 내지 약 4 g의 DGLA를 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 젤라틴은 약 9500 내지 약 11000, 예를 들면 약 9775 또는 약 10,500의 겔 질량 점도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 젤라틴은 약 165 내지 약 190, 예를 들면 약 170 내지 약 185의 블룸(bloom)을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 젤라틴은 약 0.33을 초과하는 재(ash) 백분율을 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료를 요하는 시험대상자의 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하고, 그 방법은 시험대상자에게 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 상기 약제학적 조성물은 젤라틴, d-소르비톨 및 1,4-소르비탄 당 알콜을 포함하는 캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA를 포함한다. 선택적으로, 상기 조성물은 시험대상자에게 1일당 약 1 g 내지 약 4 g의 DGLA를 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 젤라틴은 약 9500 내지 약 11000, 예를 들면 약 9775 또는 약 10,500의 겔 질량 점도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 젤라틴은 약 165 내지 약 190, 예를 들면 약 170 내지 약 185의 블룸을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 젤라틴은 약 0.33을 초과하는 재 백분율을 갖는다. 본 발명의 이들 및 기타 구현예들은 이하에 더 상세히 기재된다.
상세한 설명
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 여러 가지 구현예들의 하기 설명은 본 발명이 본 발명의 예시로서 간주되어야 하고, 본 발명을 예시된 특정 구현예들로 제한하도록 의도되지 않아야 함을 이해하는 것으로 이루어진다. 제목들은 단지 편의상 제공된 것으로 본 발명을 어떤 방식으로든지 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 임의의 제목 하에 예시된 구현예들은 임의의 다른 제목 하에 예시된 구현예들과 조합될 수 있다.
명시적으로 달리 지시되지 않는 한, 본원에 특정된 다양한 정량적 값들에서 수치의 사용은 명시된 범위 내의 최소 및 최대 값 모두가 "약"이라는 단어로 선행된 것처럼 근사치로서 기술된다. 이러한 방식으로, 명시된 값의 약간의 변화를 사용하여 명시된 값과 실질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 또한, 범위의 개시는 인용된 최소 값과 최대 값 사이의 모든 값뿐만 아니라 그러한 값들에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속적인 범위로서 의도된다. 또한, 본원에는 인용된 수치를 임의의 다른 인용된 수치로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 비율 및 모든 비율(및 임의의 그러한 비율의 범위)이 개시되어 있다. 따라서, 당업자라면 많은 그러한 비율, 범위 및 비율의 범위가 본 명세서에 제시된 수치로부터 명확하게 도출될 수 있고, 모든 경우에 그러한 비율, 범위 및 비율의 범위가 본 발명의 다양한 구현예들을 나타내는 것을 인식할 것이다.
조성물
다양한 구현예들에서, 본 발명은 DGLA 또는 그의 유도체를 포함하는 경구로 전달될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 본원에서 용어 DGLA는 유리산 형태의 DGLA를 지칭한다. 본 발명의 조성물들은 DGLA 외에 또는 그 대신에 DGLA 유도체를 포함할 수도 있다. 그러한 유도체들은 알킬 에스테르류, 저급 알킬 에스테르류, 예컨대 DGLA 메틸 또는 에틸 에스테르 또는 트리글리세리드 형태의 DGLA를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA 또는 그의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 약 500 mg 내지 약 1g의 DGLA 또는 그의 유도체는 캡슐 외피로 캡슐화된다.
일 구현예에서, 상기 캡슐 외피는 젤라틴, 예를 들면 젤라틴 RXL 또는 더 낮은 분자량을 갖는 석회 뼈 젤라틴을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 캡슐 외피는 젤라틴 패턴을 절단하고 그의 분자량을 효율적으로 감소시키기 위해 단백질 분해 효소에 의해 처리되어 온 젤라틴 RXL을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 D-소르비톨 및 1,4-소르비탄의 DGLA 에스테르류를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 캡슐 외피는 (a) 젤라틴 및 (b) 하나 이상의 d-소르비톨 및 1,4-소르비탄으로부터 선택된 가소제를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 젤라틴은 U.S. 7,485,323에 기재된 바와 같고, 이로써 그의 전문으로 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
일 구현예에서, 상기 가소제는 20% 내지 30%, 예를 들면 약 24% 및 28% (건조량 기준으로)의 양의 1-4 소르비탄 및 약 30% 내지 50%, 예를 들면 약 35% 내지 45 % (건조량 기준으로)의 D-소르비톨 함량을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 캡슐 외피는 글리세롤, 정제수, 이산화 타이타늄, 중간 사슬 트리글리세리드 및 레시틴을 추가로 포함한다.
다양한 구현예들에서, DGLA 또는 유도체는 본 발명의 조성물 내에 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들면 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 또는 약 2500 mg의 양으로 존재한다. 임의의 그러한 구현예에서, 상기 조성물은 D-소르비톨 및 1,4-소르비탄의 DGLA 에스테르류를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전체 지방산들의 중량으로 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1%, 또는 약 0.5% 이하의 DGLA 이외의 지방산들을 함유한다.
또 다른 구현예에서, DGLA 또는 그의 유도체는 본 발명의 조성물 내에 존재하는 모든 지방산들의 중량으로 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 매질로서 물과 함께 USP 2040 (Disintegration and Dissolution of Dietary Supplements)에 제시된 바와 같이 표준 분해 시험에 놓일 때, 약 1 개월, 약 2 개월 또는 약 3 개월 동안 40℃/75%RH에서 저장 후 약 60 분 미만, 약 50 분 미만, 약 40 분 미만, 약 30 분 미만, 또는 20 분 미만의 DGLA 방출 속도를 갖는다.
일 구현예에서, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월 또는 약 6 개월 동안 40 ℃/75%RH에서 저장 후에, 본 발명의 조성물은 모든 지방산들의 중량으로 약 5% 미만의 DGLA 에스테르류, 모든 지방산들의 중량으로 약 4% 미만의 DGLA 에스테르류, 모든 지방산들의 중량으로 약 3% 미만의 DGLA 에스테르류, 모든 지방산들의 중량으로 약 2% 미만의 DGLA 에스테르류, 또는 모든 지방산들의 중량으로 약 1% 미만의 DGLA 에스테르류를 포함한다.
방법
본원에 상기 기재된 조성물들 또는 본 발명의 다양한 구현예들을 조합하는 것으로부터 제형될 수 있는 조성물들을 포함하는 본 발명의 임의의 조성물은 다음: 심상성 여드름, 주사성 여드름, 아토피성 피부염, 건선, 소양증/가려움증, 방사선 보호, 건조한 피부, 매끄러운 피부, 건강한 피부, 노화 방지, 및 광 보호를 포함하는 피부 장애들 및 질병들; 방광암, 방광류, 혈뇨, 간질성 방광염, 신경인성 방광, 페이로니 병, 전립선 병, 실금, 요로 감염증 및 혈관 주위 역류를 포함하는 비뇨기 장애들 및 질병들; 신부전, 급성 신장 손상, 만성 신장 질병 및 다낭성 신장 질병을 포함한 신장 질병 및 장애들; 강직성 척추염, 섬유 근육통, 통풍, 감염성 관절염, 낭창(lupus), 골관절염, 다발성근육통 류마티스, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 경화증을 포함하는 류머티스성 질병; 염증성 폐 질병, 호흡 기도 감염증, 흉막 강 질병, 폐 혈관 질병, 폐렴, 폐색전증, 및 폐암을 포함하는 호흡기 장애들; 및 급성 심장 허혈성 사건, 급성 심근 경색, 협심증, 부정맥, 심방 세동, 죽상동맥경화증, 동맥 세동, 심장 기능 부전, 심혈관계 질환, 만성 심부전, 만성 안정 협심증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질병, 관상 심장 질병, 심부 정맥 혈전증을 포함하는 심혈관계 장애들, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경 병증, 진성 당뇨병인 시험대상자의 이완기 기능 이상, 부종, 본태성 고혈압, 최후 폐 색전증, 지방간 질병, 심장병, 심장 마비, 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH), 동형 접합 가족성 시토스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 대사 증후군, 혼합 이상지질혈증, 중간 내지 경증 심장 마비, 심근 경색증, 비만 관리, 발작성 심방/동맥 세동/섬유화/떨림, 발작성 상실성 빈맥 (PSVT), 특히 심각하거나 또는 급속히 발병된 부종, 혈소판 응집, 일차 고콜레스테롤혈증, 일차 고지질혈증, 폐 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 재발성의 혈역학적으로 불안정한 심실성 빈맥 (VT), 재발성 심실성 부정맥, 재발성 심실 세동 (VF), 파열된 동맥류, 시토스테롤혈증, 뇌졸중, 상심실 빈맥, 증상 심방 세동/떨림, 빈맥, 타입-II 당뇨병, 혈관 질병, 정맥 혈전 색전증, 심실성 부정맥, 및 다른 심혈관계 사건들의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
주어진 질병 또는 장애와 관련된 용어 "치료"는 질병 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들면, 질병 또는 장애의 발달을 저지하거나; 질병 또는 장애를 경감시키는 것, 예를 들면, 질병 또는 장애의 퇴행을 유발하거나; 또는 질병 또는 장애에 의해 유발되거나 또는 그로부터 초래되는 상태를 경감시키는 것, 예를 들면, 질병 또는 장애의 증상을 경감시키거나, 예방하거나 또는 치료하는 것을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 주어진 질병 또는 장애와 관련된 용어 "예방"은 다음: 아무 질병도 발생되지 않은 경우 질병 발달의 발병을 예방하거나, 그 장애 또는 질병에 취약할 수 있지만, 아직 그 장애 또는 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 시험대상자에서 질병 또는 장애가 발생되는 것을 예방하고/예방하거나, 이미 존재하는 경우 추가의 질병/장애 발달을 예방하는 것을 의미한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명의 조성물들은 1일당 약 50 mg 내지 약 10000 mg, 약 100 mg 내지 약 7500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들면 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 약 2000 mg, 약 2100 mg, 약 2200 mg, 약 2300 mg, 약 2400 mg, 약 2500 mg 약 2600 mg, 약 2700 mg, 약 2800 mg, 약 2900 mg, 약 3000 mg, 약 3100 mg, 약 3200 mg, 약 3300 mg, 약 3400 mg, 약 3500 mg, 3600 mg, 약 3700 mg, 약 3800 mg, 약 3900 mg, 약 4000 mg, 약 4100 mg, 약 4200 mg, 약 4300 mg, 약 4400 mg, 약 4500 mg, 4600 mg, 약 4700 mg, 약 4800 mg, 약 4900 mg, 약 5000 mg, 약 5100 mg, 약 5200 mg, 약 5300 mg, 약 5400 mg, 약 5500 mg의 DGLA의 매일 DGLA 복용량을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 아토피성 피부염, 예를 들면 경증 내지 중간 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 그러한 치료를 요하는 시험대상자에게 DGLA를 1일 당 약 500 mg 내지 약 3 g, 약 1 g 내지 약 2.5 g, 1일 당 약 1 g 또는 1일 당 약 2 g의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 DGLA는 상기 시험대상자에게 매일 적어도 약 2 주, 적어도 약 4 주 또는 적어도 약 8 주의 기간 동안 투여된다. 관련된 구현예에서, 본 발명에 따라, 예를 들면 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 8 주, 또는 약 1 내지 약 4 주의 기간에 걸쳐 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 다음 결과들:
(a) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 스코어의 감소;
(b) 기준선 또는 대조군에 대해 상대적인 아토피성 피부염에 의해 영향받는 해부학적 부위의 면적 백분율의 감소;
(c) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 시험자의 전반적인 평가 스코어의 감소;
(d) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 홍반, 부종/개체군, 삼출/딱지, 찰과상, 태선화(lichenification) 및/또는 건조증의 강도의 감소;
(e) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 홍반, 부종/개체군, 삼출/딱지, 찰과상, 태선화 및/또는 건조증의 감소;
(f) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 아토피성 피부염에 의해 영향받는 체 표면적 (BSA)의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 수면 손실의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 소양증(가려움증)의 발생의 감소;
(i) 시각적 아날로그 척도에 대한 이전의 3일 낮 및/또는 밤의 평균치로서 소양증의 중증도의 감소;
(j) 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 SCORAD 스코어의 감소;
(k) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 개선된 환자-지향적 습진 측도 (POEM);
(l) 상기 시험대상자가 그의 피부가 습진으로 인해 가려웠다고 보고한 선행 주간에서 일수의 감소;
(m) 상기 시험대상자가 그의 수면이 그의 습진으로 인해 방해받았다고 보고한 선행 주간에서 일수의 감소;
(n) 상기 시험대상자가 피부 출혈을 경험한 선행 주간에서 일수의 감소;
(o) 상기 시험대상자가 맑은 유체를 흘리거나 또는 삼출하는 피부를 경험하는 선행 주간에서 일수의 감소;
(p) 상기 시험대상자의 피부가 균열되는 선행 주간에서 일수의 감소;
(q) 상기 시험대상자의 피부가 벗겨지는 선행 주간에서 일수의 감소;
(r) 상기 시험대상자가 건조한 피부를 경험하는 선행 주간에서 일수의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 경피 수분 손실의 증가;
(t) 기준선에 비해 혈장 전체 및 유리 DGLA의 증가;
(u) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 DGLA:AA 비율의 증가; 및/또는
(v) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 동맥 혈압의 감소 중의 하나 이상을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법들은 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹을 투약하기에 앞서 상기 (a) - (v)에 나타낸 하나 이상의 마커들 또는 파라메터들의 기준선 레벨들을 측정하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법들은 (a) - (v)에 나타낸 하나 이상의 마커들 또는 파라메터들의 기준선 레벨들이 측정된 후 상기 시험대상자에게 본원에 기재된 바의 조성물을 투여하는 단계, 및 순차로 상기 하나 이상의 마커들을 추가로 측정하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들면 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 8 주, 또는 약 1 내지 약 4 주의 기간에 걸쳐 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 바로 위에 기재된 결과들 (a) - (v) 중의 임의의 2 이상, 임의의 3 이상, 임의의 4 이상, 임의의 5 이상, 임의의 6 이상, 임의의 7 이상, 임의의 8 이상, 임의의 9 이상, 임의의 10 이상, 임의의 11 이상, 임의의 12 이상, 임의의 13 이상, 임의의 14 이상, 임의의 15 이상, 임의의 16 이상, 임의의 17 이상, 임의의 18 이상, 임의의 19 이상, 임의의 20 이상, 임의의 21 이상 또는 모든 22를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물로 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 다음 결과들:
(a) 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 스코어의 감소;
(b) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 대조군에 대해 상대적인 아토피성 피부염에 의해 영향받는 해부학적 부위의 면적 백분율의 감소;
(c) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 시험자의 전반적인 평가 스코어의 감소;
(d) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 홍반, 부종/개체군, 삼출/딱지, 찰과상, 태선화 및/또는 건조증의 강도의 감소;
(e) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 홍반, 부종/개체군, 삼출/딱지, 찰과상, 태선화 및/또는 건조증의 감소;
(f) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 아토피성 피부염에 의해 영향받는 체 표면적 (BSA)의 감소;
(g) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 수면 손실의 감소;
(h) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 소양증(가려움증)의 발생의 감소;
(i) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 시각적 아날로그 척도에 대한 이전의 3일 낮 및/또는 밤의 평균치로서 소양증의 중증도의 감소;
(j) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 대해 상대적인 SCORAD 스코어의 감소;
(k) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 비해 개선된 환자-지향적 습진 측도 (POEM);
(l) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자가 그들의 피부가 습진으로 인해 가려웠다고 보고한 선행 주간에서 일수의 감소;
(m) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자가 그의 수면이 그의 습진으로 인해 방해받았다고 보고한 선행 주간에서 일수의 감소;
(n) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자가 피부 출혈을 경험한 선행 주간에서 일수의 감소;
(o) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자가 맑은 유체를 흘리거나 또는 삼출하는 피부를 경험하는 선행 주간에서 일수의 감소;
(p) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자의 피부가 균열되는 선행 주간에서 일수의 감소;
(q) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자의 피부가 벗겨지는 선행 주간에서 일수의 감소;
(r) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 상기 시험대상자가 건조한 피부를 경험하는 선행 주간에서 일수의 감소;
(s) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 비해 경피 수분 손실의 증가;
(t) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선에 비해 혈장 전체 및 유리 DGLA의 증가; 및/또는
(u) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 기준선 또는 위약 대조군에 비해 DGLA:AA 비율의 증가; 및/또는
(v) 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 평균 동맥 혈압의 감소 중의 하나 이상을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들면 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 8 주, 또는 약 1 내지 약 4 주의 기간에 걸쳐 단일 용량 투여 또는 다중 복용량 투여 후에 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 바로 위에 기재된 결과들 (a) - (v) 중의 임의의 2 이상, 임의의 3 이상, 임의의 4 이상, 임의의 5 이상, 임의의 6 이상, 임의의 7 이상, 임의의 8 이상, 임의의 9 이상, 임의의 10 이상, 임의의 11 이상, 임의의 12 이상, 임의의 13 이상, 임의의 14 이상, 임의의 15 이상, 임의의 16 이상, 임의의 17 이상, 임의의 18 이상, 임의의 19 이상, 임의의 20 이상, 임의의 21 이상 또는 모든 22를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 시험대상자 또는 시험대상자 그룹 (급식하거나 또는 단식함)을 약 200 mg의 DGLA 내지 약 8000 mg DGLA (하나 이상의 투약량 유닛들로서, 예를 들면 약 500 mg, 약 1000 mg, 약 2000 mg, 약 3000 mg, 약 4000 mg, 약 5000 mg, 약 6000 mg, 약 7000 mg 또는 약 8000 mg의 전체 매일 DGLA 복용량과 동등한 500 mg 또는 1 g 투약량 유닛들로서 투약됨)를 포함하는 조성물로 단일 용량 투여 후 또는 다중 복용량 투여 후에 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 다음 결과들:
(a) 약 400 ng/ml 내지 약 4500 ng/ml, 약 500 ng/ml 내지 약 3400 ng/ml, 약 600 ng/ml 내지 약 3300 ng/ml, 약 700 ng/ml 내지 약 3200 ng/ml, 예를 들면 약 900 ng/ml, 약 1000 ng/ml, 약 1100 ng/ml, 약 1200 ng/ml, 약 1300 ng/ml, 약 1400 ng/ml, 약 1500 ng/ml, 약 1600 ng/ml, 약 1700 ng/ml, 약 1800 ng/ml, 약 1900 ng/ml, 약 2000 ng/ml, 약 2100 ng/ml, 약 2200 ng/ml, 약 2300 ng/ml, 약 2400 ng/ml, 약 2500 ng/ml, 약 2600 ng/ml, 약 2700 ng/ml, 약 2800 ng/ml, 약 2900 ng/ml, 약 3000 ng/ml, 약 3100 ng/ml, 약 3200 ng/ml, 약 3300 ng/ml, 약 3400 ng/ml, 약 3500 ng/ml, 약 3600 ng/ml, 약 3700 ng/ml, 약 3800 ng/ml, 약 3900 ng/ml, 약 4000 ng/ml, 약 4100 ng/ml, 약 4200 ng/ml. 약 4300 ng/ml 약 4400 ng/ml 또는 약 4500 ng/ml의 유리 DGLA C_max (또는 평균 또는 중간 C_max);
(b) 약 0.5 (1/kL) 내지 약 3 (1/kL), 약 0.6 (1/kL) 내지 약 2.5 (1/kL) 또는 약 0.7 (1/kL) 내지 약 2 (1/kL), 예를 들면 약 0.7 (1/kL), 약 0.8(1/kL), 약 0.9 (1/kL), 약 1 (1/kL), 약 1.5 (1/kL), 약 1.6 (1/kL), 약 1.7 (1/kL) 또는 약 1.8 (1/kL)의 유리 DGLA C_max/복용량 (또는 평균 또는 중간 C_max/복용량);
(c) 약 1500 ngㆍh/ml 내지 약 12000 ngㆍh/ml, 약 2000 ngㆍh/ml 내지 약 11000 ngㆍh/ml 또는 약 2500 ngㆍh/ml 내지 약 10000 ngㆍh/ml, 예를 들면 약 1000 ngㆍh/ml, 약 1500 ngㆍh/ml, 약 2000 ngㆍh/ml, 약 2500 ngㆍh/ml, 약 3000 ngㆍh/ml, 약 3500 ngㆍh/ml, 약 4000 ngㆍh/ml, 약 4500 ngㆍh/ml, 약 5000 ngㆍh/ml, 약 5500 ngㆍh/ml, 약 6000 ngㆍh/ml, 약 6500 ngㆍh/ml, 약 7000 ngㆍh/ml, 약 7500 ngㆍh/ml, 약 8000 ngㆍh/ml, 약 8500 ngㆍh/ml, 약 9000 ngㆍh/ml, 약 9500 ngㆍh/ml, 약 10000 ngㆍh/ml, 약 10500 ngㆍh/ml, 약 11000 ngㆍh/ml, 약 11500 ngㆍh/ml 또는 약 12000 ngㆍh/ml의 유리 DGLA AUC₀ _-24 (또는 평균 또는 중간 AUC₀ _-24).
(d) 약 1.5 내지 약 10 h/kL, 약 1.7 내지 약 8 h/kL 또는 약 2 내지 약 6 h/kL, 예를 들면 약 2 h/kL, 약 2.5 h/kL, 약 3 h/kL, 약 3.5 h/kL, 약 4 h/kL, 약 4.5 h/kL, 약 5 h/kL 또는 약 5.5 h/kL의 유리 DGLA AUC₀ _-24/복용량 (또는 평균 또는 중간 AUC₀ _-24/복용량);
(e) 약 2 내지 약 10 시간, 약 3 내지 약 8 시간, 예를 들면 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간의 유리 DGLA t_max (h);
(f) 약 4000 ng/ml 내지 약 45000 ng/ml, 약 5000 ng/ml 내지 약 34000 ng/ml, 약 6000 ng/ml 내지 약 33000 ng/ml, 또는 약 7000 ng/ml 내지 약 32000 ng/ml, 예를 들면 약 7000 ng/ml, 약 7200 ng/ml, 약 7500 ng/ml, 약 8000 ng/ml, 약 8500 ng/ml, 약 9000 ng/ml, 약 9500 ng/ml, 약 10000 ng/ml, 약 11000 ng/ml, 약 12000 ng/ml, 약 13000 ng/ml, 약 14000 ng/ml, 약 15000 ng/ml, 약 16000 ng/ml, 약 17000 ng/ml, 약 18000 ng/ml, 약 19000 ng/ml, 약 20000 ng/ml, 약 21000 ng/ml, 약 22000 ng/ml, 약 23000 ng/ml, 약 24000 ng/ml, 약 25000 ng/ml, 약 26000 ng/ml, 약 27000 ng/ml, 약 28000 ng/ml, 약 29000 ng/ml, 약 30000 ng/ml, 약 31000 ng/ml, 약 32000 ng/ml, 약 33000 ng/ml, 약 34000 ng/ml, 또는 약 35000 ng/ml의 전체 DGLA C_max (또는 평균 또는 중간 전체 DGLA C_max);
(g) 약 2 (1/kL) 내지 약 25 (1/kl), 약 4 (1/kl) 내지 약 20 (1/kl) 또는 약 5 (1/kl) 내지 약 17 (1/kl), 예를 들면 약 6 (1/kl), 약 9 (1/kl), 약 14 (1/kl) 또는 약 16 (1/kl)의 전체 DGLA C_max/복용량 (또는 평균 또는 중간 전체 DGLA C_max/복용량);
(h) 약 15000 ngㆍh/ml 내지 약 900,000 ngㆍh/ml, 약 20,000 ngㆍh/ml 내지 약 250,000 ngㆍh/ml 또는 약 25,000 ngㆍh/ml 내지 약 225,000 ngㆍh/ml, 예를 들면 약 40,000 ngㆍh/ml, 약 210,000 ngㆍh/ml, 약 215,000 ngㆍh/ml 또는 약 435,000 ngㆍh/ml의 전체 DGLA AUC₀ _-24 (또는 평균 또는 중간 전체 DGLA AUC₀ _-24);
(i) 약 50 내지 약 400 h/kL, 약 60 내지 약 250 h/kL 또는 약 70 내지 약 225 h/kL, 예를 들면 약 80 h/kL, 약 100 h/kL, 약 110 h/kL 또는 약 215 h/kL의 전체 DGLA AUC₀ _-24/복용량 (또는 평균 또는 중간 전체 DGLA AUC₀ _-24/복용량);
(j) 약 2 내지 약 25 시간 또는 약 3 내지 약 20 시간, 예를 들면 약 8 시간, 약 10 시간, 또는 약 18 시간의 전체 DGLA t_max (h);
(k) 약 5:1 내지 약 12:1, 약 6:1 내지 약 10:1 또는 약 7:1 내지 약 9:1, 예를 들면 약 7.7:1, 약 8.6:1, 약 8.8:1 또는 약 9.8:1의 전체 DGLA C_max 대 유리 DGLA C_max의 비율;
(l) 최대 약 2000 ng/ml, 최대 약 750 ng/ml, 또는 최대 약 700 ng/ml, 예를 들면 약 385 ng/ml 또는 약 675 ng/ml의 1 내지 약 30, 1 내지 약 28, 1 내지 약 14 또는 1 내지 약 10 일 연속 매일 투여 후 정상 상태 유리 DGLA 혈장 농도 (C_avg) 또는 평균 또는 중간 정상 상태 유리 DGLA 혈장 농도 (C_avg);
(m) 최대 250,000 ng/ml, 최대 180,000 ng/ml, 최대 150,000 ng/ml, 최대 125,000 ng/ml 또는 최대 100,000 ng/ml의 1 내지 약 30, 1 내지 약 28, 1 내지 약 14 또는 1 내지 약 10 일 연속 매일 투여 후 정상 상태 전체 DGLA 혈장 농도 (C_avg) 또는 평균 또는 중간 정상 상태 전체 DGLA 혈장 농도 (C_avg); 및/또는
(n) 약 0.2:1 내지 약 5:1, 약 0.5:1 내지 약 2.5:1 또는 약 0.6:1 내지 약 1.5:1의 유리 DGLA 혈장 대 DGLA 피부(예, 피부 물집 유체에서 측정된 바)의 비율 중의 하나 이상을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들면 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 8 주, 또는 약 1 내지 약 4 주의 기간에 걸쳐 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 바로 위에 기재된 결과들 (a) - (n) 중의 임의의 2 이상, 임의의 3 이상, 임의의 4 이상, 임의의 5 이상, 임의의 6 이상, 임의의 7 이상, 임의의 8 이상, 임의의 9 이상, 임의의 10 이상, 임의의 11 이상, 임의의 12 이상, 임의의 13 이상, 임의의 14 이상, 임의의 15 이상, 임의의 16 이상, 임의의 17 이상, 임의의 18 이상, 임의의 19 이상, 임의의 20 이상, 임의의 21 이상 또는 모든 22를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, 단식하거나 급식한 시험대상자들 또는 단식하거나 급식한 시험대상자 그룹들을 약 200 mg의 DGLA 내지 약 8000 mg DGLA (하나 이상의 투약량 유닛들로서, 예를 들면 약 500 mg, 약 1000 mg, 약 2000 mg, 약 3000 mg, 약 4000 mg, 약 5000 mg, 약 6000 mg, 약 7000 mg 또는 약 8000 mg의 전체 매일 DGLA 복용량과 동등한 500 mg 또는 1 g 투약량 유닛들로서 투여됨)를 포함하는 조성물로 단일 용량 투여 후 또는 다중 복용량 투여 후에 치료하자 마자, 상기 시험대상자 또는 시험대상자 그룹은 다음 결과들:
(a) 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들면 약 2.5:1, 약 3:1 또는 약 3.5:1의 유리 DGLA C_max 단식:급식의 비율;
(b) 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들면 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 2.5:1의 유리 DGLA AUC₀ _-24 단식:급식의 비율;
(c) 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들면 약 1:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1의 전체 DGLA C_max단식:급식의 비율; 및/또는
(d) 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들면 약 1.5:1, 약 2:1 또는 약 2.5:1의 전체 DGLA AUC₀ _-24단식:급식의 비율 중의 하나 이상을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 DGLA-함유 조성물은 다음 지방산 지문을 포함한다:

일 구현예에서, 본 발명의 DGLA-함유 조성물은 다음 지방산 지문을 포함한다:

본 발명의 예시적인 DGLA-함유 조성물은 다음 지방산 지문을 포함한다:

일 구현예에서, 본 발명의 DGLA-함유 조성물은 다음 지방산 지문을 포함한다:
C20:3 n-6 (DGLA - 트리글리세리드) 최소값 30%
C16:0 최대값 26%
C18:0 최대값 12%
C18:1 n-9 최대값 15%
C18:2 n-6 최대값 15%
C18:3 n-6 최대값 5%
C20:4 n-6 최대값 1%
C22:0 최대값 5%
C24:0 최대값 15%
실시예
실시예 1
젤라틴 캡슐들 내로 충전된 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물 (2000 pm 디-알파 토코페롤을 가짐)의 3개의 배치는 표 1에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
표 1.

캡슐 외피들은 다음 부형제들: 젤라틴, 정제수, 글리세롤, 이산화 타이타늄, 및 가공 보조제 레시틴 및 중간 사슬 트리글리세리드을 포함하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이 젤라틴, 폴리소브 또는 글리세롤/ 폴리소브의 혼합물, 정제수, 이산화 타이타늄, 및 가공 보조제 레시틴 및 중간-사슬 트리글리세리드를 함유하는 캡슐들 내에 DGLA FFA (공칭의 2000 ppm 디-알파 토코페롤로 안정화됨)를 포함하는 DGLA 캡슐들의 추가의 배치들이 또한 제조되었다.
표 2.

배치들 각각에 대한 캡슐 외피 조성물들은 표 3 및 4에 나타낸다.
표 3.

¹RXL 젤라틴은 더 적은 수의 고 분자량 중합체들 (~5% >200,000 Da)을 함유한다
표 4.

상기 캡슐들의 안정성 시험이 수행되었다. 각각의 배치로부터 캡슐들은 최대 6 개월 동안 유지되었고 정성적 또는 정량적 USP 2040 Disintegration and Dissolution 시험 프로토콜을 사용하여 평가되었다. 결과는 표 5 - 7에 나타낸다.
표 5. DGLA Softgel 캡슐들에 대한 안정성 데이터: 정성적 파열 시험 결과

표 6. DGLA 글리세리드 백분율

표 7.

위에서 알 수 있듯이, 글리세롤 및 표준 산성 소 젤라틴에 의해 제형화된 캡슐들에 대한 시간 경과에 따른 물에서 용해 속도의 느려짐이 있었다 (E09726/01, 및 E09727). 모의 위액 (pH 1.2, 펩신)에서 40℃/75%RH로 6 개월 후 30분을 초과하는 DGLA 방출 속도가 있었다.
40℃/75%RH로 6 개월 후 30 분 미만의 DGLA 방출 속도 만이 더 낮은 분자량을 갖는 석회 뼈 젤라틴 (Mw)을 함유하는 캡슐들에 의해 모의 위액 (pH 1.2, 펩신)에서 달성되었다 (E09777/02).
글리세롤을 함유하는 DGLA 캡슐 외피들에서 시간 경과에 따른 DGLA 글리세리드 형성에서 현저한 증가가 있었다 (표 4). 이는 40℃/75%RH로 형성된 최고 농도의 DGLA에 온도 의존적이었다.
폴리소브는 일반적으로 캡슐 채우기 매질과 외피 사이의 교환을 제한하기 위해 친수성 가소제로 사용된다. D-소르비톨과 1,4-소르비탄은 젤라틴 외피를 통해 그의 이동성을 제한하는 글리세롤보다 높은 분자량을 가지고 있다. 그럼에도 불구하고, 여전히 배치들 E09777 1/2 및 3에서 DGLA FFA 에스테르류를 형성하기 위한 D-소르비톨과 1,4-소르비탄의 상호 작용이 있었다.
D-소르비톨 및 1,4-소르비탄에 의해 제형화된 배치들에 대해 DGLA의 산 가의 감소가 없었지만 (E09777 1/02/3) 글리세롤로 제형화된 E09778에 대해 산 가의 감소가 있었다.
D-소르비톨 및 1,4-소르비탄으로 제형화된 캡슐들에 대한 시간 경과에 따른 물에서 용해 속도의 느려짐은 없었다 (E09777/03). 이어서, 상기 DGLA 방출 속도는 40℃/75%RH로 3 개월 후 물에서 30 분 미만이었다.
실시예 2
중간 내지 중증의 아토피성 피부염인 환자들에게 경구 투여된 DGLA 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 이중-맹검 위약-대조된 단계 II 연구가 실시될 것이다. 대략적으로, 중간 내지 중증의 아토피성 피부염 (AD)을 가진 18 세 이상의 연령의 100 명의 남성 또는 여성 시험대상자들이 이 연구에 포함될 것이다.
아토피성 피부염은 소양증, 구진(papules), 태선화, 찰과상, 건피증(xerosis) 및 삼출의 존재로 특징지어지는 만성 염증성 피부 장애이다. AD의 보급은 지난 수십년 동안에 증가하였고, 대부분의 경우에 5 세 미만의 어린이부터 시작하는 최대 20 %의 어린이에게 영향을 미쳤다. 대부분의 경우 성인기에 개선된다.
AD는 유전적 요인, 환경 및 손상된 면역 반응이 주된 요인인 다요인성 질병이다. 수상 돌기 세포(Dendritic cells), T 임파구, 대식세포, 각화 세포(keratinocytes), 비만 세포(mast cells) 및 호산구(eosinophils) 모두는 아토피성 피부염 병변들의 염증 반응 특성을 유도하는 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 방출함으로써 AD에서 일 역할을 한다.
AD에 대해 현재 승인된 치료법의 대부분은 국소적이며 코티코스테로이드, 피메크로리무스(pimecrolimus) 및 타크로리무스(tacrolimus)를 포함한다. 코르티코스테로이드는 AD에 대한 치료의 주류였으며 다양한 효능과 제형이 이용 가능하다. 국소 코르티코스테로이드는 AD의 치료를 위해 효과적이지만, 그들의 사용은 지엽적 부작용, 예컨대 피부 위축(atrophy) 및 찰흔(striae)에 대한 가능성에 의해 제한된다. 코르티코스테로이드의 전신 흡수는 또한 당뇨병, 백내장, 골다공증 및 시상하부 뇌하수체 축의 억제를 유도할 수 있다. 또한, 일시적 개선에는 종종 치료 중단에 대한 리바운드 플레어-업 (rebound flare-up)이 이어진다. 이용 가능한 다른 치료법은 국소 칼시뉴린(calcineurin) 억제제 (예, 피메크로리무스(pimecrolimus), 타크로리무스(tacrolimus)), 및 콜타르 제제를 포함한다. 림프종 사례들이 칼시뉴린 억제제로 치료받은 환자들에서 보고되었다. 더욱 중증의 질병을 가진 환자들은 자외선 B 및 A 광치료법 또는 경구용 제제들, 예컨대 코르티코스테로이드, 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트 및 아자티오프린으로 치료된다.
디호모-감마-리놀렌산 (DGLA)는 감마-리놀렌산 (GLA) 2 탄소 연쇄 생성물로서 신체에서 자연적으로 발견되는 필수 지방산이다. DGLA는 사이클로옥시게나제 (COX)와 리폭시게나제 (LPO) 효소에 의해 대사되어 1 계통의 에이코사노이드, 프로스타글란딘 (PG) 및 또한 15 하이드록시에이코사트리엔산 DGLA (15 HETrE)로서 히드록시-지방산을 형성한다.
연구 가설 및 목적
DS107G는 중간 내지 중증의 아토피성 피부염인 환자들에서 EASI 스코어의 개선에 대해 위약에 비해 우수하다.
일차 목적: 중간 내지 중증의 아토피성 피부염인 성인 환자들의 치료에서 경구로 투여된 DS107G 캡슐들 대 위약의 2회 복용량의 효능을 비교하기 위해.
이차 목적: 중간 내지 중증의 아토피성 피부염인 성인 환자들에서 경구로 투여된 DS107G 캡슐들 대 위약의 2회 복용량의 안전성을 평가하기 위해.
연구 종말점
일차 종말점
0 (없음) 또는 1 (거의 없음) 주 째에 IGA (시험자 전반적 평가) 및 8 주 째에 IGA에서 적어도 2점의 감소를 달성한 환자들의 비율.
이차 종말점
기준선으로부터 IGA에서 2, 4 및 8 주 째에 변화;
기준선으로부터 EASI (습진 면적 및 중증도 지수)에서 2, 4 및 8 주 째에 변화;
8 주 째에 IGA에서 적어도 1점 감소를 달성하는 환자들의 비율;
기준선으로부터 환자 지향적 습진 측도 (POEM)에서 2, 4 및 8 주 째에 변화;
기준선으로부터 피부병학 생활 수준 지수 (DLQI)에서 스코어 2, 4 및 8 주 째에 변화;
기준선으로부터 SCORAD에서 2, 4 및 8 주 째에 변화;
기준선으로부터 환자의 시각적 아날로그 척도 (VAS) 소양증 스코어에서 2, 4 및 8 주 째에 변화;
기준선으로부터 체 표면적 (BSA)에서 2, 4 및 8 주 째에 변화;
각각의 치료 그룹에서 치료-응급 유해 사례들(TEAEs)의 수;
탐색적 종말점
기준선으로부터 경피 수분 손실 (TEWL)에서 2, 4 및 8 주 째에 변화 (선택된 부위들만);
기준선에서, 4 주 및 8 주 째에 혈장 전체 및 유리 DGLA 농도;
기준선에서, 4 주 및 8 주 째에 혈장 전체 지방산 프로파일 (나중에 보유되고 분석되어야 하는 샘플);
연구 설계
중간 내지 중증의 아토피성 피부염을 갖는 대략적으로 100명의 환자들이 이 다기관 이중 맹검 위약 대조된 단계 IIa 연구에 포함될 것이다. 모든 시험대상자들은 설명된 동의서에 서명할 것이고 연구 적격에 대한 선발을 겪게 될 것이다. 시험대상자들은 기준선 방문 시에 경구로 2 g의 DS107G (DGLA 캡슐들은 500 mg의 DGLA를 함유하는 불투명한 타원형의 연질 젤라틴 캡슐들로서 제공됨)을 수용하거나 단식한 상태로 8 주 동안 매일 1회 1 g의 DS107G 또는 위약을 수용하도록 무작위화된다(1:1). 등록은 질병 중증도(IGA 기준)에 의해 계층화될 것이고, 경증 아토피성 피부염 (IGA 스코어 2로 정의됨)인 환자들의 최대 30 %가 채용될 것이다.
시험대상자들은 6 회에 걸쳐: 선별 시에, 기준선, 2 주, 4 주, 8 주 째 (치료 종료/조기 종료) 및 10 주 째 (추적 연구) 클리닉에 올 것이다. 모든 시험대상자들은 10 주 째 방문에서 연구를 종료할 것이다. 일차 효능 변수는 0 (없음) 또는 1 (거의 없음)의 IGA를 달성하고 8 주 째에 적어도 2 점의 감소를 달성한 환자들의 비율일 것이다. 이차 효능 변수는 다른 방문 시에 IGA, 소양증(SCORAD 시각적 아날로그 척도로부터 얻어짐), EASI, BSA, POEM, DLQI, SCORAD 및 TEWL (선택된 부위들에 대해서만)을 포함할 것이다. 안전성은 유해 사례들, 신체 검사, 바이탈 사인 및 안전성 실험실 검사 (가임 잠재력을 갖는 여성들에 대한 임신 검사를 포함함)를 통해 평가될 것이다. 약물 동력학적 샘플들은 전체 및 유리 DGLA 혈장 트로프 레벨을 측정하기 위해 기준선 (Day 0), 4 주 및 8 주 째 방문에서 얻어질 것이다. 별도의 혈장 샘플들은 전체 지방산 프로파일 및 인터류킨 프로파일의 이후의 분석을 위해 보관될 것이다.
연구 집단
IGA 스코어 당 및 최소 10%의 BSA로서 중간 내지 중증의 아토피성 피부염을 갖는 대략적으로 100 명의 시험대상자들이 이 연구에 포함될 것이다. 시험대상자들은 18 세 이상인 남성 또는 여성일 것이다.
포함 기준:
남성 또는 여성 시험대상자는 설명된 동의서 (ICF)에 서명한 날짜로 18 세 이상의 연령이었다.
Hanifin 및 Rajka 기준에 따른 활성 아토피성 피부염의 임상적으로 확인된 진단 (부록 G).
기준선 방문 시에 최소 3의 IGA로 정의되는 바의 기준선에서 중간 내지 중증의 아토피성 피부염.
기준선에서 체 표면적의 최소 10%를 커버하는 아토피성 피부염.
체질량 지수 (BMI)는 포괄적으로 18 내지 35 kg/m2이다.
가임 잠재력을 가진 여성 환자들은 연구 기간 동안 적절한 피임법을 사용하거나 또는 멸균된 파트너를 가져야 한다: 전신 호르몬 피임약, 자궁 내 장치 또는 살정자제와 관련하거나 또는 성적 금욕에 동의하는 피임법의 배리어법. 호르몬 피임약은 기준선 이전에 적어도 한 달 동안 안정한 복용량이어야 한다. 주: 가임 잠재력이 없는 여성들은 다음과 같다:
수술 불임법 (자궁 적출술 또는 양측성 난소 절제술(bilateral oophorectomy) 또는 난관 결찰(tubal ligation))을 한 여성들;
60 세를 초과하는 여성들;
적어도 12 개월 동안 월경이 중단되고, 가임 잠재력 없음 (FSH ≥40 mIU/mL)을 확인하는 난포 자극 호르몬 (FSH) 검사를 하거나 확인된 FSH 레벨 없이 적어도 24 개월 동안 월경이 중단된 40 세 초과 60 세 미만의 여성들.
연구 기간 내내 아토피성 피부염의 치료를 중단할 수 있고 그러한 의사가 있는 환자들 (허용되는 완화제들 제외);
서명된 설명된 동의서를 제공할 수 있고 기꺼이 받아들이는 것 및 그 동의서는 임의의 연구 관련 절차에 앞서 얻어야 한다.
제외 기준
선별 시에 또는 0 일째 방문 (기준선)에서 양성 임신 검사된 여성 환자들 또는 수유 중인 여성들.
시험자의 견해로, 연구 결과의 해석에 의해 과도한 위험 또는 간섭에 빠뜨릴 임의의 임상적으로 현저하게 통제되거나 또는 통제되지 않은 의료 상태 또는 실험실 이상
신장 또는 간 기능의 임상적으로 현저한 손상.
아토피성 피부염 진단 및/또는 평가 (건선 또는 현재의 바이러스성, 세균성 및 진균성 피부 감염증 등)으로 방해받을지도 모르는 기타 피부 상태.
DS107G 또는 위약 캡슐들 내의 임의의 물질에 대한 과민 반응의 병력.
치료를 시작하기 3 개월 전에/0 일째 방문 (기준선)에 생물학적 제제 또는 5 반감기 (어느 쪽이나 더 긴 것)의 사용.
기준선 방문 (0 일)에 앞서 4 주 미만에 아토피성 피부염에 영향을 미칠 수 있는 전신 치료제 (생물학적 제제 이외), 예를 들어, 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 히드록시카르바미드 (히드록시우레아), 아자티오프린 및 경구/주사 가능한 코르티코스테로이드; 안정한 의료 상태를 위한 비강 내 코르티코스테로이드 및 흡입 코르티코스테로이드의 사용이 허용된다.
0 일째 방문 (기준선)의 30 일 이전에 임의의 실험 약물, 또는 5　반감기 (어느 쪽이나 더 긴 것)에 의한 치료.
0 일째 방문 (기준선)의 앞서 4 주 전에 과도한 햇빛 노출, 선탠 부스 또는 다른 자외선 (UV) 광원의 사용은 및/또는 선별과 추적 연구 방문 사이에 맑은 날씨에 여행을 계획하거나 선탠 부스 또는 다른 자외선 UV 광원을 사용하는 것이다.
국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 타르, 표백제, 항균제 및 표백제 조를 포함하지만 이들로만 제한되지 않는, 치료 개시 2 주 전에/0 일째 방문 (기준선)에 아토피성 피부염에 대한 임의의 국소 투약 치료의 용도.
0 일의 2 주 전에 요소, 세라미드 또는 히알루론산을 함유하는 국소 제품들의 용도.
기준선의 2 주 이내에 아토피성 피부염에 대한 항-히스타민제의 사용.
유의한 조절되지 않는 심혈관계 질환 (시험자의 견해로 임상적으로 중요하다고 여겨지는 ECG 이상의 병력), 신경학적, 악성, 정신병, 호흡기 또는 고혈압 뿐만 아니라 당뇨병 및 관절염.
만성 감염성 질환 (예, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역 결핍 바이러스에 의한 감염증)의 병력
0 일 (기준선) 이전의 작년에 임상적으로 현저한 약물 또는 알콜 남용의 병력.
연구 제한
각각의 시험대상자는 약물 투여 전에 아래 열거된 특정 요점들에 대한 질문을 받게 될 것이다. 시험대상자가 이들 제한의 미준수(non-compliance)를 허용하는 경우, 책임 시험자 (또는 피지명인) 및/또는 시험의뢰자는 시험대상자가 그 연구에 남아 있도록 허용할지 여부를 결정할 것이다. 이러한 제한의 미준수가 기록될 것이다.
시험대상자들은 선별과 추적 연구 방문 사이에 맑은 날씨로 여행 계획을 세우거나 선탠 장비를 사용하지 않도록 지시받을 것이다.
시험대상자들은 연구 기간 내내 아토피성 피부염 (배제 기준 및 금지된 치료법 또는 절차들 섹션 참조)에 영향을 줄 수 있는 임의의 약물/치료제를 사용하지 말라는 지시를 받을 것이다.
시험대상자들은 일어나자 마자 적어도 8 시간 금식을 시작하도록 요구받을 것이다. 금식은 약물 투여 후 적어도 60 분 동안 계속될 것이고, 그 후에 피실험자는 아침 식사를 할 수 있다. 물은 금식 기간 동안 항상 허용되지만 다른 어떤 유체도 허용되지 않을 것이다. 연구에서 허용되는 다른 상태들을 위한 약물 치료(들)은 평소와 같이 복용될 수 있다.
기준선 (0 일), 4 주 및 8 주 째 방문에 대해, 혈액 추출은 PK 분석을 위해 수행될 것이다. PK 샘플들은 사전 투여되어야 한다: 그러므로, 약물 투여 연구는 0 일 방문 및 4 주 째 방문 동안 일어날 것이다. 투약은 0 일 및 4 주 째에 클리닉에서 일어날 것이기 때문에, 시험대상자들은 약물 투여 연구 이전에 적어도 8 시간 동안 금식을 요구받을 것이고, 약물 투여 연구 후 60 분 후에 식사를 하도록 허락받을 것이다.
중단
시험대상자들은 위약금 없이 어떤 이유로든 언제든지 연구로부터 철회할 권리가 있다. 또한, 시험자는 그의 연구가 시험대상자에게 최상의 이익이라고 느끼거나 또는 상기 시험대상자가 비협조적이거나 또는 비준수라고 느끼는 경우 그 연구로부터 시험대상자들을 철회할 권리가 있다. 과도한 철회율은 연구를 해석할 수 없게 만들 수 있다는 것이 모든 관계자들에 의해 이해된다; 따라서, 시험대상자들의 불필요한 철회는 피해야 한다. 시험대상자가 철회하기로 결정한 경우, 가능한 한 철저하게 관찰, 특히 추적 연구 조사를 완료하고 보고하기 위한 모든 노력이 이루어질 것이다.
조사관 또는 그의 직원들 중 한 명은 전화나 또는 개인 방문을 통해 접촉하여 가능한 한 완전히 철회 이유를 결정하고 시험대상자의 출처 문서 및 CRF에 그 이유를 기록해야 한다. 시험대상자가 철회할 시간에 완전한 최종 조기 종결 (8 주) 평가는 시험대상자가 왜 연구에서 철수하는지에 대한 설명과 함께 이루어져야 한다. 시험대상자의 제거 이유가 유해 사례 또는 이상 실험실 검사 결과인 경우, 주요한 특정 사건이나 또는 검사가 기록될 것이다. 8 주 방문 전에 연구를 중단한 시험대상자들은 그들이 동의하는 경우 최종 평가 (조기 종결 방문)을 위해 오도록 요청받을 것이다.
중단 이유는 다음을 포함한다:
시험자는 시험대상자가 철수해야 한다고 결정한다. 이러한 결정이 심각하거나 또는 지속적인 유해 사례, 실험실 이상 또는 간헐성 질병 때문에 이루어지는 경우, 시험약이 중단되어야 하고 적절한 조치가 취해져야 한다. 시험자는 시험의뢰자 또는 피지명인에게 즉시 통보할 것이다.
시험대상자 또는 주치의는 시험대상자가 연구로부터 철회될 것을 요구한다.
어떤 이유로든지 시험대상자는 연구 표시의 치료에 효과적인 것으로 입증된 다른 치료제에 의한 치료를 필요로 한다. 이 경우에, 연구의 중단은 새로운 약제가 도입되는 즉시 발생한다.
시험대상자는 추적 연구에서 누락되고, 이 경우에, 시험대상자에게 연락하고 그 시험대상자의 상태를 확인하려는 합법적인 시도가 이루어져야 하고, 이들 시도는 문서화되어야 한다.
지속적 미준수를 포함하는 심각한 프로토콜 위반.
시험의뢰자 또는 규제 당국은, 어떤 이유로든지, 연구를 중단한다. 모든 시험대상자들은 연구에서 중단되고 중단 이유를 통보받게 될 것이다.
연구 동안 언제든지 임신.
기타: 시험대상자는 동의의 철회를 포함하는 임의의 다른 이유 때문에 연구를 철회할 수 있다.
치료
치료 투여
모든 포함 기준을 충족시키고 어떠한 제외 기준도 충족시키지 않는 시험대상자들은 이 연구에 수용될 수 있다. 각각의 시험대상자는 임의의 선별 절차들이 수행되기에 앞서 설명된 동의서 양식을 읽고 서명해야 한다. 이 연구는 전체 8 주의 기간 동안 일어나자 마자 매일 경구로 1회 투여된 위약과 DS107G (2g)의 비교와 관련된다. 최종 약물 투여 연구는 8 주 방문/조기 종결 (ET) 방문에 선행하는 날짜에 발생해야 한다. 시험대상자들은 1:1 비율로 두 치료 그룹들 중의 하나에 무작위로 배정될 것이다:
치료 그룹 A: 2 g의 DS107G (4 캡슐들).
치료 그룹 B: 2 g의 위약 캡슐들 (4 캡슐들).
시험대상자들은 일어나자 마자 적어도 8 시간 금식을 시작하도록 요구받을 것이다. 금식은 약물 투여 후 적어도 60 분 동안 계속될 것이고, 그 후에 피실험자들은 아침 식사를 할 수 있다. 물은 금식 기간 동안 항상 허용되지만 다른 어떤 유체도 허용되지 않을 것이다. 연구에서 허용되는 다른 상태들을 위한 약물 치료(들)은 평소와 같이 복용될 수 있다.
블리스터 팩들은 4 개의 캡슐들의 7개의 열로 구성될 것이다. 각각의 열은 하나의 매일 복용량을 구성한다. 피실험자들은 4 개의 캡슐들을 왼쪽에서 오른쪽, 위에서 아래로 가져가도록 지시받게될 것이다
연구 치료
DS107G 캡슐들은 500mg의 DGLA 유리 지방산 (FFA)을 함유하는 불투명한 타원형 연질 젤라틴 캡슐들로서 제공될 것이다.
위약 캡슐들은 또한 500mg의 액체 파라핀을 함유하는 불투명한 타원형 연질 젤라틴 캡슐들로서 제공될 것이다.
DS107G 캡슐들은 제조된 형태(눈가림됨)로 공급될 것이고, 28 유닛의 알루미늄 호일 블리스터로 포장될 것이다. 위약은 동일한 블리스터 및 팩들로 제공될 것이고, DS107G 캡슐들과 동일하게 보관/포장될 것이다. 시험약은 미국 및 캐나다 규정에 따라 라벨링될 것이다.
시험약은 시험의뢰자에 의해 시험자에게 제공될 것이고, 시험기관에서 접근이 제한된 잠긴 방이나 캐비닛에 보관될 것이다. DS107G 및 위약 캡슐들은 15 내지 30℃의 통제된 실온에 보관되어야 하고, 단지 시험자의 감독 하에 시험대상자들에게 공급될 것이다.
시험약은 각각의 연구 방문 시에 연구 사이트에 의해 시험대상자에게 분배될 것이다. 시험대상자들은 모든 시험약 블리스터 팩들 (사용되거나 사용되지 않음) 을 연구 사이트에 반환해야 한다. 블리스터 팩 내의 캡슐들은 분배 전 및 반환 시에 계수될 것이며, 그 계수는 근거 문서 및 eCRF에 기록될 것이다. 각각의 시험대상자는 다음 연구 방문 시에 시험약을 반환하는 것의 중요성에 대해 지시받아야 한다. 시험대상자가 시험약을 반환하지 않으면, 시험대상자는 가능한 한 빨리 시험약을 반환하도록 지시받을 것이다.
시험자는 처음에 받은 시험약, 투약된/사용된 시험약, 시험대상자들에 의해 반환된 약물 및 파기되거나 또는 시험의뢰자 또는 피지명인에게 반환된 약물의 정확한 기록을 유지할 책임이 있다. 모든 시험약 출납서 및 치료 기록(logs)은 시험자의 연구 파일에 보관되어야 한다. 이들 기록은 시험의뢰자, 그의 피지명인에 의해 또는 규제 기관이 언제든지 검사를 할 수 있도록 구비되어야 한다.
사용된 약물 상자들/블리스터 팩들은 파기될 때까지 안전하게 보관될 것이고 시험자에 의해 설명되어야 한다. 연구 모니터는 시험기관에서 모든 시험약에 대한 약물 책임성을 수행할 것이고, 사용되거나 또는 사용되지 않은 시험약을 포함하는 시험약을 시험의뢰자 또는 피지명인 사람에게 반환하는 것을 지원한다. 시험의뢰자에 의한 시험약 출납서의 확인 후, 시험자는 나머지 연구 제품의 적절한 파기 또는 반환을 보장할 것이다.
우연히 또는 의도적으로 파기된 임의의 시험약이 설명될 것이다. 분배된 양과 반환된 양 간의 임의의 불일치가 설명될 것이다.
약물 재고 및 출납서 기록은 GCP/ICH 지침당 각각의 시험기관에서 유지될 것이다. 대략적으로 100 명의 환자들은 다음과 같이 IWRS (Interactive Web Response System) 또는 IVRS (Interactive Voice Response System)에 의해 1:1 비율로 이중-맹검 치료 그룹들로 무작위로 배분될 것이다:
치료 그룹 A: 2 g의 DS107G (4 캡슐들).
치료 그룹 B: 2 g의 위약 캡슐들 (4 캡슐들).
블록들로 치환되고 사이트별로 계층화된 무작위화 리스트는 Dignity Sciences 또는 그의 피지명인에 의해 생성될 것이다. 시험약 할당에 의한 무작위화 일정은 연구 시작 전에 발생될 것이고, 시험약의 표지에 책임이 있는 개인들에게만 알려지게 될 것이다. IVRS 또는 IWRS는 시험약 키트 번호를 각각의 시험대상자에게 할당할 것이고, 그 함량들은 무작위화 코드를 기반으로 할 것이다.
조사 장소에서, 각각의 시험대상자는 선별되는 동안 모든 환자 서류에 사용될 환자 식별자 번호를 할당받을 것이다. 환자 식별자 번호는 선별 방문 (예: #02 장소에서 선별된 10번째 환자에 대해 02-010) 시에 번호 순으로 할당된 사이트 번호 및 환자 번호를 포함할 것이다. 번호들은 001부터 시작하여 오름차순으로 지정될 것이다.
연구에서 복용량의 선택 및 타이밍에 대한 이론적 근거
최대 4 g의 복용량이 건강한 시험대상자들에서 잘 견뎌졌다. 2 g의 복용량은 1일당 2g을 초과하는 반복되는 경구 복용으로 포화성 피부 레벨의 전체 DGLA를 제안한 단계 I 시험으로부터 주로 약물 동력학적 결과에 기초한 현행 연구에서 시험된 복용량으로서 선택되어 왔다. 또한, 다음 인자들이 고려되었다:
매일 4g에 비해 2g의 복용량으로 일시적 위장병이 기록되는 빈도는 적었다.
매일 투여되는 캡슐들 (4)의 수. 더 높은 복용량이 가능할 수 있지만, 너무 많은 캡슐들이 치료에 대한 환자의 순응도에 부정적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 바람직하지 못한 것 같다.
블라인딩 연구의 파괴
항상, 치료 및 무작위화 정보는 기밀로 유지될 것이고, 연구가 끝날 때까지 시험자, 연구 직원, CRO 또는 시험의뢰자 연구 팀에게 공개되지 않을 것이다.
블라인딩 코드들은 시험대상자 안전성의 이유로 응급 상황애서만 해제되어야 한다. 이 방법은 수동 또는 전자 과정 중 하나일 것이다. 시험대상자에 대해 맹인이 중단될 때, 그 이유는 충분히 문서화되어야 한다. 가능한 경우, 시험자는 맹인을 중단시키기 전에 시험의뢰자 또는 그의 피지명인에게 연락해야 한다. 장님이 중단되면, 시험자는 즉시 의료 모니터에 알려야 한다. 맹인을 중단시키는 서류는 맹인이 중단한 날짜 및 시간, 및 관련된 사람들의 이름이 기록되어야 한다.
맹인이 중단된 것에 대해 시험대상자는 연구를 중단하고, 조기 종결 (ET) 절차들 (8 주 방문)을 겪을 것이다. 시험대상자를 연구에 남겨 둘 윤리적인 이유가 있는 경우에, 시험자는 그 시험대상자가 그 연구에 계속할 수 있도록 시험의뢰자 또는 그의 피지명인으로부터 특정 승인을 얻어야 한다.
수반되는 치료법
선별 이전 4 주 이하 및 연구 기간 내내 취한 모든 약물 치료들 (처방전 없이 구할 수 있는 약물, 비타민, 및 제산제를 포함함)이 기록되어야 한다. 선별 이전 2 개월에 아토피성 피부염을 위해 취한 모든 약물 치료가 기록되어야 한다.
약물 치료 항목들은 일반명에 특징적이어야 한다. 상표명은 복합 약물에 사용될 수 있다. 항목들은 복용량, 유닛, 및 투여 빈도, 투여 경로, 시작 날짜, 중단 날짜, 및 지사를 포함할 것이다. 약물 치료가 중단되거나 복용량이 변경되면, 이러한 세부 사항들이 기록되어야 한다.
시험자는 명시적으로 금지되지 않은 수용성을 위한 임의의 수반되는 절차들, 약물 치료, 및 식이 보충물을 평가해야 한다.
허용되는 치료법들
완화제
시험대상자들은 AD 병변들을 포함하여 그들이 선택한 자극적이지 않은 완화제를 그들의 피부에 도포할 수 있고, 단 완화제 사용은 0 일 이전에 적어도 2 주 전에 개시되고, 연구 기간 내내 동일한 빈도로 동일한 피부 면적에 대해 계속된다. 시험대상자들은 다음 성분들 중의 임의의 것을 함유하는 완화제 사용을 피하도록 요구받을 것이다:
(1) 요소
(2) 세라미드
(3) 히알루론산
연구 기간 내내 동일한 완화제를 유자하기 위해 모든 노력이 이루어져야 한다. 선택된 완화제(들)의 상품명은 원본 문서 및 eCRF에 기록될 것이다. 어떠한 다른 제품들도 연구 기간 동안 병변들에 도포될 수 없다.
기타 허용되는 치료법
비-진정성 항히스타민제 (예, 로라타딘, 펙소페나딘)은 아토피성 피부염. 아토피성 피부염 이외의 의료 상태를 치료하는 데만 사용되는 경우에 연구 중에 허용된다. 그러한 약물 치료는 시험대상자가 0 일 이전에 적어도 2 주 동안 안정한 복용량을 취하고 연구 기간 내내 매일 동일한 약제를 계속 사용하는 경우에만 연구 중에 허용된다.
안정한 의료 상태를 위한 흡입 및 비강 내 코르티코스테로이드가 허용된다.
금지된 치료법들 또는 절차들
다음 국소 치료법들 또는 절차들은 모든 시험대상자들에 대한 연구 동안 금지된다:
다음을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 아토피성 피부염에 영향을 미칠 수 있는 국소 투약 치료들:
국소 코르티코스테로이드
칼시뉴린 억제제
타르
표백제
항균제
표백제 조
요소, 세라미드 또는 히알루론산을 함유하는 임의의 국소 제품
아토피성 피부염에 영향을 미칠 수 있는 전신 치료법, 예, 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 하이드록시카르바미드(히드록시우레아), 아자티오프린 및 경구/주사 가능한 코르티코스테로이드
항-히스타민제 (비진정성 항-히스타민 제외)
임의의 생물학적 제제
UVA 또는 UVB 광치료법
소랄렌(Psoralen) + 자외선 A (PUVA) 치료법
과도한 햇빛 노출 또는 선탠 부스의 사용
임의의 조사 요원
순응도의 평가
치료 순응도는 각각의 방문 시에 직접 질문, 시험대상자의 순응도 기록의 검토 및 캡슐 계수에 의해 평가될 것이고, 후자를 기준으로 할 것이다. 시험대상자들은 각각의 방문 시에 시험약와 함께 종이 일지를 받게 될 것이다. 시험대상자들은 약물 투여 연구에 앞서 최종 음식 섭취 및 약물 투여 연구 후 음식 섭취의 타이밍 뿐만 아니라 임의의 누락된 복용량을 일지에 나타낼 것이다. 시험대상자들은 모든 캡슐들 및 블리스터 팩들 (사용되거나 사용되지 않음) 및 순응도 기록을 다음 연구 방문까지 가져오도록 지시받을 것이다. 처방된 투약량 처방으로부터의 임의의 이탈은 근거 문서 및 eCRF에 기록될 것이다. 상당히 비준수인 시험대상자들은 상담받을 것이다.
연구 절차
각각의 방문 시에 수행하기 위한 절차들의 흐름도에 대해 부록 A를 참조한다.
선별, 방문 1 (당일 -30 내지 -1)
선별 평가는 단지 시험대상자가 참여하기로 동의하고 설명된 동의서 양식에 서명하고 날짜를 기입한 후에 수행될 것이다. 어떠한 치료 또는 시험 관련된 절차들도 설명된 동의서가 서명되기 전에 개시되지 않을 것이다. 0 일째 방문은 선별 방문 후 적어도 30 일째에 수행되어야 한다.
선별 평가는 포함 및 제외 기준에 따라 수행될 것이다. 시험대상자가 모든 포함 기준을 충족시키거나 어떠한 제외 기준도 충족시키지 않는 경우, 상기 시험대상자는 이 연구에 포함될 수 있다.
다음 절차들은 선별 방문 시에 수행될 것이다:
설명된 동의서;
Hanifin 및 Rajka 기준의 검토를 포함하는 포함-제외 기준의 검토 (부록 G);
시험대상자 식별자 번호 할당 (장소 번호 - 시험대상자 번호);
인구 통계학;
수반되는 약물 치료;
의료/수술 기록;
신체 검사;
바이탈 사인;
BMI;
안전성 실험실 (화학, 응집, 혈액학 및 소변 검사);
적어도 12 개월이지만 24 개월 미만 동안 월경이 중단된 40 세 초과 60 세 미만의 여성들에 대한 혈청 임신 검사 (가임 잠재력을 가진 여성들만) 및 FSH 레벨 검사;
BSA 평가;
IGA;
기준선, 방문 2 (0 일)
시험대상자들은 약물 투여 연구 전에 적어도 8 시간 동안 금식하도록 요구받는다. 시험대상자들은 약물 투여 연구 후 60 분에 식사를 하도록 허락받을 것이다.
다음 절차들이 이번 방문에 수행될 것이다:
(1) 포함 및 제외 기준과의 적격성을 확인한다
(2) 의료/수술 기록을 갱신하거나 또는 확인한다
(3) 수반되는 약물 치료
(4) 바이탈 사인
(5) BMI
(6) 안전성 실험실 및 염증의 바이오마커들 (화학, 응집, 혈액학, 소변 검사, 및 인터류킨 프로파일).
(7) 소변 임신 검사 (가임 잠재력을 가진 여성들만)
(8) 복용전 혈액 추출 약물 동력학
(9) 혈액 추출 전체 지방산 프로파일
(10) BSA 평가
(11) IGA
(12) EASI 평가
(13) SCORAD 평가 (VAS 소양증 평가를 포함함)
(14) POEM 설문지
(15) DLQI 설문지
(16) TEWL 평가 (선택된 부위들만)
(17) IVRS/IWRS에서 시험대상자를 무작위화한다
(18) 약물 투여 연구
(19) 시험약의 분배
(20) 시험대상자 순응도 기록의 분배
(21) 유해 사례들 평가 (최초의 약물 투여 연구 후)
2 주, 방문 3 (14 일째 ±2 일)
다음 절차들이 이번 방문에 수행될 것이다:
(1) 바이탈 사인
(2) 소변 임신 검사 (가임 잠재력을 가진 여성들만)
(3) BSA 평가
(4) IGA
(5) EASI 평가
(6) SCORAD 평가 (VAS 소양증 평가를 포함함)
(7) POEM 설문지
(8) DLQI 설문지
(9) TEWL 평가 (선택된 부위들만)
(10) 시험약의 수집 및 분배 검토, 시험대상자 순응도 기록의 수집 및 분배
(11) 캡슐 계수
(12) 수반되는 약물 치료
(13) 유해 사례들 평가
4 주, 방문 4 (28 일째 ± 2 일).
시험대상자들은 약물 투여 연구 전에 적어도 8 시간 동안 금식하도록 요구받는다. 시험대상자들은 약물 투여 연구 후 60 분에 식사를 하도록 허락받을 것이다.
다음 절차들이 이번 방문에 수행될 것이다:
(1) 바이탈 사인
(2) 소변 임신 검사 (가임 잠재력을 가진 여성들만)
(3) 신체 검사
(4) 안전성 실험실(화학, 응집, 혈액학, 소변 검사 및 인터류킨 프로파일)
(5) 복용전 혈액 추출 약물 동력학 (시험약이 방문일 전에 복용되는 경우, 시험대상자는 다음 날에 다시 와야 한다)
(6) 혈액 추출 전체 지방산 프로파일
(7) BSA 평가
(8) IGA
(9) EASI 평가
(10) SCORAD 평가 (VAS 소양증 평가를 포함함)
(11) POEM 설문지
(12) DLQI 설문지
(13) TEWL 평가 (선택된 부위들만)
(14) 약물 투여 연구 (시험대상자에게 최종 복용은 8 주 째 방문에 선행하는 날에 발생해야 함을 지시한다)
(15) 시험약의 수집 및 분배
(16) 검토, 시험대상자 순응도 기록의 수집 및 분배
(17) 캡슐 계수
(18) 수반되는 약물 치료
(19) 유해 사례들 평가.
8 주, 방문 5 (56 일째 ± 2 일) (치료 종료/조기 종료 방문).
다음 절차들이 이번 방문에 수행될 것이다:
(1) 진해중인 병력 검토
(2) 바이탈 사인
(3) 신체 검사
(4) BMI
(5) 안전성 실험실 (화학, 응집, 혈액학 및 소변 검사)
(6) 혈청 임신 검사 (가임 잠재력을 가진 여성들만)
(7) 혈액 추출 약물 동력학 (시험약이 방문일 전에 복용되는 경우, 시험대상자는 다음 날에 다시 와야 한다)
(8) 혈액 추출 전체 지방산 프로파일
(9) BSA 평가
(10) IGA
(11) EASI 평가
(12) SCORAD 평가 (VAS 소양증 평가를 포함함)
(13) POEM 설문지
(14) DLQI 설문지
(15) TEWL 평가 (선택된 부위들만)
(16) 시험약의 수집
(17) 시험대상자 순응도 기록의 검토 및 수집
(18) 캡슐 계수
(19) 수반되는 약물 치료
(20) 유해 사례들 평가
추적 연구/10 주, 방문 6 (70 일째 ± 3 일).
다음 절차들이 이번 방문에 수행될 것이다:
(1) 진해중인 병력 검토
(2) 바이탈 사인
(3) 신체 검사
(4) 안전성 실험실 (화학, 응집, 혈액학 및 소변 검사): 8 주 째에 안전성 실험실 결과에서 기준선으로부터 임상적으로 현저한 변화가 있는 경우에만
(5) 소변 임신 검사 (가임 잠재력을 가진 여성들만)
(6) BSA 평가
(7) IGA
(8) EASI 평가
(9) SCORAD 평가 (VAS 소양증 평가를 포함함)
(10) POEM 설문지
(11) DLQI 설문지
(12) TEWL 평가 (선택된 부위들만)
(13) 수반되는 약물 치료
(14) 유해 사례들 평가
(15) 조기 종결 방문.
시험대상자가 완료 전에 연구를 종료하는 경우, 8 주 째 방문에 열거된 절차들이 완료되어야 한다.
연구 평가
효능 평가
아토피성 피부염의 임상적 평가는 경험 있고 자격을 갖춘 피부과 전문의 (인증된 위원회 또는 동등한 사람)에 의해 수행될 것이다. 일관성을 보장하고 변동성을 줄이기 위해, 동일한 평가자는 가능할 때마다 주어진 시험대상자에 대한 모든 평가를 수행해야 한다.
시험자의 전반적인 평가
질병 중증도의 시험자의 전반적인 평가 (IGA) (부록 B)는 각각의 방문 시에 평가될 것이다. IGA는 질병의 현재 상태의 전반적인 평가이다. 그것은 전반적인 질병 중증도의 6-점 형태학적 평가이고, 다음 정의에 따라 결정될 것이다: 0 (없음), 1 (거의 없음), 2 (경증), 3 (중간), 4 (중증) 및 5 (매우 중증). 대상자가 되기 위해서, 시험대상자들은 기준선 방문(0 일째) 시에 3 이상의 IGA 스코어를 가져야 한다.
습진 면적 및 중증도 지수 ( EASI )
습진 면적 및 중증도 지수 (EASI)는 선별 방문을 제외하고 각각의 방문 시에 평가될 것이다. 그것은 병변 중증도 및 영향받은 BSA의 백분율 모두를 기반으로 시험대상자의 아토피성 피부염의 중증도를 정량화한다. EASI는 4 개의 신체 부위 각각에 대해 홍반, 경결(induration)/구진화(papulation), 찰과상, 및 태선화 (각각 개별적으로 0 점부터 3 점까지 득점)의 정도를 고려하여 0-72 범위의 복합 점수이며, BSA의 백분율에 대한 조절은 각각의 신체 부위와 연관되고, 몸 전체에 대한 신체 부위의 비율에 관여한다. EASI 점수 계산에 대한 상세한 절차는 부록 C에 제공된다.
체 표면적 (BSA)
AD에 의해 영향을 받는 전반적인 BSA는 각 방문에서 (0에서 100 %까지) 평가될 것이다. 한 환자의 손바닥은 그/그녀의 전체 BSA의 1 %를 차지한다. 선별 이외의 모든 연구 방문에 대해, 관련 피부의 BSA는 SCORAD 측정(아래 설명 참조)으로 측정되고 별도의 종말점으로서 평가될 것이다. 대상자가 되기 위해서, 시험대상자들은 기준선 방문(0 일째) 시에 적어도 10 %의 BSA를 가져야 한다.
SCORing 아토피성 피부염 (SCORAD) SCORAD는 선별 방문을 제외한 각각의 방문 시에 측정될 것이다. SCORAD 등급 시스템은 European Task Force on Atopic Dermatitis (1993)에 의해 개발되었고, 유럽에서 임상 연구에서 AD 중증도를 평가하기 위한 표준 도구가 되어 왔다. 6가지 항목들 (홍반, 부종/구진화, 삼출/딱지, 찰과상, 태선화, 및 건조증)이 AD 중증도를 평가하기 위해 선택될 것이다. AD에 의해 영향받는 전반적인 BSA가 평가될 것이고 (0에서 100%까지), SCORAD 스코어에 포함될 것이다. 수면 손실 및 소양증은 환자들에 의해 시각적 아날로그 척도 (0-10)에 대해 평가될 것이다. 이들 측정치들의 합은 0에서 103까지 다양할 수 있는 SCORAD를 나타낸다. SCORAD 스코어 계산의 상세한 절차는 부록 D에 제공된다.
소양증의 시각적 아날로그 척도
선별을 제외한 모든 연구 방문들에 대해, 소양증 중증도 스코어는 SCORAD 측정으로 기록될 것이고, 이는 별도의 종말점으로서 평가될 것이다. 이는 마지막 3일 낮/밤 동안 평균 값에 대응하는 점수를 평가 양식의 10cm 척도 (0-10)로 표시하도록 시험대상자에게 요청함으로써 평가될 것이다.
환자-지향적 습진 측도 (POEM)
환자-지향적 습진 측도 (POEM)는 선별 방문을 제외하고 각각의 방문 시에 평가될 것이다. Charman 등에 의해 개발된 POEM은 환자에 의한 질병 중증도의 자체-평가이다. POEM은 다음 척도에 따라 점수화된 7가지 질문에 대한 환자의 반응을 기준으로 28의 최대 값을 갖는다:
어느 날도 아님 = 0
1-2 일 = 1
3-4 일 = 2
5-6 일 = 3
매일 = 4
POEM 평가의 상세한 설명이 부록 E에 제공된다.
피부병학 생활 수준 ( DLQI ) 설문지
DLQI는 선별을 제외하고 각각의 방문 시에 완료될 간단한 10-문항 검증된 설문지이다. 설문지는 부록 F에 제공된다.
경피 수분 손실 ( TEWL ) (선택된 부위들에서만)
AD의 임상적 중증도 및 피부 배리어 기능에 대한 연관된 효과는 선별 방문을 제외하고 각각의 방문 시에 평가될 것이다. 이러한 평가는 이 장치에 의한 이전의 경험을 나타내는 선택된 사이트에서 수행될 것이다.
기준선 (0 일)에서, 시험자는 각각의 시험대상자를 위해 활성 AD의 3가지 대표적인 영역을 선택할 것이고; 이들 사이트의 위치가 기록될 것이다. 후속 방문시에, AD의 각각의 영역에 대한 TEWL 판독치는 표준 실내 주변 상태 (22-25˚C, 40-60% 상대 습도)에서 측정될 것이고; TEWL 측정의 평균이 분석을 위해 사용될 것이다.
안전성 평가
바이탈 사인
다음 바이탈 사인은 적어도 5 분 동안 침착하게 앉아 있은 후 앉은 자세로 방문할 때마다 기록될 것이다: 수축기 및 이완기 혈압 (mmHg), 맥박 (bpm), 체온 (℃) 및 호흡 속도 (호흡/분).
체중 (kg) 및 신장 (cm)은 수집하여 BMI를 계산하기 위해 수집될 것이고, 선별, 기준선 및 8 주 째 방문에 기록될 것이다. 신장은 선별 방문 시에 1회 기록될 것이고, 동일한 값이 기준선 및 8 주 째 방문 시에 BMI 계산을 위해 사용될 것이다.
시험자가 임상적으로 유의하다고 생각하는 바이탈 사인과 관련된 비정상적인 발견이 AE로서 기록되어야 한다.
신체 검사
다음 사이트들/시스템들은 신체 검사에 포함될 것이다. 각각의 시스템은 정상/비정상 (임상적으로 유의하지 않거나 임상적으로 유의함)으로 점수 매겨질 것이다. 적절한 세부 사항들은 임의의 임상적으로 현저한 결과치에 대해 기록되어야 한다.
(1) 일반적 외관
(2) 피부병학 (아토피성 피부염 제외)
(3) 머리, 눈, 귀, 코, 목구멍 (HEENT)
(4) 호흡기
(5) 심혈관계
(6) 복부
(7) 신경학
(8) 근골격계
(9) 림프계
임상 실험실 검사
실험실 검사는 선별 시에, 0 일, 4 주 및 8 주 째에 수행될 것이다. 8 주 결과가 기준선으로부터 임상적으로 현저한 변화를 지시하는 경우, 실험실 검사는 10 주 째에도 수행될 것이다. 상기 검사는 소변 검사, 차별화된 응집 검사에 의한 혈액학, 표준 화학 패널 (화학은 간 기능 검사 및 콜레스테롤을 포함함), 응집, 가임 잠재력이 있는 여성들(WOCBP)에 대한 혈청 임신 검사 (선별 시 및 8 주/조기 종결 방문 시)를 포함할 것이다. 기준선 (0 일), 2 주, 4 주 및 10 주 째 방문에서, 소변 임신 검사는 가임 잠재력이 있는 여성들에 대해 수행될 것이다 (시험자 사이트에서 수행됨). 선별 방문 시에, FSH 레벨은 적어도 12 개월 내지 24 개월 미만 동안 월경이 중단된 40 세 초과 60 세 미만의 여성들에 대해 검사될 것이다. 이들 패널에서 특정 검사는 아래 표 8에 열거되어 있다:
표 8. 임상 실험실 테스팅

전체 및 유리 DGLA 혈장 농도
기준선, 4 주 및 8 주 째 방문에서, 혈액 추출은 약물 투여 연구 이전에 수행될 것이다 (8 주 째 방문에서 어떠한 약물 투여 연구도 없음). 시험대상자가 그들의 시험약의 매일 복용량을 복용한 후에 클리닉에 온다면, 이 시험대상자는 PK 혈액 추출을 위해 다음 날에 다시 오도록 요구받을 것이다. 전체 DGLA 및 유리 DGLA 트로프 혈장 농도가 측정될 것이다. 이차 혈액 추출은 혈장 내의 전체 지방산 프로파일의 이후의 평가를 위해 수행될 것이다. 혈청 화학 분석을 위한 혈액 추출은 인터류킨의 화학 분석 및 이후의 평가를 위해 2개의 분량으로 분할될 것이다.
방문 전에 가정에서 시험대상자의 최종 복용량의 날짜 및 시간은 정확하게 기록될 것이다. 연구 사이트는 시험대상자들에게 4 주 째 방문을 위해 가정에서 그들의 매일 시험약 복용량을 복용하지 않도록 지시할 것이다. 투약은 연구 방문 중에 진료소에서 이루어질 것이다. 정확한 샘플 수집 시간이 기록되어야 한다.
혈액 샘플들은 혈액 수집 후 1 시간 이내에 가능한 한 빨리 처리될 것이다. 얻어진 혈장은 폴리프로필렌 튜브로 옮겨질 것이다. 각각의 튜브는 분석되어야 할 분석물을 확인하기 위해 라벨링될 것이다. 모든 샘플들은 똑바로 세워진 자세로 동결될 것이다. PK, 전체 지방산 및 인터류킨 샘플 수집, 처리, 보관 및 선적에 대한 상세한 지침은 중앙 실험실 매뉴얼에 제공될 것이다. 각각의 튜브 상의 라벨들은 적어도 다음 정보를 포함할 것이다:
(1) 연구 프로토콜
(2) 장소 번호
(3) 시험대상자 식별 번호
(4) 방문 명
(5) 분석물 명칭
(6) 일차 (A) 또는 복제 (B)
실험 샘플들의 선적은 ICON 중앙 연구소로 선적될 것이다.
선적에 대한 상세한 지침은 중앙 실험실 매뉴얼에 제공될 것이다. 이어서, 샘플들은 분석 시설로 보내지고, 이들의 표준 작동 절차에 따라 검증된 분석 방법을 사용하여 분석될 것이다.
PK 분석을 위한 혈액 표본은 맹목적인 방식으로 유지될 것이다.
유해 사례
유해 사례는 이러한 치료와의 인과관계의 가능성과 무관하게 제약 제품을 투여받은 환자에서의 임의의 부적절한 의료 발생이다.
시험자들은 이 연구에 참여한 시험대상자들의 안전성을 모니터링하고, 임의의 사례가 상기 시험대상자에게 예기치 않은 이익으로 여겨질지라도, 특별하게 보이는 이 사례를 시험의뢰자에게 경고할 책임이 있다. 시험자는 연구 중 시험대상자들의 적절한 의료 치료를 책임진다.
시험자는 적절한 건강 관리 옵션을 통해 심각하거나 또는 연구를 완료하기 전에 시험대상자를 중단시킬 수 있는 유해 사례들을 계속할 책임이 있다. 그 사례가 해결되거나 또는 안정화될 때까지 시험대상자는 추적되어야 한다. 추적 연구 빈도는 시험자의 재량으로 남겨진다.
안전성은 유해 사례들, 바이탈 사인을 수집하고, 신체 검사를 수행하고 실험실 결과를 평가함으로써 평가될 것이다. 보고된 유해 사례들은 MedDRA 용어에 따라 코드화될 것이다.
등록하기 전에, 연구 시험기관 요원은 근거 문서 및 CRF의 적절한 섹션에서 각각의 시험대상자의 의료 상태(들)의 발생 및 특성을 기록할 것이다. 연구 기간 동안, 시험기관 요원은 상태(들)의 발생 및 임의의 유해 사례들의 발생 및 특성을 다시 기록할 것이다.
시험대상자가 시험약의 첫번째 복용 후 유해 사례를 경험하는 경우, 그 사례는 근거 문서 및 CRF에 유해 사례으로서 기록될 것이다. 모든 AEs는 근거 문서 및 CRF에 설명될 것이다.
유해 사례 인과관계
시험자는 AE의 실험 치료에 대한 인과관계를 확립할 것이다. 시험자는 시험대상자 병력, 가장 최근의 신체 검사 소견, 및 수반되는 약물 치료를 고려해야 힌다.
다음 정의는 AE의 인과관계를 결정하기 위해 상용될 것이다:
관련 없음: 실험 치료에 상대적인 AE의 발병의 시간적 관계는 합리적이지 않거나 또는 다른 원인이 AE의 발생을 설명할 수 있다.
관련: 실험 치료에 상대적인 AE의 발병의 시간적 관계는 합리적이고, 치료에 대해 알려진 반응 패턴을 따르며, 대체 원인은 가능성이 없다.
유해 사례 중증도
AE의 강도는 문헌과 관련한 시험자의 임상적 경험 및 친숙도를 기반으로 시험자에 의해 이루어진 사례의 상대적 중증도의 추정치이다. 다음 정의들은 AE의 중증도를 평가하는데 사용되어야 한다:
경증: 증상은 시험대상자에게 거의 감지되지 않고, 일상 활동의 수행에 영향을 주지 않는다. 치료는 보통 표시되지 않는다.
중간: 증상은 시험대상자를 불편하게 할 정도로 충분히 심각하고, 일상 활동의 수행이 영향을 받는다. 치료는 필수적이다.
중증: 증상은 심각한 불편을 유발하고, 일상 활동은 현저하게 손상되거나 또는 예방된다. 치료는 필수적이다.
심각한 유해 사례들
환자가 시험약의 첫번째 복용 후 심각한 유해 사례를 경험하는 경우, 그 사례는 심각한 유해 사례으로서 기록될 것이다. 모든 AEs는 근거 문서 및 CRF에 설명될 것이다.
심각한 유해 사례 (경험) 또는 반응은 임의의 복용량으로 다음을 유발하는 임의의 뜻밖의 의료적 발생이다:
ㆍ 사망을 초래하거나,
ㆍ 생명을 위협하거나,
ㆍ 시험대상자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하거나,
ㆍ 지속적이거나 또는 현저한 장애/무능력을 초래하거나, 또는
ㆍ 선천성 기형/출생 결함이다.
"심각한"의 정의에서 용어 "생명을 위협하는"은 사건 발생 시 시험대상자가 사망할 위험이 있는 사건을 의미하고; 더 심각하였더라면 가상으로 사망을 유발했을지도 모르는 사건을 의미하지는 않는다.
의료 및 과학적 판단은 신속한 보고가 다른 상황들, 예컨대 즉각적으로 생명을 위협할 수 없거나 또는 사망 또는 입원을 초래할 수 없는 중요한 의료 사건들에서 적절한지 여부를 결정하는데 발휘되어야 하지만, 시험대상자를 위협할 수 있거나 또는 위의 정의에 나열된 다른 결과들 중 하나를 방지하기 위는 간섭을 필요로 할 수 있다. 이것들은 또한 일반적으로 심각한 것으로 간주되어야 한다.
그러한 사건들의 예는 응급실 또는 가정에서 알레르기성 기관지 경련에 대한 집중 치료; 입원을 초래하지 않는 혈액 순환 장애(dyscrasias) 또는 경련(convulsions); 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발달이다.
임신 보고
시험대상자가 연구 기간 동안 임신하면, 그 시험대상자는 가능한 한 빨리 연구 장소에 알려야 한다. 임신을 확인하자 마자, 시험대상자는 시험약에서 철회되어야 하지만, 연구 참여를 계속할 수 있다. 시험자는 임신을 확인하자 마자 연구-특정 임신 양식을 완성하여 임신 확인 후 24 시간 이내에 Innovaderm Research에 보내야 한다. Innovaderm Research는 모든 임신 사례들을 시험의뢰자에게 시기 적절한 방식으로 보고할 것이다 (사용되어야 할 연락 정보는 SAE 보고에 대해서와 동일하다). 치료 후 추적 연구는 시험대상자 안전성을 보장하도록 행해져야 한다. 임신 자체는 AE 또는 SAE가 아니다; 그러나, 산모/태아 합병증 또는 이상은 적절한 경우 AE 또는 SAE로 기록될 것이다. 시험자는 임신을 완료될 때까지 (또는 임신 종료까지) 추적하고 초기 임신 양식에 대한 추적으로서 그 결과를 Innovaderm Research에 통지할 것이다.
데이터 품질 보증/시험기관 모니터링
연구 기간 동안, 모니터링 방문은 정기적인 간격으로 수행될 것이다. 모니터링 방문은 프로토콜 준수, 데이터의 품질, eCRF의 항목의 정확성, 시험약 출납서, 규제 요구 사항의 순응도 및 조사 사이트 및 그의 시설의 계속적인 적합성을 보장하기 위해 수행될 것이다.
그 사이트는 시험의뢰자가 지정한 품질 보증 담당자에 의해 감사 및/또는 모니터링될 수 있고/있거나 규제 당국은 시험기관 감사를 수행할 수도 있다. 시험자는 감사가 일어나기 전에 고지를 받게 될 것이고, 임의의 감사에 협조하고 요청에 따라 도움 및 서류 (출처 데이터를 포함함)를 제공할 것으로 예상된다.
데이터 수집 및 보유
시험대상자 데이터는 Medrio eClinical Overnight, 웹 기반 전자 데이터 캡처 (EDC) 및 보고 시스템을 사용하여 시험기관 요원에 의해 입력될 것이다. 이 응용 프로그램은 원격 입력을 위해 설정될 것이다. Medrio Inc.는 Medrio eClinical Overnight의 개발자 및 소유자이다. EDC 소프트웨어는 완전히 검증되었고, 21 CFR Part 11 요구 사항에 따른다. 시험자 시험기관 직원은 그들이 시험의뢰자 또는 대표에 의해 완전히 훈련받을 때까지 EDC 시스템에 액세스할 수 없다. 지정된 시험자 직원은 이러한 웹 기반 응용 프로그램을 사용하여 프로토콜에 의해 요구되는 데이터를 eCRF에 입력할 것이다. 자동 검증 프로그램은 eCRF에서 데이터 불일치를 검사하고, 적절한 오류 메시지를 생성함으로써, 데이터를 확인하기 전에 시험자 직원에 의해 입력된 데이터의 수정 또는 검증을 허용한다. 시험자는 그 데이터가 eCRF에 전자 서명을 적용함으로써 완전하고 정확하다는 것을 증명해야 한다.
시험자는 인구 통계학적 및 의료적 정보를 포함하는 사례 및 방문 기록 (임상적 의료 기록) 및 임의의 검사 또는 평가에 대한 결과로 구성된 연구에서 각각의 시험대상자에 대해 근거 문서를 유지해야 한다. eCRF에 대한 모든 정보는 시험대상자의 파일에서 이들 근거 문서들로 추적될 수 있어야 한다. 서면 또는 전자 기록을 필요로 하지 않는 데이터는 연구 시작 전에 정의될 것이고, eCRF에 직접적으로 기록될 것이고, 소스 데이터인 것으로서 문서화될 것이다.
수집된 데이터는 암호화되어 데이터베이스 시스템에 전자적으로 저장될 것이다. 검증된 데이터는 후속하여 시험의뢰자에게 전송될 수 있다.
시험 문서 및 시험대상자 기록의 기밀 유지
시험자는 시험대상자들의 익명성이 유지될 것이고 그들의 신원이 인증되지 않은 당사자들로부터 보호되는 것을 확인해야 한다. 시험의뢰자에게 제출된 CRFs 또는 다른 문서 상에서, 시험대상자들은 그들의 이름으로 식별되지 않고, 식별 코드로 식별되어야 한다. 시험자는 시험대상자들의 이름과 코드를 관련시키는 시험대상자 등록 기록을 보관해야 한다. 시험자는 시험의뢰자에게 제출하지 않는 문서, 예, 시험대상자들의 서면 동의 양식을 엄격한 확신 하에 유지해야 한다.
시험자의 파일/문서의 보관
시험자는 연구의 수행이 완전히 문서화되고 연구 데이터가 계속 검증될 수 있도록 적절하고 정확한 기록을 유지해야 한다. 이들 기록은 모든 참여한 시험대상자들의 신원, 모든 원본의 서명된 설명된 동의서 문서, 모든 CRFs의 사본, 안전성 보고 양식, 근거 문서, 및 치료 처분의 상세한 기록, 및 관련 서신의 적절한 문서를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 이들 문서는 2가지 상이한 별도의 범주로 분류되어야 한다: 시험자 연구 파일 및 시험대상자 임상적 근거 문서.
기록은 시험자에 의해 ICH(International Conference on Harmonisation), 지역 규정 또는 CTA (Clinical Trial Agreement)에 따라, 어느 것이든 더 길게 유지되어야 한다.
샘플 크기 및 통계 방법
샘플 크기의 결정
일차 종말점은 응답자 분석으로서 번역될 수 있고, 그 경우 시험대상자는 기준선으로부터 2-점 감소를 고려하면서, 시험대상자가 8 주 째에 0(없음) 또는 1(거의 없음)의 IGA 스코어를 달성하는 경우에 응답자로서 분류될 것이다. 45명의 시험대상자들의 샘플 크기는 카이 제곱(chi-square) 검사 및 0.05의 알파에 기초하여 치료 그룹과 위약 그룹의 응답자들 사이에서 25 %의 통계적으로 유의한 차이를 검출하는 80 %의 힘을 갖게 될 것이다. 문헌 고찰에 기초하여, 위약은 최대 7 %까지 도달할 수 있기 때문에 치료 그룹에서 예상되는 최소 비율은 최소 32 %가 되어야 할 것이 예상된다. 10 %의 탈락(drop-out)을 허용하면, 전체 100 명의 시험대상자들이 연구에 등록해야 한다.
통계 및 분석 계획
연속 변수들은 표에 요약될 것이고, 시험대상자들의 수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값 및 사분위수 범위를 포함할 것이다. 범주형 변수들은 빈도 및 백분율로서 표에 제시될 것이다.
모든 통계 시험은 양면으로 이루어질 것이고, 달리 명시되지 않는 한, 0.05의 유의 수준으로 수행될 것이다.
시험대상자 배치
효능은 ITT 집단에 기초하여 평가될 것이고, 분석은 접수된 치료에 기초하지 않고, 무작위로 이루어진 치료에 기초하여 수행 될 것이다.
프로토콜 기반 (PP) 집단은 어떠한 현저한 프로토콜 편차도 없이 무작위화된 모든 시험대상자들을 포함할 것이다. PP 집단과 ITT 집단에 대한 구체적인 기준은 별도의 통계 분석 계획에 상세히 기술될 것이다.
안전성 집단은 적어도 하나의 복용량의 약물 치료를 받은 모든 시험대상자들로서 정의될 것이다. 분석은 그들이 받은 실제 치료에 따라 행해질 것이다.
효능 분석
일차 종말점은 응답자 분석으로서 번역될 수 있고, 그 경우 시험대상자는 기준선으로부터 2-점 감소를 고려하면서, 시험대상자가 8 주 째에 0 (없음) 또는 1 (거의 없음)의 IGA 스코어를 달성하는 경우에 응답자로서 분류될 것이다. 일차 종말점에 대한 그룹들 사이의 비교는 카이-제곱 검정을 사용하여 행해질 것이다. 비교에서 사이트의 기여도를 조사하기 위한 민감도 분석은 Cochran-Mantel-Haenszel 검사를 사용하여 수행될 것이고, 그 경우 그 사이트는 층화 요인으로 사용될 것이다. 일차 효능 분석은 관측된 값들을 사용하여 행해질 것이고 지원 분석은 누락된 값들의 영향을 평가하기 위해 사용되는 전략인 티핑 포인트 분석에 의해 수행될 것이다. 누락된 값들은 응답자/비응답자로 연속적으로 설정되고, p-값들을 기반으로 한 결정이 플로팅될 것이다. 이러한 전략의 세부 사항은 통계 분석 계획에 제시될 것이다. 다른 방문 시에 누락된 데이터에 대해서는 어떠한 결측값 대체도 없을 것이다. 분석은 ITT 집단을 사용하여 수행될 것이고, 일차 분석으로 작용할 것이지만, PP 집단을 사용하는 일차 종말점의 분석은 민감도 분석으로 사용될 것이다.
기준선으로부터 변화와 관련된 이차 종말점은 종속 변수로서 기준선으로부터의 변화, 고정 효과로서의 치료 그룹 및 부위 및 공변량으로서의 기준치를 포함하는 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하여 분석될 것이다. Ls-평균치와 95 % CI은 치료의 비교로부터 해당 p-값과 함께 제시될 것이다. 비율과 관련된 이차 종말점은 사이트별로 계층화된 Cochran Mantel-Haenszel 검사를 사용하여 분석될 것이고, p-값이 제시될 것이다. 이차 종말점에 대한 분석은 관측된 데이터를 사용하여 행해질 것이고, 누락된 관찰에 대해서는 어떠한 결측값 대체도 사용되지 않을 것이다.
통계 분석과 관련된 모든 세부 사항은 별도의 통계 분석 계획에 포함될 것이다.
안전성 분석
연구 기간 동안 최초의 시험약 투여 후 발생하는 모든 유해 사례들 (AEs)은 Regulatory Activities (MedDRA) 용어에 대해 의학 사전을 기반으로 분류될 것이다. AE 설명은 발병 날짜, AE가 종료된 날짜 (해결된 경우), AE의 중증도 및 심각도, AE의 시험약에 대한 관계 및 결과를 포함할 것이다. 이러한 프로토콜에서 초점은 치료 응급 유해 사례들로 제한될 것이다.
보고된 AEs는 기관계 분류(System Organ Class), 선호된 기간(Preferred Term), 중증도, 심각도, 및 시험약와의 관계뿐만 아니라 사건을 보고하는 시험대상자들의 수에 의해 요약될 것이다. 중증도에 의한 AEs의 요약을 위해, 각각의 환자는 각각의 분석에 대해 각각의 범주 내에서 가장 높은 강도를 가진 AEs를 사용함으로써 기관계 분류 또는 선호된 기간 내에서 한 번만 계수될 것이다. 시험약와의 관계에 의한 AEs의 요약을 위해, 각각의 환자는 각각의 카테고리 내에서 가장 많이 보고된 관계를 갖는 AEs를 사용함으로써 기관계 분류 또는 선호된 기간 내에서 한 번만 계수될 것이다. 시험약 및 중증도와의 관계에 의한 AEs의 요약을 위해, 각각의 환자는 (1) 보고된 가장 큰 관계에 이어 (2) 보고된 가장 큰 강도를 사용함으로써 기관계 분류 또는 선호된 기간 내에서 한 번만 계수될 것이다.
연구 기간 동안 기록된 AEs에 관한 모든 정보는 환자, 말 그대로의 자세한 설명(detailing verbatim), 기관계 분류, 선호된 기간, 시작 날짜, 중단 날짜, 강도, 결과 및 시험약과의 관계에 의해 열거될 것이다. AE 발병은 시험 물품 투여일에 상대적으로 (일 수로)로 표시될 것이다. 심각한 유해 사례들 (SAEs)은 치료 그룹, 시험 물품과의 관계, 및 SAEs의 발생에 대한 참조로 치료 그룹의 상대적인 날까지 표로 작성될 것이다.
수반되는 약물 치료는 WHO-약물 사전으로 코딩되고 시험대상자에 의해 열거될 것이다.
또한, 연구에서 중단되 시험대상자들의 목록 및 SAEs를 경험한 시험대상자들의 목록이 또한 제공될 것이다.
실험실 분석 및 바이탈 사인의 결과는 기술적(descriptive) 통계를 사용하여 표로 작성될 것이다. 기준선으로부터의 변화뿐만 아니라 방문 시의 값은 설명적으로 제시될 것이다.
어떠한 추론적(inferential) 통계도 안전성 변수들 (TEAEs, 수반되는 약물 치료, 실험실 및 바이탈 사인)에 대해서 행해지지 않을 것이다.
윤리학
현지 규정/Helsinki 선언
이 연구는 Helsinki (2008) 선언에서 기원하고 "Good Clinical Practice" ICH 삼상(Tripartite) 지침 (2002년 7월)과 부합하는 윤리적 원칙 및 그 연구가 수행되는 국가의 허용되는 법률 및 규정에 따라 수행될 것이고, 어느 쪽이든 개개인에게 더 큰 보호를 제공한다.
윤리적 검토
시험의뢰자는 적절한 동의 절차들뿐만 아니라 이 프로토콜 (및 임의의 개정안)이 연구 윤리 위원회/기관 검토 위원회 (REB/IRB)에 의해 검토되고 승인될 것임을 이해한다. 이 위원회는 현행 연방 규정에 따라 운영되어야 한다. 승인서 또는 승인 인증서는 연구의 개시 전에 시험자에 의해 시험의뢰자에게 보내져야 하고, 또한 프로토콜에 대한 후속 수정이 있을 때마다 승인서가 보내져야 한다.
설명된 동의서
이 연구의 목표, 방법, 목적 및 잠재적 위험에 대한 적절한 설명 후에 이 연구에 참여한 각각의 개개인으로부터 서면 설명 동의서를 얻는 것은 시험자 또는 시험자가 지정한 사람 (현지 규정에 의해 수용 가능한 경우)의 책임이다. 또한, 시험대상자들은 어떤 이유로든 언제든지 완전히 자유롭게 연구에 참여하는 것을 거부하나 연구로부터 철회할 수 있다는 것을 시험대상자들에게 설명해야 한다.
새로운 안전성 정보가 위험/이득 평가에서 현저한 변화 또는 계속 참여하고자 하는 의지에 영향을 미칠 수 있는 임의의 새로운 정보를 초래하는 경우, 필요하다면 동의서 양식은 연구 윤리 위원회/기관 검토 위원회(Research Ethics Board/Institutional Review Board)에 의해 검토되고 갱신되어야 한다. 모든 시험대상자들 (이미 치료받고 있는 환자들 포함)은 새로운 정보에 대해 통보받아야 하고, 개정된 양식의 사본을 받아야 하며, 연구에 계속 참여하기 위한 동의서를 제공하도록 요청받아야 한다.
부록 A 연구 흐름도

부록 B - 시험자의 전반적인 평가

부록 C - 습진 면적 및 중증도 지수 ( EASI )
4 개의 해부학적 부위 - 머리, 상지(upper extremities), 몸통(trunk) 및 하지(lower extremities) -는 검사 당일에 나타난 바의 홍반, 경결 (구진), 찰과상 및 태선화에 대해 평가된다. 각각의 사인의 중증도는 4-점 척도를 사용하여 평가된다:
0 = 증상 없음
1 = 약간
2 = 중간
3 = 표시됨
주어진 해부학적 부위 내의 아토피성 피부염에 의해 영향받는 영역은 그 해부학적 부위의 전체 면적의 백분율로서 추정되고 다음과 같이 아토피성 피부염의 정도에 따른 수치가 할당된다:
0 = 개입 없음
1 = < 10 %
2 = 10 내지 < 30%
3 = 30 내지 < 50%
4 = 50 내지 < 70%
5 = 70 내지 < 90%
6 = 90 내지 100 %
EASI 스코어는 다음 식을 사용함으로써 얻어진다
EASI = 0.1 (Eh + Ih + Exh + Lh) Ah + 0.2 (Eu + Iu + Exu + Exu) Au + 0.3 (Et + It + Ext + Ext) At + 0.4 (El + Il + Exl + Exl) Al
식에서 E, I, Ex, L 및 A는 각각 홍반, 경결, 찰과상, 태선화 및 면적을 나타내고, h, u, t, 및 l는 각각 머리, 상지, 몸통, 및 하지를 나타낸다.
부록 D - SCORing 아토피성 피부염 ( SCORAD )
6가지 항목 (홍반, 부종/구진화, 삼출/딱지, 찰과상, 태선화, 및 건조증)은 AD 중증도를 평가하기 위해 선택된다. 각각의 항목의 강도는 4-점 척도를 사용하여 등급이 매겨진다:
0 = 증상 없음
1 = 경증
2 = 중간
3 = 중증
등급 매기기를 위해 선택된 영역은 각각의 항목에 대해 대표적 (평균 강도)이어야 한다. 이어서, 각각의 항목에 대한 개별적인 강도 등급이 가산되고 (0-18 범위), 3.5가 곱해져, 63의 최대 스코어를 제공한다.
AD에 의해 영향받는 전반적인 BSA가 평가되고 (0에서 100 %까지), 5로 나누어진다. 한 환자의 손바닥은 그의 전체 BSA의 1%를 나타낸다. 최대 값은 20이다.
주관적인 항목들은 수면 손실 및 소양증의 발생을 포함한다. 이들 항목은 환자들에게 마지막 3일 낮/밤의 평균 값에 해당하는 점수를 평가 양식의 10-cm 척도 (0-10)로 표시하도록 요청함으로써 평가된다. 이들 둘의 조합된 최대 스코어는 20이다.
상기 측정치들의 합은 0에서 103까지 변할 수 있는 SCORAD를 나타낸다. 소양증 및 수면 손실의 주관적인 스코어가 배제되는 경우, 그 SCORAD는 객관적인 SCORAD (스코어 범위 0-83)가 된다.
부록 E - 환자-지향적 습진 측도 (POEM)

부록 F - 피부병학 생활 수준 지수 ( DLQI )
이 설문지의 목적은 당신의 피부 문제가 지난 주에 걸쳐(OVER THE LAST WEEK) 당신의 삶에 얼마나 영향을 미치는지를 측정하는 것이다. 각 질문에 대해 하나의 확인란을 선택하시오.

이 설문지의 목적은 당신의 피부 문제가 지난 주에 걸쳐(OVER THE LAST WEEK) 당신의 삶에 얼마나 영향을 미치는지를 측정하는 것이다. 각 질문에 대해 하나의 확인란을 선택하시오.
부록 G - 아토피성 피부염에 대한 진단 기준
포함 기준 2에 대해, 시험대상자는 Hanifin 및 Rajka의 기준에 따라 아토피성 피부염의 임상적 진단을 내려야 한다. 그 기준은 다음과 같이 진행된다:
주요 기준 (적어도 세 가지를 가져야 함)
소양증
전형적인 형태 및 분포:
성인: 굴곡 태선화 또는 선형성
어린이 및 유아: 안면 및 신근(extensor) 표면의 개입
만성 또는 재발성 피부염
아토피의 개인 또는 가족 병력
소소한 기준 (적어도 3가지를 가져야 함)
건피증
어린선(Icthyosis)/모공 각화증(keratosis pilaris)/손바닥 잔주름(palmer hyperlinearity)
즉각적 (유형 1) 피부 시험 반응성
상승된 혈청 IgE
발병 시에 조기 연령
피부 감염증의 성향 (황색포도상구균, 단순포진)/손상된 세포
면역성
손/발 피부염
젖꼭지 습진
결막염
Dennie-Morgan 습곡
원추각막(Keratoconus)
전방 피막하(subcapsular) 백내장
궤도 암흑화
안면 창백/홍반
백색비강진(Pityriasis alba)
전방 목 주름
땀 흘릴 때 가려움
울 및 지질 용매에 대한 과민증
모공 주위 피부의 두드러짐(Perifollicular accentuation)
식품 내성
환경적/감정적 용인들에 의해 영향받는 코스
백색 인구 통계학적 /지연된 블랜치
실시예 3
본태성 고혈압 쥐에서 DGLA와 아스피린의 병용 투여 후 항-고혈압 효능에 대한 생체 내 조사가 수행되었다. 이 실험은 본태성 고혈압 쥐들에서 페닐에프린에 의해 급성으로 유도된 고혈압 반응을 감소시키기 위해 아스피린과 만성적으로 공동 투여했을 때 DGLA의 효능을 조사했다. Charles River Laboratories에 의해 양육된 본태성으로 고혈압 수컷 쥐 성체들 (250-300g)이 이 분석을 위해 사용되었다. 이 동물들은 CCPA 지침에 따라 도착하자 마자 확인되었다. 이 동물들은 수술 전에 구강 위관 영양 기간 동안 그룹 (저 복용량 + 아스피린, 고 복용량 + 아스피린 또는 아스피린 단독)에 의해 쌍으로 수용되었다. 모든 동물 관리 및 동물 사육 시설 유지가 기록되었고, 문서는 시험 시설에 보관되었다.
쥐는 혈관 장력 효과의 평가 및 시험 물품에 대한 만성적 노출 후 효능의 평가를 위해 잘-특성화되고 고도로 민감한 모델이다. 이 연구 설계는 현재의 International Conference on Harmonization (ICH) Harmonized 삼상 지침 [ICH S7A]을 기초로 하고, 일반적으로 제약 화합물을 검사하기 위한 절차를 허용하였다. 이러한 비임상 실험실 연구는 비-GLP 준수 연구로서 고안되었고 QA 개입을 필요하지 않았다.
아스피린의 농도(10 mg/kg) 뿐만 아니라 검사되어야 할 DGLA의 농도(50 및 500 mg/kg)는 본 연구의 설계 시점에 이용 가능한 정보에 기초하여 시험의뢰자에 의해 선택되었다. 그들은 시험 물품의 작용 기전을 확인하는데 유용한 농도 범위를 커버하도록 선택되었다.
양성 대조군 (카르베딜롤 0.1mg/kg)과 고혈압제 (페닐에프린 3, 10, 20μg/kg)의 농도는 참고 문헌에 기초하여 선택되었다. 모든 용액 제제는 라벨링 정보 및 시약에 대한 모든 관련 정보: 배치 번호, 저장 상태, 함량, 및 준비/만료 날짜를 정의하는 Solution Contents Form에 문서화되었다.
상기 시험 물품은 비히클로서 올리브 오일을 사용하여 제형화되었다. 이어서, 이러한 저장 용액은 연속 7일 동안 투여될 때 1일 당 1회 경구 위관 영양에 의해 투여되었다. 저 및 고 복용량 (50 mg/kg 및 500 mg/kg)이 시험되었다.
아스피린의 5 mg/ml 저장 용액은 적절한 양의 아스피린을 100 % DMSO에 용해시킨 다음 물로 희석함으로써 준비하였다. DMSO의 농도는 1 % 미만이었다. 적절한 부피는 연속 7 일 동안 각각의 동물에게 1일 당 1회 경구 위관 영양에 의해 투여되었다. 저장 용액은 실온에서 저장되었으며 위관 영양의 지속 기간 동안 안정한 것으로 간주되었다.
카르베딜롤의 0.4 mg/ml 저장 용액은 PBS (pH=4.00 ±0.05)에서 제조되었다. 적절한 부피는 수술 일에 실험의 마지막에 정맥 주사에 의해 각 동물에게 투여되었다. 이 저장 용액은 4 ℃에서 보관되었고, 실험 기간 동안 안정한 것으로 간주되었다.
1 mg/ml의 페닐에프린의 저장 용액은 PBS (pH=7.4±0.05)에서 제조되었다. 저장 용액은 4℃에서 저장되었다. 만료일은 제조 후 14 일로 설정되었다.
임의의 나머지 시험 물품은 연구 완료 후에 폐기될 것이다.
대략적으로 300 g 무게의 수컷 본태성 고혈압 쥐들이 경구 위관 영양을 시작하기 적어도 이틀 전에 시설에 도착했다. 동물들은 3 그룹 (저 복용량 + 아스피린, 고 복용량 + 아스피린, 및 아스피린) 중 하나에 배정되었고, 순응 기간 동안 쌍을 이루어 수행되었다. 각각의 그룹 (n=4)은 16G 수유 바늘을 사용하여 경구 위관 영양에 의해 적절한 화합물을 투여받았다. 저장 용액은 연속 7 일 동안 1일당 1회 투여받았다. 투여 7 일째에 동물들은 수술과 고혈압 모니터링을 받았다.
쥐들을 유도 상자에서 2.5-3.0 % 이소플루란-O2 혼합물로 마취시켰다. 동물들을 유도 상자에서 제거했을 때, 그들은 기관 절개(tracheotomy) 도중 마취를 유지하기 위해 노즈 콘(nose cone)으로 연결되었다. 동물들은 자발적 호흡을 촉진하고, 혈역학을 안정화시키고, 쥐를 이소플루란-O2 혼합물로 마취 하에 유지하기 위해 기관 내 튜브 (BD와 16G 바늘로부터 PE205 튜브로 만들어진 팁까지 커넥터로부터 7cm 길이)로 기관 절개하였다. 두 개의 카테터가 삽입되었다: 하나는 전신 동맥압 (SAP) 측정을 위해 우측 대퇴 동맥에, 하나는 고혈압 및 양성 대조군을 전달하기 위해 우측 대퇴 정맥에 하나. 승압제 및 양성 대조군을 전달하기 위해 우측 대퇴 정맥에. ECG 신호는 마취된 동물에 리드-1 구성으로 배치된 ECG 접점으로 획득되었고, 펄스 옥시미터가 동물의 뒷발에 부착되어 수술 중에 쥐의 일반적인 상태를 지속적으로 모니터링할 수 있게 되었다. 기준선 측정 후, 3 회 복용량의 페닐에프린 (3, 10 및 20 ㎍/kg)이 IV 볼루스 주입에 의해 전달되었고, 복용 간격은 5 분으로 남겨졌다. 최고 농도의 페닐에프린에 이어, 양성 대조군인 카르베딜롤 (0.1mg/kg) 1회 복용량이 투여되었다. 양성 대조군 후, 10 ㎍/kg의 페닐에프린이 다시 투여되었다. 혈압, 전신 동맥압 (SAP), 및 심박수가 전체 30 분 동안 연속적으로 모니터링되었다. 고혈압은 이완기 혈압, 수축기 혈압 또는 평균 혈압의 증가로 검출되었다. 실험 종료 시에, 동물을 사혈(exsanguination)로 안락사시켰다.
사용된 분석 소프트웨어는 Microsoft Windows를 실행하는 네트워크된 개인용 컴퓨터에 설치된 Axon Instruments의 Clampfit 10.2.0.14이다. Clampfit 10.2.0.14는 그것이 사용되는 접속 환경에서 완전히 검증되었다. 삽화를 위한 그래픽스 소프트웨어는 Microsoft Windows를 실행하는 네트워크된 개인용 컴퓨터에 설치된 Microsoft Office Excel 2007이다. 지속적으로 기록되는 전신 동맥압 (SAP)을 사용하여 각 상태에 대한 평균 전신 동맥압 (mSAP)을 계산하였다. 심박수는 마취가 유도된 시간부터 연속적으로 모니터링되었다. 실험 집단 전반에서 사전 및 사후 노출 변수를 비교하는 편도 ANOVAs 가 분석되었다. 통계적 유의성은 p ≤ 0.05에서 확인되었다.
표 9. 7 일의 위관 영양 후 페닐에프린의 정맥내 복용 전에 동맥압 및 평균 전신 동맥압 (mm Hg).
표 9.

표 10은 아스피린에 의해 10 mg/kg/일로 7일 연속 위관 영양 후 정맥내 페닐에프린 복용량에 의한 평균 전신 동맥압의 변화를 보여준다.
표 10.

도 1은 페닐에프린 투여 후 평균 전신 동맥압의 변화를 mmHg로 예시한다. 5 마리의 쥐들은 아스피린을 10 mg/kg/일로 연속 7일의 위관 영양으로 투여받은 후 페닐에프린의 정맥내 복용량을 복용하였다. 페닐에프린의 3 가지 복용량 각각에서 평균 전신 동맥압은 첫 번째 기준선과 통계적으로 비교된 한편, 카르베딜롤 상태는 투여 직전에 기준선에 통계적으로 비교되었고, 페닐에프린의 최종 복용량 (10 ㎍/kg)은 바로 전에 양성 대조군 상태에 비교되었다.
이들 결과는 페닐에프린의 증가하는 복용량과 함께 증가된 평균 전신 동맥압을 나타낸다. 획득된 모든 데이터는 기준선과 통계적으로 달랐고, 아스피린을 투약받은 본태성으로 고혈압 쥐 모델에서 페닐에프린의 승압제 효과를 확인했다. 페닐에프린의 효과는 완전히 가역적이었고; 두 번째 기준선 (20 ㎍/kg 이후) 동안의 평균 동맥압은 실제로 원래의 기준선과 상당히 유사했다.
카르베딜롤은 페닐에프린을 첨가한 직후에 현저한 감소를 유발하였고, 고 혈압을 감소시키는 그의 잘 알려진 능력을 확인하였다 (카르베딜롤은 비특이적인 베타 차단제/알파-1 차단제이며 알파-1 아드레날린 수용체에 대한 페닐에프린의 결합을 차단한다). 카르베딜롤 후에 페닐에프린의 최종 첨가는 평균 전신 동맥압에서 제한된 증가를 유발했다.
도 2. DGLA를 50 mg/kg으로 + 아스피린을 10 mg/kg으로 연속 7일 위관 영양으로 투여한 후 페닐에프린의 정맥내 복용량에 의한 평균 동맥압(mmHg)의 변화.
표 11. DGLA를 50 mg/kg으로 + 아스피린을 10mg/kg으로 연속 7일 위관 영양으로 투여한 후 정맥내 페닐에프린 복용량에 의한 평균 동맥압의 기준선으로부터의 변화.
표 11.

도 2에 제시된 결과는 DGLA를 50 mg/kg으로 + 아스피린을 10 mg/kg으로 7일 경구 급식한 후 5 마리의 본태성으로 고혈압 쥐들에서 페닐에프린의 정맥내 복용량 후 평균 동맥압의 변화를 mmHg으로 나타낸다. 시험 물품에 대한 결과는 아스피린 만의 그룹 (10 mg/kg)으로 얻은 데이터와 비교되었다. 카르베딜롤은 두 번째 기준선과 비교되었고, 페닐에프린의 최종 복용량은 카르베딜롤과 통계적으로 비교되었다.
동물들은 페닐에프린 농도가 증가함에 따라 혈압에서 복용량-의존적 증가를 나타냈다. DGLA 50 mg/kg 및 아스피린을 투여받은 쥐들은 10일에 걸쳐 아스피린을 복용한 쥐들에서 측정된 것과 본질적으로 동일하게 주어진 복용량의 페닐에프린에 대해 동맥압의 증가를 나타냈다. 10mg/kg의 아스피린에 더하여 DGLA를 50mg/kg으로 투약받은 쥐들을 대상으로, 페닐에프린의 임의의 농도에서 아스피린 그룹과 비교했을 때 평균 동맥압에서 현저한 차이가 없었다. 따라서, 아스피린이 50 mg/kg의 DGLA를 매일 복용하는 것으로 얻는 이익을 매일 예방하는 것으로 나타났다.
카르베딜롤은 DGLA+아스피린-복용한 동물들에서 혈압의 현저한 감소를 유발하였다. 마취에 의한 문제로 인해, 쥐 #3에게는 페닐에프린의 마지막 복용량을 제공되지 않았다 (이러한 상태에 대해 n=4).
표 12. 아스피린이 10 mg/kg으로 병용-투여되는 DGLA를 500 mg/kg으로 연속 7 일 위관 영양으로 투여한 후 정맥내 페닐에프린 복용량에 의한 평균 동맥압의 변화.
표 12

도 3은 4마리의 본태성으로 고혈압 쥐들에서 아스피린이 10 mg/kg으로 병용-투여되는 DGLA 500 mg/kg을 연속 7일 위관 영양으로 투여한 후 페닐에프린의 정맥내 복용량의 복용 후 평균 동맥압의 변화를 예시한다. 더 낮은 복용량의 DGLA + 아스피린에 의해서와 마찬가지로, 페닐에프린 조건은 아스피린 단독 그룹의 그것과 비교되었다. 카르베딜롤은 투여 직전에 통계적으로 기준선과 비교되는 한편, 최종 복용량의 페닐에프린 (10 ㎍/kg)은 양성 대조군과 비교되었다.
관찰된 더 낮은 평균 동맥압에도 불구하고, DGLA와 아스피린을 모두 투약받은 쥐들의 평균 전신 동맥압과 아스피린 만을 투약받은 쥐들의 그것 사이에 어떠한 현저한 통계학적 차이도 없었다. 따라서, 아스피린은 500 mg/kg DGLA의 매일 투여의 이점을 다시 예방하는 것으로 보인다. 양성 대조군은 다른 그룹들에서 관찰된 것처럼 동물들의 동맥 혈압을 통계적으로 감소시키는 데 성공했다. 페닐에프린의 최종 복용량에 의해 유발된 증가는 유의한 것으로 간주되지 않았다.
표 13은 6 개의 상이한 위관 영양 그룹에 의해 연속 7 일 투약 후 기준선에서 평균 동맥압을 나타낸다.
표 13.

도 4는 본 연구의 두 파트 동안 투약받은 6 개 그룹의 기준선에서 평균 동맥압을 제시한다. 기관 절개술은 안정 혈역학뿐만 아니라, 쥐의 동맥 압력의 변화를 일으켰습니다. 기관 절개술은 혈류역학을 안정화시켰지만, 또한 쥐들의 동맥압의 변화를 유발하였다. 아스피린 (비히클, DGLA 50 mg/kg 및 DGLA 500mg/kg)을 복용하지 않은 쥐들의 동맥압은 이 연구의 첫 번째 단계 동안 얻어졌고 (연구# 20131022-1), 다른 그룹들의 동맥압은 이 현재 연구 동안 기록되었다 (Charles River로부터 동물들의 상이한 배치, 그러나 쥐의 동일한 균주 및 크기). 통계학적 t 검사는 아스피린이 10 mg/kg으로 첨가된 DGLA를 50 또는 500 mg/kg 및 이들의 등가물로 투여받은 그룹들 사이에서 행해졌다. 50 mg/kg의 DGLA 단독 및 아스피린이 10 mg/kg으로 병용-투여되는 50 mg/kg의 DGLA 사이에, 뿐만 아니라 아스피린 10mg/kg (*로 표시된 현저한 증가)과 함께 DGLA 500 mg/kg에 비해 500 mg/kg 그룹의 DGLA 사이에 기준선에서 평균 동맥압의 통계적으로 현저한 증가가 있었다.
따라서, DGLA가 본태성으로 고혈압 쥐들에서 동맥압을 성공적으로 감소시키고, 그의 효과는 아스피린에 의해 제거되는 것으로 나타났다.
표 14는 6 개의 상이한 위관 영양으로 연속 7 일 후 20 μk/kg으로 페닐에프린의 정맥내 복용량에 의한 평균 동맥압을 나타낸다.
표 14.

도 5는 DGLA를 조사한 두 연구에 걸쳐 분석된 모든 그룹의 평균 동맥압을 나타낸다. 이들 동맥압은 페닐에프린의 정맥내 복용량을 20 ㎍/kg으로 투약한 후에 얻었다. 기준선에서 획득된 결과에 의해서와 마찬가지로, DGLA의 각각의 복용량은 아스피린만의 그룹에서 그의 등가의 상태에 통계적으로 비교되었다. 평균 동맥압의 현저한 증가는 두 대응하는 그룹들 (*로 표시됨) 사이에 나타났다.
이 연구는 본태성으로 고혈압 쥐들의 동일한 균주에서 페닐에프린에 의해 급격하게 유도된 고혈압 반응의 감소뿐만 아니라, DGLA의 효능을 단독으로 조사하기 위해서 및 아스피린과 만성적으로 병용-투여될 때, 고혈압 쥐들에서 측정된 동맥압을 감소시키기 위해 고안되었다.
본태성으로 고혈압 쥐 (SHR)는 그것이 각각의 콜로니 내에서 심혈관계에 대한 직접 및 간접 작동자(effector)에 대한 반응의 균일한 변화를 생성하기 때문에, 고혈압 연구에서 일반적으로 사용되는 모델이다. 쥐들은 세대에 걸쳐 선택되고 근친 교배되며, 1 개월 이상 동안 지속되는 150 mm Hg 이상의 수축기 혈압에 의해 고혈압으로서 정의된다.
이 연구는 DGLA로 치료된 본태성 고혈압 쥐들에서 이전에 관찰된 바와 같이, DGLA와 아스피린의 만성 공동-투여는 DGLA가 평균 전신 동맥 혈압을 (최대 25%까지) 낮추는 것을 방지한다는 것을 밝혀냈다.
아스피린만을 투약받은 동물들에 비교하였을 때, 아스피린을 10 mg/kg으로 병용한 시험된 DGLA의 복용량 (50 및 500 mg/kg)은 페닐에프린 주사후 평균 동맥 혈압의 복용량-의존적 상승을 현저하게 감소시키지 않았다. DGLA의 2회 복용량은 유사한 효과를 유발했으며, 이는 더 큰 복용량의 DGLA의 이점은 아스피린이 병용-투여되는 경우에 미미해질 수 있음을 시사한다. 쥐들에게 20 ㎍/kg의 페닐에프린의 정맥내 복용량이 요구되었을 때 뿐만 아니라, 두 복용량의 DGLA가 이들의 동등한 아스피린만의 상태에 비교되었을 때, 아스피린은 기준선 상태에서 평균 동맥압의 명백한 증가를 유발하였다.
이 연구에서, 카르베딜롤은 양성 대조군으로서 사용되었다. 그것은 심부전 및 고혈압을 치료하기 위해 사용되는 베타-차단제이다. 그것은 혈관을 이완시키고 심박수를 늦춤으로써, 그에 따라 심실을 재충전하는 혈류를 개선시키고, 혈압을 감소시키는 작용을 한다. 본태성으로 고혈압 쥐들에서 정맥 내로 주사되었을 때 카르베딜롤의 효과는 페닐에프린의 3회 복용량 각각의 복용 후 혈압을 감소시키는 그의 능력을 확인하였고, 시험 시스템의 민감도를 입증했다.
실시예 4
단일-중심, 이중-맹검의, 무작위화되고, 위약-대조된, 2 파트 단계 1 연구는 포괄적으로 18 세 내지 45 세 연령의 건강한 남성 및 여성 시험대상자들에서 수행되었다. 이 연구의 일차 목적은 건강한 시험대상자들에서 경구 투여된 단일 용량 및 경구 투여된 다중 복용량의 DS107G 캡슐들 (28 일 동안 매일 1 회)의 안전성 및 혈장 약물 동력학 (PK)을 평가하는 것이었다.
이 연구의 이차 목적은 다음을 평가하기 위한 것이었다:
건강한 시험대상자들에서 경구 투여된 단일 용량의 DS107G 캡슐의 PK에 대한 음식의 영향.
28 일 동안 매일 1회 건강한 시험대상자들에게 다중 복용량의 DS107G 캡슐이 주어진 후 인간 피부에서 DGLA의 PK.
전체 48 명의 시험대상자들이 등록하였다 (단일 용량 연구를 위해 32 명 및 다중 복용량 연구를 위해 16 명을 포함함). 단일 및 다중 복용량 연구는 코호트당 8 명의 시험대상자들 (이상적으로는 4 명의 남성 및 4 명의 여성이지만, 성별당 3 명 이상)로 구성된다.
시험대상자들은 블록 무작위화에 의해 3:1 비율의 DG107G 대 위약으로 무작위로 배정되었다. 이 연구의 단일 용량 파트 1은 각각 8 명의 시험대상자들로 된 3개의 코호트로 구성되었으며, 단 코호트 4의 추가는 안전성 모니터링 위원회 (SMC)에 의해 코호트 3의 안전성 데이터의 평가에 기초하였다. 단일 경구 복용량의 DS107G 또는 일치하는 위약은 코호트 1 내지 3에서 금식한 시험대상자들에게 병렬로 (500, 1000, 및 2000　mg, 각각) 투여되었고; 코호트 4에서 시험대상자들은 코호트 3의 완료 후에 4000 mg의 복용량을 투여받았다. 코호트 2의 시험대상자들은 최초 복용 후 14 일 이상에서 급식한 상태에서 1000mg 또는 일치하는 위약을 복용하였다.
이 연구의 다중 복용량 파트 2는 각각 8 명의 시험대상자들로 된 2개의 코호트 (코호트 5 및 6)으로 구성되었고, 이들은 28 일 동안 금식한 상태에서 다중 복용량의 시험약을 투여받았다. 코호트 5 및 6에서 시험대상자들은 28 일 동안 매일 DS107G 2000 또는 4000　mg, 각각, 또는 일치하는 위약을 복용하였다. 코호트 6은 코호트 5 안전성 데이터가 SMC에 의해 평가된 후에 시작되었다. 어떠한 임시(interim) 분석도 계획되지 않았다.
이 연구의 파트 1에서, 금식한 시험대상자들 단독에서 디호모-감마-리놀렌산 (DGLA) 및 15-히드록시에이코사트리엔산 (15-HETrE)의 혈장 PK 분석은 코호트 1 내지 4에 대해 연구 1 일 내지 5, 8, 14 일째, 및 추적 연구 방문에서 복용 후 312 시간까지 수행되었다. 파트 2에서, DGLA의 혈장 PK 분석은 코호트 5 및 6에 대해 연구 1 일, 2, 3, 5, 및 8 일째에 복용 후 168 시간까지 수행되었다. 안전성 평가는 연구 기간 내내 모니터링되었다.
무작위화되고, 위약-대조된, 이중 맹검 설계는 안전성 및 내약성 평가 동안 바이어스를 최소화하기 위해 사용되었다.
이 연구의 파트 1은 복용량이 4000 mg까지 확대되는 단일 상향 복용량 설계에 따랐다. 4000-mg 복용량을 제외하고, 이 연구의 파트 1에서 모든 복용량은 인간들에서 이전에 시험되었다. 치료-관련된 유해 사례들 (TEAEs)은 이전에 시험된 다중-용량 요법에서, 예컨대 28 일 동안 150 mg/일, 28 일 동안 450 mg/일, 14 일 동안 1000 mg/일, 및 10 일 동안 2000 mg/일에서 관찰되지 않았다. 복용량 선택은 이전의 임상적 연구에서 시험된 경구 DGLA의 복용량에 기초하였고, PK의 특성화 및 이전에 시험된 더 높은 복용량의 안전성이 주요 목적으로서 관찰되었다.
DGLA의 경구 생체이용률(bioavailability)에 대한 식품의 영향도 평가되었다.
DGLA가 스테로이드 대사에 관여함에 따라, 건강한 여성 시험대상자들이 이 연구에서 바이오마커 상의 잠재적 젠더 성분인 디-하이드로테스토스테론을 평가하기 위해 포함되었다.
각각의 시험대상자가 이 연구의 파트 1에 참여한 전체 기간은 선별 기간을 배제하고 대략적으로 14 일이었다. 이 연구의 파트 2에서, 그 기간은 대략적으로 42 일이었다.
선별 절차들은 안전성 평가를 평가함으로써 연구 시작일 당일-1(기준선) 전에 파트 1 및 2에 대해 수행되었다. 안전성 평가는 유해 사례들 (AEs), 임상 실험실 테스팅 (혈액학, 생화학, 바이러스학 [B 형 간염 표면 항원, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 항체, C 형 간염 항체], 및 소변 분석), 남용 약물 (DOA) 검사 결과, 및 여성 시험대상자들에 대한 임신 검사 (소변 β 인간 융모성 고나도트로핀 [βHCG]), 바이탈 사인 (혈압 [BP], 맥박, 온도), 12-리드 심전도 (ECGs), 신체 검사, 및 수반되는 약물 치료의 평가 (이 연구의 파트 2만)를 포함했다.
모든 시험대상자들은 아래에 기재된 포함 및 제외 기준을 충족시키도록 요구받았다. 그러나, 임상적으로 중요하지 않고 어떠한 안전성 우려도 없는 경미한 편차는 프로토콜과 일관되게 시험자 및 시험의뢰자에 의해 받아들여지는 것으로 여겨졌다.
연구 참여를 위해 고려되는 모든 시험대상자들은 다음 포함 기준을 충족시킬 것이 요구되었다:
1. 시험대상자는 남성 또는 여성이었다.
2. 여성 시험대상자 및 남성 시험대상자의 여성 파트너:
ㆍ임신 중이 아니어야 한다 (여성 시험대상자들은 연구에 참여하기 전에 음성 소변 임신 검사를 받았어야 한다).
ㆍ모유 수유를 하지 않아야 한다.
ㆍ연구 기간 동안 또는 연구 후 3 개월 이내에 임신되도록 계획하지 않아야 한다.
ㆍ연구에 참여하기 전 및 추적 연구 방문 후 추가로 3 개월 동안 적절한 형태의 피임법을 준수해야 한다
3. 시험대상자는 포괄적으로 18 세 내지 45 세 연령이었다.
4. 시험대상자는 설명된 동의서 양식에 서명하였다.
5. 시험대상자의 체질량 지수 (BMI)는 포괄적으로 18.0 내지 30.0 kg/m²였다.
6. 시험대상자는 안전성 평가를 평가함으로써 시험자의 견해로 양호한 건강 상태인 것으로 간주되었다.
7. 시험대상자들은 시험자와 잘 의사소통하고, 연구의 요구 사항들을 이해하고 준수하며, 서면 작성된 ICF를 이해하고 서명할 수 있어야 한다. 시험대상자들은 다음 기준 중 어느 하나의 증거가 있는 경우 연구로부터 배제되었다: 시험대상자는 선별 전 4 주 째에 임상적으로 유의한 질병을 가졌다.
8. 가임 잠재력이 있는 여성들 및 남성 시험대상자들의 여성 파트너들은 연구에 앞서 3 개월 동안 안전한 피임 조치를 사용하지 않았고 연구 기간 동안 안전한 피임 조치를 기꺼이 사용하지 않았음; 안전한 피임 조치의 실시예들은 소변내(intra-urine) 장치 또는 경구 피임약, 다이어프램, 또는 살정자제와 조합하여 사용되는 경우 콘돔을 포함하였다.
9. 시험대상자는 투약하기 2 주 전에 처방 약물을 사용했거나 또는 투약 전 1 주 동안 (투약 전 48　시간까지 허용되는 파라세타몰을 제외함) 처방전 없이 구할 수 있는 제제 (비타민 및 보충제를 포함함), 및 호르몬 피임약을 사용했다.
10. 시험대상자는 오메가-3 또는 오메가-6 지방산이 풍부한 식이 보충제를 사용하였다.
11. 시험대상자는 약물/용매 남용의 현저한 병력이 있거나 또는 DOA에 대한 선별 시에 양성 검사 결과를 보였다.
12. 시험대상자는 시험자의 견해로, 알콜 남용 병력이 있거나 또는 선별 시에 주당 28 유닛 (남성들) 또는 주당 21 유닛 (여성들)을 초과하여 마셨다.
13. 시험대상자는 시험자의 견해로, 연구에 참여하기에 적합하지 않았다.
14. 시험대상자는 시험약을 투여한 첫째 날 전에 3 개월 이내에 시험약/장치에 의해 또 다른 임상 연구에 참여했다
15. 시험대상자는 선별 시에 HIV 항체, B 형 간염 표면 항원, 또는 C 형 간염 항체에 대한 양성 검사 결과를 보였다.
16. 시험대상자는 임의의 약물에 대한 심각한 부작용 또는 현저한 과민증을 보였다.
17. 시험대상자는 선별 전 3 개월 이내에 혈액 또는 혈액 제품을 기증했다.
18. 시험대상자는 시험약의 임의의 성분들에 대한 공지된 과민증을 보였다.
시험대상자들은 연구 어떤 이유로든 언제든지 연구로부터 동의를 자유롭게 철회할 수 있다. 또한, 시험자는 시험자의 견해에 따라, 연구 참여가 시험대상자의 최대의 관심사인 경우 연구 참여로부터 시험대상자를 철회할 수 있다. 시험대상자는 다음 이유들 중의 임의의 것에 대해 연구로부터 철회된다:
ㆍ언제든지 동의 철회
ㆍ프로토콜과의 편차
ㆍ부수적인 질병
ㆍAE (부작용).
시험대상자가 조기 철회에 대한 이유를 제시할 의무는 없었지만 시험자는 시험대상자의 권리를 충분히 존중하면서 그 이유를 얻기 위해 합당한 노력을 기울여야 했다. 동의 철회에 대한 의료적 이유가 있는 경우, 시험대상자는 그가 만족할 만한 건강 상태가 될 때까지 시험자의 감독 하에 있어야 하고; 시험자는 추적 연구 평가를 수행해야 했다.
시험자가 그 피검자의 복지에 가장 유리한 것으로 간주되었다고 판단한 경우, 그 시험자는 그 피검자의 연구로부터의 철회에 대한 의료적 이유를 그 시험대상자의 일반 개업의에게 알려야 했다. 시험대상자가 만족스러운 건강 상태에 있는지 확인하기 위해 임의의 추적 연구 약속을 위해 시험기관으로 돌아가는데 실패한 시험대상자에게 연락하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다.
이 연구의 파트 1, 코호트 1 내지 3에서 시험대상자들은 표 15에 따라 적어도 8-시간 금식 후에 연구 1 일째에 단일 용량의 시험약 (500-mg DS107G 캡슐들 또는 일치하는 위약 캡슐들로서 500-, 1000-, 또는 2000-mg)을 병렬로 투여받았다. 코호트 4는 SMC에 의해 코호트 3으로부터 안전성 데이터의 검토 후에 개시되었다.
식품 효과는 코호트 2에서 첫 번째 복용 후 적어도 14 일째에 평가되었고 이때 두 번째 단일 용량이 투여되었다. 시험대상자들은 10-시간 금식 기간 후 및 식사의 소비를 시작한지 30 분 후에 240 mL의 물과 함께 1000-mg 복용량의 시험약을 투여받았다. 이어서, 시험대상자들은 투약 후 적어도 4 시간 동안 음식 섭취를 자제했다. 식품 소비는 표준화된 고지방 식사 (지방에서 500 내지 600 kcal 및 탄수화물에서 250 kcal에 의해 800 내지 1000 kcal)를 사용하여 투약 후 적어도 12 시간 동안 표준화되었다. 전형적인 표준 시험 식사는 버터에 튀긴 계랸 두 개, 베이컨 2 장, 버터와 토스트 2 조각, 해시 브라운 감자 120 mL, 및 전유 240 mL로 구성되어 있다.
이 연구의 파트 2 (코호트 5 및 6)에서, 시험대상자들은 28 일 동안 금식한 상태에서 매일 1회 시험약 (500-mg DS107G 캡슐들 또는 일치하는 위약 캡슐들)을 투여받았다. 코호트 5에서 시험대상자들은 시험약을 먼저 복용하였고, 그들이 처음 14 일 동안 2000-mg의 매일 복용량을 용인했다면, 코호트 6에서 시험대상자들은 28 일 동안 4000-mg의 매일 복용량으로 시작되었다.
표　15. 치료 코호트

복용량 레벨의 임의의 확대 또는 후속하는 코호트의 시작은 책임 시험자에 의해 결정되었다. 코호트 3 (2000-mg의 복용량)으로부터 평가 가능한 안전성 데이터를 가진 최소 5 명의 시험대상자들이 코호트 4 (4000-mg의 복용량)을 시작하기 전에 요구되었다. 파트 2에서, 코호트 5 (2000 mg/일)로부터 14 일의 평가 가능한 안전성 데이터를 가진 최소 5 명의 시험대상자들이 코호트 6 (4000 mg/일)을 시작하기 전에 요구되었다.
DS107G DGLA 캡슐의 한 가지 강도는 500 mg의 DGL유리 지방산 (FFA)을 함유하도록 개발되었다. 캡슐들은 다음 부형제들을 포함하였다: DGLA FFA (공칭의 2000 ppm의 디-알파 토코페롤로 안정화됨). 캡슐 외피 내의 모든 부형제들은 일반적으로 연질 젤라틴 제품에 사용되고, 다음 성분들: 정제수, 가소제 글리세롤, 착색제 이산화 타이타늄, 및 가공 보조제 레시틴 및 중간 사슬 트리글리세리드를 함유하는 전염성 해면상 뇌증 (TSE) 인증 젤라틴 껍질을 포함한다. 임상적 연구를 위한 위약 캡슐 (DS107G 위약 캡슐)은 연질 젤라틴 외피로 캡슐화된 액체 파라핀으로 구성되었고, DGLA 캡슐과 외관이 동일하였다.
적격성 기준을 충족시키는 시험대상자들은 무작위화 일정을 사용하여 DGLA (500, 1000, 2000, 4000 mg의 복용량) 또는 일치하는 위약 캡슐들을 복용하도록 무작위 배정되었다. 무작위화는 3:1의 활성 치료 대 위약 비율로 블록 무작위화되었다. 무작위화 일정은 SAS® 9.1.3 SP4를 사용하여 Planimeter에 의해 생성되었다.
시험대상자들은 투약하기 전 2 주 동안 처방된 약물을 사용하거나 또는 투약하기 전 1 주 동안 처방전 없이 구할 수 있는 제제 (비타민 및 보충제를 포함함) 및 호르몬 피임약을 사용하도록 허락되지 않았고, 단 파라세타몰은 제외되었으며, 이는 투약하기 전 최대 48 시간에 허용되었다. 또한, 시험대상자들은 오메가-3 또는 오메가-6 지방산이 풍부한 식이 보충제를 사용하도록 허락되지 않았다. 시험대상자들은 주당 28 유닛 (남성 시험대상자들) 또는 주당 21 유닛 (여성 시험대상자들)을 초과하여 알코올을 소비하도록 허용되지 않았다.
시험대상자들은 선별 전에 4 주 동안 및 연구 기간 동안 오메가-3 또는 오메가-6 지방산이 풍부한 식품 보충제 (예, 대구 간유 캡슐들)을 소비하는 것을 피하도록 권고받았다.
시험대상자들은 양귀비 종자들이 때때로 양성 시험 결과를 유발할 수 있기 때문에 DOA를 시험하기 위해 소변 샘플 수집 전에 적어도 24 시간 동안 양귀비 종자 및 양귀비 종자 함유 식품을 섭취하는 것을 피하도록 권고받았다.
경구 1000 mg DGLA 캡슐들에 대한 식품 효과의 평가를 수행하는 코호트 2의 시험대상자들은 투약 후 적어도 4 시간 동안 식품 소비로부터 제한되었다. 식품 소비는 표준화된 고지방 식사를 사용하여 복용 후 적어도 12 시간 동안 표준화되었다
시험대상자들은 호르몬 피임약을 제외하고는 연구 기간 동안 임의의 전신 또는 처방전 없이 구할 수 있는 약물 (비타민 및 보충제를 포함함)을 복용하는 것을 삼가해야 했다. 파라세타몰 (최대 4 g/일의 복용량으로)은 투약하기 전에 최대 48 시간까지 허용되었다. 시험대상자들은 또한 시험약의 최초로 투여 일 (1 일) 전에 48 시간 전부터 추적 연구 방문까지 알콜 소비를 삼가해야 했다.
연구 전 또는 연구 기간 동안 카페인 섭취 또는 담배 사용에 대한 어떠한 제한도 없었다.
시험대상자들은 혈액이 임상 실험실 검사를 위해 수집되기 전에 적어도 3 내지 4 시간 동안 운동 및 격렬한 신체 활동을 피하도록 요구받았다.
DGLA (유리 및 전체) 및 유리 15-HETrE의 혈장 농도의 분석은 시험대상자들로부터 얻은 혈액 샘플들에서 수행되었다. 또한, 피부 물집 유체는 1 일, 7, 14, 및 28 일째에 유리 및 전체 DGLA의 분석을 위해 얻어졌다.
디하이드록시테스토스테론 (DHT)의 혈장 농도는 파트 2에서 바이오마커 또는 탐색적 효능 종말점으로서 평가되었다.
모든 혈장 및 피부 물집 유체 샘플들의 분석은 검증된 방법들을 사용하여 수행되었다. 유리 및 전체 DGLA의 농도는 혈장 및 피부 물집 유체 내에서 탠덤 질량 분석법 (LC/MS/MS)을 이용한 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었고; 정량 범위는 유리 DGLA에 대해 100 내지 10,000 ng/mL 및 전체 DGLA에 대해 5000 내지 500,000 ng/mL였다. 유리 15-HETrE의 혈장 농도는 LC/MS/MS에 의해 100 내지 10,000 ng/mL의 정량 범위로 측정되었다. DHT의 혈장 농도는 LC/MS에 의해 0.02 내지 1.5 ng/mL의 정량 범위로 측정되었다.
시험대상자들은 단계 1 유닛에서 감금을 통해 시험약 및/또는 절차들에 대한 부작용에 대해 모니터링되었다.
이 연구에 사용된 약물 동력학적 평가는 잠재적 치료제들의 평가를 위해 표준화되었다. 안전성 평가는 단계 1 임상 연구에 대해 표준인 것으로 간주되는 방법들을 포함했다.
이 연구는 탐색적이었고, 어떠한 정식 전력 계산도 수행되지 않았다. 각각의 코호트에 대해 계획된 시험대상자들의 수(8명의 시험대상자들)는 DS107G 캡슐의 안전성과 전신 노출의 평가를 허용하기에 충분하다고 간주되었다.
집단의 분석은 다음을 포함했다:
ㆍITT (Intention-to-Treat) 집단은 적어도 1 복용량의 시험약을 투여받은 모든 무작위화된 시험대상자로 구성된다.
ㆍPP (Per Protocol) 집단은 SAP에서 정의된 바의 어떠한 주요 프로토콜 위반도 없는 ITT 집단의 모든 시험대상자들로 구성된다.
ㆍPK 집단은 혈장으로부터 유도되는 평가 가능한 PK 데이터를 갖는 PP 집단에 포함된 모든 시험대상자들을 포함한다. 혈장 농도 관찰은 다음 데이터: 연구 식별 번호, 무작위화 번호, 샘플링 날짜 및 시간, 복용량 및 농도가 이용될 수 있는 경우에 유효하고 평가 가능한 측정으로 간주되었다. 동일한 샘플로부터 그러한 일련의 측정은 각각의 프로토콜 처방 농도가 평가될 수 있는 경우 완료된 것으로 간주되었다. 혈장 PK 데이터는 그 데이터가 완전한 일련의 관찰을 포함하는 경우에 당연히 평가될 수 있었다. 임의의 누락된 혈장 PK 관찰은 불완전한 PK 데이터를 초래할 것이고, 그에 따라, 임의의 혈장 PK 관찰이 누락된 시험대상자는 PK 집단으로부터 배제되었다. 위약으로 무작위화된 시험대상자들도 PK 집단으로부터 배제되었다.
상기 정의된 집단들은 연구 파트 1 및 파트 2 데이터에 대해 별도로 생성되었다. 안전성 분석은 ITT 집단에 대해 수행되었다.
안전성 분석은 치료 아암, 코호트, 및 방문으로 표로 작성된 안전성 집단에 대해 수행되었다. 치료군, 코호트 및 방문에 의해 표로 작성된 안전 인구에 대해 수행되었습니다. 모든 안전성 데이터는 기술적 통계 도구에 의해 특징 지워졌다. 연구 프로토콜에서 조사하기 위한 어떠한 가설도 세워지지 않았다. 안전성 평가의 평가는 설명적인 방식으로 수행되었다. 연속 변수들은 그의 평균, 표준 편차 (SD), 중간 값, 최소 값 및 최대 값으로 특징 지워졌고; 불연속 변수들은 그의 절대 (빈도) 및 상대 (백분율 [%]) 분포로 특징지워졌다. 치료 그룹들이 또한 있었다
일차 종말점 (단일 및 다중 경구 복용량의 DS107G 캡슐로부터 유도된 PK 특성)은 비구획형(non-compartmental) PK 모델링의 도움으로 유도되었다. 이차 종말점은 단일 경구 복용량의 DS107G 캡슐의 PK에 대한 식품의 영향을 특성화하고 DS107G 캡슐의 다중 경구 복용 후 인간 피부에서 DGLA의 PK를 특성화한 것으로 구성되었다).
이차 종말점은 다음 기술적 분석 도구: 치료 아암, 방문 및 코호트로 그룹화된 연속 파라메터들에 대해 유도된 유효한 관측 수, 평균, 표준 편차 (SD), 중앙값, 최소값 및 최대 값을 사용하여 보고되었다.
연구 데이터를 평가하는 동안 어떠한 공식적 가설 시험도 수행되지 않았다. 파트 1 (단일 상향 복용량)에서, 노출의 정도는 당연히 1 일 (시험약의 성공적인 투여의 경우)이었다. 파트 2 (다중 상향 복용량)에서, 노출의 정도는 마지막 날의 시험약 섭취량 - 첫 번째 날의 시험약 섭취량 + 1 (약물 투여 연구에서 어떠한 중단도 문서화되지 않았을 때)로서 계산되었다. 중단(들)의 경우 상기 식의 결과는 중단(들)의 수에 따라 감소되었다.
PK 데이터의 통계 분석은 SAS 소프트웨어 (버전 9.1.3)를 사용하여 수행되었다. 어떠한 약역학 분석도 수행되지 않았다.
DGLA 및 15-HETrE의 혈장 PK 파라메터들은 모델-독립적 기법 (비구획적 분석)을 사용하여 추정되었으며 다음: 파트 1 및 2에 대해서 Cmax, tmax, Clast, Tlast, AUC0-24, AUC0-inf, AUClast, λz, CL, V, 및 t½, 및 파트 2 (정상 상태) 데이터에 대해서만 tmin, cmin, CLss, Vss, Cavg, 및 %PTF를 포함했다.
모든 PK 파라메터들은 설명적으로 요약되었지만, 연구의 탐색적 특성으로 인해 어떠한 공식적인 통계적 테스트도 수행되지 않았다.
단일-복용량 환경 (파트 1)에서, 시험약 중단은 코호트 1, 3, 및 4에서 잠재적인 결과는 아니었고; 따라서, 어떠한 보고 활동도 이들 코호트에 대해 요구되지 않았다. 코호트 2에 대해, 등록된 시험대상자들은 시험약을 두 번 복용했다: 금식한 상태로 투여된 단일 용량 및 급식한 상태로 투여된 두 번째 단일 용량.
다음 개정(amendments)이 또한 프로토콜에 대해 이루어졌다.
ㆍ임상 연구의 표 (Table of Clinical Studies)가 추가되어 경구 DGLA에 의한 이전의 임상 연구 및 그의 안전성 결론을 명확히 했다.
ㆍ위험/이득 평가가 추가되어 시험자 및 윤리학 위원회의 이익을 위해 제안된 시도의 평가된 위험 및 이득을 명확히 했다.
ㆍ등록 기준이 변경되었고, 연구의 파트 1에 등록된 시험대상자들 (단일-복용량 코호트)은 파트 2 (다중-용량 코호트)에서 회복되어 재등록될 수 있고, 단 그들은 시험약과 관련된 어떠한 AEs도 없었고 다중-용량 요법을 시작하기 전에 최소 14 일의 씻어내기를 했다. 이러한 변화의 근거는 자원 봉사자들의 안전을 해치지 않으면서 채용을 돕는 것이었다.
ㆍ응집에 대한 임상 실험실 검사 (프로트롬빈 시간 및 활성화된 부분 프로트롬빈 시간 [APTT])는 연구의 파트 2에서 모든 임상 실험실 평가 시점에 평가로 추가되었다 (다중-용량 코호트 5 및 6). 이들 평가는 향후 연구를 위한 탐색적 바이오마커로서 응고 인자(clotting factors)의 임의의 잠재적인 변화를 모니터링하기 위해 추가되었다.
ㆍ모호한 문구는 단일 ECG 기록이 획득될 것임을 명확히 하기 위해 대체되었다.
ㆍ파트 1 코호트로부터 예비 PK 데이터는 15-HETrE에 대한 모든 샘플들이 정량의 한계 이하 (BLQ)였음을 밝히면서, 15-HETrE는 파트 2 (다중-용량 코호트)에서 검사하기 위한 분석물로서 제거되었다.
ㆍ유리 (비에스테르화된) DGLA 외에도, "전체" 혈장 PK 프로파일은 "유리"와 다를 수 있기 때문에, "전체" DGLA의 정량화가 모든 분석에 추가되었다.
ㆍ또한, 계획된 분석에 대한 변화는 추가의 분석 및 통계 결과를 제공하도록 포함되었다.
결과
단일 용량 연구.
40 명의 시험대상자들이 선별되었고; 그들 40 명 중의, 4 명의 시험대상자들은 포함/제외 요구 사항을 충족하지 못하여 제외되었으며, 4 명의 시험대상자들은 동의를 철회했다. 시험약로 무작위화된 32 명의 시험대상자들의 배치는 표 16 에 제시되어 있다.
표　16 시험대상자 배치의 요약 - ITT 집단 (단일 용량).

기준선에서 유리 및 전체 DGLA의 혈장 농도는, DS107G의 투여 전에, 표 17에 요약되었다. 이들 농도는 일반적으로 매우 가변적이었다.
표　17 DGLA의 기준선 혈장 농도 (단일 용량, 약물 동력학적 집단)

단일 용량의 DS107G 후에 평균 혈장 농도는 도 6 (선형 플롯) 및 도 7 (로그-선형 플롯)에서 유리 DGLA에 대해서, 및 도 8 (선형 플롯) 및 도 9 (로그-선형 플롯)에서 전체 DGLA에 대해서 복용량 코호트에 의해 그래픽으로 나타낸다.
DS107G 캡슐들 (500, 1000, 2000, 및 4000 mg)의 단일 복용 후, 유리 및 전체 DGLA의 시험대상자간 변동성 (SD에 의해 측정됨)은 혈장 농도 및 기준선-보정된 PK 파라메터 모두에 대해 높았다. 금식한 상태 하에, 유리 및 전체 DGLA 모두에 대한 평균 기준선-보정된 C_max 및 AUC0-24는 선형 방식으로 증가되었다 (표 18, 표 19). 최대 농도 (T_max)까지의 중간 시간은 유리 DGLA에 대해 4 시간이었고 (표 18), 복용량에 걸쳐 일관성이 없고, 2회 더 낮은 복용량에서 8 시간의 값 및 2회 더 높은 복용량에서 18 시간의 값을 갖는다 (표 19). 기준선-보정된 제거 PK 파라메터는 일부 코호트에서 시험대상자들의 절반 미만에 대해 결정될 수 있더라도, 유리 또는 전체 DGLA에 대한 제거 반감기 또는 청소능에서 비선형 약물 동력학의 어떠한 증거도 없었다 (표 19 및 표 20). 통계적으로 평가되지 않았지만, 금식한 상태 하에 단일 1000-mg 복용량의 DS107G의 투여는 기준선 보정된 평균 Cmax 및 AUC0-24를 기준으로 전체 DGLA 흡수의 대략적으로 50% 더 높은 비율 및 정도를 초래하였다 (표 19).
표　18 공복 투여 후 유리 DGLA에 대한 기준선-보정된 혈장 약물 동력학적 파라메터 (단일 용량, 약물 동력학적 집단)

표　19 공복 투여 후 전체 DGLA에 대해 기준선-보정된 혈장 약물 동력학적 파라메터 (단일 용량, 약물 동력학적 집단)

1000-mg의 복용량 (코호트 2)을 사용한 유리 및 전체 DGLA의 단일-복용량 기준선-보정된 PK에 대한 식품의 영향이 평가되었고 표 21에 보고되었다. 간단히 말해서, 평균 기준선-보정된 유리 DGLA Cmax는 급식한 상태 하에서보다 금식한 상태 하에 약 3 배 더 높았고, 1 시간 (중간 값) 더 빨리 발생했다 (표 21). 금식한 상태 하에 평균 유리 DGLA 기준선-보정된 AUC0-24는 급식한 상태 하의 값보다 약 2 배 더 높았다. 따라서, 금식한 상태 하에 DGLA 흡수의 증가된 비율 및 정도가 관찰되었다. 유리 DGLA의 제거에서 금식 대 급식 상태에 대한 어떠한 명확한 차이도 없었다 (표 20).
전체 DGLA에 대해, 평균 기준선-보정된 Cmax는 급식한 상태 하에서보다 금식한 상태 하에 약 1.5-배 더 높았고 tmax는 약 50% (중간 값, 8 대 15 h) 더 빨리 발생했다 (표 20). 금식한 상태 하에서, 평균 기준선-보정된 AUC0-24는 급식한 상태 하에서보다 약 1.8-배 더 높았다. 시험대상자들의 절반 이하 (2/6 금식함, 3/6 급식함) 만이 전체 DGLA λz, t1/2, 청소능, 및 분배의 양을 추정하기에 충분한 데이터를 가졌다. 이들 데이터는 금식한 상태 하에 전체 DGLA 흡수의 증가된 속도 및 정도를 시사한다. 작은 데이터 집단으로 인한 전체 DGLA 제거 또는 체적 분포에 관한 신뢰할 만한 어떠한 결론도 없다.
표 20에 나타낸 PK 파라메터를 기준으로, 평균 기준선-보정된 Cmax는 유리 DGLA에 대해서보다 전체 DGLA에 대해 ~ 10 배 (금식함) 및 ~ 20-배 (급식함) 더 높았다. 평균 기준선-보정된 AUC0-24는 유리 DGLA에 대해서보다 전체 DGLA에 대해 ~ 54-배 (금식함) 및 ~ 56-배 (급식함) 더 높았다.
표　20 금식 대 급식 투여 후, DGLA에 대한 기준선-보정된 혈장 약물 동력학적 파라메터 (단일 용량, 약물 동력학적 집단)

DSI07G는 건강한 지원자들에게 500, 1000, 2000, 또는 4000 mg의 양으로 단일 용량으로서 잘 용납되었다. 보고된 가장 흔한 TEAE는 활성-치료군과 위약-대조군 시험대상자들 사이의 시험대상자들의 유사한 백분율 (발생률: 5/24 [20.8%] 활성-치료된 시험대상자들 대 2/8 [25.0%] 위약-대조군 시험대상자들)만큼 경증 내지 중간의 설사 (보고된 용어: 느슨한 대변)였다. 설사 사건들은 비교적 짧은 지속 기간이었고, (위약-대조군 시험대상자들에서 발생하는 것들을 포함하는) 모든 것은 시험자에 의해 시험약과 관련 가능성이 있다고 간주되었다. 주목할 것은, 두 번째 단일 용량의 DS107G를 복용하고 금식 상태에서 설사의 TEAEs를 가진 시험대상자들은 설사의 재발이 없었다. 모든 다른 TEAEs는 1 명의 시험대상자 각각에서만 및 활성-치료 그룹들에서만 발생했고, 다음: 급식 상태에서 투약 후 경증 감염증, 구강 인두 통증 및 인두염; 및 중간 정도로 중증의 발열(pyrexia) 및 요로 감염증을 포함한다.
다중-용량 결과 - 연구 파트 2
파트 2에 대한 정상 상태에서 평균 혈장 농도 및 평균 농도는 도 10 (선형 플롯) 및 도 11 (로그-선형 플롯)에서 유리 DGLA에 대해 복용량 코호트에 의해서, 및 도 12 (선형 플롯) 및 도 13 (로그-선형 플롯)에서 전체 DGLA에 대해 그래픽으로 도시된다. 1 일 및 28 일째에, 유리 DGLA의 평균 농도는 투약 후 약 4 시간에 피크였던 반면에, 어떠한 평균 피크 농도도 전체 DGLA에 대해 분명하지 않았다. 유리 및 전체 DGLA 모두의 평균 농도는 반복된 투약에 의해 시간이 경과함에 따라 증가하였지만, 전체 DGLA에 대한 증가가 더 두드러졌다. 혈장 농도는 평균 농도 플롯들의 육안 검사에 기초하여 복용량 (2000 및 4000 mg 매일) 및 분석물 (유리 및 전체 DGLA) 모두에 대해 약 14 일째까지 정상 상태에 도달하는 것으로 보였다. 복용량이 매일 2000에서 4000 mg으로 두배가 되었을 때, 정상 상태에서 평균 농도는 유리 DGLA에 대해 1.6-배 증가하였지만, 전체 DGLA에 대해 단지1.2-배 증가하였고, 이는 더 높은 복용량에서 하나 이상의 포화 가능한 프로세스를 제안한다.
PK 파라메터는 복용된 DGLA 농도를 기준선 DGLA 농도로 보정한 후에 계산되었다.
유리 DGLA에 대한 약물 동력학을 보정한 혈장 기준선은 표 21에 보고되어 있다. 간단히 말하자면, 평균 유리 DGLA 기준선-보정된 C_max 및 AUC는 두 평가 일에 대해 더 높은 DS107G 복용량 코호트에서 더 높았다. 4000 mg의 복용량에 대한 평균 기준선-보정된 C_max는 1 일 째에 2000 mg의 복용량에 대해서보다 ~ 3-배 더 높았지만, 28 일째에 단지 ~ 1.4 배 더 높았다. 4000 mg의 복용량에 대해 평균 기준선-보정된 AUC0-24는 1 일 째에 2000 mg의 복용량에 대해서보다 ~ 2.5 배 더 높았고, 28 일째에 단지 ~ 1.7-배 더 높았다. 복용량에 의한 변화는 1 일째에 기준선-보정된 Cmax 및 AUC0-24에 대해서 선형이었지만, 28 일째에 단지 기준선-보정된 AUC0-24에 대해서 선형이었다. 높은 시험대상자간 변동성은 이러한 불일치를 유발하였다. 중간 t_max는 1 일 및 28 일째의 두 복용량 코호트에 대해 4 또는 5 시간의 값으로 유사하였다. 중간 값 제거 t1/2는 평가된 시간 간격에 의존하는 28 일째의 값으로 1 일째에 대해서보다 28 일째에 더 길었다. 다중 복용량에 의해 평균 청소능이 감소되었고 평균 분포량이 증가되었다.
표　21 유리 DGLA에 대해 혈장 기준선-보정된 약물 동력학적 파라메터 (다중-용량, 약물 동력학적 집단)

유리 DGLA에 대한 약물 동력학을 보정한 정상 상태 혈장 기준선은 표 22에 보고되어 있다. 간단히 말해서, 유리 및 전체 DGLA의 혈장 농도는 반복된 투약으로 증가되었고, 대략적으로 14 일째에 정상 상태를 달성했다. 정상 상태에서, 28 일째에 (0-24 시간) 평가하였을 때, PTF (Peak Trough Fluctuation)는 두 복용량 코호트에 대해서 꽤 높았다 (평균, ~430% 및 ~490%; 표 9). 평균 누적 비율 (AR)은 Cmax 및 AUC 모두에 대해 4000 mg의 복용량 코호트 (2000 mg에 대해 ~ 2.8 및 ~ 3.3 대 4000 mg에 대해 ~ 1.4 및 ~ 1.6의 ARs)보다 2000 mg에 대해 더 컸다. 이 데이터는 유리 DGLA의 반복된 투약에 의해 포화가능한 동역학 및/또는 분포량의 변화의 존재를 제시한다.
표　22 유리 DGLA에 대한 정상 상태 혈장 기준선-보정된 약물 동력학적 파라메터 (다중-용량, 약물 동력학적 집단)

전체 DGLA에 대한 약물 동력학을 보정한 혈장 기준선은 표 23에 보고되어 있다. 간단히 말하자면, 평균 전체 DGLA 기준선-보정된 C_max 및 AUC0-24는 예상대로 두 평가 일에 대해 더 높은 DS107G 복용량 코호트에서 더 높았다. 4000 mg의 복용량에 대한 평균 기준선-보정된 C_max 및 AUC0-24는 1 일 째에 2000 mg의 복용량에 대해서보다 각각 ~ 1.5- 및 ~ 1.5-배 더 높았지만, 28 일째에 2000 mg의 복용량에 대해서 단지 ~ 1.2- 및 ~ 1.4배 더 높았다.
기준선-보정된 C_max 및 AUC4에서 복용량에 의한 변화는 평가된 날짜에 전체 DGLA에 대해 선형이 아니었다. 높은 시험대상자간 변동성은 이러한 불일치를 유발하였다. 중간

는 두 복용량 코호트에서 단일 용량 (10 18 h)에 의해서보다 다중 복용량 (8-10 h)에 의해 더 빨리 발생했다. 2000 mg의 복용량 코호트에 대한 중간 전체 DGLA 제거 t1/2는 24 시간에 걸쳐 (1 일 및 28 일, 각각) 평가하였을 때 34.4 내지 44.0 시간이었고, 0 내지 168 시간에 걸쳐 평가하였을 때 28 일째에 62.6 시간이었다. 평균 청소능 및 분포량은 다중 복용량에 의해 감소되었다.
표　23. 전체 DGLA에 대한 혈장 기준선-보정된 약물 동력학적 파라메터 (다중-용량, 약물 동력학적 집단)

유리 DGLA에 대한 약물 동력학을 보정한 정상 상태 혈장 기준선은 표 24에 보고되어 있다. 간단히 말해서, 정상 상태에서, 28 일째 (0-24 시간)에 평가된, 최고 최저 농도 변동 (PTF)은 두 복용량 코호트에 대해서 꽤 높았다 (평균, 62.5% 및 44.9%). 평균 AR은 C_max 및 AUC 모두에 대해 4000 mg의 복용량 코호트보다 2000 mg에 대해 더 컸다. 이 데이터는 전체 DGLA의 반복된 투약에 의해 포화가능한 동역학 및/또는 분포량의 변화의 존재를 제시한다.
표　24 전체 DGLA에 대한 정상 상태 혈장 기준선-보정된 약물 동력학적 파라메터 (다중-용량, 약물 동력학적 집단)

피부 물집 유체에서 평균 유리 DGLA 농도는 도 14 (선형 플롯) 및 도 15 (로그-선형 플롯)에서 복용량 코호트로 나타낸다. 평균 농도는 대략적으로 복용량 (1 일, 8, 14, 및 28 일째 농도에 기초함)에서 두배로 함에 따라 두배로 되었고, 두 요법에서 반복된 복용량에 의해 누적되었다. 28 일째에 평균 유리 DGLA 농도는 매일 2000 및 4000 mg 모두에 대해 1 일째에 그것보다 약 3-배 더 높았다.
피부 물집 유체에서 평균 전체 DGLA 농도는 도 16 (선형 플롯) 및 도 17 (로그-선형 플롯)에서 복용량 코호트로 나타낸다. 전체 DGLA의 평균 농도는 복용량 (1 일, 8, 14, 및 28 일째 농도에 기초함) 에서 두배로 함에 따라 약 1.4-배 증가되었다. 28 일째에 평균 전체 DGLA 농도는 매일 2000 및 4000 mg에 대해 1 일째에 그것보다 각각 약 2.5- 및 3-배 더 높았다.
혈장 및 피부 물집 유체에서 농도 프로파일들은 중첩되었고 유리 DGLA의 평균 농도는 8 일 및 14 일째에 (그러나 28 일째는 아님) 혈장 및 피부 물집 유체에서 동일한 DS107G 복용량에 대해 다소 유사하였다. 도 18 [선형 플롯] 및 도 19 [로그-선형 플롯])는 유리 DGLA가 혈장 및 피부로 유사하게 분배된다는 것을 시사한다.
전체 DGLA에 대해, 평균 농도는 1 일 후 동일한 DS107G 복용량에 대해 피부 물집 유체에 대해서보다 혈장에서 훨씬 더 높았고 (도 20 [선형 플롯] 및 도 21 [로그-선형 플롯]), 이는 전체 DGLA가 피부로 보다 혈장으로 더 용이하게 발견되었음을 지시한다. 전체 DGLA의 피부 내로의 제한된 분포에 대한 메카니즘은 혈장과 비교하여 피부 내의 지질의 더 낮은 정량과 관련될 가능성이 크다.
혈장 디히드로테스토스테론 (DHT) 농도는 탐색적 효능 종말점 또는 바이오마커로서 정량화되었다. 농도 데이터에서 시험대상자간 변동성은 대부분의 시점에 SD를 기준으로 컸다. DHT의 평균 혈장 농도는 도 22(선형) 및 도 23 (로그-선형)에서 복용량 코호트로 나타낸다.
샘플들 중의 어느 것도 측정 가능한 유리 15-HETrE 농도를 가지지 않았고; 모든 농도는 LLOQ (100 ng/mL) 미만이었다.
다중-용량 연구에 대한 어떠한 사망도 없었다. 건강한 지원자들에게 연속 28 일 동안 매일 1회 2000- 또는 4000-mg 복용량으로서 투여되었을 때, DSI07G는 비교적 짧은 기간에 경증 내지 중간 설사 (보고된 용어: 느슨한 대변)인 최악의 TEAE에도 양호한 내성을 보였다. 대부분의 설사 사건 (발생률 7/12 [43.8%] 활성-치료된 시험대상자들 대 0/4 [0.0%] 위약-대조군 시험대상자들)은 시험자에 의해 시험약과 관련이 있다고 여겨졌다. 더 높은 비율의 시험대상자들이 2000-mg 그룹 (3/6 [50%])에서보다 4000-mg 그룹 (4/6 [66.7%])에서 설사를 보고하였다. 활성-치료된 시험대상자들 사이에서 TEAEs의 발생률은 위약-대조군 시험대상자들의 발생률보다 훨씬 더 높았다 (전체 52 개의 TEAEs를 보고하는 11/12 [91.73%] 시험대상자들 대 전체 I 개의 TEAE를 보고하는 1/4 [25.0%] 시험대상자들, 각각). 어떠한 중증의 TEAEs도 없었고, 설사 TEAEs 이외의 모든 사례들은 시험약에 전혀 관련되지 않거나 또는 거의 관련이 없다고 여겨졌다. 메스꺼움이 다음으로 가장 흔하게 보고된 TEAE였고 (4000-mg 치료 그룹에서 4/6 [66.7%] 시험대상자들 사이에 10 개의 사례); 메스꺼움 사례들의 9/10은 경증이었고 나머지는 중증도의 중간이었다. 설사 이외의 나머지 모든 TEAEs는 2명의 시험대상자들에서 각각 (기관지염 및 비인두염) 또는 1 명의 시험대상자에서 각각 (복부 통증, 무력증(asthenia), 발열, 증가된 혈액 CPK, 증가된 CRP, 증가된 WBC 계수, 현기증, 두통, 기침 및 혈종)으로 보고되었고, 그의 대부분은 시험자에 의해 시험약과 전혀 관련이 없거나 거의 관련이 없다고 간주되었다. 시험약과 관련 가능성이 있다고 여겨지는 다른 TEAEs는 복부 통증 및 무력증 (보고된 용어 '약점")이었고, 둘 다 느슨한 대변 사건과의 시간적 연관성을 가졌다.
바이탈 사인 또는 ECG에서 어떠한 임상적으로 현저한 이상도 다중 복용량 연구에서 임의의 환자들에서 관찰되지 않았다.

Claims

캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA 또는 그의 유도체를 포함하는, 약제학적 조성물.
젤라틴 및 글리세롤을 포함하는 캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA 또는 그의 유도체를 포함하는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 최대 약 1g의 DGLA 또는 그의 유도체가 상기 캡슐 외피로 캡슐화되는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 200 mg 내지 약 1g의 DGLA 또는 그의 유도체가 상기 캡슐 외피로 캡슐화되는, 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 젤라틴이 석회 뼈 젤라틴을 포함하고, 상기 캡슐 외피가 글리세롤, 정제수, 이산화 타이타늄, 중간 사슬 트리글리세리드 및/또는 레시틴 중의 하나 이상을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
치료를 요하는 시험대상자에서 피부병 또는 피부 장애의 치료 방법으로서, 상기 시험대상자에게 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물 또는 그의 유도체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 요하는 시험대상자에서 피부병 또는 피부 장애의 치료 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐 외피로 캡슐화된 DGLA 또는 그의 유도체를 포함하는, 방법.
청구항 7에 있어서, 상기 조성물은 상기 시험대상자에게 1일당 약 0.2 g 내지 약 8g의 DGLA를 제공하기에 충분한 양으로 투여되는, 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 1일당 1 내지 8개의 캡슐들로 투여되는, 방법.
청구항 9에 있어서, 각각의 캡슐은 약 200 mg 내지 약 1 g의 DGLA를 포함하는, 방법.
치료를 요하는 시험대상자에게 젤라틴, d-소르비톨 및 1,4-소르비탄 당 알콜을 포함하는 캡슐 외피들로 캡슐화된 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물 또는 그의 유도체를 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 피부 DGLA 레벨들을 증가시키거나 또는 피부병을 치료하는 방법.
캡슐 외피로 캡슐화된 200 mg 내지 약 1g의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 95중량% 이하의 DGLA, 20:2ω6, 20:3ω3, 20:4ω6, 20:4ω3 및 20:5ω3로부터 선택되는 5% 이하의 임의의 별개의 지방산, 및 2중량% 이하의 미확인된 관련 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
치료를 요하는 시험대상자에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 시험대상자에게 DGLA를 포함하는 약제학적 조성물 또는 그의 유도체를 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질병 또는 장애은 다음: 심상성 여드름, 주사성 여드름, 아토피성 피부염, 건선, 소양증/가려움증, 방사선 보호, 건조한 피부, 매끄러운 피부, 건강한 피부, 노화 방지, 및 광 보호를 포함하는 피부 장애들 및 질병들; 방광암, 방광류, 혈뇨, 간질성 방광염, 신경인성 방광, 페이로니 병, 전립선 병, 실금, 요로 감염증 및 혈관 주위 역류를 포함하는 비뇨기 장애들 및 질병들; 신부전, 급성 신장 손상, 만성 신장 질병 및 다낭성 신장 질병을 포함한 신장 질병 및 장애들; 강직성 척추염, 섬유 근육통, 통풍, 감염성 관절염, 낭창(lupus), 골관절염, 다발성근육통 류마티스, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 경화증을 포함하는 류머티스성 질병; 염증성 폐 질병, 호흡 기도 감염증, 흉막 강 질병, 폐 혈관 질병, 폐렴, 폐색전증, 및 폐암을 포함하는 호흡기 장애들; 및 급성 심장 허혈성 사건, 급성 심근 경색, 협심증, 부정맥, 심방 세동, 죽상동맥경화증, 동맥 세동, 심장 기능 부전, 심혈관계 질환, 만성 심부전, 만성 안정 협심증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질병, 관상 심장 질병, 심부 정맥 혈전증을 포함하는 심혈관계 장애들, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경 병증, 진성 당뇨병인 시험대상자의 이완기 기능 이상, 부종, 본태성 고혈압, 최후 폐 색전증, 지방간 질병, 심장병, 심장 마비, 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH), 동형 접합 가족성 시토스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 대사 증후군, 혼합 이상지질혈증, 중간 내지 경증 심장 마비, 심근 경색증, 비만 관리, 발작성 심방/동맥 세동/섬유화/떨림, 발작성 상실성 빈맥 (PSVT), 특히 심각하거나 또는 급속히 발병된 부종, 혈소판 응집, 일차 고콜레스테롤혈증, 일차 고지질혈증, 폐 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 재발성의 혈역학적으로 불안정한 심실성 빈맥 (VT), 재발성 심실성 부정맥, 재발성 심실 세동 (VF), 파열된 동맥류, 시토스테롤혈증, 뇌졸중, 상심실 빈맥, 증상 심방 세동/떨림, 빈맥, 타입-II 당뇨병, 혈관 질병, 정맥 혈전 색전증, 및 심실성 부정맥으로부터 선택되는, 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
심상성 여드름, 주사성 여드름, 아토피성 피부염, 건선, 소양증/가려움증, 방사선 보호, 건조한 피부, 매끄러운 피부, 건강한 피부, 노화 방지, 및 광 보호를 포함하는 피부 장애들 및 질병들; 방광암, 방광류, 혈뇨, 간질성 방광염, 신경인성 방광, 페이로니 병, 전립선 병, 실금, 요로 감염증 및 혈관 주위 역류를 포함하는 비뇨기 장애들 및 질병들; 신부전, 급성 신장 손상, 만성 신장 질병 및 다낭성 신장 질병을 포함한 신장 질병 및 장애들; 강직성 척추염, 섬유 근육통, 통풍, 감염성 관절염, 낭창(lupus), 골관절염, 다발성근육통 류마티스, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 경화증을 포함하는 류머티스성 질병; 염증성 폐 질병, 호흡 기도 감염증, 흉막 강 질병, 폐 혈관 질병, 폐렴, 폐색전증, 및 폐암을 포함하는 호흡기 장애들; 및 급성 심장 허혈성 사건, 급성 심근 경색, 협심증, 부정맥, 심방 세동, 죽상동맥경화증, 동맥 세동, 심장 기능 부전, 심혈관계 질환, 만성 심부전, 만성 안정 협심증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질병, 관상 심장 질병, 심부 정맥 혈전증을 포함하는 심혈관계 장애들, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경 병증, 진성 당뇨병인 시험대상자의 이완기 기능 이상, 부종, 본태성 고혈압, 최후 폐 색전증, 지방간 질병, 심장병, 심장 마비, 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH), 동형 접합 가족성 시토스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈압, 고중성지방혈증, 대사 증후군, 혼합 이상지질혈증, 중간 내지 경증 심장 마비, 심근 경색증, 비만 관리, 발작성 심방/동맥 세동/섬유화/떨림, 발작성 상실성 빈맥 (PSVT), 특히 심각하거나 또는 급속히 발병된 부종, 혈소판 응집, 일차 고콜레스테롤혈증, 일차 고지질혈증, 폐 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 재발성의 혈역학적으로 불안정한 심실성 빈맥 (VT), 재발성 심실성 부정맥, 재발성 심실 세동 (VF), 파열된 동맥류, 시토스테롤혈증, 뇌졸중, 상심실 빈맥, 증상 심방 세동/떨림, 빈맥, 타입-II 당뇨병, 혈관 질병, 정맥 혈전 색전증, 및 심실성 부정맥의 치료에 있어서 청구항 1 내지 3 중의 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
DGLA를 포함하는 약제학적 조성물로서, 약 200 mg 내지 약 8000 mg의 DGLA를 포함하는 상기 조성물의 단일 용량을 단식한 시험대상자에게 경구 투여하자마자, 상기 시험대상자는 다음 결과들:
(a) 약 400 ng/ml 내지 약 4500 ng/ml, 약 500 ng/ml 내지 약 3400 ng/ml, 약 600 ng/ml 내지 약 3300 ng/ml, 또는 약 700 ng/ml 내지 약 3200 ng/ml의 유리 DGLA C_max;
(b) 약 1500 ngㆍh/ml 내지 약 12000 ngㆍh/ml, 약 2000 ngㆍ/ml 내지 약 11000 ngㆍh/ml 또는 약 2500 ngㆍh/ml 내지 약 10000 ngㆍh/ml의 유리 DGLA AUC_0-24;
(c) 약 1.5 내지 약 10 h/kL, 약 1.7 내지 약 8 h/kL 또는 약 2 내지 약 6 h/kL의 유리 DGLA AUC₀ _-24/복용량;
(d) 약 2 내지 약 10 시간 또는 약 3 내지 약 8 시간의 유리 DGLA t_max (h);
(e) 약 4000 ng/ml 내지 약 45000 ng/ml, 약 5000 ng/ml 내지 약 34000 ng/ml, 약 6000 ng/ml 내지 약 33000 ng/ml, 또는 약 7000 ng/ml 내지 약 32000 ng/ml의 전체 DGLA C_max;
(f) 약 15000 ngㆍh/ml 내지 약 900,000 ngㆍh/ml, 약 20,000 ngㆍh/ml 내지 약 500,000 ngㆍh/ml 또는 약 25,000 ngㆍh/ml 내지 약 225,000 ngㆍh/ml의 전체 DGLA AUC₀ _-24;
(g) 약 50 내지 약 400 h/kL, 약 60 내지 약 250 h/kL 또는 약 70 내지 약 225 h/kL의 전체 DGLA AUC₀ _-24/복용량;
(h) 약 2 내지 약 25 시간 또는 약 3 내지 약 20 시간의 전체 DGLA t_max (h);
(i) 약 2 (1/kL) 내지 약 25 (1/kl), 약 4 (1/kl) 내지 약 20 (1/kl) 또는 약 5 (1/kl) 내지 약 17 (1/kl)의 전체 DGLA C_max/복용량;
(j) 약 0.3 (1/kL) 내지 약 2.5 (1/kL)의 유리 DGLA C_max/복용량;
(k) 약 5:1 내지 약 12:1, 약 6:1 내지 약 10:1 또는 약 7:1 내지 약 10:1의 전체 DGLA C_max 대 유리 DGLA C_max의 비율; 및/또는
(l) 약 0.2:1 내지 약 5:1, 약 0.5:1 내지 약 2.5:1 또는 약 0.6:1 내지 약 1.5:1의 피부 물집 유체에서 측정된 바의 유리 DGLA 혈장 대 DGLA 피부의 비율 중의 하나 이상을 나타내는, DGLA를 포함하는 약제학적 조성물.
DGLA를 포함하는 약제학적 조성물로서, 약 200 mg 내지 약 8000 mg의 DGLA를 포함하는 상기 조성물의 단일 용량을 단식한 시험대상자에게 경구 투여하자 마자, 상기 시험대상자는 다음 결과들:
(a) 약 700 ng/ml 내지 약 3200 ng/ml의 유리 DGLA C_max;
(b) 약 2500 ngㆍh/ml 내지 약 10000 ngㆍh/ml의 유리 DGLA AUC₀ _-24;
(c) 약 2 내지 약 6 h/kL의 유리 DGLA AUC₀ _-24/복용량;
(d) 약 3 내지 약 8 시간의 유리 DGLA t_max (h);
(e) 약 7000 ng/ml 내지 약 32000 ng/ml의 전체 DGLA C_max;
(f) 약 25,000 ngㆍh/ml 내지 약 225,000 ngㆍh/ml의 전체 DGLA AUC₀ _-24;
(g) 70 내지 약 225 h/kL의 전체 DGLA AUC₀ _-24/복용량;
(h) 약 3 내지 약 20 시간의 전체 DGLA t_max (h);
(i) 약 2 (1/kL) 내지 약 25 (1/kl), 약 4 (1/kl) 내지 약 20 (1/kl) 또는 약 5 (1/kl) 내지 약 17 (1/kl)의 전체 DGLA Cmax/복용량;
(j) 약 0.3 (1/kL) 내지 약 2.5 (1/kL)의 유리 DGLA Cmax/복용량;
(k) 약 7:1 내지 약 9:1의 전체 DGLA C_max 대 유리 DGLA C_max의 비율; 및/또는
(l) 약 0.6:1 내지 약 1.5:1의 피부 물집 유체에서 측정된 바의 유리 DGLA 혈장 대 DGLA 피부의 비율 중의 하나 이상을 나타내는, DGLA를 포함하는 약제학적 조성물.
DGLA를 포함하는 약제학적 조성물로서, 각각의 매일 복용량이 약 200 mg 내지 약 8000 mg의 DGLA를 포함하는 상기 조성물의 다중 매일 복용량을 단식한 시험대상자에게 약 2 내지 약 30 일의 기간에 걸쳐 경구 투여하자 마자, 상기 시험대상자는 다음 결과들:
(a) 최대 약 2000 ng/ml, 최대 약 750 ng/ml, 또는 최대 약 350 ng/ml의 정상 상태 유리 DGLA 혈장 농도 (C_avg);
(b) 최대 250,000 ng/ml, 최대 180,000 ng/ml, 최대 150,000 ng/ml, 최대 125,000 ng/ml 또는 최대 100,000 ng/ml의 정상 상태 전체 DGLA 혈장 농도 (C_avg); 및/또는
(c) 약 0.2:1 내지 약 5:1, 약 0.5:1 내지 약 2.5:1 또는 약 0.6:1 내지 약 1.5:1의 피부 물집 유체에서 측정된 바의 유리 DGLA 혈장 대 DGLA의 비율 중의 하나 이상을 나타내는, DGLA를 포함하는 약제학적 조성물.
DGLA를 포함하는 약제학적 조성물로서, 각각의 매일 복용량이 약 200 mg 내지 약 8000 mg의 DGLA를 포함하는 상기 조성물의 다중 매일 복용량을 단식한 시험대상자에게 및 급식한 시험대상자에게 약 2 내지 약 30 일의 기간에 걸쳐 경구 투여하자 마자, 상기 시험대상자들은 다음 결과들:
(a) 1:1 내지 5:1; 약 2.5:1, 약 3:1 또는 약 3.5:1의 유리 DGLA C_max 단식:급식의 비율;
(b) 1:1 내지 5:1; 약 1.5:1, 약 2:1 또는 약 2.5:1의 유리 DGLA AUC₀ _-24 단식:급식의 비율;
(c) 1:1 내지 5:1; 약 1:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1의 전체 DGLA C_max 단식:급식의 비율; 및/또는
(d) 1:1 내지 5:1; 약 1.5:1, 약 2:1 또는 약 2.5:1의 전체 DGLA AUC₀ _-24 단식:급식의 비율 중의 하나 이상을 나타내는, DGLA를 포함하는 약제학적 조성물.