JP2003277259A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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- JP2003277259A JP2003277259A JP2002083973A JP2002083973A JP2003277259A JP 2003277259 A JP2003277259 A JP 2003277259A JP 2002083973 A JP2002083973 A JP 2002083973A JP 2002083973 A JP2002083973 A JP 2002083973A JP 2003277259 A JP2003277259 A JP 2003277259A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、
オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレ
ン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）より選ばれる一種
又は二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂肪酸の塩を
有効成分とすることを特徴とするマトリックスメタロプ
ロテアーゼ亢進性疾患の予防改善剤を提供する。 【構成】本発明はパルミチン酸、ステアリン酸、アラキ
ジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ
−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡより選ば
れる一種又は二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂肪
酸の塩を有効成分とすることを特徴とするマトリックス
メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）亢進性疾患の予防改善剤
である。上記脂肪酸はＭＭＰの阻害活性を有し、ガンの
転移、潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周
炎等、ＭＭＰの亢進が原因で起こる各種疾患の治療及び
改善に有用である。
オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレ
ン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）より選ばれる一種
又は二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂肪酸の塩を
有効成分とすることを特徴とするマトリックスメタロプ
ロテアーゼ亢進性疾患の予防改善剤を提供する。 【構成】本発明はパルミチン酸、ステアリン酸、アラキ
ジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ
−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡより選ば
れる一種又は二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂肪
酸の塩を有効成分とすることを特徴とするマトリックス
メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）亢進性疾患の予防改善剤
である。上記脂肪酸はＭＭＰの阻害活性を有し、ガンの
転移、潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周
炎等、ＭＭＰの亢進が原因で起こる各種疾患の治療及び
改善に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ガンの転移、潰瘍
形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎等、マト
リックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の亢進が原因で
起こる各種疾患の治療及び改善に効果が期待でき、かつ
安全性の高いＭＭＰ阻害剤に関する。
形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎等、マト
リックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の亢進が原因で
起こる各種疾患の治療及び改善に効果が期待でき、かつ
安全性の高いＭＭＰ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ガンは、ほとんどの先進諸国における主
要死亡原因であり、我国では近い将来、３人に１人がガ
ンで亡くなると予想されている。近年の外科療法、放射
線療法の発達により、ガンの原発巣自体はほぼ取り除け
るようになったが、それでも尚死亡率が高いのは、ガン
が転移を起こす性質を有しているためと考えられてお
り、転移が多発するようになったガンを治療することは
現状では非常に困難である。従って、従来の原発巣の治
療法に加えて、転移を抑制する方法を確立することが、
ガン治療の大きな目的の１つである。このような現況の
中、転移のメカニズムが分子レベルで明らかになりつつ
あり、最近では、その転移プロセスの１つとして細胞外
基質の分解系が注目されている。
要死亡原因であり、我国では近い将来、３人に１人がガ
ンで亡くなると予想されている。近年の外科療法、放射
線療法の発達により、ガンの原発巣自体はほぼ取り除け
るようになったが、それでも尚死亡率が高いのは、ガン
が転移を起こす性質を有しているためと考えられてお
り、転移が多発するようになったガンを治療することは
現状では非常に困難である。従って、従来の原発巣の治
療法に加えて、転移を抑制する方法を確立することが、
ガン治療の大きな目的の１つである。このような現況の
中、転移のメカニズムが分子レベルで明らかになりつつ
あり、最近では、その転移プロセスの１つとして細胞外
基質の分解系が注目されている。
【０００３】より詳細には、まずガンの転移とは、原発
部位から離脱したガン細胞が血流に乗って全身に散布さ
れ、他の臓器に生着し、その組織で再び増殖をはじめる
ことである。一般に、腫瘍組織は、密な細胞外基質に囲
まれているため、ガン細胞が原発部位からの移動を行う
ためには細胞外基質の酵素分解を必要とする。細胞外基
質はコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミ
ニン、プロテオグリカン等の多様な高分子によって構成
されており、これら細胞外基質の分解に関わる主要な酵
素群はＭＭＰである。ＭＭＰは、ガン組織中で血管が新
生される際あるいはガンが転移する際に、発現量が上昇
したり酵素の活性化が起こることが知られている（Ａｎ
ｎａｌｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．８７８、４６６−４８６、
１９９９）。従って、ＭＭＰの発現量の低下や活性阻害
は、ガン細胞の浸潤性を抑制し、転移を抑えることに繋
がると考えられる。
部位から離脱したガン細胞が血流に乗って全身に散布さ
れ、他の臓器に生着し、その組織で再び増殖をはじめる
ことである。一般に、腫瘍組織は、密な細胞外基質に囲
まれているため、ガン細胞が原発部位からの移動を行う
ためには細胞外基質の酵素分解を必要とする。細胞外基
質はコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミ
ニン、プロテオグリカン等の多様な高分子によって構成
されており、これら細胞外基質の分解に関わる主要な酵
素群はＭＭＰである。ＭＭＰは、ガン組織中で血管が新
生される際あるいはガンが転移する際に、発現量が上昇
したり酵素の活性化が起こることが知られている（Ａｎ
ｎａｌｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．８７８、４６６−４８６、
１９９９）。従って、ＭＭＰの発現量の低下や活性阻害
は、ガン細胞の浸潤性を抑制し、転移を抑えることに繋
がると考えられる。
【０００４】ガン細胞による高分子群の浸潤過程におい
て、とりわけコラーゲンの分解は重要なステップであ
る。例えば、ガン細胞が血管内へ侵入、及び血管外へ脱
出するためには、血管の基底膜に存在するＩＶ型コラー
ゲンを分解する必要があるが、Ｌｉｏｔｔａらはガン細
胞が分泌するＩＶ型コラーゲン分解酵素の作用がガンの
転移能を決定する重要な因子であることを示している
（Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．２８４、６７−６８、１９８
０）。ＭＭＰに属するゼラチナーゼは、線維芽細胞や内
皮細胞、ガン細胞等が産生する酵素であり、ＩＶ型コラ
ーゲン、ゼラチン、エラスチン等の基質を分解する。従
って、例えばゼラチナーゼに対して阻害活性を有する物
質は、ガン組織における血管新生やガンの転移を抑制す
る効果が期待され、ガン疾患の予防、治療に有用である
と考えられる。
て、とりわけコラーゲンの分解は重要なステップであ
る。例えば、ガン細胞が血管内へ侵入、及び血管外へ脱
出するためには、血管の基底膜に存在するＩＶ型コラー
ゲンを分解する必要があるが、Ｌｉｏｔｔａらはガン細
胞が分泌するＩＶ型コラーゲン分解酵素の作用がガンの
転移能を決定する重要な因子であることを示している
（Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．２８４、６７−６８、１９８
０）。ＭＭＰに属するゼラチナーゼは、線維芽細胞や内
皮細胞、ガン細胞等が産生する酵素であり、ＩＶ型コラ
ーゲン、ゼラチン、エラスチン等の基質を分解する。従
って、例えばゼラチナーゼに対して阻害活性を有する物
質は、ガン組織における血管新生やガンの転移を抑制す
る効果が期待され、ガン疾患の予防、治療に有用である
と考えられる。
【０００５】さらにＭＭＰはガン疾患のみならず、潰瘍
形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎等の種々
の病態での細胞外基質の分解に中心的な役割を果たすこ
とが報告されている（呼吸、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．９、
３６５−３７１、１９９９）。
形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎等の種々
の病態での細胞外基質の分解に中心的な役割を果たすこ
とが報告されている（呼吸、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．９、
３６５−３７１、１９９９）。
【０００６】
【発明が解決しようとする問題】それゆえＭＭＰの阻害
剤は、ＭＭＰの亢進が原因で起こる上記疾患の治療及び
改善に有用であると考えられることから、各方面で盛ん
にスクリーニングが行われてきた。例えば、ヒトコラゲ
ナーゼ阻害剤（特開平９−４０５５２）、コラゲナーゼ
阻害剤（特開平１１−１４７８３３）、抗老化剤（特開
２０００−２２６３１１）等が開示されている。しかし
ながら、これまでに報告されているＭＭＰ阻害剤は、阻
害活性があまり強くなく、ガン転移抑制効果等のｉｎ
ｖｉｖｏにおける有効性も充分でなかった。
剤は、ＭＭＰの亢進が原因で起こる上記疾患の治療及び
改善に有用であると考えられることから、各方面で盛ん
にスクリーニングが行われてきた。例えば、ヒトコラゲ
ナーゼ阻害剤（特開平９−４０５５２）、コラゲナーゼ
阻害剤（特開平１１−１４７８３３）、抗老化剤（特開
２０００−２２６３１１）等が開示されている。しかし
ながら、これまでに報告されているＭＭＰ阻害剤は、阻
害活性があまり強くなく、ガン転移抑制効果等のｉｎ
ｖｉｖｏにおける有効性も充分でなかった。
【０００７】そこで本発明においては、転移性悪性腫瘍
細胞株により産生されるＭＭＰに対して優れた阻害活性
を有し、ガンの転移等ＭＭＰの亢進が原因として起こる
疾患を予防及び改善しうるＭＭＰ阻害剤を得ることを目
的とする。
細胞株により産生されるＭＭＰに対して優れた阻害活性
を有し、ガンの転移等ＭＭＰの亢進が原因として起こる
疾患を予防及び改善しうるＭＭＰ阻害剤を得ることを目
的とする。
【０００８】
【発明を解決するための手段】本発明者らは、副作用が
少なく安全性の高い天然物素材について、ＭＭＰ阻害活
性のスクリーニングを行った。その結果、特定の脂肪酸
が優れたＭＭＰ阻害効果を有し、実験的肺転移モデルを
用いた動物実験においても、高いガン転移抑制効果を示
すことを見出したことから、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。即ち、上述の課題は、特定の脂肪
酸を有効成分とすることを特徴とするＭＭＰ阻害剤によ
って解決される。
少なく安全性の高い天然物素材について、ＭＭＰ阻害活
性のスクリーニングを行った。その結果、特定の脂肪酸
が優れたＭＭＰ阻害効果を有し、実験的肺転移モデルを
用いた動物実験においても、高いガン転移抑制効果を示
すことを見出したことから、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。即ち、上述の課題は、特定の脂肪
酸を有効成分とすることを特徴とするＭＭＰ阻害剤によ
って解決される。
【０００９】即ち本発明は、特定の脂肪酸を有効成分と
することを特徴とするＭＭＰ阻害剤及びＭＭＰ亢進性疾
患の予防改善医薬品又は食品である。
することを特徴とするＭＭＰ阻害剤及びＭＭＰ亢進性疾
患の予防改善医薬品又は食品である。
【００１０】脂肪酸の例としては、パルミチン酸、ステ
アリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、α
−リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、エイコ
サペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨ
Ａ）とそれらの脂肪酸の塩が挙げられるが、効果の面に
おいて、リノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、
ＥＰＡ、ＤＨＡがより好ましい。また、不飽和脂肪酸に
おいて、トランス型よりもシス型の方が好ましい。これ
らの脂肪酸は単独又は二種以上混合して使用しても良
い。
アリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、α
−リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、エイコ
サペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨ
Ａ）とそれらの脂肪酸の塩が挙げられるが、効果の面に
おいて、リノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、
ＥＰＡ、ＤＨＡがより好ましい。また、不飽和脂肪酸に
おいて、トランス型よりもシス型の方が好ましい。これ
らの脂肪酸は単独又は二種以上混合して使用しても良
い。
【００１１】本発明のＭＭＰ阻害剤及びＭＭＰ亢進性疾
患の予防改善医薬品又は食品には、上記脂肪酸以外に、
必要に応じて通常の医薬品、食品に用いられる成分であ
る賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤、炭化水素
類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、ｐＨ調整
剤、防腐剤、香料等の成分を配合することもできる。
患の予防改善医薬品又は食品には、上記脂肪酸以外に、
必要に応じて通常の医薬品、食品に用いられる成分であ
る賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤、炭化水素
類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、ｐＨ調整
剤、防腐剤、香料等の成分を配合することもできる。
【００１２】本発明の剤型としては、例えば、丸剤、錠
剤、注射剤、座剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤
（エリキシル剤、チンキ剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁
剤、リモナーデ剤等を含む）、錠菓、飲料等が挙げられ
る。
剤、注射剤、座剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤
（エリキシル剤、チンキ剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁
剤、リモナーデ剤等を含む）、錠菓、飲料等が挙げられ
る。
【００１３】次に本発明を詳細に説明するため実施例を
挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実
施例に示す配合量の部とは重量部を示す。
挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実
施例に示す配合量の部とは重量部を示す。
【００１４】
実施例１ 顆粒剤１
処方 配合量
１．リノール酸 １０．０部
２．多孔質酵素変性デキストリン ４０．０
３．乳糖 ４６．０
４．プルラン ４．０
［製法］成分１を成分２に加え、攪拌混合して紛体を得
る。次いで成分３を加え、流動層造粒機で成分４を噴霧
して顆粒剤を得る。
る。次いで成分３を加え、流動層造粒機で成分４を噴霧
して顆粒剤を得る。
【００１５】実施例２ 顆粒剤２
実施例１において、リノール酸をγ−リノレン酸に置き
換えたものを顆粒剤２とする。
換えたものを顆粒剤２とする。
【００１６】実施例３ 顆粒剤３
実施例１において、リノール酸をＥＰＡに置き換えたも
のを顆粒剤３とする。
のを顆粒剤３とする。
【００１７】比較例１ 顆粒剤Ａ（脂肪酸未配合の顆粒
剤） 実施例１において、リノール酸を乳糖に置き換えたもの
を顆粒剤Ａとする。
剤） 実施例１において、リノール酸を乳糖に置き換えたもの
を顆粒剤Ａとする。
【００１８】比較例２ 顆粒剤Ｂ（ＭＭＰ阻害活性のな
い脂肪酸配合の顆粒剤） 実施例１において、リノール酸をベヘン酸に置き換えた
ものを顆粒剤Ｂとする。
い脂肪酸配合の顆粒剤） 実施例１において、リノール酸をベヘン酸に置き換えた
ものを顆粒剤Ｂとする。
【００１９】
実施例４ カプセル剤
処方 配合量
１．ＤＨＡ １００部
［製法］成分１をゼラチンで被覆し、カプセル内容物が
３６０ｍｇのソフトカプセルとする。
３６０ｍｇのソフトカプセルとする。
【００２０】
実施例５ エリキシル剤
処方 配合量
１．アラキドン酸 ５部
２．エタノール １０
３．グリセリン ５
４．単シロップ ４０
５．水にて全量を１００とする
［製法］成分１を成分２に溶かし、次いで成分３及び４
を順次加えて混和し、最後に水を加えて全量とする。
を順次加えて混和し、最後に水を加えて全量とする。
【００２１】次に、本発明の効果を詳細に説明するた
め、実験例を挙げる。
め、実験例を挙げる。
【００２２】実験例−１ ＭＭＰ阻害試験
脂肪酸のＭＭＰ阻害作用をゼラチンザイモグラフィーに
より調べた。すなわち、６００μｇ／ｍＬのゼラチンを
含む１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１ｍｍ厚）を作製
し、転移性悪性腫瘍細胞株Ｂ１６マウスメラノーマの培
養上清をＭＭＰ粗酵素として、非還元条件下にて電気泳
動を行った。次いで、ゲルを２．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−
１００溶液にて室温で３０分間２回洗浄してＳＤＳを除
去し、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウ
ム、０．０１％ｂｒｉｊ−３５（ＳＩＧＭＡ）を含む３
０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．６）中にて３７℃で
２４時間インキュベートした。この際、最終濃度（１０
０μＭ）の１００倍となるようにジメチルスルホキシド
に溶解した各種脂肪酸を、ゲルを浸した緩衝液中に１／
１００量添加した。反応終了後、ゲルを０．２％クマシ
ーブリリアントブルーＲ溶液にて染色し、５％メタノー
ル−７．５％酢酸溶液にて脱色した。青色のゲル上で染
色されないバンドとして検出されるゼラチナーゼ活性を
デンシトメーター（アトーデンシトグラフ、ＡＥ−６９
０５）にて定量化し、阻害率を算出した。その結果、表
１に示すように、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキ
ジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ
−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡは、Ｂ
１６マウスメラノーマの産生するゼラチナーゼに対して
阻害活性を示した。特にリノール酸、γ−リノレン酸、
アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡは、終濃度１００μＭ
において７０％以上の高い阻害率を示し、ＭＭＰ阻害活
性の観点から特に優れた脂肪酸であることが示された。
より調べた。すなわち、６００μｇ／ｍＬのゼラチンを
含む１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１ｍｍ厚）を作製
し、転移性悪性腫瘍細胞株Ｂ１６マウスメラノーマの培
養上清をＭＭＰ粗酵素として、非還元条件下にて電気泳
動を行った。次いで、ゲルを２．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−
１００溶液にて室温で３０分間２回洗浄してＳＤＳを除
去し、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウ
ム、０．０１％ｂｒｉｊ−３５（ＳＩＧＭＡ）を含む３
０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．６）中にて３７℃で
２４時間インキュベートした。この際、最終濃度（１０
０μＭ）の１００倍となるようにジメチルスルホキシド
に溶解した各種脂肪酸を、ゲルを浸した緩衝液中に１／
１００量添加した。反応終了後、ゲルを０．２％クマシ
ーブリリアントブルーＲ溶液にて染色し、５％メタノー
ル−７．５％酢酸溶液にて脱色した。青色のゲル上で染
色されないバンドとして検出されるゼラチナーゼ活性を
デンシトメーター（アトーデンシトグラフ、ＡＥ−６９
０５）にて定量化し、阻害率を算出した。その結果、表
１に示すように、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキ
ジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ
−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡは、Ｂ
１６マウスメラノーマの産生するゼラチナーゼに対して
阻害活性を示した。特にリノール酸、γ−リノレン酸、
アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡは、終濃度１００μＭ
において７０％以上の高い阻害率を示し、ＭＭＰ阻害活
性の観点から特に優れた脂肪酸であることが示された。
【００２３】
【表１】
【００２４】実験例−２ ガン転移抑制試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対し、Ｂ１６マウスメラノーマ
を動物１匹あたり１×１０５個となるように尾静脈より
注入した。０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水に
各種脂肪酸を１％となるように懸濁したものを投与試料
とし、マウス腹腔に０．３ｍＬ／日／マウスにて、ガン
細胞の移植日から連続投与を行った。対照群には脂肪酸
を含まない溶液を投与した。動物の例数は各群８匹とし
た。３週後、肺を摘出し、１０％ホルマリン溶液中で固
定して、表面に形成された転移巣の数をカウントした。
その結果、表２に示すように、転移巣の形成はパルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノ
ール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキドン
酸、ＥＰＡ及びＤＨＡ投与群において抑制され、これら
の脂肪酸は十分な抗転移効果を有していた。
を動物１匹あたり１×１０５個となるように尾静脈より
注入した。０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水に
各種脂肪酸を１％となるように懸濁したものを投与試料
とし、マウス腹腔に０．３ｍＬ／日／マウスにて、ガン
細胞の移植日から連続投与を行った。対照群には脂肪酸
を含まない溶液を投与した。動物の例数は各群８匹とし
た。３週後、肺を摘出し、１０％ホルマリン溶液中で固
定して、表面に形成された転移巣の数をカウントした。
その結果、表２に示すように、転移巣の形成はパルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノ
ール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキドン
酸、ＥＰＡ及びＤＨＡ投与群において抑制され、これら
の脂肪酸は十分な抗転移効果を有していた。
【００２５】
【表２】
【００２６】以上より、パルミチン酸、ステアリン酸、
アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン
酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡ
は、ＭＭＰ阻害効果とガン転移抑制効果に優れていた。
また、その中でもリノール酸、γ−リノレン酸、アラキ
ドン酸、ＤＨＡ及びＥＰＡはＭＭＰ阻害活性が高く、ガ
ン転移抑制試験においても特に優れた効果を示した。
アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン
酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤＨＡ
は、ＭＭＰ阻害効果とガン転移抑制効果に優れていた。
また、その中でもリノール酸、γ−リノレン酸、アラキ
ドン酸、ＤＨＡ及びＥＰＡはＭＭＰ阻害活性が高く、ガ
ン転移抑制試験においても特に優れた効果を示した。
【００２７】実験例−３ ガン転移抑制試験
市販の飼料（オリエンタル酵母工業製：マウス・ラット
飼育用−ＭＦ）に、リノール酸配合の顆粒剤１（実施例
１）、γ−リノレン酸配合の顆粒剤２（実施例２）又は
ＥＰＡ配合の顆粒剤３（実施例３）をそれぞれ５．０％
添加した飼料を調製し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対する
自由摂取を行った。同様に、脂肪酸未配合の顆粒剤Ａ
（比較例１）とＭＭＰ阻害活性のない脂肪酸配合の顆粒
剤Ｂ（比較例２）を５．０％添加した飼料を調製し、マ
ウスに対し自由摂取を行った。動物の例数は各群８匹と
した。顆粒剤添加飼料による飼育開始から１週後、実験
例２の場合と同様にガン細胞の移植を行い、移植日より
３週後に転移巣の数をカウントした。その結果、表３に
示すように、飼料にＭＭＰ阻害活性の高い脂肪酸を含む
顆粒剤を混合することにより、転移巣の形成は顕著に抑
制され、ガン転移の抑制に効果的であることが示され
た。
飼育用−ＭＦ）に、リノール酸配合の顆粒剤１（実施例
１）、γ−リノレン酸配合の顆粒剤２（実施例２）又は
ＥＰＡ配合の顆粒剤３（実施例３）をそれぞれ５．０％
添加した飼料を調製し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対する
自由摂取を行った。同様に、脂肪酸未配合の顆粒剤Ａ
（比較例１）とＭＭＰ阻害活性のない脂肪酸配合の顆粒
剤Ｂ（比較例２）を５．０％添加した飼料を調製し、マ
ウスに対し自由摂取を行った。動物の例数は各群８匹と
した。顆粒剤添加飼料による飼育開始から１週後、実験
例２の場合と同様にガン細胞の移植を行い、移植日より
３週後に転移巣の数をカウントした。その結果、表３に
示すように、飼料にＭＭＰ阻害活性の高い脂肪酸を含む
顆粒剤を混合することにより、転移巣の形成は顕著に抑
制され、ガン転移の抑制に効果的であることが示され
た。
【００２８】
【表３】
【００２９】実施例４のカプセル剤については、カプセ
ルを取り除いた内容物を１０％となるように０．５％カ
ルボキシメチルセルロースに懸濁し、その０．３ｍＬを
胃ゾンデを用いて１日１回経口投与し、同様にガン転移
に対する効果を調べた。また、実施例５のエリキシル剤
については、そのまま０．３ｍＬを胃ゾンデを用いて１
日２回経口投与し、同様にガン転移に対する効果を調べ
た。その結果、実施例４及び５についても同様のガン転
移抑制効果が認められた。
ルを取り除いた内容物を１０％となるように０．５％カ
ルボキシメチルセルロースに懸濁し、その０．３ｍＬを
胃ゾンデを用いて１日１回経口投与し、同様にガン転移
に対する効果を調べた。また、実施例５のエリキシル剤
については、そのまま０．３ｍＬを胃ゾンデを用いて１
日２回経口投与し、同様にガン転移に対する効果を調べ
た。その結果、実施例４及び５についても同様のガン転
移抑制効果が認められた。
【００３０】
【発明の効果】以上より、パルミチン酸、ステアリン
酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノ
レン酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤ
ＨＡはガン細胞の産生するＭＭＰに対する阻害効果を有
し、ＭＭＰが関与して起こるガンの転移に対しても抑制
効果を示した。本発明のＭＭＰ阻害剤は、ガンの転移、
潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎等、
ＭＭＰの亢進が原因で起こる各種疾患の治療及び改善に
有用である。
酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノ
レン酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸、ＥＰＡ及びＤ
ＨＡはガン細胞の産生するＭＭＰに対する阻害効果を有
し、ＭＭＰが関与して起こるガンの転移に対しても抑制
効果を示した。本発明のＭＭＰ阻害剤は、ガンの転移、
潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎等、
ＭＭＰの亢進が原因で起こる各種疾患の治療及び改善に
有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02
19/10 19/10
29/00 １０１ 29/00 １０１
35/04 35/04
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DA03 DA04 DA05
MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA67
ZA68 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26
ZC20
Claims (5)
- 【請求項１】パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン
酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リ
ノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコ
サヘキサエン酸より選ばれる一種又は二種以上の脂肪酸
及び／又はそれらの脂肪酸の塩を有効成分とすることを
特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項２】シス型不飽和脂肪酸より選ばれる一種又は
二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂肪酸の塩を有効
成分とすることを特徴とするマトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤。 - 【請求項３】リノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン
酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸より選
ばれる一種又は二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂
肪酸の塩を有効成分とすることを特徴とするマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項４】パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン
酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リ
ノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコ
サヘキサエン酸より選ばれる一種又は二種以上の脂肪酸
及び／又はそれらの脂肪酸の塩を有効成分とすることを
特徴とし、ガンの転移、潰瘍形成、慢性関節リュウマ
チ、骨粗鬆症、歯周炎に関わるマトリックスメタロプロ
テアーゼ亢進性疾患に対する予防改善医薬品及び食品。 - 【請求項５】リノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン
酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸より選
ばれる一種又は二種以上の脂肪酸及び／又はそれらの脂
肪酸の塩を有効成分とすることを特徴とし、ガンの転
移、潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎
に関わるマトリックスメタロプロテアーゼ亢進性疾患に
対する予防改善医薬品及び食品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002083973A JP2003277259A (ja) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002083973A JP2003277259A (ja) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003277259A true JP2003277259A (ja) | 2003-10-02 |
Family
ID=29231517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002083973A Pending JP2003277259A (ja) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003277259A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005194222A (ja) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | サイトカイン誘発剤 |
| JP2010275204A (ja) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Gifu Ichi | 抗がん剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0640904A (ja) * | 1978-04-11 | 1994-02-15 | Efamol Ltd | 医薬組成物 |
-
2002
- 2002-03-25 JP JP2002083973A patent/JP2003277259A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0640904A (ja) * | 1978-04-11 | 1994-02-15 | Efamol Ltd | 医薬組成物 |
| JPH06166617A (ja) * | 1978-04-11 | 1994-06-14 | Efamol Ltd | 食品組成物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005194222A (ja) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | サイトカイン誘発剤 |
| JP2010275204A (ja) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Gifu Ichi | 抗がん剤 |
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