JP2002506825A

JP2002506825A - スフィンゴシン−１−ホスファート、スフィンゴシン−１−ホスファート誘導体及び／又はその混合物の炎症性皮膚病の治療のための使用

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Publication number: JP2002506825A
Application number: JP2000536385A
Authority: JP
Inventors: モニカ・シェファー−コルティング; ハンス−クリスティアン・コルティング; ブルクハルト・クロイザー; ロルフ・ゲルバー
Original assignee: デルマファルム・ゲーエムベーハー; モニカ・シェファー−コルティング; ハンス−クリスティアン・コルティング; ブルクハルト・クロイザー; ロルフ・ゲルバー
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2002-03-05
Also published as: ATE206052T1; DE59900286D1; DE19810999A1; EP1064002B9; ES2165233T3; EP1064002B1; EP1064002A1; WO1999047145A1; CA2323887A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、スフィンゴシン-1-ホスファート、スフィンゴシン-1-ホスファート誘導体及び／又は上述の物質の混合物の炎症性皮膚病の治療のための、即ち特に尋常性乾癬、尋常性ざ瘡、又はKligmanが「皮膚の日射病」と称した慢性の光の障害を含むその他の皮膚病の治療のための新規の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、スフィンゴシン-1-ホスファート、スフィンゴシン-1-ホスファート
誘導体及び／又は上述の物質の混合物の即ち炎症性皮膚病の治療のための、即ち
特に尋常性乾癬、尋常性ざ瘡、又はKligmanが「皮膚の日射病」と称した慢性の光の障害を含むその他の皮膚病の治療のための新規の使用に関する。

【０００２】本発明は更に、有効成分としてスフィンゴシン-1-ホスファート、スフィンゴシン-1-ホスファート誘導体及び／又は上述の物質の混合物と、通常の担体、助剤、及び希釈用物質を含む、上述の炎症性皮膚病の治療用の薬剤に関する。更に
本発明は、リポソーム及び所謂固形のリピド-ナノ粒子のような新規の有効物質用担体を含む薬剤に関する。好ましくは本発明は、尋常性乾癬、尋常性ざ瘡、又
は皮膚の日射病を治療するための局部的に適用可能の薬剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】

以前から皮膚の外用療法に処方されるグルココルチコイドは、今でも最も重要
な抗炎症性の有効物質であり、局所的治療において最も頻繁に使用される。更に
この物質は抗炎症性と抗掻痒性並びに抗増殖性である。前者の作用がグルココル
チコイドの主要な適用症、即ち皮膚の急性の炎症性反応の際に重要な役割を果た
す。後者の効果は特に乾癬の際に重要である。

【０００４】グルココルチコイドは角化細胞及び繊維芽細胞の増殖を阻止するように作用す
る。これが高増殖性の成分を伴う炎症性皮膚病にとって望ましい効果であり、ま
た乾癬の場合にも使用される。しかし繊維芽細胞に対する作用により、皮膚の菲
薄又は萎縮を生ずる可能性があり、本質的に極めて好ましくない局所的作用であ
る。

【０００５】従って重要な罹病の対象の一つは尋常性乾癬である。この病気は白い肌の人に
最もよく見られる、ポリジーン遺伝子に由来し種々の作用因子により発症する皮
膚病である。尋常性乾癬の特徴は次々に形成する表皮（高増殖性）で、即ち基底
層から角質層までの角化細胞の移動が約４日しか掛からない（普通は２８日掛か
る）。更に乾癬の皮膚では（異物の）吸収が明らかに増加し、同時に尿の中に短
くなった異物の分泌が認められ、また上皮層の保護機能と貯蔵機能の損傷により
診断された。

【０００６】尋常性ざ瘡は、思春期に多くその後は稀で場合によっては３０歳まで発症する
慢性に経過する皮膚病で、脂腺の機能亢進と濾胞の角化障害により閉塞して、尋
常性ざ瘡の典型的な発疹である面疱（にきび）が形成される。この尋常性ざ瘡の
場合、特に細胞への分化も妨げられる。普通ざ瘡は、角質を溶解する過酸化ベン
ゾイル、又は抗菌的にエリスロマイシン、クリンダマイシン又はアゼライン酸で
治療する。全身的には、抗菌的にテトラサイクリン乃至抗脂漏的に抗アンドロゲ
ン又はエストロゲンで治療するか、全身性のレチノイド・イソトレチノニンを使
用することが可能である。

【０００７】また皮膚の慢性的光の障害と見なされる皮膚病が益々多く見られるようになっ
た。これをKligmanは皮膚の日射病と命名した。この形態の範囲からの一つの重大な病気は棘細胞癌の前段階である紫外線又は日光角化症で、この場合表皮の分
化が著しく阻害される。

【０００８】スフィンゴ脂質には生物学的に重要な化合物の一つの大きなグループが含まれ
る。この種の化合物は細胞膜の成分で、スフィンゴ脂質の重要な化合物の一つが
スフィンゴシンである。

【０００９】スフィンゴ脂質が細胞の中にあると、これが代謝されて、代謝中間体としての
スフィンゴシンを生成する。スフィンゴシン-1-ホスファートはスフィンゴシンキナーゼの生産物として公知である（例えば Stoffel, W., Hoppe-Seyer's Z. P
hysiol. Chem., 354, 562, 1973参照）。

【００１０】セラミド、スフィンゴシン及びスフィンゴシン-1-ホスファートのようなスフィンゴ脂質の分解生成物は文献では、新規の所謂「第２のメッセンジャー」とし
て論じられている。スフィンゴシン及びスフィンゴシン代謝のその他の分解生成
物は、アポトーシス効果又はマイトジェン効果の何れかを調節する。これはその
細胞の種類と刺激の性質に依存すると見なされる。

【００１１】アポトーシスは本質的には生理的プロセスで、細胞の数の調整に役立つ。国際
公開ＷＯ 96/18404号には、これと関連してスフィンゴシンとスフィンゴシンのＮ-メチル誘導体が特定の型の細胞のアポトーシスを誘発すると記してある。

【００１２】また国際公開ＷＯ 8801869号はこれと関連して、スフィンゴシンのプロテイン
キナーゼＣの阻害剤としての作用を述べている。プロテインキナーゼＣの阻害に
より、多数の細胞の中で増殖が阻害され、プログラム化した細胞死が誘発される
。かなりの高濃度のスフィンゴシンの中での例えば角化細胞のこの細胞死は、プ
ロテインキナーゼＣの阻害の後での細胞毒性作用によるものである。

【００１３】前述の作用とは反対に、スフィンゴシンは例えば繊維芽細胞の中のような一連
の場合に増殖を促進する作用を有する。この増殖効果は立体特異的に、Ｄ(+)-エ
リトロ鏡像異性体によってのみ誘発される。

【００１４】これに対してプロテインキナーゼＣの阻害は非特異的で、全ての異性体化合物
に対して示される。

【００１５】更にSwiss ３Ｔ３-繊維芽細胞の中でスフィンゴシン-1-ホスファートが増殖を
促進すると論ぜられている。数多くの細胞間の推移がスフィンゴシン-1-ホスファートにより影響を受ける。例えばスフィンゴシン-1-ホスファートはＩＰ３（イノシトール1,4,5-トリスリン酸）に無関係の経路で細胞間記憶から細胞間のＣ
ａ⁺²-イオン濃度を高めてｃＡＭＰ（サイクリックアデノシン3',5'-リン酸）の分子間濃度を減少する。分子間作用におけるＣａ⁺²-含有量の増加は一つの分子間作用に帰することができるが、最近スフィンゴシン-1-ホスファートに対して膜に面した受容器が発見された。その際、ｃＡＭＰの含有量に対する阻害的作用
は一つの受容器の効果に帰することができる。

【００１６】国際公開ＷＯ 95/21848号によりスフィンゴシン-1-ホスファート乃至種々のス
フィンゴシン-1-ホスファート誘導体の種々の合成方法が公知となった。

【００１７】国際公開ＷＯ 93/19760号には、スフィンゴシン-1-ホスファート及びその誘導
体の細胞運動に対する作用が記してある。同様に国際公開ＷＯ 93/19760号には、スフィンゴシン-1-ホスファートの抗癌剤としての利用が記載されている。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】

従って本発明の目的は、炎症性皮膚病、特に尋常性乾癬、尋常性ざ瘡、又は皮
膚の日射病を治療するための新規な有効物質を提供することにある。更に前述の
作用物質を含む新規な薬剤を提供することにあり、この薬剤は特に局所的に適用
でき、界面活性剤を含まない薬剤担体が利用でき、これが水溶性媒体の中に粒子
の分散液を形成することができて、そのため有効物質の皮膚への吸収が容易にな
る。

【００１９】

【課題を解決するための手段】

上述の課題は次の一般式Ｉ

【化５】のスフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホスファート誘導体の
新規な利用により解決される。ここでＲ₁は１乃至６個の炭素原子を有するアルキル残基、Ｒ₂＝水素又は

【化６】である。

【００２０】下位の請求の範囲には本発明の有利な実施の形態が記してある。

【００２１】

【発明の実施の形態】

意外なことに本発明によれば、スフィンゴシン-1-ホスファート並びにこの物質の誘導体は角化細胞の増殖は阻害するが、一方ではその分化を促進し、しかも
それも繊維芽細胞に対して増殖を阻害する作用がない場合である。

【００２２】本発明により、特にスフィンゴシン-1-ホスファートが、皮膚の最も重要な細胞である角化細胞と繊維芽細胞との成長と分化とに影響を有することが示された
。始めてスフィンゴシン-1-ホスファートが一次の繊維芽細胞の増殖を促進する一方で、角化細胞の増殖を強く阻害することが示された。このスフィンゴシン-1
-ホスファートの増殖を阻害する作用はこれまで他の如何なる種類の細胞でも示されたことは無かった。上述の一般式Ｉの種々のスフィンゴシン-1-ホスファートは何れも同じような結果を示す。

【００２３】その結果から、その効果はスフィンゴシン-1-ホスファートに対して特異的であり、他のスフィンゴシン-誘導体の場合にも幾らか減少して存在することが明らかにされた。特に重要な点は、スフィンゴシン-1-ホスファートの抗増殖効果は、それが抗腫瘍剤の場合に見られるような細胞毒性に由来していないことと、
細胞の分化の形態に影響する点である。即ちスフィンゴシン-1-ホスファートは角化細胞の分化を誘発する。従って、上述の一般式Ｉのスフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホスファート-誘導体を高増殖性の炎症性皮膚病
の治療に適用することは容易に思いつくものではない。

【００２４】スフィンゴシン-1-ホスファートの作用が、プロテインキナーゼＣの阻害に基づくものではないことを、本発明の結果が裏付けている。むしろスフィンゴシン
-1-ホスファートは、細胞毒性の強化とは関係の無い抗増殖効果を形成する。

【００２５】角化細胞の分化もまた、スフィンゴシン-1-ホスファートによって促進され、これがプロテインキナーゼＣの刺激に関連して、プロテインキナーゼＣの阻害と
は反対になる一つの結果である。

【００２６】こうして本発明により、スフィンゴシン-1-ホスファートが高増殖性の皮膚病の治療に非常に適していることが立証できる。

【００２７】更にプロテインキナーゼＣの活性化は、アポトーシスに関しての保護効果にも
なることが認められる。プロテインキナーゼＣの活性化はプログラム化した細胞
死を阻害する。この場合本発明によれば、この保護効果は少なくとも一部が、プ
ロテインキナーゼＣによるスフィンゴシンキナーゼの刺激に由来することが示さ
れた。スフィンゴシンキナーゼはスフィンゴシン-1-ホスファートを形成するための重要な酵素である。スフィンゴシン-1-ホスファートもアポトーシスの場合に似たような保護効果を有する。

【００２８】従って、角化細胞の場合にはプロテインキナーゼＣが中心の酵素であって、こ
れが分化の誘発に関与する。ホルボールエステルによる酵素の刺激は分化を促進
する影響と関係があり、プロテインキナーゼＣの阻害により、角化細胞の中で抗
増殖効果が得られる。これはしかし角化細胞の細胞死と関連する。

【００２９】これとは反対に本発明に使用されるスフィンゴシン-1-ホスファートは角化細胞に対して何らの毒性を有しない。更に、プロテインキナーゼＣを活性化してス
フィンゴシン-キナーゼを刺激し、スフィンゴシン-1-ホスファートの含有量を増
加する。このスフィンゴシン-1-ホスファートの分化を促進し増殖を阻害する効果が、例えば国際公開ＷＯ88/01869号にスフィンゴシンに対して書かれたような
プロテインキナーゼＣの阻害に基づくことは如何なる場合にもありえない。

【００３０】カルシトリオール（ビタミン-Ｄ３の活性型代謝中間体）並びにカルシポトリオールは尋常性乾癬の治療の際の効果のある治療薬として実証されているが、そ
の適用は高カルシウム副作用のため制限される。この化合物は角化細胞の中のプ
ロテインキナーゼＣを活性化するので、この経路により分化が誘発される。

【００３１】本発明によれば単に、カルシトリオール並びにカルシポトリオールの両方がス
フィンゴシン-キナーゼに強い活性化の影響を与えると示すことができた。スフィンゴシン-1-ホスファートの形成により角化細胞の中に抗増殖効果のみならず、分化促進効果が得られる。

【００３２】従って本発明によれば、その特別の実施の形態において、皮膚病、特に尋常性
疥癬、尋常性ざ瘡又は皮膚の日射病の治療用薬剤にカルシトリオール又はカルシ
ポトリオールを通常の濃度で加えることができる。

【００３３】従って本発明は、炎症性皮膚病、特に尋常性疥癬、尋常性ざ瘡又は皮膚の日射
病の治療用の薬剤に関する。本発明の薬剤は、上述の一般式Ｉのスフィンゴシン
-1-ホスファート、スフィンゴシン-1-ホスファート誘導体、及び／又は前述の物
質の混合物、及び／又は前述の物質の薬学的に使用可能な塩及び薬学的に使用可
能な一種の担体、希釈剤又は賦形剤を含む。

【００３４】担体物質としてはリン脂質、例えば大豆レシチン及び/又は卵レシチンのような天然のリン脂質及び又は半合成リン脂質の、0.1−10重量％、好ましくは1−5 重量％の濃度が考慮される。更に0.01−0.5％、好ましくは0.05−0.2％のグリコ
スフィンゴ脂質も対象になる。薬剤用担体として使用されるその他の脂質には、
ホスファチジルコリン、例えばホスファチジルコリンS100（メーカー：Lipoid K
G, Ludwigshafen）又はコレステリンがある。好ましくは炎症性皮膚病の治療用薬剤にはスフィンゴシン-1-ホスファートが用いられる。スフィンゴシン-1-ホス
ファート乃至その誘導体は実質的にＬ-トレオ異性体を含んではならない。特に有利な実施の形態においては、本発明の物質がリポソームのカプセルに充填され
、局所の適用が可能で、また特にヒドロゲル、オレオゲル、又はローション剤の
形を有する。有効物質、ここでは特にスフィンゴシン-1-ホスファートは調製した製剤の中に0.002−0.05ｍｇ／ｇ存在し、特に好ましくは調製した製剤の中の有効物質の濃度は0.005−0.01ｍｇ／ｇである。

【００３５】本発明の有効物質、即ちスフィンゴシン-1-ホスファート又はスフィンゴシン-
1-ホスファート誘導体又はその混合物のカプセル充填には、専門家には周知の方
法を使用することができる。例えばこの有効物質とリポソームを形成する物質と
を有機溶剤に溶解し、この溶液を水の相の中で混合し、必要ならばホモジナイズ
してから溶剤を蒸留して除去する。普通リポソーム形成物質又は物質混合物は、
有効物質、例えばスフィンゴシン-1-ホスファートに対して重量で100-倍乃至500
000-倍使用される。

【００３６】リポソーム懸濁液の調製には普通水の相に対して０．５−１０重量％のリン脂
質又はリン脂質の混合物を用いる。適当な混合物は６０重量％までのコレステリ
ンと３０重量％までの荷電体を含むことができる。溶剤には、好ましくはアルコ
ール類を使用する。

【００３７】脂質は酸化され易いので、酸化防止剤などを加えても良い。

【００３８】スフィンゴシン又はスフィンゴシン-1-ホスファートのリポソームのカプセル充填は、この種の公知の方法に記載された条件（例えば欧州特許第0 605 497号又はドイツ特許第44 40 337号参照）と同じ条件で実施することができる。

【００３９】調製した薬剤学的製剤の中の有効物質の最適の濃度は、勿論有効物質の種類と
ガーレン式調合によって左右され、個々の場合に通常の予備試験により定める必
要がある。一般に薬剤学的製剤として使用する場合には、製剤１ｇ当り0.002−0
.05ｍｇ、好ましくは0.005−0.01ｍｇのスフィンゴシン、スフィンゴシン-1-ホスファートが含まれていれば充分である。

【００４０】次に実施例とその結果により本発明を更に詳細に説明する。

【００４１】

【実施例】

１．角化細胞の増殖への影響角化細胞の増殖を１−１０μＭのスフィンゴ脂質誘導体の存在下で検討した。
種々のスフィンゴ脂質により4日間処理した後で、角化細胞の対数増殖期におけるＤＮＡへの[³Ｈ]-チミジン取込みを測定した。スフィンゴシン-1-ホスファート（ＳＰＰ）はＫＧＭ（角化細胞増殖培地）の中で増殖を著しく阻害し、その際
はっきりした濃度依存性が認められた。増殖の阻害は既に１μＭの濃度で始まり
、１０μＭのＳＰＰはチミジン取込みを約６３．１％だけ減少した（図１）。従
って尋常性乾癬に使用されるカルシポトリオールＤ３と同様の能力がある。スフ
ィンゴシン（ＳＰＨ）も同じような成長阻害作用を示したが、その効果はＳＰＰ
よりも少なかった。ＭＴＴアッセイにより１−２５μＭのＳＰＰの存在下で細胞
の活力（vitality）を検討したが、この物質は１０μＭまでは毒性の作用が無か
った。他のスフィンゴ脂質-誘導体、例えばジメチルスフィンゴシン（ＤＭＳ）及びＣ２-セラミド（Ｃ２Ｃ）は同様にチミジン取込みを阻害したが、しかしその作用は両方の物質の毒性にのみ由来するものであった。これは顕微鏡による検
討、アポトーシスとネクローシスに対するフローサイトメトリー研究としてのＭ
ＴＴアッセイにより示された。

【００４２】この試験は「角化細胞基本培地」（ＫＢＭ）の中でも補助剤を添加せずに培養
した角化細胞について実施した。この結果、ＳＰＰ乃至ＳＰＨは角化細胞に対し
てマイトジェン効果を持たないことが判明した（図２）。ＤＭＳとＣ２Ｃはこの
培地でも毒性を有する。

【００４３】２．繊維芽細胞の増殖に対する試験試験物質の存在下でのヒトの繊維芽細胞の成長性を、無血清培地(ウシ胎仔血清（FKS）の無いダルベッコ変法アール培地（DMEM）)の中で培養した活性化して
いない細胞に就いて実施した。増殖はＳＰＨと特にＳＰＰにより濃度に依存して
著しく刺激された(図３)。ＳＰＰの最高の活性が１０μＭの濃度において測定さ
れた(約6.5倍) が、１μＭにおいても既に増殖の増加が認められた。即ち角化細
胞の抗増殖効果を示す同じ濃度において、繊維芽細胞に対しては増殖作用がある
。ＳＰＨも繊維芽細胞の分裂活性を強化したが、その程度はやはりＳＰＰよりも
低かった。ＳＰＨの濃度が１０μＭの時に毒性の作用が誘発された。ＤＭＳとＣ
２Ｃとは低濃度において非常に僅かの増殖促進効果があり、５μＭ以上の濃度で
明らかな毒性を示した。

【００４４】同様の試験を、血清を含む培地で培養し既に成長期が始まった細胞に就いて実
施したが、血清成分の効果が重なったため、予想通り増殖促進効果は遥かに少な
かった。但し抗増殖効果は認められなかった(図４) 。

【００４５】３．角化細胞の分化に対する影響ＳＰＰが角化細胞の増殖を阻害するがこれは毒性の増加とは関係が無いことを
示した後で、スフィンゴ脂質-誘導体の作用による細胞の分化度を検討した。トランスグルタミナーゼの活性の測定から、ＳＰＰとＳＰＨのみが − 即ち増殖
を阻害する脂質のみが − 角化細胞の分化を促進することが示された。比較の
ために、同じく分化を促進するビタミンＤ３の活性中間体を用いた。それによれ
ばＳＰＰとＳＰＨによる分化はカルシトリオールＤ３の分化と同程度であった（
図５）。

【００４６】実施例１スフィンゴシン-1-ホスファートを含むリポソーム懸濁液の調製次にフィルム法とその後の高圧ホモジェナイズ化によるリポソーム懸濁液の調
整を説明する。

【００４７】７．５ｇのホスファチジルコリンS100 (メーカー：Lipid KG, Ludwigshafen),
０．７５ｇのコレステリン及び１５ｍｇのスフィンゴシン-1-ホスファート（Ｄ-
エリトロ型）を５ｍｌの９６％エタノールに溶解し、溶液を回転蒸発器により穏
やかに蒸発乾固し、その際フラスコの壁に脂質のフィルムが形成される。この脂
質のフィルムを141.7 gの蒸留水に溶解し、次に得られた懸濁液（MLV）を高圧ホ
モジェナイザーにより950 barでホモジェナイズし、０．２μMのフィルターで濾
過する。得られたリポソーム懸濁液は平均粒径３５ｎｍのリポソームを含む。ホ
スファチジルコリンの含有量は４８ｍｇ／ｇで、組み込まれた有効物質の含有量
は０．１ｍｇ／ｇである。

【００４８】リポソームのリポゲルの調整前述の実施例１により調製したリポソームをクエン酸塩-リン酸塩-緩衝液ｐＨ5.5により１：１０（重量/重量）に希釈し、ゲル化剤としてKetrol TF(r)を散
布し分散する。僅か乳白色のゲルが得られ、これを尚貯蔵する。有効成分の濃度
は１０ｇ／ｇである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＫＧＭの中の角化細胞におけるＤＮＡ合成に及ぼすスフ
ィンゴ脂質の作用を示すグラフである。

【図２】図２は、ＫＧＭの中の角化細胞におけるＤＮＡ合成に及ぼすスフ
ィンゴ脂質の作用を示すグラフである。

【図３】図３は、ＫＧＭの中の角化細胞におけるＤＮＡ合成に及ぼすスフ
ィンゴ脂質の作用を示すグラフである。

【図４】図４は、血清を含むＤＭＥＭの中の繊維芽細胞におけるＤＮＡ合
成に及ぼすスフィンゴ脂質の作用を示すグラフである。

【図５】図５は、角化細胞での分化に及ぼすスフィンゴ脂質の作用を示す
グラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年５月２３日（２０００．５．２３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ｒ₁は１乃至６の炭素原子を持つアルキル残基であり、Ｒ₂は水素又は

【化２】である）のスフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホスファートの誘導体
、及び／又は前述の物質の薬学的に許容し得る塩及び／又は前述の物質の混合物
の炎症性皮膚病を治療するための薬剤の調製のための使用。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】国際公開ＷＯ 93/19760号には、スフィンゴシン-1-ホスファート及びその誘導
体の細胞運動に対する作用が記してある。同様に国際公開ＷＯ 93/19760号には、スフィンゴシン-1-ホスファートの抗癌剤としての利用が記載されている。米国特許第5,712,262号は、神経変性疾患において及び老化プロセスの間のアポトーシスの遅延のためのスフィンゴシン-1-ホスファートの治療的な適用を記載する。米国特許第5,391,800号、米国特許第5,663,404号及び米国特許第5,260,228号は、炎症のために必須である細胞移動性の減少がＳＰＮ-1-Ｐで拮抗されることから、炎症の事象におけるスフィンゴシン-1-ホスファート（ＳＰＮ-1-Ｐ）の適用を記載する。米国特許第5,627,171号は、スフィンゴシン-1-ホスファートとその誘導体の抗増殖及び抗腫瘍効果を記載する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人ブルクハルト・クロイザードイツ・Ｄ−14476・ファーラント・アム・スピッツェン・ベルク・10 (71)出願人ロルフ・ゲルバースイス・ＣＨ−5643・シンズ・リーギヴェーク・９ｂ (72)発明者モニカ・シェファー−コルティングドイツ・Ｄ−14195・ベルリン・イム・ドル・54 (72)発明者ハンス−クリスティアン・コルティングドイツ・Ｄ−85764・オーバーシュライスハイム・イグナーツ−ギュンター−ヴェーク・４ (72)発明者ブルクハルト・クロイザードイツ・Ｄ−14476・ファーラント・アム・スピッツェン・ベルク・10 (72)発明者ロルフ・ゲルバースイス・ＣＨ−5643・シンズ・リーギヴェーク・９ｂＦターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA42 MA04 NA14 ZA89 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】（式中、Ｒ₁は１乃至６の炭素原子を持つアルキル残基であり、Ｒ₂は水素又は【化２】である）のスフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホスファートの誘導体
、及び／又は前述の物質の薬学的に許容し得る塩及び／又は前述の物質の混合物
の炎症性皮膚病を治療するための使用。
【請求項２】炎症性皮膚病が尋常性乾癬、尋常性ざ瘡又は皮膚の日射病で
あることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】スフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホス
ファートの誘導体が本質的にＬ-トレオ異性体を含まないことを特徴とする請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】 − 次の一般式Ｉ【化３】（式中、Ｒ₁は１乃至６の炭素原子を持つアルキル残基であり、Ｒ₂は水素又は【化４】である）のスフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホスファートの誘導体
及び／又は前述の物質の混合物、及び／又は前述の物質の薬学的に使用可能な塩
の群から選択される１つ又は幾つかの有効物質、及び − 薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤、を含む炎症性皮膚病を治療するための製剤。
【請求項５】スフィンゴシン-1-ホスファート及びその誘導体が本質的にＬ−トレオ異性体を含むことを特徴とする請求項４記載の製剤。
【請求項６】希釈剤としてスフィンゴシンを含むことを特徴とする請求項
４記載の製剤。
【請求項７】製剤がリポソームで被包したスフィンゴシン-1-ホスファート及びスフィンゴシン-1-ホスファートの誘導体及び／又はその混合物を含むことを特徴とする請求項４又は５記載の製剤。
【請求項８】局部的に適用可能で、ヒドロゲル、オレオゲル又はローショ
ンの形態で利用できることを特徴とする請求項４，５，６又は７のいずれか１項
記載の製剤。
【請求項９】調製した製剤が、有効物質、特にスフィンゴシン-1-ホスファートを０．００２乃至０．０５ｍｇ／ｇ、特に０．００５乃至０．０１ｍｇ／
ｇの濃度で含むことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載の製剤。