CN1466453A - 用于治疗增生性皮肤病的脂肪酸类似物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有通式I：R₁－[X₁－CH₂]_n－COOR₂的脂肪酸类似物，其中，R₁是：含一个或多个双键和/或一个或多个三键的C₁－C₂₄烯，和/或C₁－C₂₄炔，和/或C₁－C₂₄烷基，或在一个或多个位点被一个或多个选自含有以下化合物的组的化合物取代的C₁－C₂₄烷基：氟化物、氯化物、羟基、C₁－C₄烷氧基、C₁－C₄烷硫基、C₂－C₅酰氧基或C₁－C₄烷基，和其中，R₂代表氢或C₁－C₄烷基，n是1－12的整数，i是奇数，并且指示与COOR₂的位置关系，彼此独立的X_i选自含有O、S、SO、SO₂、Se和CH₂的组，其前提是至少一个X_i不是CH₂，以及如果R₁是烯或炔，那么碳－碳三键或双键位于(ω－1)和(ω－2)碳之间或(ω－2)和(ω－3)碳之间或(ω－3)和(ω－4)碳之间，该脂肪酸类似物可用于治疗和/或预防增生性皮肤病。更具体地，本发明涉及角质细胞增殖和/或分化的抑制。

Description

用于治疗增生性皮肤病的脂肪酸类似物

本发明涉及用于治疗和/或预防增生性皮肤病的脂肪酸类似物。更具体而言，本发明涉及脂肪酸类似物在治疗和/或预防有关调整角质细胞分化和增殖疾病中的用途。

发明背景技术

增生性皮肤病广布于世界范围并且困扰了数百万的人和他们畜养的动物。增生性皮肤病以角质细胞增殖或分裂为特征，也可能与不完全的表皮分化有关。牛皮癣是本发明中提到的增生性皮肤病中最严重的一种。

牛皮癣是一种遗传性的皮肤病，有两个生物学特点。首先，是涉及加快且不完全分化的深层表皮过度增殖。其次，是表皮和真皮的显著炎症，伴随着T淋巴细胞募集的增加，在某些情况下，伴随嗜中性白细胞微脓肿(microabcesses)的形成。牛皮癣的多数病理特征归结于，随着表皮细胞的加速增殖，发生在皮肤表面0.2mm内的、表皮角质细胞生长和成熟过程中的变更。对牛皮癣发病机理的传统研究集中在表皮加速增殖和增生。正常皮肤中，细胞从基底层转移到颗粒层的时间是4到5个星期。在牛皮癣皮损中，由于细胞周期缩短、具增殖能力的细胞绝对数量增多以及实际上分裂的细胞比例增加，细胞从基底层转移到颗粒层的时间缩减了7到10倍。这种过度增殖现象在牛皮癣患者临床上未涉及的皮肤也有所发生，尽管基本上是较小的程度。

牛皮癣的一种普通类型，牛皮癣(psoriasis vulgaris)，表现为边缘清楚的红色小块，覆以厚的银白色鳞屑。一个特殊的发现是同型反应(Koebner现象)，其中，新的牛皮癣皮损出现在皮肤创伤部位。皮损通常出现在四肢伸肌表面，在指甲和头皮也常见。

牛皮癣的治疗主要是减小表皮增殖的速度，或者是直接作用于细胞分裂，或者是间接地减小免疫反应。对于局部有限牛皮癣的患者，局部皮质类固醇给药是最方便的门诊病人治疗方法。通过这种方法可以很快起效，但是好的短期疗效是有限制的，长期局部使用皮质类固醇并不适当。长期局部使用皮质类固醇治疗的副作用包括皮肤萎缩、产生对使用的药物的耐受力(快速减敏性)以及停药后疾病的严重恶化。垂体-肾上腺抑制是有效局部使用皮质类固醇疗法的一种潜在的和严重的并发症，尤其当药物覆盖身体表面很大部分和在闭合的敷料下使用时。

类维生素A，特别是芳香维甲酸，单独或与PUVA联合时对治疗牛皮癣都有效。芳香维甲酸对治疗表皮剥落和脓疱型牛皮癣尤其有效。然而，对使用类维生素A的患者必须监测一些主要潜在的并发症。类维生素A一类是有力的致畸物并且不能给没有采取足够避孕措施的育龄妇女使用。芳香维甲酸，和其它类维生素A一样，会导致胆固醇和甘油三酯水平的升高；因此，调整饮食是必要的。另外，由于芳香维甲酸会引起肝毒性，在使用药物之前和期间应该定期做肝功能检查。

鉴于目前在治疗如牛皮癣的皮肤增生病时，使用不同的药物和光化学疗法会伴随一些并发症和副作用，需要一种新的方法和新的组合物来抑制角质细胞增殖以缓解增生性皮肤病的症状。

发明详述

表皮是复层扁平上皮，其中，基底层由祖细胞组成，当它们穿过基底层上部时经过了非常有序的分化过程。分化的每一步以特定标记基因为特征。增殖的基底层细胞表达角蛋白基因，如K5和K14。而基底层细胞从基底层到棘层的转移与早期分化的标记物，角蛋白1(K1)和角蛋白10(K10)的增量调节有关。从棘层到颗粒层的转移伴随着编码角质层结构蛋白如外皮蛋白(IVL)和晚期转谷氨酰胺酶(TGM1)的基因的增量调节。

表皮是脂肪酸和胆固醇代谢速度很快的组织，其中胆固醇、脂肪酸和鞘脂类组成了末端表皮分化过程的一个统一部分，在有效的表皮屏障形成过程中，分化达到了顶点。

据推测，PPAR家族在角质细胞分化中起着重要作用，在本研究中，我们比较了已知的PPAR配体和本发明中的化合物TTA的作用。

在本研究中，我们在分离的基底层和基底层上部细胞中和在人皮肤部分上，仔细地分析了人角质细胞在体外分化过程中PPAR的表达。通过使用唯一与适当的PPAR亚型结合的PPAR亚型选择性配体浓缩物，我们发现PPARα和PPARγ选择性配体对角质细胞标记基因表达的影响可忽略不记(数据没有显示)。有趣地是，PPARδ选择性配体L165041以剂量依赖型方式诱导了外皮蛋白的表达。所有这三种PPAR亚型选择性配体单独或联合使用仅仅是适度地影响角质细胞增殖。

然而，本专利申请公开了本发明的化合物，即硫代脂肪酸十四烷基硫代乙酸(TTA)，强烈地诱导出角质细胞分化标记基因的表达，并且对所述角质细胞有较强的抗增殖作用。

TTA有希望成为一种吸引人的治疗各种以异常分化为特征的表皮疾病的化合物。

本发明继续公开了经修饰的脂肪酸类似物在无细胞毒性的浓度时可以用于治疗和/或预防增生性皮肤病。

本发明涉及具有通式(I)的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合物在制备用于治疗和/或预防增生性皮肤病的药物组合物中的应用：

       R₁-[X_i-CH₂]_n-COOR₂               (I)

-其中，R₁是：

    -含一个或多个双键和/或一个或多个三键的C₁-C₂₄烯，和/或

    -C₁-C₂₄炔，和/或

    -C₁-C₂₄烷基，或在一个或多个位点被一个或多个选自含有以下化合物的组的化合物取代的C₁-C₂₄烷基：氟化物、氯化物、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₂-C₅酰氧基或C₁-C₄烷基，和

-其中，R₂代表氢或C₁-C₄烷基，和

-其中，n是1-12的整数，和

-其中，i是奇数，并且指示与COOR₂的位置关系，和

-其中，彼此独立的X_i选自含有O、S、SO、SO₂、Se和CH₂的组，和

-前提是，至少一个X_i不是CH₂，和

-前提是，如果R₁是烯或炔，那么碳-碳三键或双键位于(ω-1)和(ω-2)碳之间或(ω-2)和(ω-3)碳之间或(ω-3)和(ω-4)碳之间。

更具体地说，本发明涉及化合物用于调整角质细胞分化和增殖的用途。

本发明优选的实施方案涉及十四烷基硫代乙酸(TTA)和十四烷基硒代乙酸(TSA)。

本发明的另一方面涉及治疗和/或抑制增生性皮肤病的方法，所述方法包括对需要其治疗的哺乳动物给予具有通式(I)的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合物：

          R₁-[X_i-CH₂]_n-COOR₂          (I)

-其中，R₁是：

    -含一个或多个双键和/或一个或多个三键的C₁-C₂₄烯，和/或

    -C₁-C₂₄炔，和/或

    -C₁-C₂₄烷基，或在一个或多个位点被一个或多个选自含有下列化合物的组的化合物取代的C₁-C₂₄烷基：氟化物、氯化物、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₂-C₅酰氧基或C₁-C₄烷基，和

-其中，R₂代表氢或C₁-C₄烷基，和

-其中，n是1-12的整数，和

-其中，i是奇数，并且指示与COOR₂的位置关系，和

-其中，彼此独立的X_i选自含有O、S、SO、SO₂、Se和CH₂的组，和

-前提是，至少一个X_i不是CH₂，和

-前提是，如果R₁是烯或炔，那么碳-碳三键或双键位于(ω-1)和(ω-2)碳之间或(ω-2)和(ω-3)碳之间或(ω-3)和(ω-4)碳之间。

本发明的优选实施方案包括给需要这种治疗的哺乳动物局部施用本发明中治疗有效量的化合物。

附图描述

图1显示表皮分化特定基因和CD36的诱导。

图2显示TTA和选择性PPAR配体处理后角质细胞分化特定基因的形态和表达。

图3显示TTA诱导晚期表皮分化标记Tg-1和抑制角质细胞的增殖。

本发明化合物的给药

作为一种药剂，本发明中的化合物可以任何适当的方式直接给哺乳动物使用，包括胃肠外给药、鼻内给药、口服或经皮吸收给药。它们可以局部或全身给药。每种试剂的特定给药途径取决于，如哺乳动物的用药历史。

本发明化合物优选局部给药。

本发明化合物可以由分散体形式给药，如乳剂、软膏剂、油或其它适当的载体和/或稀释剂如甘油、液态聚乙二醇和/或其混合物。

适合于局部用的药剂形式包括无菌水溶液(水溶性)或分散剂和用于临时制备局部用溶液或分散体的粉末。所有情况下，优选无菌形式(虽然这不是绝对的要求)和在生产与储存条件下是稳定的。载体是含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、其适当混合物和植物油的溶剂或分散介质。合适的流动性可以通过以下方式维持，例如，使用如卵磷脂之类的包衣，在分散剂的情况下维持所需的颗粒尺寸和使用表面活性剂。微生物的预防可以通过多种抗菌剂和杀真菌剂来实现，如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和thirmerosal等。很多情况下，优选含有等渗剂，如糖或氯化钠。

局部用溶液可以通过在适当溶剂中将需要量的本发明中化合物与上面列举的多种成分混合而制备，按需要，接着过滤灭菌。

这里所说的“药学上可接受的载体和/或稀释剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、水溶液、包衣、抗菌剂和杀真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。使用这样的介质和试剂作为药学活性物质在现有技术中是已知的。除了和活性成分不相容的任何传统介质或试剂，其在药物组合物中的使用是可以考虑的。

另外，本发明中的化合物适合于和其它治疗或预防增生性皮肤病的治疗联合使用。

本发明将通过下列实施例更容易充分理解。然而，它们不应该解释成对本发明保护范围的限定。实验部分实施例1.化合物的制备和表征 3位取代的脂肪酸类似物的合成

本发明中所用的、其取代基X_i＝3是硫原子或硒原子的化合物可通过下述常规方法制备：X是硫原子本发明中所用的硫代化合物可通过下述常规方法制备： 硫代化合物，即，十四烷基硫代乙酸(TTA)，(CH₃-(CH₂)₁₃-S-CH₂COOH如欧洲专利EP-345.038中制备得到。X是硒原子

本发明中所用的硒代化合物可通过下述常规方法制备：

1.

2.

3.

该化合物可在乙醇或甲醇中结晶纯化。

5.

终产物，如，当烷基是十四烷基时，(CH₃-(CH₂)₁₃-Se-CH₂-COOH(十四烷基硒代乙酸(TSA))可以在乙醚和己烷中结晶纯化。

本发明中其它有关的化合物可以按照申请人专利申请PCT/NO99/00135和NO20001123制备得到。实施例2 TTA对角质细胞分化和增殖的影响 材料和方法 细胞培养和分化

从整形手术中得到的人皮肤中分离出正常成人的表皮角质细胞。第一代角质细胞在不含血清的KGM(GIBCOBRL/LifeTechnologies，Inc.)中生长并铺在75cm²培养瓶或以3500个细胞/孔铺在预加热至37℃的96孔微量滴定板中。细胞在37℃、含有5％CO₂的潮湿环境中孵育。当细胞达到40％汇合时，加入含有选择性PPAR配体(单独或如指示的联合)、十四烷基硫代乙酸(TTA)或1.2mMCa²⁺的生长培养基进行处理。Wy14643由Calbiochem提供，BRL49653由J.Fleckner，Novo Nordisk提供，L165041由D.E.Moller(MerckResearch Laboratories，Rahway，New Jersey)提供。TTA根据实施例1合成。培养基每天更换。为了分化，40％汇合的角质细胞(第0天)用1.2mMCaCl₂处理。培养基每隔一天更换。HaCaT细胞由LAarenstrup(Danish Cancer Society，Denmark)提供。HaCaT细胞于37℃、含5％CO₂的潮湿环境中，在含10％胎牛血清(FCS)和抗生素(100u/ml青霉素，1mg/ml硫酸链霉素)的Dulbecco’s modifiedEagle’s Medium(DMEM)中培养。培养基每隔一天更换。角质细胞分离成基底层细胞和基底层上部细胞

从整形手术中得到的正常成人皮肤样本去掉脂肪，用手术刀(scapula)从表皮侧面切割。将组织在冰上、在Hank’s缓冲液中制得的25U/ml分散酶II(Roche)中孵育过夜。表皮用镊子剥下，将表皮层放在37℃、0.05mg/ml胰蛋白酶(1∶250，GIBCO BRL/LifeTechnologies，Inc)中孵育直到单个细胞解离出来。加入含有血清的培养基抑制胰蛋白酶的活性。细胞在800rcf离心并在预热的角质细胞-SFM(GIBCO BRL/Life Technologies，Inc)中重新悬浮。细胞悬浮液加入覆盖有鼠尾胶原的组织培养瓶中。1个小时后，未贴壁的细胞作为基底层上部部分收集，贴壁的基底层细胞用乳胶刮刷收集。细胞团在-70℃冷冻至使用。活力和增殖的测定

用Mosmann T(J Immunol Methods 65:55-63，1983)介绍的经修饰的MTT检测法测定活力/增殖。将25ul溶于不含Ca²⁺和Mg²⁺的PBS(NaCl 8g/l，KCl 0.2g/l，Na₂HPO₄·2H₂O 1.44g/l，KH₂PO₄ 0.2g/l，pH7.4)的5mg/mlMTT加入每个孔，培养板放在孵育器中直到生长的结晶穿透细胞壁，一般经过3到4个小时。轻弹培养板移去培养基，并且在甲_结晶在乙醇∶丙酮(60∶40w/w)于4℃轻摇30分钟溶解之前将培养板冻融两次。甲_量用ELISA读取器于540nm处测定。扣除650nm处的本底。ELISA法测定Tg-1表达

细胞经两次冻融循环，并且用ELISA法测定转谷氨酰胺酶1型(Tg-1)。每个孔加入在PBS中浓度为1％的BSA 200ul于37℃封闭1小时，然后在37℃和在PBS-1％BSA中稀释至1∶1000的Tg-1特异单克隆抗体B.Cl(Biomedical Technologies Inc)100ul一起孵育1小时。小孔在PBS-0.05％吐温20中洗三次5分钟，然后和用PBS-1％BSA稀释至1∶2500的辣根过氧化酶偶联的山羊抗小鼠二抗100ul孵育1小时。小孔用PBS-0.05％吐温20洗三次、PBS洗一次。加入100ul邻苯二胺(OPD)底物，在暗处经过30分钟，然后加入100ul 2N硫酸终止反应。通过对OPD反应进行定量，用ELISA读取器在490nm处测定转谷氨酰胺酶的量，扣除650nm处本底。为了消除细胞数的差异，所有数值用细胞数标准化。结果 对CD36的影响

为了评价TTA和多种PPAR激活剂对已知的PPAR应答基因的表达和角质细胞分化的影响，我们首先在用PPAR选择性激活剂和TTA处理3天后的NHK中测定了CD36/FAT和两个分化标记物(Inv和Tg-1)的mRNA水平(图1a)。CD36/FAT基因的近端启动子含有PPAR应答元件。BRL49653(PPARγ-配体)和Wy14643(PPARα-配体)的使用诱导CD36/FAT的表达，PPARδ选择性配体Ll65041诱导CD36显著的剂量依赖型表达，表明CD36/FAT也是PPARδ应答基因。

最后，本发明中的化合物即TTA的加入诱导了CD36/FATmRNA的表达，其表达水平比用Wy14643或BRL49653处理后观察到的表达水平略高。CaCl₂处理以及已经确定的角质细胞分化的有力诱导物都不诱导CD36/FAT的表达Inv mRNA的表达

如图1a所示，用Wy14643处理导致了Inv mRNA表达的适度诱导。有趣的是，Ll65041的加入引起Inv mRNA表达的剂量依赖型诱导，而BRL49653单独对Inv mRNA的表达没有影响。同时加入Ll65041和Wy14643对Inv mRNA的表达水平没有显著提高。同样的，Wy14643和BRL49653联合处理引起的表达不比单独使用Wy14643时观察到的表达更高。值得一提的是，同时加入Ll65041和BRL49653显著地诱导Inv mRNA的表达，表明PPARδ和PPARγ之间有协同作用。Western印迹法基本上重复了由RT-PCR得到的结果，该结果表明，Ll65041对Inv蛋白质有剂量依赖型诱导作用以及Ll65041和BRL49653之间有强的协同作用(图1b)。每个PPAR选择性配体诱导Tg-1mRNA表达，PPAR选择性配体的联合以附加方式诱导表达。

本发明中化合物即TTA的加入，诱导Inv和Tg-1mRNA表达的水平远远超过了由PPAR选择性配体得到的水平。当Inv和Tg-1表达通过Western印迹法在蛋白质水平做分析时，TTA作为该表达诱导物的能力更加突出(图1b)。应当指出，TTA诱导Inv和Tg-1mRNA和蛋白质表达的水平等于或高于用CaCl₂处理后观察到的水平。所有这些结果表明，除了通过PPAR依赖的方式可能引起Inv和Tg-1表达之外，TTA通过与TTA作为一种PPAR配体和激活剂无关的机理对Inv和Tg-1的表达起重要作用。

因为TTA增量调节角质细胞分化标记物的表达，在分化过程早期时，我们检查是TTA的治疗还是不同亚型选择性PPAR激活剂，或单独或联合地影响了NHK的形态学(图2)。另外，Inv和Tg-1的表达通过间接免疫荧光显微镜检查法来检查(图3)。用相差显微镜估计，NHKs在用配体或1.2mMCaCl₂处理3天后，其形态学没有显著区别。然而，皿中用TTA处理过的细胞密度比媒介物处理过的细胞或PPAR选择性配体处理过的细胞低得多，这表明，除诱导角质细胞特异标记物外TTA也引起生长停止或增殖速度减小。

同Western印迹法得到的结果一样，间接免疫荧光显微镜法显示出用CaCl₂和TTA处理的细胞中Inv和Tg-1的表达水平相当。而且，该分析也显示，PPARδ选择性配体Ll65041以剂量依赖方式诱导Inv表达。

角质细胞的分化与细胞大小的增加有关。仔细比较CaCl₂和TTA处理过的细胞形态，表明TTA处理的细胞的细胞质：核的比率倾向小于CaCl₂处理的细胞。因此，尽管CaCl₂和TTA的处理诱导角质细胞标记基因组的交叠，该观察结果暗示CaCl₂和TTA对角质细胞分化起不同的作用。为了更加定量地研究PPAR选择性配体和TTA对角质细胞增殖的作用，如图3所示，用PPAR配体、TTA和CaCl₂处理NHK细胞，用如材料和方法部分所述的经修饰的MTT检查法评价增殖。同时用基于ELISA的检查法来检测Tg-1的表达。

值得一提的是，TTA对NHK细胞增殖有强烈且剂量依赖型的抑制作用，该作用显然超过对PPAR选择性配体观察得到的作用。在这些实验中CaCl₂的抗增殖作用仅仅是少量的。重复RT-PCR和Western印迹法得到的结果，只有TTA和CaCl₂显著地诱导Tg-1的表达。因而，通过MTT检查法得到的结果清楚地将TTA和PPAR选择配体区分开，并且证实了TTA能强烈地抑制NHK细胞增殖和能诱导角质细胞分化标记基因表达的概念。

用本发明中的化合物对患有增生性皮肤病的宿主治疗的效果可以通过客观标准如脱皮和红斑的改善、皮损尺寸的减少以及主观标准如停止瘙瘁来评价。用于确定牛皮癣患者治疗效果的客观方法包括对红块的视觉观察和照相术的解析。

Claims (16)

1.具有通式(I)的脂肪酸类似物、其盐、前体药物或复合物在制备用于预防和/或治疗增生性皮肤病的药物组合物中的用途：

       R₁-[X_i-CH₂]_n-COOR₂                      (I)

-其中，R₁是：

    -含一个或多个双键和/或一个或多个三键的C₁-C₂₄烯，和/或

    -C₁-C₂₄炔，和/或

    -C₁-C₂₄烷基，或在一个或几个位点被一个或多个选自含有下列化合物的组的化合物取代的C₁-C₂₄烷基：氟化物、氯化物、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₂-C₅酰氧基或C₁-C₄烷基，和

-其中，R₂代表氢或C₁-C₄烷基，和

-其中，n是1-12的整数，和

-其中，i是奇数，并且指示与COOR₂的位置关系，和

-其中，彼此独立的X_i选自含有O、S、SO、SO₂、Se和CH₂的组，和

-前提是，至少一个X_i不是CH₂，和

-前提是，如果R₁是烯或炔，那么碳-碳三键或双键位于(ω-1)和(ω-2)碳之间或(ω-2)和(ω-3)碳之间或(ω-3)和(ω-4)碳之间。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，增生性皮肤病选自包括牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、片层状鱼鳞癣、表皮松触性角化过度、恶化前阳光诱导的角化病和皮脂溢的组。

3.根据权利要求2所述的用途，其中增生性皮肤病是牛皮癣。

4.根据权利要求1所述的用途，其中，R₁是烷基。

5.根据权利要求1所述的用途，其中，R₁是烯。

6.根据权利要求1所述的用途，其中，化合物是十四烷基硫代乙酸。

7.根据权利要求1所述的用途，其中，化合物是十四烷基硒代乙酸。

8.具有通式(I)的脂肪酸类似物、其盐、前体药物或复合物在制备用于抑制角质细胞增殖和/或诱导角质细胞分化的药物组合物中的用途：

      R₁[X_i-CH₂]_n-COOR₂                       (I)

-其中，R₁是：

    -含一个或多个双键和/或一个或多个三键的C₁-C₂₄烯，和/或

    -C₁-C₂₄炔，和/或

    -C₁-C₂₄烷基，或在一个或几个位点被一个或多个选自含有下列化合物的组的化合物取代的C₁-C₂₄烷基：氟化物、氯化物、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₂-C₅酰氧基或C₁-C₄烷基，和

-其中，R₂代表氢或C₁-C₄烷基，和

-其中，n是1-12的整数，和

-其中，i是奇数，并且指示与COOR₂的位置关系，和

-其中，彼此独立的X_i选自含有O、S、SO、SO₂、Se和CH₂的组，和

-前提是，至少一个X_i不是CH₂，和

-前提是，如果R₁是烯或炔，那么碳-碳三键或双键位于(ω-1)和(ω-2)碳之间或(ω-2)和(ω-3)碳之间或(ω-3)和(ω-4)碳之间。

9.根据权利要求1所述的用途，其中，化合物是十四烷基硫代乙酸。

10.根据权利要求1所述的用途，其中，化合物是十四烷基硒代乙酸。

11.一种治疗和/或预防增生性皮肤病的方法，所述方法包括给需要其治疗的哺乳动物以有效量的具有通式(I)的脂肪酸类似物、其盐、前体药物或复合物：

       R₁-[X_i-CH₂]_n-COOR₂                      (I)

-其中，R₁是：

    -含一个或多个双键和/或一个或多个三键的C₁-C₂₄烯，和/或

    -C₁-C₂₄炔，和/或

    -C₁-C₂₄烷基，或在一个或几个位点被一个或多个选自含有下列化合物的组的化合物取代的C₁-C₂₄烷基：氟化物、氯化物、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₂-C₅酰氧基或C₁-C₄烷基，和

-其中，R₂代表氢或C₁-C₄烷基，和

-其中，n是1-12的整数，和

-其中，i是奇数，并且指示与COOR₂的位置关系，和

-其中，彼此独立的X_i选自含有O、S、SO、SO₂、Se和CH₂的组，和

-前提是，至少一个X_i不是CH₂，和

-前提是，如果R₁是烯或炔，那么碳-碳三键或双键位于(ω-1)和(ω-2)碳之间或(ω-2)和(ω-3)碳之间或(ω-3)和(ω-4)碳之间。

12.根据权利要求11所述的用途，其中，R₁是烷基。

13.根据权利要求11所述的用途，其中，R₁是烯。

14.根据权利要求11所述的方法，其中，化合物是十四烷基硫代乙酸。

15.根据权利要求11所述的方法，其中，化合物是十四烷基硒代乙酸。

14.根据权利要求10所述的方法，其中脂肪酸类似物是局部给药的。

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