KR20200062240A - 시포니모드의 투여 요법 - Google Patents

Abstract

본 개시는 뇌졸중, 특히 뇌내 출혈(ICH)의 치료에 있어서, 시포니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 염의 투여를 위한 신규한 투여 요법에 관한 것이다.

Description

시포니모드의 투여 요법

본 개시는 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 혼합물로 뇌졸중을 치료하는 안전하고 효과적인 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 출혈성 뇌졸중의 치료 방법, 특히 뇌내 출혈(ICH)의 치료에 관한 것이다.

또한, 본 개시는 뇌졸중의 치료, 특히 ICH의 치료에서, 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 혼합물의 투여를 위한 투여 요법에 관한 것이다.

뇌졸중은 여전히 전 세계적으로 성인 사망 및 장애의 주요 원인 중 하나이다. 뇌졸중은 뇌로의 혈액 흐름이 불량하여 세포의 사망을 초래하는, 즉 뇌로의 혈액 공급이 중단되거나 감소되는 의학적 상태이다. 뇌졸중에는 두 가지 주요 유형, 즉, 막힌 동맥에 의한 혈액 흐름 부족으로 인한 허혈성 뇌졸중, 예컨대, 급성 허혈성 뇌졸중과 출혈로 인한 출혈성 뇌졸중, 예컨대 뇌내 출혈(ICH)이 있다. 이들은 뇌의 일부가 제대로 기능하지 않게 한다.

기본적으로 뇌 자체 내에서의 출혈(뇌의 동맥이 파열될 때, 주변 조직이 혈액으로 잠김)인 뇌내 출혈(ICH)은 실질 내 출혈(뇌 조직 내 출혈) 또는 뇌실 내 출혈(뇌의 뇌실 시스템 내 출혈)로 인한 것이다.

뇌내 출혈(ICH)은 병든 혈관이 파열될 때 발생하여 뇌 조직으로의 출혈을 유발한다. ICH와 관련 있는 가장 일반적인 위험 인자는 고혈압, 흡연 및 당뇨병이다. ICH는 종종 기저핵과 뇌간에서의 고혈압성 뇌 미세혈관병증, 노인 환자의 피질 세동맥 및 세정맥 미세혈관에서의 뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 경구 항응고제의 사용과 관련이 있다.

뇌내 출혈(ICH)은 허혈성 뇌졸중 후 두 번째로 가장 자주 관찰되는 뇌졸중 아형이다. ICH는 모든 뇌졸중의 10 내지 15%를 구성하며, 이환율과 사망률의 일반적인 원인이다(Qureshi et al. 2001). ICH는 모든 뇌졸중 사례의 소수를 차지하지만, 뇌졸중 사망의 50%를 초래하여 뇌졸중 이환율과 사망률에 불균형적으로 기여한다(Qureshi et al. 2001, Asuzu et al. 2016). 이 병태의 임상적 결과는 불량하다: ICH 이후 6개월에 환자의 20%만이 기능적 독립을 달성한다(van Asch, C. J. et al., 2010). 살아남은 환자는 일반적으로 주요한 신경학적 장애를 앓는다.

ICH는 출혈의 직접적인 기계적 영향을 통하여 일차적인 뇌 손상을 유발하고, 영향을 받은 조직에서 염증 과정 및 부종 형성을 포함한 복잡한 일련의 사례를 촉발한다(Urday et al. 2015). 상기 사례는 이차적인 뇌 손상인 혈종 주변 부종(PHE)의 형성에 기여하는데, 이는 수 시간 내지 수 일에 걸쳐 진전되며 ICH 후 신경학적 악화에 기여한다.

PHE의 병태생리는 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터루킨 IL-1β를 포함한 사이토카인의 분비를 초래하는 상재하는 미세아교세포의 트롬빈 유도성 활성화를 수반한다. 이러한 전염증성 사이토카인은 혈액-뇌 장벽의 파괴를 유도하며, 이는 결과적으로 말초 염증 세포가 혈종 주변 영역으로 유입되게 한다. PHE는 부피가 증가하며, 따라서 출혈로 인한 초기 손상을 강화한다. 따라서, PHE 자체가 출혈의 종괴 효과를 증가시킬 수 있다. 또한, PHE는 다른 유형의 이차적인 뇌 손상을 유발하는 동일한 과정으로부터 발생하며, PHE의 부피는 사이토카인, 보체 단백질 및 기질 금속단백질 분해효소(MMP)를 포함한 이러한 과정의 기초가 되는 병리적 매개체의 활성을 반영한다고 여겨진다. 이러한 중복은 PHE가 ICH에 따른 이차 손상을 방지하기 위한 신규한 치료제의 실험 및 임상 연구에 유용한 대용 종점을 제공할 수 있는 이차 손상의 귀중한 마커가 되게 한다.

ICH 후의 신경염증은 상재하는 미세아교세포의 조기 활성화, 이차적인 뇌 손상의 병태생리에 기여할 수 있는 전염증성 매개체의 방출을 수반한다. 림프구는 ICH 후 6시간에 시작하여 인간 뇌척수액에서 조기에 발견되었으며, 또한 ICH 환자의 혈종 주변 부종(PHE)에서 검출되었다. CD4+ T 세포는 제1일에 마우스에서 우세한 림프구 집단인 것으로 밝혀졌다. 다른 T 세포 집단과 함께, 전염증성 및 면역억제 조절 T 세포는 출혈성 뇌에 침습한다(Mrasco and Veltkamp 2014). 실험적 ICH에서 림프구의 침습 패턴에 대한 이러한 정보에도 불구하고, 이들 면역세포 사이의 상호 작용에 대해서는 덜 알려져 있다. ICH 후 이차적인 뇌 손상의 지연된 특성으로 인해, 적응성 면역세포는 ICH 후 아급성 및 재생 단계에서 중요한 역할을 할 수 있다.

어떠한 약리학적 중재도 ICH 후 기능적 결과를 개선하는 데 현저한 효능을 증명하지 못했고, ICH 후 6개월까지 ICH 환자의 3분의 1 미만이 기능적 독립을 이룬다. 따라서, ICH에 대한 치료 옵션은 제한적이고, 신경학적 회복을 개선하고 뇌졸중 후 장애를 감소시킬 수 있는 작용제에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 매우 크다.

소수의 임상 연구만이 ICH의 치료에서 시클로옥시게나아제 억제제(세레콕시브), 스타틴(로수바스타틴, 심바스타틴), PPAR-감마 효현제(피오글리타존) 및 철 킬레이터(데페록사민)와 같은 약리학적 작용제의 효과를 조사하였다. 이러한 연구는 질병의 자세한 사항에 대한 귀중한 정보를 제공하지만, ICH의 어떠한 효과적인 약리학적 치료법도 가져오지 못했다. 따라서, 현재까지 ICH의 약학적 치료법은 이용할 수가 없다.

또 다른 S1P-수용체 조절제인 핀골리모드를 이용한 최근의 두 가지 공개 표지 시험(Fu et al. JAMA Neurol. 2014; Fu et al. PNAS 2014)은 ICH 및 허혈성 뇌졸중에서 부종 형성 및 개선된 신경학적 결과에 대한 영향을 시사한다. ICH에서의 핀골리모드 연구(JAMA Neurol. 2014; Fu et al. 2014)에서는, 환자를 일반 관리 또는 일반 관리 플러스 연속하여 3일 동안 1일 1회 경구로 0.5 mg의 용량의 핀골리모드를 받도록 배정하였다. 저자들은 핀골리모드를 투여 받은 환자와 이를 받지 않은 환자 사이에 혈종 부피의 차이는 없었지만 절대 PHE 부피(aPHE)는 제7일에 핀골리모드 처리 환자에서 더 낮았으나 제14일에는 그러하지 않았고, 상대 PHE(rPHE; aPHE/혈종 부피)는 ICH 후 제7일과 제14일에 핀골리모드 치료 환자에서 유의미하게 낮았음을 보여주었다. 그러나 Fu 등의 연구의 한계는 무작위 배정의 결여, 위약 대조의 결여, 및 작은 샘플 크기를 포함한다. 나아가, 핀골리모드는 5개의 공지된 S1P 수용체 중 4개, 즉 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5와 상호 작용한다.

오늘의 시점에서, 뇌졸중에 관여하는 염증 및 면역 메커니즘은 잘 이해되지 않는다. 또한, 비교적 접근하기 어려운 뇌 미세환경에서 염증 과정 중에 발생하는 매우 역동적인 사례를 표적으로 하는 것은 어렵고, 뇌졸중 과정 중에 면역계와 뇌 사이의 상호 작용에 대한 불완전한 이해는 발전을 제한한다.

따라서, 뇌졸중, 특히 ICH의 치료를 위한, 효과적이면서 동시에 최소한의 부작용을 갖거나 부작용이 없으며 효능이 우수한 의약에 대한 충족되지 않은 필요성이 크다.

본 개시는 뇌졸중, 특히 출혈성 뇌졸중, 특히 ICH의 치료에서, 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 공결정, 염, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 혼합물의 투여를 위한 신규한 투여 요법을 제공한다.

놀랍게도, 뇌졸중 치료를 위한 본 개시의 신규한 투여 요법에 따라 시포니모드를 투여함으로써, 심박수에 영향을 미치는 심박동 감소 부작용과 같은 시포니모드의 투여와 관련될 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있고, 동시에 속효성 항염증 효과를 생성하여 뇌졸중, 특히 ICH와 관련된 염증 과정 및 2차 손상을 제거 또는 감소시킬 수 있음이 발견되었다.

특히, 본 개시는 시포니모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정 및/또는 혼합물을 이용한 뇌졸중, 특히 출혈성 뇌졸중, 특히 뇌내 출혈(ICH)의 치료 방법을 제공하며, 이때, 시포니모드는 (a) 주어진 기간에 걸쳐 다중 연속 용량으로 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 정맥 내 투여되고, 이때,

(i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮고; 그 후

(b) 적어도 2일, 예컨대 3일의 유지 기간 동안 시포니모드의 유지 1일 용량이 투여되는데, 이때, 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드이다.

시포니모드의 유지 1일 용량은 비경구로, 예컨대, 정맥 내(i.v.) 투여를 통해, 또는 경구로, 예컨대, 정제로 투여될 수 있다.

또한, 본 개시는 시포니모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정 및/또는 혼합물, 및 1종 이상의 치료적 활성 성분을 포함하는 조합물을 이용한, 뇌졸중, 특히 출혈성 뇌졸중, 특히 ICH의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 개시는 뇌졸중, 특히 출혈성 뇌졸중, 특히 뇌내 출혈(ICH)의 치료에서 액체이고 바람직하게는 정맥 내로 투여(i.v. 투여)되는 시포니모드의 새로운 비경구 제형의 용도를 제공한다.

도 1: 투여 요법 일정의 예. 이때, 시포니모드는 적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이어 7일의 p.o.(경구)로 투여되고, 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드이다.
도 2: 12일에 걸친 용량 적정 연구(0.25 mg 내지 10.0 mg) 대 10.0 mg의 시포니모드의 1일 고정 용량의 평균 1일 최소 심박수 요약.
도 3: *1/*1 대상체에서 시포니모드의 시뮬레이션된 평균 약물동역학(PK) 프로파일. i.v. 치료 첫날(총 1일 용량 1.75 mg) 대 1.75 mg & 0.25 mg의 시포니모드의 경구 고형 약물. 0.25 mg의 경구 용량(경구 용량 적정 요법의 출발 용량)과 비교하여 처음 12시간의 주입에서 i.v. 투여(2 x 0.25 mg/6 h)에 대한 더 평평한 농도-시간 곡선 기울기. 두 번째 12시간의 주입에서 i.v. 투여(0.5 mg/6h 및 0.75 mg/6h)에 대한 비슷한 농도-시간 기울기. 첫날 이후의 농도-시간 곡선의 더 큰 기울기는 탈감작이 대부분 완료되었기 때문에 서맥 부정맥을 초래할 것으로 예상되지 않는다.
도 4: 혈종 주변 부종(PHE)의 시간 경과. ICH 후 7 내지 11일에서 안정 상태(Staykov et al. Stroke 2011, 42:2625-2629). 표시된 모든 시점에서 완전한 후속 조치가 있는 90명의 환자에서의 (A) ICH의 시간 경과와 절대 PHE 부피 및 (B) 상대 PHE. 이전 값과 비교한 절대 및 상대 PHE의 유의미한 증가를 별표로 표시하였다. 오차 막대는 표준 오차(SE)를 나타낸다.
도 5a: i.v. 치료 대 1.75 mg & 0.25 mg의 시포니모드를 함유하는 경구 원료 의약품의 제1일의 *1/*1 대상체에서 시뮬레이션된 시포니모드의 절대 림프구 수(ALC) 프로파일. 1.75 mg의 시포니모드의 제-1일 용량에 이르는 새로 제안된 피보나치 i.v. 적정은 본 개시의 단계 (a)의 초기 치료 단계 중에 효과적으로 서맥 부정맥 효과를 완화시키면서 제1일에 1.75 mg 경구 용량과 유사한 ALC의 감소를 달성한다. 평균 체중이 평균 70.5 kg이고 표준 편차가 6인 정규 분포된 체중을 갖는 1000명의 환자 집단을 시뮬레이션한다. 이 시뮬레이션에서 생체이용률은 0.84로 간주된다. 음영 영역은 95% 예측 구간을 나타내며, 굵은 선(i.v. 처리), 파선(시포니모드 0.25 mg) 및 점선(시포니모드 1.75 mg)은 시뮬레이션된 집단의 평균이다.
도 5b: 10 mg(72시간)의 시포니모드의 목표 1일 용량에 이를 때까지의 i.v. 적정의 제1일 내지 제3일 대 1.75 mg(제1일), 8.25 mg(제2일) 및 10 mg(제3일)의 경구 용량에서의 *1/*1 대상체에서 시뮬레이션된 시포니모드의 절대 림프구 수(ALC) 프로파일. 평균 체중이 평균 70.5 kg이고 표준 편차가 6인 정규 분포된 체중을 갖는 1000명의 환자 집단을 시뮬레이션한다. 이 시뮬레이션에서 생체이용률은 0.84로 간주된다. 음영 영역은 95% 예측 구간을 나타내며, 굵은 선(i.v. 처리)과 파선(경구 처리)은 시뮬레이션된 집단의 평균이다.

본 개시의 투여 요법은 뇌졸중 사례, 특히 출혈성 뇌졸중 사례, 특히 ICH 사례와 같은 임상적/의학적 응급 상황에서 시포니모드 요법의 개시를 위한 요법을 포함하는데, 이는 최소한의 심박동 감소 효과를 나타내고, 예컨대, 시포니모드 요법과 관련된 일시적인 서맥, 동휴지(sinus pause, SP) 및/또는 AV 차단(ABV) 효과가 최소이거나 또는 전혀 없으며, 시포니모드의 유지 1일 용량의 신속한 달성을 가능하게 하는 장점이 있다.

나아가, 놀랍게도 본 개시의 신규한 투여 요법에 따른 시포니모드 투여가 뇌졸중, 특히 출혈성 뇌졸중, 더욱 특별하게는 ICH 환자가 시포니모드 사용과 관련된 원치 않는 심장 효과, 예컨대, 방실(AV) 차단 또는 심장 휴지 또는 심박수의 갑작스런 저하를 (추가로) 겪을 수 있는 위험을 현저히 감소, 또는 심지어 완전히, 제거할 수 있고, 동시에 2차 손상 또는 부종의 유해한 결과, 예컨대, PHE 형성을 예방 또는 최소화하고, ICH로부터 기인한, 마비 또는 운동 조절 문제, 통증을 포함한 감각 장애, 언어 사용 또는 이해 문제, 사고 및 기억 문제, 및/또는 정서적 장애와 같은 신체적, 정신적 손상을 예방 또는 감소시킨다는 점을 발견하였다.

놀랍게도, 본 개시의 신규 투여 요법에 따른 시포니모드 투여는 또한 뇌졸중 환자, 특히 출혈성 뇌졸중 환자, 특히 ICH 환자의 기능적 결과 개선, 예컨대, ICH 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된 전체적 기능의 개선을 가져온다는 점이 밝혀졌다.

본 개시의 신규한 투여 요법은 S1P 수용체 내재화에 의해 시스템을 시의적절하게 탈감작시키고 시포니모드의 투여와 관련이 있을 수 있는 서맥 부정맥(예컨대, 임계값 아래 탈감작)을 유발하지 않으면서 GIRK 활성화(즉, G 단백질이 결합된 내향성 정류형 칼륨 채널의 활성화)를 감소시키면서 조기 치료제 치료 효과를 제공하는 장점이 있다.

나아가, 본 개시의 신규한 투여 요법은 또한 위험/편익비가 덜 유리할 수 있는 범주의 환자에게 시포니모드를 투여하는 것을 허용한다. 이러한 환자는 예를 들어 CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*3*3 불충분 대사자(poor metabolizer)인 환자를 포함할 수 있다.

투여 요법, 투여 경로 및 치료 기간에 대한 이론

시포니모드의 안전성 프로파일은 다음의 확인된 위험을 포함한다: (i) 서맥 부정맥(최초 용량의 심박동 감소 효과 및 AV 차단 포함), (ii) 간 효소 상승, 예컨대 아미노 전이효소 상승 및 (iii) 림프구 재분배로 인한 림프구 감소증(시포니모드의 주요 표적화된 약역학적(PD) 효과). 그러나 (ii) 간 아미노 전이효소 상승 및 (iii) 림프구 감소증 위험은 뇌졸중, 특히 출혈성 뇌졸중, 특히 ICH를 앓는 환자의 비교적 단기간 치료에 대해 더 높은 노출 수준에서도 모니터링/관리가 가능한 것으로 간주된다. 따라서 (i) 서맥 부정맥이 여전히 뇌졸중 치료 중 통제 하에 두어야 할 가장 관련 있는 유해 사례(AE)이다.

시포니모드는 강력하고 선택적인 S1P1/S1P5 수용체 조절제이며, 건강한 대상체 및 MS 환자 모두에서 초기의 일시적인 심박동 감소 및 변전도(AV 결절의 전도 속도, 및 이어서 심장에서의 전기 충격의 속도) 효과를 갖는다. 이러한 심박동 감소 및 변전도 효과는 뇌졸중 환자에게도 영향을 미칠 것으로 예상된다. 명백한 서맥은 서맥 부정맥(예컨대, AV 차단(AVB) 및 동휴지(SP))과 관련이 있을 수 있다. 이러한 서맥 및 이의 잠재적인 연관 부작용은 건강한 환자에게는 크게 문제가 되지 않을 수 있지만, 특히 취약하고 생명을 위협받는 환자 집단인 뇌졸중 환자에게는 결정적일 수 있다. 따라서, 뇌졸중 환자에서 안전하게 시포니모드를 사용하는 방법에 대한 철저한 평가가 필요하다. 동시에, 뇌졸중의 효과적인 치료, 즉 뇌졸중 사례와 관련된 면역 및 염증 성분의 효과적인 예방 및/또는 관리는 시포니모드가 신속하게 작용하고 신속한 치료 효과를 제공할 것을 요구한다. 그러므로, 효능과 안전성의 균형을 유지하는 투여 요법이 개발되어야 한다.

따라서, 뇌졸중에서 시포니모드의 신규 투여 요법의 기반을 이루는 이론은 신경학적, 임상적 효능 및 안전성 고려의 균형에 기초하며, 이는 이하에 요약된다.

건강한 지원자에서의 시포니모드 단일 용량 연구(SAD 연구)의 결과에 기초하여, 건강한 대상체에서 단일 최대 내약 용량(단일 MTD)은 25 mg인 것으로 결정되었다. 25 mg의 단일 용량은 유리한 안전성 및 내약성 프로파일을 보여주었다.

건강한 대상체에서의 또 다른 연구에서는, 시포니모드를 28일에 걸쳐 다중 용량, 즉 0.3, 1, 2.5, 10 및 20 mg으로 투여하였다(다중 상승 투여 연구, MAD 연구). 20 mg의 시포니모드의 조사된 최대 다중 용량은 유일한 관련 유해 사례로서 증상성 서맥과 관련이 있는 것으로 결정되었다.

위에 언급된 바와 같이, S1P 수용체 조절제는 약물 섭취 2 내지 3시간 이내에 용량 의존적인 심박수의 일시적 감소를 초래하는 것으로 알려져 있다(Legangneux et al. 2012, Hoch et al. 2014). 시포니모드의 서맥 부정맥 위험을 가장 잘 완화하는 방법을 평가하기 위하여, 건강한 대상체에서 다중 용량 적정 임상 연구를 수행하였다.

이 연구의 일차 목표는 12일에 걸친 경구 시포니모드 10 mg(고정 용량, 1일 1회)과 위약의 매일의 심박동 효과와 비교한 두 가지 시포니모드 용량-적정 요법(0.25 mg 내지 10 mg; 각각 용량 적정(DT) 1# 및 2#)의 1일 심박동 효과를 측정하는 것이었다. 두 가지 상이한 상향 적정 계획과 함께 또는 이러한 계획 없이 1일 1회(QD) 10 mg의 시포니모드에 노출된 대상체 사이에서 심박수(HR) 변화를 비교하였다. 이 연구의 적정 계획은 다음과 같았다:

· DT 1#: 제1일: 0.25 mg; 제2일: 0.25 mg; 제3일: 0.25 mg; 제4일: 0.5 mg; 제5일: 1.0 mg; 제6일: 2.0 mg; 제7일: 4.0 mg; 제8일: 8.0 mg 및 제9일부터 제12일까지: 매일 10.0 mg.

· DT 2#: 제1일: 0.25 mg; 제2일: 0.25 mg; 제3일: 0.5 mg; 제4일: 0.75 mg; 제5일: 1.25 mg; 제6일: 2.0 mg; 제7일: 3.0 mg; 제8일: 5.0 mg; 제9일부터 제12일까지: 매일 10.0 mg.

DT 1#와 DT 2# 둘 다 임상적으로 유의미한 서맥 또는 AV 전도 효과를 초래하지 않았다. 심박수 효과에 대한 제1일의 비적정 요법에 비해 두 가지의 적정 요법은 모두 제1일 내지 제12일의 각 날에 유리한 치료 차이를 보여주었다. 연구 전반에 걸쳐 비적정 요법의 심박수는 위약과 상당한 분리를 보여주었다(도 2). 어느 적정 요법에서든 제1일의 위약에 비해 통계적으로 유의미한 심박수 감소는 없었다. 제3일 내지 제7일에는, DT 1# 및 DT 2#의 대상체들은 HR의 약간의 감소를 경험하였다. 제9일까지, 두 적정 요법의 심박수는 위약과 비슷했다. 이 효과는 제12일에 치료가 끝날 때까지 유지되었다. 시험한 두 가지의 DT 요법의 0.25 mg의 출발 용량은 서맥 부정맥과 관련이 없었다. 이어서, 두 적정 요법 모두 시포니모드 10 mg의 일일 고정 용량으로의 치료 제1일에 관찰된 초기 서맥을 효과적으로 약화시킨다는 결론을 내렸다.

재발 경감 다발성 경화증(CBAF312A2201) 환자에서 시포니모드의 제2 단계 용량 검색 연구에서, 안전성, 내약성 및 자기 공명 영상(MRI) 뇌 병변 파라미터에 대한 효능을 평가하였다. 위약과 비교한 1일 1회 경구 제공된 시포니모드의 MRI 기반 효능에 대한 용량 반응 곡선을 결정하였다.

시포니모드 용량 수준 10 mg은 2 mg에 비해 추가 효능에 거의 기여하지 않는 것으로 보였고, 더 나쁜 안전성 프로파일을 갖는 것으로 보였다. 시포니모드 1.25 mg 내지 2 mg의 용량 범위는 양호한 안전성 프로파일과 함께 최대 효능에 가까운 것으로 보였다. 용량이 적을수록 효능이 감소하는 것으로 보였으므로, 일차 종점에 의해 정의된 용량-반응 곡선은 이 범위의 윗부분, 즉, 시포니모드 2 mg의 범위의 용량을 뒷받침하였다. 시포니모드는 RRMS 환자의 치료를 위한 임상 시험에서 긍정적인 결과를 달성하였으며(Selmaj et al., Lancet Neurol, 2013, 12, 756-767), 현재 SPMS 환자에서 진행 중인 제3 단계 연구(EXPAND)에서 조사되고 있다. 2 mg의 시포니모드의 용량은 이 후속 제3 단계 연구를 위한 선택된 용량이었다.

시포니모드는 RRMS 환자의 치료를 위한 임상 시험에서 긍정적인 결과를 달성하였으며(Selmaj et al., Lancet Neurol, 2013, 12, 756-767), 현재 SPMS 환자에서 진행 중인 제3 단계 연구(EXPAND)에서 조사되고 있다. 2 mg의 시포니모드의 용량을 이 후속 제3 단계 연구를 위해 선택하였고, 5일의 적정을 수행하였다.

만성 질환인 MS와는 달리, 뇌졸중은 뇌졸중 후 심각한 신체적 및 인지적 장애를 초래할 수 있는 뇌졸중 후 염증/면역학적 캐스케이드를 예방하거나 적어도 최소화하기 위하여 즉각적인 치료적으로 유효한 중재를 필요로 하는 급성의 생명을 위협하는 사례이다. 위에 언급된 임상 시험의 적정 계획은, 안전하지만, 뇌졸중의 병태생리학, 예를 들어 ICH에 영향을 미치기 위하여 요구되는 고용량에 충분히 빠르게 도달하는 것을 허용하지 않을 수 있다. 뇌졸중 환자의 치료는 안전할 뿐만 아니라, 뇌졸중의 발병으로부터 짧은 시간의 경과 내에 효과적이기도 해야 한다. 위에 언급된 건강한 자원자 다중 용량 적정 임상 연구에서와 같이 8일의 적정 기간, 또는 MS의 제3 단계 임상 시험에 사용된 투여 요법에서와 같이 심지어 5일의 적정 기간도 뇌졸중, 특히 ICH 환자에 대해 효과적인 치료임을 보장하기에는 충분히 빠르지 않을 것이다.

뇌졸중, 특히 ICH 후 2차 손상의 부정적인 영향을 최소화할 수 있는 치료 방법은 ICH의 발병으로부터 가장 짧은 기간 이내에 시포니모드를 고용량으로 투여하여 뇌졸중을 앓는 대상체에게 시포니모드에 대한 높은 노출을 신속하게 제공할 수 있는 치료일 것이다.

염증 감소에 기여할 수 있고 따라서 시포니모드에 의한 치료의 효능에 기여할 수 있는 다양한 잠재적인 인자 중에서, 한 가지 중요한 인자는 절대 림프구 수(ALC)의 감소인데, ALC는 뇌의 염증 과정을 포함한 염증 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. S1P 수용체 조절이 뇌졸중 병태생리학을 완화시킬 수 있는 정확한 메커니즘은 여전히 완전히 해명되지 않았고, 따라서 절대 림프구 수 관련 효과(ALC 관련 효과) 이외에도 기타 잠재적인 메커니즘이 역할을 할 수 있다.

건강한 지원자에서의 위에서 언급된 다중 상승 투여 연구에서, 치료 제1일의 시포니모드 0.3 mg 용량과 10 mg 용량 사이의 급성 반응은 용량 의존적인 ALC의 감소를 나타낸다는 점이 밝혀졌다. 만성 반응은, ALC 감소가 용량 및 시간 의존적이며, 10 mg에서는 약 80%에서 안정 상태를 유지한 반면, 2.5 mg은 70%에 가까운, 더 적은 감소를 나타낸다는 점을 보여주었다(표 1).

위의 일련의 고려 사항에 기초하여, 10 mg의 유지 1일 용량은 뇌졸중의 치료, 특히 ICH의 치료에서 시포니모드의 효과를 증명하는 데 특히 적합하다.

임상 데이터에 따르면, 시포니모드의 서맥 부정맥 효과는 AUC 또는 C_max보다 C_max가 달성되는 속도(즉, 농도-시간 기울기)와 더 양호한 상관 관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서, 치료의 첫 12 내지 24시간 동안, T_max를 지연시키면서 C_max를 감소시킴으로써 치료의 안전성을 개선하고, 확립된 경구 용량 적정 요법의 출발 용량을 나타내는 0.25 mg의 시포니모드의 경구 용량을 모방하는 것이 유리한 것으로 간주되었고, 서맥 부정맥 효과가 없는 것으로 증명되었다.

또한, 임상 데이터는 심장 S1P 수용체의 내재화를 통한 대부분의 탈감작이 첫 12 내지 24시간 동안 발생했음을 시사한다. 이는 서맥 부정맥 사례가 주로 처음 24시간의 치료에서 발생함을 보여주는 임상적 관찰과 일치하였다.

위의 연구는, 용량을 서서히 증가시키고, 동시에 10 mg의 경구 용량을 사용하여, 서맥을 최소화할 수 있음을 보여주었다.

이전 연구에서 얻은 1 mg의 경구 용량과 건강한 대상체에서 24시간에 걸쳐 주입된 1 mg/일의 i.v. 용량의 서맥 부정맥 효과(HR, AVB, SP)의 비교는 이러한 효과가 농도-시간 곡선의 기울기와 관련이 있다는 가설을 뒷받침하였다.

정맥 내로 투여된 시포니모드를 이용한 상기 연구에서, PK와 PD를 결정하였다. 3시간에 걸친 0.25 mg의 단일 용량 및 24시간에 걸친 1 mg(4 x 0.25 mg/6시간 주입)의 시포니모드의 i.v. 주입은 우수한 심장 안전성 프로파일을 나타내었다. 이러한 결과는 이전의 0.25 mg(경구 초기 기간 투여 요법의 출발 용량)의 경구 투여와 일치하였다. 이 임상 연구의 결과는 다음과 같았다:

a) 3시간에 걸친 0.25 mg의 용량 및 24시간에 걸친 1 mg의 용량의 i.v.의 PD (ALC) 효과 %E_max의 규모는 이 연구(0.25 mg) 및 이전의 임상 연구(1 mg)에서의 동일한 용량 수준에서의 경구 용량 후 효과와 비슷하였다.

b) 경구 투여된 시포니모드는 양호한 생체이용률을 나타내었다(경구 생체이용률 F%는 84%였다).

c) 투여 8시간 후에 중간값 경구 시포니모드 T_max가 관찰되었다.

d) 3시간 및 24시간의 주입 종료 시에 중간값 i.v. 시포니모드 T_max가 관찰되었다.

e) 기하 평균 경구 시포니모드 C_max는 평균 i.v 시포니모드 C_max보다 약 48% 낮았다.

f) 투여 경로는 말기 T_1/2(대략 27시간 내지 33시간 사이)을 변경하지 않았다.

g) 시포니모드는 용량 선형 및 시간 독립적 약동학(PK)을 나타낸다.

위에 언급된 임상 시험의 결과로부터 시작하여, 본 개시의 새롭고 진보적인 투여 요법을 설계하였다. 위의 결과에 기초하여, 본 신규한 투여 요법의 발명자들은 최초 투여된 용량, 즉, 최초 용량의 하한 임계값을 0.25 mg 이상의 시포니모드가 되도록, 그리고 유지 1일 용량을 2 mg 이상의 시포니모드가 되도록 설정하였다.

이전에 기술한 이점 이외에도, 본 개시의 투여 요법은 또한 CYP2C9 불충분 대사자에 의해 수행되는 추가 위험을 크게 감소시키는 장점이 있다. 인간에서, 시포니모드는 대사(주로 CYP2C9에 이어 CYP3A4에 의한 대사)에 의해 전신 순환으로부터 제거된다고 알려져 있다. 불충분 대사자에서 시포니모드 약동학(PK) 파라미터를 연구하는 또 다른 임상 연구인 시포니모드의 CYP2C9 대사와 관련하여, 광범위 대사자(extensive metabolizer)(= CYP2C9*1*1 유전자형)의 기준 AUC와 비교할 때 시포니모드의 AUC는 대략 2배 및 4배였지만, C_max는 불충분 대사자(= CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*2*3 유전자형)에서 약간 더 컸고, T_max는 불충분 대사자와 광범위 대사자에서 비슷하였음이 실험적으로 결정되었다.

위에서 이미 설명한 바와 같이, 뇌졸중 사례는 임상적/의학적 응급 상황이다. 대규모 환자 집단에서 뇌졸중, 예를 들어 ICH로 인한 2차 손상의 유해한 결과를 예방하거나 최소화하기 위하여, 신속하고 강력한 중재, 즉 아마도 최대 내약 용량(MTD)에 근접한, 고용량의 시포니모드의 투여는 결정적일 수 있다.

본 개시의 투여 요법은 수정 피보나치 i.v. 용량 적정기를 포함하는데, 이는 최소한의 심박동 감소 효과와 함께, 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드의 신속한 달성을 가능하게 하는 장점이 있다.

10 mg 유지 1일 용량과 같은 유지 1일 용량은, 효과적이며 동시에 뇌졸중, 예컨대 ICH 환자와 같은 쇠약한 대상체뿐만 아니라, 더 나아가 불충분 대사자인 뇌졸중, 예컨대 ICH 환자에게도 내약성이 우수한 고용량이다. 실제로, 이 질환의 급성 특성 및 ICH에서 발생하는 조기 병태생리학적 사례를 중단시키기 위한 신속한 중재의 필요성 때문에, 일반적으로 획득하는 데 14일이 넘게 소요되는 CYP2C9 유전자형 분석을 기초로 한 전체 치료 창 내에서, 등록 시 환자를 계층화하거나 환자의 용량을 조정하는 것은 불가능하다. 따라서, 이 급성 치료 연구로부터, 일반적인 집단의 1% 미만을 구성하는 CYP2C9*3*3 환자를 제외하는 것은 불가능하다. 짧은 기간 동안 MAD 최대 수준을 초과하는 환자 소집단에서 시포니모드 노출의 위험은 ICH의 중증도 및 이의 후유증보다는 덜 중요하다.

본 개시의 i.v. 투여 요법 일정 및 집중 치료실 모니터링은 가장 중증의 유해 사례(AE), 즉 서맥 부정맥을 완화시키고; 두통, 현기증, 및 비인두염의 나머지 일반적인 AE는 급성 뇌졸중 치료실/ICU 환경의 ICH 집단에서는 중요하지 않으며, 약물 중단 후 완전히 해결된다.

더욱 구체적으로, 본 개시의 신규한 투여 요법에 따른 ICH의 치료에서 시포니모드의 사용은 뇌내 출혈(ICH) 후에 생성된 염증 과정의 캐스케이드로 인한 신경학적 및 기타 임상적 손상을 예방 또는 최소화할 수 있고, 이는 안전하다. 또한, 본 개시의 투여 요법에 따른 시포니모드의 투여는 환자가 고용량의 시포니모드에, 그리고 (적어도) 환자의 급성 신경학적 악화를 초래하고 심지어 장기적인 빈약한 기능적 결과와 관련이 있는, 뇌의 종괴 효과에 기여한다고 생각되는 혈종 주변 부종(PHE) 증가의 지속 기간 동안, 신속하게 노출되게 한다.

투여 요법

본 개시는 뇌졸중 후의 유해한 결과, 특히 ICH 후 2차 손상 또는 부종 형성, 예컨대, 혈종 주변 부종을 예방하거나 최소화하고, 시포니모드의 투여와 관련이 있을 수 있는 부작용, 예컨대 심박동 감소 부작용 또는 기타 심장 효과를 제거하거나 감소시키도록 조정된 신규한 투여 요법을 제공한다.

2차 손상

2차 손상은 초기 발작("1차 손상") 후 수 시간 또는 수 주에 걸쳐 기능 장애 또는 사망으로 이어지는 세포 및 조직의 파괴적이며 자체 전파되는 생물학적 변화에 적용되는 용어이다. 뇌졸중에서 초기 손상은 일반적으로 기계적이다. 예를 들어, ICH에서 1차적인 뇌 손상은 출혈의 직접적인 기계적 영향을 통해 생성된다. 생성된 혈종은 몇 시간에 걸쳐 신경 조직을 절단 또는 절개하여 표출되는 증상을 초래한다. 혈종 내 뉴런의 손실은 광범위하지만, 일부 보존된 뉴런의 섬이 존재할 수 있다. 혈종 확장(HE)은 주변 조직의 눌림증 효과 또는 모 혈관에서의 응고로 인해 중단되며, 수 시간에서 수 일에 걸쳐 진전되는 과정을 통해 2차 뇌 손상을 초래한다. 빠른 발병으로 인해, ICH의 1차 손상은 치료하기가 어렵다. 1차 발작으로 인한 손상을 최소화하는 가장 좋은 방법은 고위험 개체에서의 예방적 조치와 증상이 시작되면 조기에 치료를 받는 것이다. 위에 언급된 바와 같이, 1차 손상은 수 일 내지 수 주에 걸친 출혈 주변 영역에서의 2차 손상으로 이어지며, 1차 손상보다 더 긴 치료 창을 제공한다.

ICH에서 중증 장애 및/또는 사망 및 관련된 불량한 결과는 1차 손상과 2차 손상의 복합 효과로 인한 것이다. ICH 후 2차 손상에 기여하는 여러 가지 인자가 있는데, 그 중 일부는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. ICH 후의 2차 손상은 두 가지 주요 유형으로 구분할 수 있다: 혈종 확장(HE)을 유발하는 재출혈; 및 혈종 주변 부종(PHE)을 포함한 신경염증 및 신경 사망, 혈관-뇌 장벽(BBB)의 파괴를 포함한 혈종 주변 조직 손상, 두개내압 상승(ICP), 뇌수종 및 뇌 위축증의 연속을 따르는 수복 경로의 결과.

2차 손상의 파괴적인 단계는 ICH 후 세포 사망의 기능적인 결손 및 결과적인 신경학적 악화의 주요 원인인 것으로 여겨진다.

부종 및 혈종 주변 부종(PHE)

ICH에는 뇌내 출혈로 인한 뇌 손상의 두 가지 주요 메커니즘이 있다: 1차 혈종으로부터의 (그 혈종의 성장, 예를 들어 혈종 확장(HE)을 포함한) 기계적 손상, 및 혈종 주변 부종 및 염증으로 인한 2차 손상.

자발적 ICH에서의 급성 사망률 및 이환율은 초기 혈종 확장, 세포독성 및 혈관성 혈종 주변 부종(PHE) 형성, 뇌 관류 압력 감소, 및 두개내압(ICP) 상승과 관련이 있었다. 혈종 유도성 뉴런 손상은 비가역적이지만, PHE로부터의 뉴런 손상은 가역적이므로 후자는 잠재적인 치료 표적이 된다는 점이 널리 인정되고 있다. 혈종 부피는 결과의 강력한 예측 변수이자 절대 PHE 부피의 독립적인 예측 변수인 것으로 알려져 있다(Jauch E, Kothari R, et al. Stroke. 1999).

PHE의 발병 기전은 주로 세 가지 과정과 관련이 있다: 혈종 확장 및 혈액 장벽 투과성 증가, 혈병 수축 및 응고 경로 활성화, 그리고 마지막으로, 적혈구 용해 및 헤모글로빈 분해 산물로 인한 세포독성 부종. ICH에서 PHE는 ICH 후 7일과 16일 사이에 안정 상태를 유지한다. 더욱 정확하게는, "절대 PHE"(aPHE)는 ICH 후 11일과 16일 사이에 안정 상태를 유지하고, ICH 결과에 대한 더욱 예측력 있는 측정치를 제공하는 "상대 PHE"(rPHE)는 ICH 후 11일과 14일 사이에 안정 상태를 유지한다(Staykov et al. 2011). PHE는 ICH 후 장기적인 후유증에 기여한다고 널리 합의되어 있다. PHE는 종괴 효과에 기여할 수 있고, 환자의 급성 신경학적 악화를 유발할 수 있으며, 불량한 장기적인 기능적 결과와도 관련지어져 왔다.

심장 효과

심장 효과는 예를 들어, 1도 AV 차단(예컨대, 0.2초 초과의 PR 간격) 및 2도 AV 차단을 포함하는 AV 차단을 포함한, 심박수 감소, 일시적인 서맥, 심박동 또는 변전도 효과, 예컨대 1도 AV 차단이다. 심장 효과는 동휴지, 예컨대, 2초를 초과하는 동휴지를 포함한다.

본 개시의 구현예

본 개시에 따르면, 다음의 구현예가 제공된다:

구현예 1.1: 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서,

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

(i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮은 것인, 단계; 그 후

(b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 유지 1일 용량의 시포니모드를 투여하는 단계로서, 이때

(i) 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계

를 포함하는 방법.

구현예 1.2: 구현예 1.1에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)에 따른 다중 연속 용량의 시포니모드의 상기 대상체에 대한 정맥 내 투여는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 72시간 이하의 기간에 걸쳐 이루어지는 것인, 방법.

구현예 1.3: 구현예 1.1 또는 1.2에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)에 따른 다중 연속 용량의 시포니모드의 상기 대상체에 대한 정맥 내 투여는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 이루어지는 것인, 방법.

구현예 1.4: 구현예 1.1 내지 1.3 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)에 따른 다중 연속 용량의 시포니모드의 상기 대상체에 대한 정맥 내 투여는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 24시간 이하의 기간에 걸쳐 이루어지는 것인, 방법.

구현예 1.5: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg인 것인, 방법.

구현예 1.6: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.5 mg인 것인, 방법.

구현예 1.7: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.75 mg인 것인, 방법.

구현예 1.8: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.0 mg인 것인, 방법.

구현예 1.9: 구현예 1.1 내지 1.4 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.25 mg인 것인, 방법.

구현예 1.10: 구현예 1.1 내지 1.9 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 15 mg 이하의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.11: 구현예 1.1 내지 1.10 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.12: 구현예 1.1 내지 1.11 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 5 mg 이하의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.13: 구현예 1.1 내지 1.9 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 20 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.14: 구현예 1.1 내지 1.10 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 15 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.15: 구현예 1.1 내지 1.11 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.16: 구현예 1.1 내지 1.12 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 5 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.17: 구현예 1.1 내지 1.12 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg의 시포니모드인 것인, 방법.

구현예 1.18: 구현예 1.1 내지 1.17 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3일의 유지 기간 동안, 예컨대 3 또는 4일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.19: 구현예 1.1 내지 1.18 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 5일의 유지 기간 동안, 예컨대 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.20: 구현예 1.1 내지 1.19 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 7일의 유지 기간 동안, 예컨대 12일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.21: 구현예 1.1 내지 1.20 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 14일의 유지 기간 동안, 예컨대 14일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.22: 구현예 1.1 내지 1.21 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 1일 유지 용량은 적어도 21일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.23: 구현예 1.1 내지 1.22 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 28일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.24: 구현예 1.1 내지 1.23 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 35일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.25: 구현예 1.1 내지 1.24 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.26: 구현예 1.1 내지 1.25 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 방법.

구현예 1.27: 구현예 1.1 내지 1.26 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 제1 단계에서 정맥 내 투여에 의해, 제2 단계에서 경구 투여에 의해 이루어지고, 바람직하게는 제1 단계는 5일의 지속기간을 갖고 제2 단계는 7일의 지속기간을 갖는 것인, 방법.

구현예 1.28: 구현예 1.1 내지 1.27 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서,

(c) 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 더 포함하는, 방법.

구현예 1.29: 구현예 1.1 내지 1.28 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (a)의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 방법.

구현예 1.30: 구현예 1.1, 1.3, 1.5, 1.10, 1.11, 1.15 또는 1.18 내지 1.29 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서,

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

제1일에는, 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;

제2일에는, 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계; 및

(b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하고; 선택적으로 제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계

를 포함하고;

선택적으로

(c) 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 더 포함하는, 방법.

구현예 1.31: 구현예 1.1 내지 1.30에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 시포니모드가 경구로 투여될 때 이는 경구 고형 투여 형태로 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.32: 구현예 1.31에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 경구 고형 투여 형태는 즉시 방출 경구 고형 투여 형태인 것인, 방법.

구현예 1.33: 구현예 1.32에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)에서 투여된 경구 즉시 방출 고형 투여 형태는 표 2.1 또는 표 2.2에 제공된 바와 같은 조성을 갖는 정제 형태인 것인, 방법.

구현예 1.34: 구현예 1.31 내지 1.33 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 단계 (b)의 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드는 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게

(a) 2 mg 강도의 5개 정제; 또는

(b) 5 mg 강도의 2개 정제; 또는

(c) 10 mg 강도의 1개 정제의 형태로 투여되고;

용량이 1개 초과의 정제에 의해 투여될 때, 정제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 바람직하게는 동시에 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.35: 구현예 1.1 내지 1.34 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH의 치료 방법으로서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;

(iii) - 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 완충제; 및

- 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 방법.

구현예 1.36: 구현예 1.35에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH이고, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고; 또한,

(iii) - 10 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 3 wt.% 만니톨; 및

- 0.06 wt.% 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스)를 함유하고; 및

(iv) 이의 pH는 약 8인 것인, 방법.

구현예 1.37: 구현예 1.1 내지 1.36 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 바람직하게는 ICH이고, 상기 방법의 최초 용량은 ICH의 발병으로부터 72시간 이내, 바람직하게는 48시간 이내, 더욱 바람직하게는 24시간 이내, 예컨대, 6 또는 12시간 이내에 투여되는 것인, 방법.

구현예 1.38: 구현예 1.1 내지 1.37 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 뇌내 출혈성 뇌졸중(ICH)인 것인, 방법.

구현예 1.39: 구현예 1.1 내지 1.38 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중, 예컨대 ICH는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중인 것인, 방법.

구현예 1.40: 구현예 1.1 내지 1.39 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중, 예컨대 ICH는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중인 것인, 방법.

구현예 1.41: 구현예 1.1 내지 1.40 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서, 뇌졸중은 자발적 뇌내 출혈(SICH)이고, 천막위 뇌내 출혈은 일상적인 임상 자기 공명 영상(MRI) 또는 전산화 단층촬영(CT)에 의해 결정된 ABC/2 방법에 의해 계산된 10 mL 이상 30 mL 이하의 부피의 깊은 뇌 구조(조가비핵, 시상, 꼬리핵, 및 관련된 깊은 백색질로)에 있는 것인, 방법.

구현예 1.42: 구현예 1.1 내지 1.41 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대, ICH의 치료 방법으로서, 상기 대상체는 6 이상의 글래스고 혼수 척도(Glasgow Coma Scale, GCS) 운동 점수를 나타내는 것인, 방법.

구현예 1.43: 구현예 1.1 내지 1.42 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대, ICH의 치료 방법으로서, 대상체는 CYP2C9*2*3 불충분 대사자 또는 CYP2C9*3*3 불충분 대사자인 것인, 방법.

구현예 1.44: 구현예 1.1 내지 1.43 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대, ICH의 치료 방법으로서, 시포니모드는 경구 고형 투여 형태에 함유되고, 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 방법.

구현예 1.45: ICH 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정된, 뇌졸중, 특히 ICH를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능을 0, 1 또는 2의 mRS 점수를 달성하도록 개선하는 방법으로, 시포니모드의 투여는 구현예 1.1 내지 1.44 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 치료 방법에 따른 것인, 방법.

구현예 2.1: 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서,

(a) 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 상기 대상체에게 정맥 내 투여되고, 이때,

(i) 시포니모드의 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여되는 시포니모드의 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 시포니모드의 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮고; 그 후

(b) 유지 1일 용량의 시포니모드는 적어도 2일의 유지 기간 동안 투여되며, 이때,

(i) 상기 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.2: 구현예 2.1에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 72시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 정맥 내 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.3: 구현예 2.1 또는 2.2에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 정맥 내 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.4: 구현예 2.1 내지 2.3 중 임의의 구현예에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 24시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 정맥 내 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.5: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.6: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.5 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.7: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.75 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.8: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.0 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.9: 구현예 2.1 내지 2.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.25 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.10: 구현예 2.1 내지 2.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 15 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.11: 구현예 2.1 내지 2.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.12: 구현예 2.1 내지 2.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 5 mg 이하의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.13: 구현예 2.1 내지 2.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 20 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.14: 구현예 2.1 내지 2.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 15 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.15: 구현예 2.1 내지 2.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.16: 구현예 2.1 내지 2.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 5 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.17: 구현예 2.1 내지 2.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg의 시포니모드인 것인, 시포니모드.

구현예 2.18: 구현예 2.1 내지 2.17 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3일의 유지 기간 동안, 예컨대 3 또는 4일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.19: 구현예 2.1 내지 2.18 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 5일의 유지 기간 동안, 예컨대 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.20: 구현예 2.1 내지 2.19 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 7일의 유지 기간 동안, 예컨대 12일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.21: 구현예 2.1 내지 2.20 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 14일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.22: 구현예 2.1 내지 2.21 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 1일 유지 용량은 적어도 21일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.23: 구현예 2.1 내지 2.22 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 28일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.24: 구현예 2.1 내지 2.23 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 35일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.25: 구현예 2.1 내지 2.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.26: 구현예 2.1 내지 2.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.27: 구현예 2.1 내지 2.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드는 제1 단계에서 정맥 내 투여되고 제2 단계에서 경구 투여되며, 바람직하게는 제1 단계는 5일의 지속기간을 갖고 제2 단계는 7일의 지속기간을 갖는 것인, 시포니모드.

구현예 2.28: 구현예 2.1 내지 2.27 중 임의의 구현예에 있어서, 상기 대상체는 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 지속적으로 모니터링되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.29: 구현예 2.1 내지 2.28 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 연속 용량의 시포니모드가 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 시포니모드.

구현예 2.30: 구현예 2.1, 2.3, 2.5, 2.10, 2.11, 2.15 또는 2.18 내지 2.29 중 임의의 구현예에 있어서,

(a) 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 상기 대상체에게 정맥 내 투여되고, 이때,

제1일에는, 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;

제2일에는, 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg이고;

(b) 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드는 제3일부터 제7일까지 정맥 내 투여되고;

선택적으로 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드가 제8일 및 그 이후에, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지 경구 투여되고;

(c) 선택적으로 상기 대상체는 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 지속적으로 모니터링되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.31: 구현예 2.1 내지 2.30 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 시포니모드가 경구 투여될 때, 이는 경구 고형 투여 형태로 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.32: 구현예 2.31에 있어서, 단계 (b)의 경구 고형 투여 형태는 즉시 방출 경구 고형 투여 형태인 것인, 시포니모드.

구현예 2.33: 구현예 2.32에 있어서, 단계 (b)에서 투여되는 경구 즉시 방출 고형 투여 형태는 표 2.1 또는 표 2.2에 제공된 바와 같은 조성을 갖는 정제 형태인 것인, 시포니모드.

구현예 2.34: 구현예 2.31 내지 2.33 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드는 상기 대상체에게

(a) 2 mg 강도의 5개 정제; 또는

(b) 5 mg 강도의 2개 정제; 또는

(c) 10 mg 강도의 1개 정제의 형태로 투여되고;

10 mg의 1일 용량의 시포니모드가 1개 초과의 정제에 의해 투여될 때, 정제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 바람직하게는 동시에 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.35: 구현예 2.1 내지 2.34 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은, 뇌졸중, 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH를 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 상기 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;

(iii) - 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 완충제; 및

- 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 시포니모드.

구현예 2.36: 구현예 2.35에 정의된 바와 같은, 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 뇌졸중은 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH이고, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 수득되고, 이때, 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고; 또한,

(iii) - 10 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 3 wt.% 만니톨; 및

- 0.06 wt.% 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스)를 함유하고;

(iv) 이의 pH는 약 8인 것인, 시포니모드.

구현예 2.37: 구현예 2.1 내지 2.36 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 뇌졸중은 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH이고, 시포니모드의 최초 용량은 ICH의 발병으로부터 72시간 이내, 바람직하게는 48시간 이내, 더욱 바람직하게는 24시간 이내, 예컨대 6 또는 12시간 이내에 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 2.38: 구현예 2.1 내지 2.37 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 뇌졸중은 뇌내 출혈성 뇌졸중(ICH)인 것인, 시포니모드.

구현예 2.39: 구현예 2.1 내지 2.38 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 뇌졸중, 예컨대, ICH는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중인 것인, 시포니모드.

구현예 2.40: 구현예 2.1 내지 2.39 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 뇌졸중, 예컨대, ICH는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중인 것인, 시포니모드.

구현예 2.41: 구현예 2.1 내지 2.40 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 뇌졸중은 자발적 뇌내 출혈(SICH)이고, 천막위 뇌내 출혈은 일상적인 임상 자기 공명 영상(MRI) 또는 전산화 단층촬영(CT)에 의해 결정된 ABC/2 방법에 의해 계산된 10 mL 이상 30 mL 이하의 부피의 깊은 뇌 구조(조가비핵, 시상, 꼬리핵, 및 관련된 깊은 백색질로)에 있는 것인, 시포니모드.

구현예 2.42: 구현예 2.1 내지 2.41 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대, ICH의 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 상기 대상체는 6 이상의 글래스고 혼수 척도(GCS) 운동 점수를 나타내는 것인, 시포니모드.

구현예 2.43: 구현예 2.1 내지 2.42 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대, ICH의 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 상기 대상체는 CYP2C9*2*3 불충분 대사자 또는 CYP2C9*3*3 불충분 대사자인 것인, 시포니모드.

구현예 2.44: 구현예 2.1 내지 2.43 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대, ICH의 치료에 사용하기 위한 시포니모드로서, 시포니모드는 경구 고형 투여 형태에 함유되고, 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 시포니모드.

구현예 2.45: 뇌졸중, 특히 ICH를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능의 개선에 사용하기 위한 시포니모드로서, 개선은 ICH 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정되어 0, 1 또는 2의 mRS 점수를 달성하는 것이며, 시포니모드는 구현예 2.1 내지 2.44 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 치료를 위한 사용에 따라 투여되는 것인, 시포니모드.

구현예 3.1: 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 치료용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서,

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

(i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;

(ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;

(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 시포니모드의 유지 1일 용량보다 낮은 것인, 단계를 포함하고; 그 후

(b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 유지 1일 용량의 시포니모드를 투여하는 단계로서, 이때

(i) 1일 유지 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계

를 더 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.2: 구현예 3.1에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 72시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 정맥 내 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.3: 구현예 3.1 또는 3.2에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 정맥 내 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.4: 구현예 3.1 내지 3.3 중 임의의 구현예에 있어서, 다중 연속 용량의 시포니모드는 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 단계 (a)에 따라 상기 대상체에게 정맥 내 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.5: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.6: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.5 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.7: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.75 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.8: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.0 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.9: 구현예 3.1 내지 3.4 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 1.25 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.10: 구현예 3.1 내지 3.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 15 mg 이하의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.11: 구현예 3.1 내지 3.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.12: 구현예 3.1 내지 3.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg 이상 5 mg 이하의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.13: 구현예 3.1 내지 3.9 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 20 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.14: 구현예 3.1 내지 3.10 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 15 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.15: 구현예 3.1 내지 3.11 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.16: 구현예 3.1 내지 3.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 5 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.17: 구현예 3.1 내지 3.12 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)(i)의 유지 1일 용량은 2 mg의 시포니모드인 것인, 용도.

구현예 3.18: 구현예 3.1 내지 3.17 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3일의 유지 기간, 예컨대 3 또는 4일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.19: 구현예 3.1 내지 3.18 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 5일의 유지 기간 동안, 예컨대 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.20: 구현예 3.1 내지 3.19 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 7일의 유지 기간 동안, 예컨대 12일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.21: 구현예 3.1 내지 3.20 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 14일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.22: 구현예 3.1 내지 3.21 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 21일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.23: 구현예 3.1 내지 3.22 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 28일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.24: 구현예 3.1 내지 3.23 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 35일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.25: 구현예 3.1 내지 3.24 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 정맥 내 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.26: 구현예 3.1 내지 3.25 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 경구 투여를 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.27: 구현예 3.1 내지 3.26 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드는 제1 단계에서 정맥 내 투여되고, 제2 단계에서 경구 투여되며, 바람직하게는 제1 단계는 5일의 지속기간을 갖고 제2 단계는 7일의 지속기간을 갖는 것인, 용도.

구현예 3.28: 구현예 3.1 내지 3.27 중 임의의 구현예에 있어서,

(c) 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 더 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.29: 구현예 3.1 내지 3.28 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (a)의 시포니모드의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 용도.

구현예 3.30: 구현예 1.3, 3.3, 3.5, 3.10, 3.11, 3.15 또는 3.18 내지 3.29 중 임의의 구현예에 있어서, 상기 용도는

(a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때

제1일에는, 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;

제2일에는, 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계;

(b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하고;

선택적으로 제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계

를 포함하고; 선택적으로

(c) 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 상기 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계

를 더 포함하는 것인, 용도.

구현예 3.31: 구현예 3.1 내지 3.30 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)에서 시포니모드가 경구로 투여될 때, 이는 경구 고형 투여 형태로 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.32: 구현예 3.31에 있어서, 단계 (b)의 경구 고형 투여 형태는 즉시 방출 경구 고형 투여 형태인 것인, 용도.

구현예 3.33: 구현예 3.32에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 경구 즉시 방출 고형 투여 형태는 표 2.1 또는 표 2.2에 제공된 바와 같은 조성을 갖는 정제 형태인 것인, 용도.

구현예 3.34: 구현예 3.31 내지 3.33 중 임의의 구현예에 있어서, 단계 (b)의 10 mg의 유지 1일 용량의 시포니모드는 이를 필요로 하는 인간 대상체에게

(a) 2 mg 강도의 5개 정제; 또는

(b) 5 mg 강도의 2개 정제; 또는

(c) 10 mg 강도의 1개 정제의 형태로 투여되고;

10 mg의 1일 용량의 시포니모드가 1개 초과의 정제에 의해 투여될 때, 정제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 바람직하게는 동시에 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.35: 구현예 3.1 내지 3.34 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은, 인간 대상체의 뇌졸중, 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH의 치료용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 직접 수득되고, 이때, 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;

(iii) - 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 완충제; 및

- 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 용도.

구현예 3.36: 구현예 3.35에 있어서, 뇌졸중은 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH이고, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 예를 들어 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 희석하여 직접 수득되고, 이때, 농축물은

(i) 액체 형태이고;

(ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고; 또한,

(iii) - 10 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD);

- 3 wt.% 만니톨; 및

- 0.06 wt.% 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스)를 함유하고;

(iv) 이의 pH는 약 8인 것인, 용도.

구현예 3.37: 구현예 3.1 내지 3.36 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH이고, 상기 치료의 최초 용량의 시포니모드는 ICH의 발병으로부터 72시간 이내, 바람직하게는 48시간 이내, 더욱 바람직하게는 24시간 이내, 예컨대 6 또는 12시간 이내에 투여되는 것인, 용도.

구현예 3.38: 구현예 3.1 내지 3.37 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 뇌내 출혈성 뇌졸중(ICH)인 것인, 용도.

구현예 3.39: 구현예 3.1 내지 3.38 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중, 예컨대 ICH는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 4등급 이상의 뇌졸중인 것인, 용도.

구현예 3.40: 구현예 3.1 내지 3.39 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중, 예컨대 ICH는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)에 의해 정의된 6등급 이하의 뇌졸중인 것인, 용도.

구현예 3.41: 구현예 3.1 내지 3.40 중 임의의 구현예에 있어서, 뇌졸중은 자발적 뇌내 출혈(SICH)이고, 천막위 뇌내 출혈은 일상적인 임상 자기 공명 영상(MRI) 또는 전산화 단층촬영(CT)에 의해 결정된 ABC/2 방법에 의해 계산된 10 mL 이상 30 mL 이하의 부피의 깊은 뇌 구조(조가비핵, 시상, 꼬리핵, 및 관련된 깊은 백색질로)에 있는 것인, 용도.

구현예 3.42: 구현예 3.1 내지 3.41 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대 ICH의 치료용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서, 상기 대상체는 6 이상의 글래스고 혼수 척도(GCS) 운동 점수를 나타내는 것인, 용도.

구현예 3.43: 구현예 3.1 내지 3.42 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대 ICH의 치료용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서, 상기 대상체는 CYP2C9*2*3 불충분 대사자 또는 CYP2C9*3*3 불충분 대사자인 것인, 용도.

구현예 3.44: 구현예 3.1 내지 3.43 중 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 인간 대상체의 뇌졸중, 예컨대 ICH의 치료용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서, 시포니모드는 경구 고형 투여 형태에 함유되고, 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 용도.

구현예 3.45: 뇌졸중, 특히 ICH를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능의 개선용 의약의 제조를 위한 시포니모드 또는 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 이의 혼합물의 용도로서, 개선은 ICH 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS)에 의해 측정되어 0, 1 또는 2의 mRS 점수를 달성하는 것이며, 시포니모드는 구현예 3.1 내지 3.44에 정의된 바와 같은 치료를 위한 사용에 따라 투여되는 것인, 용도.

본 개시에 따르면, 단계 (a)의 치료 기간은 시포니모드가 유지 1일 용량보다 낮은 1일 용량으로 투여되는 기간을 지칭한다. 단계 (a)의 치료 기간은 시포니모드의 최초 투여(예컨대, 최초 용량의 투여)부터 시작한다.

본 개시의 시포니모드의 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg이하이다. 일 구현예에서 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 0.75 mg 이하이고, 바람직하게는 0.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.25 mg이다. 또 다른 구현예에서 최초 투여된 용량은 0.75 mg 내지 1.25 mg, 예컨대 0.75 mg 또는 1.0 mg, 바람직하게는 0.75 mg이다.

본 개시의 단계 (b)의 유지 1일 용량의 시포니모드는 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드이다. 일 구현예에서, 유지 1일 용량은 2 mg 이상 10 mg 이하, 예컨대 2 mg 또는 5 mg이다. 또 다른 구현예에서, 유지 1일 용량은 10 mg 내지 20 mg, 예컨대 10 mg 또는 15 mg, 바람직하게는 10 mg이다. 용어 "1일"은 24시간의 기간을 나타낸다.

본 개시의 치료 방법의 단계 (a)에서 연속 용량의 시포니모드가 96시간 이하의 기간에 걸쳐 뇌졸중, 바람직하게는 출혈성 뇌졸중, 더욱 바람직하게는 ICH를 앓는 인간 대상체에게 정맥 내 투여된다. 일 구현예에서 기간은 78 내지 96시간, 예컨대 84시간 또는 90시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 60 내지 78시간, 예컨대 66시간 또는 72시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 72시간, 예컨대 42시간 내지 60시간, 예컨대 48시간 또는 54시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 48시간, 예컨대 36시간 내지 48시간, 예컨대 42시간 또는 36시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 40시간, 예컨대 30시간 내지 40시간, 예컨대 33시간 또는 39시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 36시간, 예컨대 18시간 내지 36시간, 예컨대 24시간 또는 30시간이다. 또 다른 구현예에서 기간은 최대 24시간, 예컨대 3시간 내지 24시간, 예컨대 6시간 또는 12시간이다. 일 구현예에서, 기간은 48시간이다. 일 구현예에서, 기간은 24시간이다. 일 구현예에서, 단계 (a)의 치료 기간은 첫째 날의 시작에 종료되며, 이때, 이날 하루 종일, 즉, 이의 24시간의 범위에서 투여된 시포니모드의 총 용량은 유지 1일 용량과 동일하다.

일 구현예에서 연속 용량의 시포니모드의 각 용량은 24시간마다 투여된다. 또 다른 구현예에서 이는 12시간마다 투여된다. 추가 구현예에서 이는 6시간마다 또는 3시간마다 투여된다. 바람직하게는 이는 6시간마다 투여된다.

일 구현예에서 유지 1일 용량의 시포니모드는 최대 90일, 예를 들어 최대 77일, 예컨대 최대 63일의 기간 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서 이는 최대 56일, 예컨대 35일 내지 56일, 예를 들어 42일 또는 49일이다. 또 다른 구현예에서 이는 최대 30일, 예컨대 25일 내지 30일, 예를 들어 29일 또는 28일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 최대 25일, 예컨대 20일 내지 25일, 예를 들어 21일 또는 24일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 최대 20일, 예컨대 15일 내지 20일, 예를 들어 18일 또는 19일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 10일 내지 14일의 범위, 예컨대 12일 또는 14일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 이는 더 짧을 수 있는, 예컨대 5일 내지 10일의 범위, 예컨대 7 또는 10일의 기간 동안 투여된다. 대안적으로, 시포니모드는 더 짧을 수 있는, 예컨대 1 내지 4일의 범위, 예컨대 1 내지 3일, 예컨대 2 또는 3일의 기간 동안 10 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 시포니모드는 적어도 12일, 예컨대, 12일의 기간 동안 10 mg의 1일 용량으로 투여된다.

유지 1일 용량이 2 mg 내지 10 mg인 일 구현예에서, 본 개시에 기술된 치료 방법의 단계 (a)에서, 시포니모드의 투여된 1일 용량은 최대 9.5 mg, 예컨대 최대 9 mg, 또는 최대 8.5 mg, 예컨대 약 8.25 mg 또는 약 8 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 7.75 mg, 예컨대 약 7.5 또는 약 7.25 mg, 또는 최대 7 mg, 예컨대 최대 6.5 mg, 예컨대 6.25 mg, 또는 최대 6 mg, 예컨대 최대 5.75 mg, 예컨대 약 5.5 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 대안적으로 본 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 1일 용량은 최대 4 mg, 예컨대 약 3.75 mg 또는 약 3.5 mg, 또는 최대 3 mg, 예컨대 약 2.75 mg, 또는 최대 2.5 mg, 예컨대 약 2.25 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 2 mg, 예컨대 약 1.75, 또는 최대 1.5 mg, 예컨대 약 1.25 mg, 또는 최대 1 mg, 예컨대 약 0.75 mg 또는 0.5 mg일 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

유지 1일 용량이 10 mg 내지 20 mg인 추가 구현예에서, 본 개시에 기술된 치료 방법의 단계 (a)에서, 시포니모드의 투여된 1일 용량은 최대 19.5 mg, 예컨대 최대 19 mg, 또는 최대 18.5 mg, 예컨대 약 18.25 mg 또는 약 18 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 17.75 mg, 예컨대 약 17.5 또는 약 17.25 mg, 또는 최대 17 mg, 예컨대 최대 16.5 mg, 예컨대 16.25 mg, 또는 최대 16 mg, 예컨대 최대 15.75 mg, 예컨대 약 15.5 mg 또는 약 15 mg일 수 있다. 대안적으로 본 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 1일 용량은 최대 14 mg, 예컨대 약 13.75 mg 또는 약 13.5 mg, 또는 최대 13 mg, 예컨대 약 12.75 mg, 또는 최대 12.5 mg, 예컨대 약 12.25 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 12 mg, 예컨대 약 11.75, 또는 최대 11.5 mg, 예컨대 약 11.25 mg, 또는 최대 11 mg, 예컨대 약 10.75 mg 또는 10.5 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 10.25, 예컨대 약 10 mg 또는 약 9.75 mg, 또는 최대 9 mg, 또는 최대 8.5 mg, 예컨대 약 8.25 mg 또는 약 8 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 7.75 mg, 예컨대 약 7.5 또는 약 7.25 mg, 또는 최대 7 mg, 예컨대 최대 6.5 mg, 예컨대 6.25 mg, 또는 최대 6 mg, 예컨대 최대 5.75 mg, 예컨대 약 5.5 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 대안적으로 본 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 1일 용량은 최대 4 mg, 예컨대 약 3.75 mg 또는 약 3.5 mg, 또는 최대 3 mg, 예컨대 약 2.75 mg, 또는 최대 2.5 mg, 예컨대 약 2.25 mg일 수 있다. 대안적으로 이는 최대 2 mg, 예컨대 약 1.75, 또는 최대 1.5 mg, 예컨대 약 1.25 mg, 또는 최대 1 mg, 예컨대 약 0.75 mg 또는 0.5 mg일 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

추가 구현예에서, 단계 (a)에서 치료의 제1일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 4 mg, 예컨대 약 3.75 mg 또는 3.5 mg, 또는 최대 3 mg, 예컨대 최대 2.75 mg, 예컨대 2.5 mg 또는 2.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 단계 (a)에서 치료의 제1일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 2 mg, 예컨대 약 1.75 mg 또는 1.5 mg, 또는 최대 1.25 mg, 예컨대 약 1 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로 최대 0.75 mg, 예컨대 0.5 mg 또는 0.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

추가 구현예에서, 단계 (a)에서, 치료의 제2일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 9 mg, 예컨대 약 8.75 mg 또는 약 8.5 mg, 또는 최대 8 mg, 예컨대 최대 7.75 mg, 예컨대 7.5 mg 또는 7 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 단계 (a)에서, 치료의 제2일에 투여된 1일 용량으로서, 시포니모드는 최대 6.75 mg, 예컨대 약 6.5 mg 또는 6.25 mg, 또는 최대 5.75 mg, 예컨대 약 5.5 mg 또는 5.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로 최대 4.75 mg, 예컨대 약 4.5 mg 또는 4.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 최대 3.75 mg, 예컨대 약 3.5 mg 또는 3.25 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 단계 (a)의 시포니모드의 투여된 1일 용량은 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적다.

본 개시에 따르면, 단계 (a)에서 최초 용량 이후에 투여되는 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 (a)(ii) 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고, (a)(iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 2 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 2 mg의 시포니모드보다 약 8배, 또는 약 4배, 또는 약 8배 내지 4배, 또는 약 3배, 예컨대 2.7배 또는 약 2배, 예컨대 1.6배 더 작을 수 있다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 5 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 5 mg의 시포니모드보다 약 20배, 또는 약 10배, 또는 약 8배 내지 5배, 예컨대 약 6.7배, 또는 약 4배, 약 3배, 예컨대 약 3.3배 또는 2.7배, 또는 약 2배 더 작을 수 있다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 10 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 10 mg의 시포니모드보다 약 40배, 또는 약 20배, 또는 약 15배, 예컨대 약 13.3배, 또는 약 10배, 약 8배, 또는 약 6.7배 또는 5배, 예컨대 약 4배 더 작을 수 있다.

위의 단락의 위의 조건 (a)(ii) 및 (a)(iii) 하에서, 시포니모드의 유지 1일 용량이 20 mg인 구현예에서, 치료 방법의 단계 (a)에서 투여된 시포니모드의 용량은, 임의의 주어진 투여에서, 20 mg의 시포니모드보다 약 80배, 또는 약 40배, 또는 약 30배, 예컨대 약 27배, 또는 약 15배, 예컨대 13배, 또는 약 8배 더 작을 수 있다.

추가 구현예에서 본 개시의 방법의 단계 (a)에서 하루, 즉 24시간의 시간 범위에서 투여된 용량의 합이 단계 (b)의 유지 1일 용량보다 적고 시포니모드의 유지 1일 용량까지 정의된 증분 비율로 단계별로 증가된다는 조건 하에, 바람직하게는, 치료의 처음 7일 동안, 예컨대 제1일부터 제7일까지, 또는 바람직하게는 처음 6일 동안, 예컨대 제1일부터 제6일까지, 또는 바람직하게는 처음 5일 동안, 예컨대 제1일부터 제5일까지, 또는 바람직하게는 처음 4일 동안, 예컨대 제1일부터 제4일까지, 또는 더욱 바람직하게는 처음 3일 동안, 예컨대 제1일부터 제3일까지, 또는 훨씬 더 바람직하게는 처음 2일 동안, 예컨대 제1일부터 제2일까지, 시포니모드의 투여된 용량은 각 투여에서 단계별로 증가되고, 각각의 투여된 용량은 시포니모드의 바로 전의 용량보다 0.1배 내지 3배, 예를 들어 0.1배 내지 2.5배, 또는 바람직하게는 시포니모드의 바로 전의 용량보다 0.1배 내지 2배, 예를 들어, 0.2배 내지 1.7배, 예컨대 0.2배 내지 1.5배, 예컨대 0.5배 또는 1배 더 크다.

일 구현예에서, 본 개시의 치료 방법의 단계 (a)에서 투여되는 연속 용량의 수는 최대 32, 예컨대 20 내지 32, 예컨대 26 또는 28일 수 있다. 또한, 이는 최대 24, 예컨대 20 내지 24, 예컨대 18 또는 16일 수 있다. 대안적으로, 이는 최대 18, 예컨대 10 내지 18, 예컨대 12 또는 14일 수 있다. 또한, 이는 최대 12, 예컨대 6 내지 12, 예컨대 10 및 8일 수 있다. 대안적으로, 이는 최대 6, 예컨대 2 내지 5, 예컨대 3 또는 4일 수 있다.

시포니모드

시포니모드의 IUPAC 명칭은 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘 카르복시산이고, 화합물은 화학식 I에 따른 화학 구조로 표시된다:

[화학식 I]

.

시포니모드는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증(MS)의 치료 및 신경변성 질환의 치료에 사용되는 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제이다.

WO 2004/103306 A2는 면역억제 화합물 및 이의 생산 방법에 관한 것이다. 그 중에서도, 시포니모드의 합성 경로가 기술되어 있다. WO 2013/113915 A1에서는, 시포니모드의 대안적인 합성 경로가 기술되어 있다. 나아가, WO 2004/103306 A2는 시포니모드가 일반적으로 경구, 비경구, 국소 및 코 또는 좌약 형태와 같은 임의의 통상적인 투여 경로로 투여될 수 있음을 언급하고 있다. 그러나 상기 문헌은 어떠한 구체적인 투여 형태도 기술하고 있지 않다.

스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체는 밀접하게 관련된, 지질 활성화된 G 단백질 결합된 수용체의 패밀리에 속한다. S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 및 S1P5(각각 EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 및 EDG-8로도 지칭됨)는 S1P에 특이적인 수용체로 확인된다. 특정 S1P 수용체는 예를 들어 이식 거부에서, 림프구 상호 작용에 의해 매개되는 질환, 자가면역 질환, 예컨대 MS 및 염증성 근육질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 암과 관련이 있다.

시포니모드는 선택적으로 S1P 수용체 서브타입 1과 5를 표적화한다. 이는 현재 다발성 경화증(MS), 구체적으로 2차 진행성 MS(SPMS)의 치료를 위한 경구 제형으로 제3 단계 EXPAND 임상 개발 중에 있다. 뇌졸중의 의약으로서의 시포니모드의 용도는 일반적으로 WO 2010/080409 A1, WO 2010/080455 A1, WO 2010/071794 A1 및 WO 2012/093161에서 최초로 언급되었다. 그러나 상기 문헌은 뇌졸중에서 이의 구체적인 용도에 관하여 어떠한 지침도, 또는 뇌졸중을 앓는 환자를 위한 어떠한 치료 방법도, 그리고 비경구 투여에 적합한 어떠한 구체적인 투여 형태도 제공하지 않는다.

시포니모드는 다섯 가지 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 중 두 가지: S1P1 및 S1P5의 선택적인 조절제로서 작용한다. T 세포는 선택적으로 흉선으로부터의 이출을 위하여 S1P1 활성화를 필요로 하고, T 세포와 B 세포는 둘 다 말초 림프양 기관으로부터의 이출을 위하여 이 수용체를 필요로 한다(Matloubian et al. 2004, Brinkmann et al. 2004). 림프구에서 S1P1의 결함이 있는 발현을 나타내는 마우스로부터의 전임상 데이터는 림프 조직으로부터 림프구의 이출에서 S1P1의 의무적인 역할을 제안한다.

시포니모드는 최초 용량으로부터 대략 4 내지 6시간(h) 후 말초 림프구 수를 감소시키는 2세대 S1P 수용체 조절제이다. 시포니모드의 반감기는 대략 30시간이며, 이는 치료 철회 후 일주일 이내에 약역학적 효과의 역전 및 기준선 림프구 수의 회복을 가능하게 한다. 시포니모드의 작용 방식은 림프 조직으로부터 염증 부위, 예컨대, 중추 신경계(CNS)로의 이펙터 림프구 재순환의 S1P1 매개성 방지를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, S1P1 및/또는 S1P5에 의해 매개되는 CNS에서의 직접적인 유익한 효과가 있을 수 있다. 시포니모드는 혈액 뇌 장벽을 용이하게 가로지르며, 전임상 모델로부터의 증거는 시포니모드가 뉴런, 별아교세포 및 희소돌기아교세포에서 S1P1 및 S1P5를 표적화할 수 있고, 신경생물학적 과정을 조절할 수 있음을 시사한다(Choi et al 2011). 따라서, 시포니모드는 CNS에서 추가의 유익한 활성을 나타낼 수 있다.

본 개시의 투여 요법은 ICH 후 말초 백혈구 수를 급격히 감소시키며, 이런 방식으로 ICH 후 2차 손상을 감소시켜 결과를 개선한다.

뇌졸중 치료에 사용되는 약학적 조성물은 시포니모드를 유리 형태로서 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 공결정 및/또는 혼합물로서 함유할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 산 부가 생성물, 예컨대 염 또는 공결정의 형태로 제형에 첨가된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 약학적으로 허용 가능한 공결정으로 첨가된다.

약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 산과 시포니모드의 반응에 의해 수득될 수 있다. 시포니모드의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 및 황산과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 벤조산, 시트르산, 말산과의 염, 및 설폰산, 예컨대, 메탄설폰산 또는 벤젠설폰산과의 염, 또는, 적절한 경우, 금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과의 염, 아민, 예컨대, 트리메틸아민과의 염, 및 이염기아미노산, 예컨대, 리신과의 염을 포함한다.

화합물 및 약학적 조성물의 조합물의 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다. 바람직한 약학적 조성물에서 시포니모드는 푸마르산과의 산 부가 생성물의 형태이다. 더욱 바람직한 약학적 조성물에서 시포니모드는 공결정의 형태이다.

일반적으로, 공결정은 동일한 격자 내에서 2개 이상의 상이한 분자로 구성된 결정형 물질로 지칭될 수 있으며, 이때 이들 2개 이상의 분자는 비휘발성이다. 공결정은 바람직하게는 염과 구별될 수 있는데, 염과 달리, 공결정의 성분들은 중성 상태이고, 비이온식으로 상호 작용하기 때문이다.

특히 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 푸마르산과 시포니모드의 공결정 형태이며, 이는 이하에서 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산-푸마르산 공결정으로도 지칭된다.

1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산에 대한 푸마르산, 즉 (2E)-부트-2-엔디오산의 비율은 예컨대 0.3 내지 0.7일 수 있고, 바람직하게는 약 0.5일 수 있다.

푸마르산과 시포니모드의 바람직한 공결정의 IUPAC 명칭은 (2E)-부트-2-엔디오산 - 1-({4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}에탄이미도일]-2-에틸페닐}메틸)아제티딘-3-카르복시산 (1:2)이다.

또한, 더욱 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 6.9, 10.1, 10.6, 12.1, 17.5, 18.1 및 20.7°(2θ)에서 특이적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴의 다형체 형태 A의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산-푸마르산 공결정으로 사용된다.

또한, 더욱 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 6.9, 10.1, 10.6, 12.1, 17.5, 18.1 및 20.7°(2θ)에서 특이적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴(XRPD 패턴)의 다형체 형태 A의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산-푸마르산 공결정으로 사용된다.

대안적으로 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 유리 형태로 사용된다. 본 출원 내에서 달리 언급되지 않는 한, 시포니모드의 양 또는 중량%는 유리 형태의 시포니모드의 양을 기준으로 한다. 즉, 시포니모드가 염의 형태로 존재할 경우, 유리 형태의 양이 이에 따라 계산되어야 한다. 예를 들어, 시포니모드가 1.00 g 양의 이의 HCl 염의 형태로 존재할 경우, 이 양은 약 0.93의 유리 시포니모드에 상응한다.

추가 약학적 조성물에서, 비경구 제형은 추가 API, 바람직하게는 비경구 제형의 효과를 증진시키기에 적합한 API를 포함할 수 있다. 추가 API는 다른 약물, 예컨대 면역억제제(들), 스테로이드(들), 예컨대 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 하이드로코르티손 등 또는 비스테로이드성 항염증제(들)을 포함할 수 있다. 조합 치료의 투여 요법은 각 활성제의 효과 및 작용 부위뿐만 아니라, 병용요법에 사용되는 작용제들 사이의 상승 효과에 의존할 수 있다.

대안적인 바람직한 약학적 조성물에서, 시포니모드는 본 개시에 따른 제형 및/또는 치료에서 단독 활성 약학적 성분으로서 사용된다.

비경구 제형은 바람직하게는 0.05 내지 3.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 m/mL, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 1.5 mg/mL의 농도의 시포니모드를 함유한다. 특히 바람직한 약학적 조성물에서, 농축물의 형태로 존재하는 비경구 제형은 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL 또는 1.0 mg/mL, 특히 1 mg/mL의 농도로 시포니모드를 함유할 수 있다. 전에 기술된 농도의 시포니모드에 관한 한, 이는 농축물로 존재하는 비경구 제형에 적용된다. 즉, 추가로 더 희석되지 않은 형태에 적용된다. 농축물이 예를 들어, 주입 용액을 형성하기 위하여 추가로 희석될 경우, 농도가 낮아지는 것은 명백하다.

제형

일 구현예에서 시포니모드를 포함하는 완제 의약품은 경구 투여에 적합한 고형 형태, 예컨대, 정제이다.

추가 구현예에서 시포니모드를 포함하는 완제 의약품은 비경구 투여, 예컨대, 주입 또는 정맥 내 투여(i.v. 투여)에 적합한 농축물 형태, 예컨대, 바이알에 든 액체이다.

시포니모드를 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물

시포니모드는 경구 투여를 위한 필름 제피정으로서 이용 가능하다. 시포니모드의 경구 투여 형태는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 시포니모드를 함유하는 정제는 WO 2012/093161 A1 및 WO 2015/155711 A1에 기술되어 있다. 또한, WO 2007/021666 A2는 S1P-수용체 효현제의 경구 액체에 관한 것이다.

시포니모드의 경구 고형 조성물의 예는 이하에 제공된 필름 제피정이다:

2 mg 정제 형태의 경구 고형 조성물의 추가 예를 이하에 제공한다.

시포니모드를 함유하는 비경구 투여용 약학적 조성물

일반적으로, 비경구 제형은 위장관을 우회하여 투여되는 제형으로 간주될 수 있다. 유럽 약전 8.0, 섹션 "Parenteralia"를 참조한다. 바람직한 구현예에서, 본 개시의 제형은 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특히, 본 개시의 제형은 정맥 내로 투여된다.

본 개시에 사용된 비경구 제형에서, 시포니모드는 액체 형태로 존재한다. 바람직하게는, 시포니모드를 포함하는 비경구 제형은 용액이다. 현탁액은 덜 바람직하다. 바람직하게는 시포니모드를 포함하는 비경구 제형은 농축물의 형태이다.

본 출원 내에서, "농축물"은 바람직하게는 환자에게 직접 투여되지 않고, 투여 전에 희석되는 비경구 제형으로 지칭된다. 예를 들어, 농축물은 적합한 액체, 예컨대 식염수 또는 5% 글루코스 용액으로 희석되어 바로 사용할 수 있는 제형을 제공할 수 있으며, 바로 사용할 수 있는 제형은 예컨대 주입 또는 주사로 투여될 수 있다. 대안적으로(그러나 덜 바람직함), 농축물은 직접 투여되도록 사용될 수 있다. 일반적으로, 당해 분야에서 농축물은 "Parenteralia diluenda"로도 지칭된다.

본 개시에서 사용하기에 적합한 대안적인 비경구 제형은 "바로 사용할 수 있는(ready-to-use)" 제형일 수 있다. 본 개시의 맥락에서 용어 "바로 사용할 수 있는"은 전형적으로, 예를 들어 제형을 주사하여, 비경구 제형을 환자에게 투여하기 전에, 추가 준비 단계가 전혀 필요하지 않음을 의미한다. 나아가, 비경구 제형의 투여 전에 주사를 위하여, 추가 첨가제 또는 용매, 예컨대 물을 첨가할 필요가 없다.

본 개시의 비경구 제형은 바람직하게는 0.05 내지 3.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 1.5 mg/mL의 농도의 시포니모드를 함유한다. 특히 바람직한 구현예에서, 농축물의 형태로 존재하는 비경구 제형은 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL 또는 1.0 mg/mL, 특히 1 mg/mL의 농도로 시포니모드를 함유할 수 있다.

전에 기술된 농도의 시포니모드에 관한 한, 이는 농축물로 존재하는 비경구 제형에 적용된다. 즉, 추가로 더 희석되지 않은 형태에 적용된다. 농축물이 예를 들어, 주입 용액을 형성하기 위하여 추가로 희석될 경우, 농도가 낮아지는 것은 명백하다.

본 개시에서 사용되는 비경구 제형, 바람직하게는 농축물 형태의 비경구 제형은 다음을 포함한다:

(A) 0.05 내지 3.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.015 내지 1.5 mg/mL, 특히 1.0 mg/mL의 농도의 시포니모드;

(B) 50 내지 300 mg/mL, 바람직하게는 65 내지 200 mg/mL, 더욱 바람직하게는 80 내지 150 mg/mL, 특히 약 100 mg/mL의 농도의 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린;

(C) 5 내지 200 mg/mL, 바람직하게는 10 내지 100 mg/mL, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 mg/mL, 특히 30 mg/mL의 농도의 만니톨;

(D) 0.2 내지 2.0 mg/mL, 바람직하게는 0.3 내지 1.5 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.0 mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 0.8 mg/mL, 특히 약 0.60 mg/mL, 즉, 5 mM의 농도의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올; 및

(E) 물.

제형 저장 조건: 시포니모드 필름 제피정뿐만 아니라 기타 이용 가능한 정제 및 캡슐 제형 및 현장 조제실에서 제조된 경구 용액은 2 내지 8℃에서 냉장 보관하여야 한다. 주입 용액을 위한 농축물은 2 내지 8℃에서 냉장 보관한다.

임상 연구

임상 연구는 뇌내 출혈(ICH) 환자에서 위약과 비교하여 표준 치료 외에 투여된 시포니모드의 초기 효능 및 안전성을 조사한다. 이는 3가지 에포크인 스크리닝/기준선, 치료, 및 후속으로 구성된, ICH를 위한 표준 치료 외의 시포니모드의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 연구이다(도 1 참조).

2. 스크리닝/기준선 에포크

스크리닝/기준선 에포크는 환자가 정상적인 신경학적 기준선에 있음이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 ICH 발병 시간으로부터 24시간 이하로 지속되며, 다음으로 구성된다:

* 뇌졸중의 원인을 확인하기 위한 초기 진단 신경영상 연구(CT 또는 MRI)

* 발생 시 글래스고 혼수 척도(GCS, http://www.glasgowcomascale.org/) 점수 결정

* 현재의 약물요법을 포함한 병력 확보

* 병원 입원 실험실 연구

* 심전도(ECG)

* 폐경 전 여성 환자의 임신 검사

* 신경학적 검사를 포함한 활력 징후 및 신체 검사, 및

* 발생 시 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS, https://www.ninds.nih.gov/Stroke-Scales-and-Related-Information) 점수 결정.

3. 치료 에포크

모든 적격성 기준을 충족하는 환자를 1:1의 비율로 두 치료군 중 하나로 무작위 배정한다. 치료는 가능한 한 빨리, 환자가 정상적인, 사례 전 신경학적 기준선에서 기능하는 것으로 정의된 건강한 상태임이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 ICH의 발병 시간 후 24시간 이내에 시작된다.

총 치료 기간은 14일이다(도 1 참조).

- 10 mg/일의 최종 1일 용량으로의 적정을 수반한 i.v. 시포니모드의 7일; i.v. 주입 치료의 7일 동안, 모든 환자는 치료 병원의 기관 지침 및 관행에 따라 삼킴 안전성 평가를 받는다.

- 환자가 삼킴 안전성 평가를 통과할 경우, 10 mg의 시포니모드 p.o. QD의 7일.

- 삼킴 안전성 평가를 성공적으로 통과하지 못한 환자는 p.o. 치료 단계로 이행되지 않고, 제7일 이후에 시포니모드가 중단된다; 그러나 이들은 연구에서 종료되지 않는다. 이들 환자는 나머지 평가 일정 동안 계속 추적된다(표 3).

i.v. 용량 적정

용량 적정 일정은 ICH 환자에서 신속하고 효과적인 시포니모드 농도를 달성하기 위한 치료 필요성과 균형을 이루는 시포니모드의 심혈관 효과의 판단을 기초로 하며, 여기서 예상되는 치료 농도의 적시 달성은 매우 중요하다.

시포니모드 i.v. 투여 요법은 다음과 같다:

* 제1일: 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg(x2), 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg

* 제2일: 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x2)

* 제3일부터 제7일까지: 10 mg의 총 1일 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x4).

* 환자가 삼킬 수 있다면, 제8일부터 제14일까지의 투여는 경구 투여이다.

i.v. 상향 적정 기간 동안, 환자를 면밀히 모니터링한다. 지속적인 심장 모니터링은 평가 일정에 표시된 날들 중에 모든 환자에서 뇌졸중 치료실/집중 치료실 환경(원격측정법 또는 병상 모니터링)에서 구현된다(표 4; 아래 참조). 모니터링은 최초 용량의 시포니모드 1시간 전부터 시작하여 최초 용량 투여 후 적어도 48시간까지 지속된다. 지속적인 심장 모니터링은 시험자 및/또는 치료하는 집중 치료사의 재량에 따라 사례별로 더 긴 기간 동안 수행된다. 심장 안전성 모니터링 데이터는 심장 리듬 평가(주로 서맥 부정맥, 예컨대 방실 차단 및 동휴지) 및 HR 평가(서맥)에 사용된다. 시포니모드 투여에 의한 서맥 및/또는 서맥 부정맥은 전형적으로 투약 후 최초 48시간 이내에 발생하는데, 본 개시에 의해 청구된 바와 같이 시포니모드 상향 적정으로 거의 완전히 제거된다. 서맥이 현저하게 증상성이거나 치료하는 집중 치료사가 판단하기에 임상 조건에 부적절한 경우, 또는 심장 리듬 이상(예컨대 AVB 또는 SP)의 경우, 시포니모드의 i.v. 투여, i.v. 주입이 중단된다.

S1P 조절제에 의한 서맥은 보통 양성이고, 일시적이며, 치료를 요하지 않는다(Schmouder et al. 2012). 치료하는 의사 및 시험자에게 치료를 지속하는 것이 허용 가능한지(예컨대, 1도 또는 2도 AV 차단)를 결정하기 위하여 환자를 평가하고, 환자가 증상성 서맥으로부터 회복되면 치료를 계속한다. 3도 AV 차단 및/또는 혈류역학적으로 영향을 받은 환자의 경우, 치료를 재개하지 않는다.

시험자 또는 치료하는 집중 치료사의 의견으로, 임상적으로 중요하며 중재가 필요한 심박수의 임의의 감소(예컨대, 심하게 변경된 정신 상태, 진행 중인 중증 허혈성 흉통, 울혈성 심부전, 저혈압, 또는 기타 충격 징후)는 표준적인 의료 관행에 따라 치료하며, 제안된 치료는 다음을 포함한다: (i) 항콜린제(예컨대, 아트로핀 피하 또는 i.v.) 또는 (ii) 베타-효현제/교감신경작용제(예컨대 도파민 또는 에피네프린). 이들의 투여는 치료하는 집중 치료사에 의해 원하는 임상적 효과와 관련하여 개별화된다.

p.o. 용량

삼킴 안전성 평가를 통과하는 적격 환자는 시포니모드 10 mg QD 치료의 7일의 p.o. 단계를 계속한다. 치료 에포크 동안, 모든 환자는 평가 일정에 따른 연구 특이적 평가를 받는다(실시예 섹션의 표 4).

4. 유효성/약역학

4.1 임상 결과 평가(COA)

4.1.1 수정 랭킨 척도(mRS)

수정 랭킨 척도(mRS)는 널리 사용되는, 임상의가 평가한 도구이며, 대부분의 보건 당국에 의해 뇌졸중 결과를 위한 현재의 표준적인 평가법으로 간주된다. 이는 6등급의 장애로 구성되며, 점수가 클수록 더욱 중증의 장애를 나타낸다(0 = 무증상, 6 = 사망).

mRS의 장점은 이것이 뇌졸중 후 활동 및 참여에 있어서의 모든 한계를 포착한다는 점이다. 이 척도의 평가자 간의 신뢰도는 중간 수준으로, 구조화된 인터뷰로 상당히 개선되며(0.56 대 0.78; Banks and Marotta 2007); 이 구조화된 접근법이 본 연구에 사용된다(Wilson et al. 2002, Wilson et al. 2005). mRS는 시험자, 연구 간호사 또는 연구 보조자에 의해 관리된다. 구조화된 mRS 인터뷰의 관리에 있어서 훈련이 필요한 경우 현장 직원에게 제공되며, 숙련도 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다. 이 연구에서, 구조화된 mRS 인터뷰는 비디오로 녹화된 다음, 중앙 독립 심사 패널에 안전하게 전송되어 이들에 의해 평가된다. 각 인터뷰에 대한 패널 합의 점수뿐만 아니라 개별(평가자) mRS 점수(및 패널 평균)가 기록된다.

ICH 후 90일에서의 mRS 점수는 이 연구에서 시포니모드 효능을 측정하기 위한 일차 종점이다.

90일 mRS 점수는 INTERACT2(Anderson et al. 2013), ATACH(Qureshi et al. 2010), SAMURAI-ICH(Koga et al. 2014), 및 ENOS(ENOS Trial Investigators 2015) 시험을 포함한 많은 뇌졸중 연구에서 종점으로 사용되었다. 또한, mRS를 이용한 최근 연구(Murthy et al. 2015)는 ICH 후 조기 PHE 확장 및 본 개시의 임상 시험을 위하여 선택한 집단인 30 cc 미만의 기저핵 출혈에서의 더 불량한 90일 기능적 결과 사이의 상관 관계를 발견하였다.

4.1.2 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS)

미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)는 급성 뇌졸중의 신경학적 영향을 평가하기 위하여 가장 널리 사용되는 임상 도구이다(Lyden 2017). NIHSS는 개별 점수가 매겨진 13개의 항목으로 구성되며, 최대 종합 점수는 42이고, 점수가 높을수록 뇌졸중 중증도가 더 크다. NIHSS는 시험자 또는 연구 간호사가 관리한다. NIHSS 훈련 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다.

ICH 환자는 초기 혈종의 확장 또는 PHE의 증가로 인해 종종 뇌졸중 후 첫 며칠 이내에 조기 신경학적 악화(END)를 경험한다.

증가된 총 말초 백혈구 수(Sun et al. 2012)와 더 큰 절대 PHE 부피(Rodriguez-Luna et al. 2016)가 END와 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 다양한 연구와 센터는 상이한 평가 척도(GCS, NIHSS)를 사용하여 END 기준을 정의하며, ICH 후 상이한 시간 창(24시간 내지 7일) 내에서 발생하는 것으로 END 기준을 정의한다. 본 개시의 연구의 경우, END는 ICH 후 초기 발생과 제7일 사이에 4점 이상의 NHISS 악화로 정의된다.

5. 안전성

5.1 심전도(ECG)

환자가 뇌졸중/집중 치료실에 있을 때 수 일 동안 모든 환자의 병상 모니터링을 통해 지속적인 심장 모니터링을 시행한다. 심장 모니터링은 투여 전 1시간부터, 최초 약물 투여 후 48시간까지 수행한다. 지속적인 심장 모니터링은 환자의 상태에 따라 사례별로 더 긴 기간 동안 수행한다. 표 3에 나타낸 시점에서 모든 환자에 대해 표준 12-리드 ECG를 수행한다.

심장 안전성 모니터링 데이터는 심장 리듬 평가(주로 서맥 부정맥, 예컨대 방실 차단 및 동휴지: 동휴지의 빈도 및 지속시간(> 2초) 및 심박수(HR) 평가에 사용된다.

6. 기타 평가

6.1 CYP2C9 유전자형 분석

CYP2C9 유전자형이 시포니모드 약동학에 영향을 미치는지를 결정하기 위하여 유전자형 분석을 수행한다.

6.2 CT 스캔

자기 공명(MR)(Venkatasubramanian et al. 2011) 또는 전산화 단층촬영(CT) 영상(Staykov et al. 2011)으로 평가한 혈종 주변 부종(PHE) 궤적에 대한 연구는 주로 이의 발달의 평균적인 시간 과정에 대해 일치하는데, 이는 ICH 후 제7일 내지 제14일 사이에 안정 상태로 증가한다. VISTA-ICH 기록(Murthy et al., 2015)의 데이터를 분석한 결과, ICH 후 72 시간 이내의 조기 PHE 확장과 30 cc 이하의 부피의 기저핵 출혈에서의 더 불량한 90일의 기능적 결과 사이에 상관 관계가 있는 것으로 나타났다.

이 연구에서, 초기 진단 CT 후, 반복된 CT 영상을 진단 스캔 후 24 내지 48시간(즉, ICH의 표준 치료)에서, 그리고 ICH 후 제7일 및 제14일에 획득하여 ICH 후 PHE 증가 궤적 및 안정 상태를 포착한다. 제7일과 제14일에는 비 대조 CT 스캔만 획득한다. 분석에서는 최초 후속(진단 스캔 후 24 내지 48시간)에서 각 환자에 대해 획득한 비 대조 스캔을 사용한다. 그러나 이는 일반적으로 표준 관행에 따라 발생하므로 비 대조 스캔 확보 이상의 초기 및 첫 번째 후속 스캔에 대한 표준 치료 스캔 프로토콜을 지시하지는 않는다.

6.3 액티그래피

뇌졸중 재활을 포함한 다양한 신경 및 근골격 장애에서 웨어러블 또는 외부 모니터링 방식의 액티그래피 사용이 증가하고 있으며, 직접적인 환자 피드백을 제공할 수 있거나 제공하지 않을 수 있는 웨어러블 장치가 기능적 이동성 및 재활 결과를 측정하는 데 점점 더 많이 사용되고 있다(Wang et al. 2017). 액티그래피 장치는 손목 시계와 유사하며 가볍고 방수 기능이 있으며 며칠 동안 지속적으로 착용할 수 있다. 더 큰 감도로, 그리고 더욱 자연스러운(예를 들어, 가정) 환경에서 기능적 이동성을 측정하기 위하여, 본 개시의 연구의 환자에게 ICH 후 제14일, 제30일 및 제90일 경에 손목 착용식 액티그래피 장치가 장착된다.

일반 용어

본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하나 이에 한정되지 않는"을 의미하고, 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하려는 것은 아니다.

본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수는 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 명세서(이 용어는 설명 및 청구범위 둘 다를 포함함)는 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수뿐만 아니라 복수도 고려하는 것으로 이해되어야 한다.

본 개시의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 부적합한 경우가 아닌 한 본 명세서에 기술된 임의의 기타 양태, 구현예 또는 실시예에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 모든 특징 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 절차의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 개시는 임의의 전술한 구현예의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 개시는 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 특징, 또는 임의의 신규한 특징의 조합, 또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 절차의 단계 중 임의의 신규한 단계, 또는 임의의 신규한 단계의 조합으로 확장된다.

용어 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 동물, 특히 포유동물 및 특히 상태, 장애 또는 병태를 앓을 수 있거나 그러한 성향이 있을 수 있으나, 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상 출현의 방지 또는 지연; (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제(예컨대 질환 또는 이의 재발, 유지 치료의 경우 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달의 저지, 감소 또는 지연); 및/또는 (3) 병태의 완화(즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상 또는 준임상 증상의 적어도 하나의 퇴행 유발). 치료 대상 환자에 대한 이점은 통계적으로 유의미하거나 적어도 환자 또는 의사에게 인지될 수 있다. 그러나 질환을 치료하기 위하여 의약이 환자에게 투여될 때, 결과가 항상 효과적인 치료일 수는 없음은 이해될 것이다. 뇌졸중 치료의 구체적인 맥락에서, 가장 바람직하게는 치료는 ICH 증상의 발병 시점 이후 가능한 한 빨리 시작된다.

"ICH의 발병 시간"은 환자가 건강함이 마지막으로 목격된 시간 또는 환자의 이전의 신경 상태가 정상이 아닌 경우 환자가 사례 전 신경학적 기준선에 있는 시간으로 정의된다.

본 명세서에서 사용되는 "치료하다", "치료", "치료적 처치" 또는 "치료하는"은 치료적 목적으로 활성제를 투여하는 것을 의미하며, 특히 이는 예를 들어, 염증, 부종 형성 및 기타 뇌졸중 후 2차 손상의 감소에서, 임상 결과와 같이, 유리한 또는 원하는 결과를 얻는 것을 의미한다.

치료의 일 양태는 예를 들어, 치료가 환자에게 최소한의 역효과를 나타내야 한다는 점, 예컨대, 사용되는 작용제가 공지된 S1P 수용체 조절제 치료 요법의 부작용, 예컨대 심박동 감소 효과, 간 효소 상승, 또는 과도한 림프구 감소증을 초래하지 않으면서, 높은 수준의 안전성을 나타내야 한다는 점이다.

본 명세서에서 사용되는 표현 "시포니모드 치료를 도입하는"은 시포니모드의 초기 적정 요법을 투여한 후, 각각의 유지 요법을 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "용량"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 용어 "용량"은 한 번에 취해지는 의약의 명시된 양(예컨대, 제1 용량으로서 투여된 0.25 mg의 시포니모드)을 지칭하며, 이때, 의약의 양은 이의 유리 형태의 활성 성분의 중량을 기준으로 계산된다. 이는 하루에 매번(예컨대, 6시간마다) 환자에게 제공되거나 투여되는 약물의 양이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "최초 용량"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 시포니모드의 "최초 용량"은 치료의 제1일에 최초로 투여된 용량이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "유지 1일 용량"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 시포니모드의 "유지 1일 용량"은 본 개시의 치료 방법의 단계 (b)에서 투여되는 용량이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "투여 요법"은 구체적으로 일정 기간 동안에 걸친 약물의 투여 패턴을 나타내는 치료 계획을 지칭한다. 투여 요법은 질환의 치료에 사용되는 명시된 기간에 걸쳐 약물의 양 및 이의 투여의 횟수 및 빈도를 정의한다. 투여 요법의 엄격한 고수는 약물의 치료 효과를 달성하고 치료법을 안전하게 유지하는 데 중요하다. 불응의 잠재적인 결과는 치료 효과의 상실 및/또는 유해 사례 위험의 증가이다. 투여 요법은 예를 들어, "투여량 및 투여" 섹션 또는 인간 처방 약물용 라벨링의 "약용량학 및 투여 방법" 섹션에서 설명될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "투여 형태"는 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 용어 "투여 형태"는 원료 의약품 및 거의 예외 없이 기타 성분, 예컨대 부형제, 충전제, 향미제, 보존제, 유화제 등을 함유하는 완제 의약품(예컨대, 정제, 캡슐 또는 용액)의 물리적 특성을 설명한다. 용어 "투여 형태"는 단위 용량을 나타낸다. 투여 형태는 특정 구성(예컨대 캡슐, 정제, 연고, 액체 용액, 분말 등)으로, 활성 성분과 비활성 성분(부형제)의 소정의 혼합물과 함께 사용을 위하여 시판되며 특정 용량으로 배분된 형태의 완제 의약품이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "AV 차단" 또는 본 명세서에서 사용되는 약어 "AVB"는 "방실 차단"을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 약어 "SP"는 동심방 정지로도 알려져 있는 "동휴지"를 의미하며, 이는 심장의 동심방 결절이 일시적으로 정상적으로 심근 조직을 자극하여 수축시켜 심장이 뛰게 하는 전기 충격을 생성하는 것을 중단하는 의학적 상태이다. 이는 2.0초에서 수 분까지 지속되는 것으로 정의된다.

약어 "QT"는 심장의 전기 주기에서 Q파의 시작과 T 파의 끝 사이의 시간을 측정한 것이다. QTcf는 RR의 세제곱근을 이용하는 대안적인 보정 공식이다. 즉, QTcF = (QT) / (RR의 세제곱근).

본 명세서에서 사용되는 약어 "PR 비율"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 심전도에서, PR 간격은 P파의 시작(심방 탈분극의 시작)부터 QRS 복합체의 시작(심실 탈분극의 시작)까지 이어지는 밀리초 단위로 측정되는 기간이며, 이는 지속 시간이 보통 120 내지 200 ms이다. PR 간격을 PQ 간격이라고도 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "안정 심박수"(RHR)는 신체가 완전히 안정된 상태에 있는 동안 1분에 발생하는 심장 수축 횟수를 의미한다. 이 횟수는 사람의 연령, 성별 및 일반적인 건강 상태에 따라 다르다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "기준선 심박수"는 다른 심박수, 예컨대 만성 베타 차단제 처리 하의 심박수와 비교할 수 있는 참고 심박수를 의미한다. 전형적으로, 임의의 심박수에 영향을 미치는 의약 부재 하의 RHR이 기준선 심박수로서 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 "서맥"은 전형적으로 RHR < 50 bpm을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 약어 "HR"은 "심박수"를 의미한다. 당업자는 일반적으로 심전계를 사용하여 HR을 측정한다. 본 명세서에서 사용되는 표현 "E_max"는 시간 매치된, 시간별 평균 HR의 기준선으로부터 최대 변화를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "절대 혈종 주변 부종(aPHE) 부피" 및 "상대 혈종 주변 부종(rPHE) 부피"는 당해 분야에서의 일반적인 의미를 가지며, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상대 혈종 주변 부종(rPHE) 부피는 절대 혈종 주변 부종(aPHE) 부피를 혈종 부피로 나누어 단위가 없는 비율 변수를 산출한 것으로 정의된다. 절대 부종 부피는 당해 분야에 공지된 컴퓨터 지원식 부피 측정 기술에 의해 측정된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "ABC/2"는 당해 분야에서의 일반적인 의미를 갖는다. ABC/2는 부피측정식 3D 분석 또는 소프트웨어를 필요로 하지 않는 뇌내 출혈(또는 그 상황에 대한 임의의 기타 타원체 병변)의 부피를 추정하는 빠르고 간단한 방법이다. 뇌내 출혈 부피는 종종 불충분하게 보고되는 이환율과 사망률(및 이에 따라, 시험 적격성)의 중요한 예측 변수이다.　이는 잘 검증되었으며, 평면측정식 기술에 의해 계산된 부피와 상관 관계가 높다. ABC/2의 계산 공식은 Kwak 등이 최초로 설명하였고 (Kwak R, Kadoya S, Suzuki T. Factors affecting the prognosis in thalamic hemorrhage. Stroke. 14 (4): 493-500), Kothari 등이 대중화하였다 (Kothari RU, Brott T, Broderick JP, Barsan WG, Sauerbeck LR, Zuccarello M, Khoury J. The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes. Stroke. 27 (8): 1304-5).

공식은 다음과 같다: A x B x C / 2, 이때,

A = 축면에서 가장 큰 출혈 직경

B = 축면에서 A에 대해 90°에서의 출혈 직경

C = 원래는 출혈이 있는 CT 슬라이스의 수에 슬라이스 두께를 곱한 것으로 설명되지만, 다중평면식의 재형식에 접근할 수 있는 출혈의 두미 직경으로 간단히 대체될 수 있다.

측정이 센티미터(cm) 단위로 이루어질 경우, 부피는 입방 센티미터(cm³) 단위이다. 위의 공식은 타원체의 부피에 대한 공식의 단순화된 버전이며, 타원체의 부피에 대한 공식은 4/3 π x (A/2) x (B/2) x (C/2)이며, 여기서 A, B 및 C는 타원체의 3개의 직경이다. π가 3으로 추정될 경우, 공식은 ABC/2로 단순화될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "CYP2C9 불충분 대사자" 또는 "불충분 대사자", 예컨대 CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*2*3 "불충분 대사자" 또는 "불충분 대사자 유전자형"은 예컨대 1일 1회의 2 mg의 시포니모드의 주어진 약물 용량의 시포니모드 투여 후에 정상 환자보다 유의미하게 더 높은 노출을 경험하는 환자를 포함한다. 불충분 대사자 유전자형은 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘 카르복시산의 불충분한 대사와 관련된 CYP2C9 유전자형의 서브타입(들)을 포함할 수 있다. 불충분 대사자 유전자형은 CYP2C9*3*3 및 CYP2C9*2*3 유전자형, 예를 들어 CYP2C9*3*3 유전자형을 포함한다.

용어 "약학적 조성물"은 본 명세서에서 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위하여, 특히 뇌졸중, 특히 ICH를 치료하기 위하여, 투여되는 적어도 하나의 활성제("활성 성분" 또는 치료제라고도 지칭됨)를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 정의된다. 또 다른 구현예에서, 용어 "약학적 조성물"은 본 명세서에서 특정 질환 또는 병태를 예방하기 위하여, 특히 뇌졸중, 예컨대 ICH의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키기 위하여, 투여되는 적어도 하나의 활성제(즉, "활성 성분" 또는 치료제)를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 정의된다. 약학적 조성물은 경구 또는 국소 투여와 같은 특정 투여 경로를 위하여 제형화될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "공결정"은 비이온성 및 비공유적 결합에 의해 회합되고 일반적으로 화학량론 비율인 동일한 결정 격자 내에서 2개 이상의 상이한 분자로 구성된 결정질 물질을 나타낸다. 약학 분야에서, 공결정은 일반적으로 동일한 결정 격자에서 2개 이상의 상이한 분자, 전형적으로 약물 및 공결정 형성제("공형성제")로 구성된 결정질 물질로 정의된다. 염과 달리, 공결정의 성분들은 중성 상태이고, 비이온식으로 상호 작용하기 때문에, 공결정은 염과 용이하게 구별될 수 있다. 또한, 공결정은 다형체와 상이한데, 다형체는 결정 격자, 비정질 형태, 및 용매화물 및 수화물 형태와 같은 다성분 상에서 상이한 배열 또는 구조의 분자를 갖는 단일 성분 결정질 형태만을 포함하는 것으로 정의된다. 대신, 공결정은 격자에 하나 초과의 성분을 함유한다는 점에서 용매화물과 더 유사하다. 물리 화학 관점에서, 공결정은 용매화물 및 수화물의 특별한 경우로 볼 수 있으며, 이때, 제2 성분인 공형성제는 비휘발성이다. 따라서, 공결정은 제2 성분이 비휘발성인 특별한 경우의 용매화물로 분류된다. 공결정은 완제 의약품의 생체이용률 및 안정성을 증진시키고 완제 의약품 제조 중에 활성 제약 성분(API)의 가공성을 증진시키도록 맞춤화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 공결정의 형태로 제형에 첨가된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "염"은 당해 분야에서의 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. 시포니모드의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 및 황산과의 염, 유기 산과의 염, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 헤미푸마르산, 말레산, 벤조산, 시트르산, 말산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산 염, 또는, 적절한 경우, 금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과의 염, 아민, 예컨대, 트리에틸아민과의 염, 및 이염기아미노산, 예컨대, 리신과의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 헤미푸마르산염 형태이다. 본 발명의 화합물 및 조합물의 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 시포니모드는 푸마르산과의 산 부가 생성물의 형태로 제형에 첨가된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "조합물", "약학적 조합물", "고정 조합물", "비고정 조합물", "공동 투여", "조합 투여" 등은 당해 분야에서 이의 일반적인 의미를 가지며, 이때, 바람직한 구현예는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 명세서에 사용되는 용어 "약학적 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생성되고 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동 작용제가 둘 다 단일 대상물 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동 작용제가 둘 다 개별 대상물로서 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2가지 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

실시예

다음의 실시예는 본 개시의 범위를 제한하지 않으면서 본 개시를 설명하는 역할을 하며, 한편, 이들은 본 개시의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 구현예를 나타낸다.

1. 시포니모드 비경구 제형의 제조

실시예 1: 884.2 g의 트레할로스를 18000 mL의 milliQ 물에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 12.0 g의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(트리스, 트로메타몰)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 100 g의 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄-모노올레산(트윈 80, 폴리소르베이트 80)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 5.56 g(정확히 칭량됨)의 시포니모드 헤미푸마르산염을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 용액의 pH를 8.0 ± 0.1의 값으로 조정하였다. 총 중량이 20.28 g이 될 때까지 MilliQ 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 0.22 μm PVDF 필터 사이로 용액을 여과하고, 여과액의 첫 5000 mL을 버렸다. 용액을 6R 투명 바이알에 채웠다.

다음 사이클에 따라 생성물을 동결건조시켰다:

동결건조에 사용된 기기는 SP scientific의 "VIRTIS GENESIS 25EL"이었다.

재구성을 위하여, 주사용수를 사용하였다.

실시예 2: 250 mL의 milliQ 물을 적합한 유리병으로 옮기고, 50 g의 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린을 첨가하였다. 혼합물을 500 rpm으로 30분 동안 교반하였고, 맑은 용액이 형성되었다. 556 mg(정확하게 칭량됨)의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산/푸마르산 (2:1) 공결정을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 현탁액이 형성되었다. 305 mg의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(트리스, 트로메타몰)을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 60분 동안 교반하였고, 7.897의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 250 μl의 1N NaOH를 첨가하고, 500 rpm으로 2분 동안 교반한 후, 7.983의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 15 g의 만니톨을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 맑은 용액이 형성되었다. MilliQ 물을 첨가하여 500 mL의 부피의 8.015의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 되도록 채웠다. 0.22 μm PVDF 필터 사이로 용액을 여과하고, 여과액의 첫 20 mL을 버렸다. 용액을 6R 투명 바이알에 채웠다. 채우기 전에 6 mL의 갈색 유리 바이알 및 회색 고무 마개, 알루미늄 플립오프 캡 네이처/네이처(nature/nature)를 30분 동안 121℃에서 오토클레이브 처리하였다. 사용 시까지 바이알을 2 내지 8℃에 보관하였고, 각 바이알은 다음을 함유한다:

실시예 3: 250 mL의 milliQ 물을 적합한 유리병으로 옮기고, 50 g의 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린을 첨가하였다. 혼합물을 500 rpm으로 30분 동안 교반하였고, 맑은 용액이 형성되었다. 556 mg(정확하게 칭량됨)의 1-{4-[(1E)-N-{[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}에탄이미도일]-2-에틸벤질}-3-아제티딘카르복시산/푸마르산 (2:1) 공결정을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 현탁액이 형성되었다. 305 mg의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(트리스, 트로메타몰)을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 60분 동안 교반하였고, 7.878의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 250 μl의 1N NaOH를 첨가하고, 500 rpm으로 2분 동안 교반한 후, 7.997의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 3 g의 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm으로 15분 동안 교반하였고, 8.112의 pH 값의 맑은 용액이 형성되었다. 220 μl의 1N HCl을 첨가하고, 500 rpm으로 10분 동안 교반한 후, 8.004의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성되었다. 500 mL의 부피의 8.002의 pH 값을 갖는 맑은 용액이 형성될 때까지 MilliQ 물을 첨가하였다. 0.22 μm PVDF 필터 사이로 용액을 여과하고, 여과액의 첫 20 mL을 버렸다. 용액을 6R 투명 바이알에 채웠다. 채우기 전에 6 mL의 갈색 유리 바이알 및 회색 고무 마개, 알루미늄 플립오프 캡 네이처/네이처(nature/nature)를 30분 동안 121℃에서 오토클레이브 처리하였다. 사용 시까지 바이알을 2 내지 8℃에 보관하였고, 각 바이알은 다음을 함유한다:

2. 임상 연구

이전에 수행된 건강한 지원자에서의 1 mg/24시간까지의 절대 생체이용률 연구는 i.v. 투여 경로를 사용하였다(CBAF312A2126). 인간에서 i.v. 경로의 안전성은 토끼에서의 국소 내성 연구 및 i.v. (볼루스) 경로를 이용한 기니피그, 랫트 및 토끼에서의 심혈관 안전성 연구에 의해 뒷받침되었다. (기대했던 약리학과 일관된) C_max 관련 일시적인 심혈관 효과가 i.v. 심혈관 안전성 연구에서 확인되었고, 이는 경구 경로에 의해 확인된 효과와 비슷하였다.

1. 연구 목적

1.1. 일차 목적

일차 목적은 ICH 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS) 점수에 의해 측정된 전체적 기능 개선에 대한, 위약과 비교한, 매일 투여된 시포니모드로의 2주 치료(적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이은 7일의 p.o.)의 효능을 증명하는 것이다.

1.2. 이차 목적

첫 번째 중요한 이차 목적은 ICH를 앓는 환자에서 시포니모드의 안전성을 증명하는 것이다. 이 이차 목적과 관련된 종점은 연구 과정(90일) 중에 부작용/중증 부작용(AE/SAE)의 지속적인 평가이다.

1.3. 탐색적 목적은 다음을 포함한다:

- ICH 후 제7일에 위약과 시포니모드 사이에서, 4점 이상의 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS, 또는 파생 mNIHSS) 악화로 정의된 조기 신경학적 악화(END) 비교. 이 탐색적 목적과 관련 있는 종점은 제1일 내지 제7일의 NIHSS의 측정치이다.

- ICH 후 24 내지 48시간(표준 치료) 및 ICH 후 제7일 및 제14일(연구 평가)에 CT 신경영상에 의해 측정한, 혈종 주변 부종(PHE)의 발달, 절대(aPHE) 및 상대(rPHE) 부피에 대한 시포니모드의 효능 증명. 이 탐색적 목적과 관련 있는 종점은 입원(표준 치료), 최초 스캔 후 24 내지 48시간(표준 치료), 제7일(연구) 및 제14일(연구)의 CT 스캔이다.

- mRS 점수 변화를 이용한 제14일과 제90일 사이의 시간 경과에 따른 회복 궤도 측정. 이 탐색적 목적과 관련 있는 종점은 제14일, 제30일, 및 제90일의 수정 랭킨 척도(mRS)이다.

- 제90일의 NIHSS에 의해 측정한 ICH에서 시포니모드의 효능 증명. 이 탐색적 목적과 관련 있는 종점은 제90일의 NIHSS의 측정치이다.

2. 모집단

연구 모집단은 아래에 열거된 적격성 기준을 충족하는 ICH로 인한 성인 뇌졸중 환자로 구성된다. 치료군당 약 50명의 환자(총 100명의 환자)가 무작위 배정되며, 약 20%의 예상 탈락률로 대략 80명의 완료자를 갖게 된다(제90일).

2.1. 포함 기준 제외 기준

본 연구에 포함될 자격이 있는 ICH 환자는 다음의 기준 모두를 충족한다:

2.1.1. 18세 내지 80세(18세와 80세 포함)의 남성 또는 여성 환자.

2.1.2. 임의의 연구 평가를 수행하기 전에 얻은 사전 동의서.

2.1.3. 환자가 사전 동의서를 개인적으로 제공할 수 없을 경우, 친척 또는 법정 대리인의 동의가 허용된다.

2.1.4. 일상적인 임상 MRI 또는 CT에 의해 결정된 (문헌[Kothari et al 1996] 이후, ABC/2 방법에 의해 계산된) 10 mL 이상 30 mL 이하의 부피의 깊은 뇌 구조(조가비핵, 시상, 꼬리핵, 및 관련된 깊은 백색질로)의 자발적, 천막위 뇌내 출혈.

2.1.5. ICH 발병이 목격되고/목격되었거나 이전 24시간 이내에 건강한 것으로 마지막으로 확인된 환자.

2.1.6. 글래스고 혼수 척도(GCS) 최고 운동 점수가 6 이상인 환자.

2.2. 제외 기준

임의의 다음 기준을 충족하는 ICH 환자는 본 연구의 포함 자격이 없다: 등록 후 5 반감기 이내에, 또는 예상된 약력학 효과가 기준선까지 복귀하였을 때까지(생물제제의 경우) 중 더 긴 기간에 다른 조사 약물의 사용.

2.2.1. 임의의 연구 약물 또는 유사한 화학적 부류의 약물(예를 들어, 핀골리모드)에 대한 과민증 이력.

2.2.2. 강력한 CYP2C9/3A4 억제 또는 유도 잠재력이 있는 부수적인 약물의 현재 사용.

2.2.3. 스크리닝 시 기계적 환기의 필요성.

2.2.4. 천막아래(중뇌, 교뇌, 연수, 또는 소뇌) 또는 표재성 피질(엽) ICH.

2.2.5. 초기 발생 시 외과적 혈종 제거 또는 기타 긴급한 외과적 중재(즉, 증가된 두개 내압의 외과적 완화) 후보자. 치료 기간 동안 외과적 혈종 제거 또는 두개 내압을 낮추기 위한 외과적 중재가 지시되는 경우, 임상 시험 치료를 중단해야 한다.

2.2.6. 초기 발생 시 수두증 유무와 상관 없이 뇌실 내 혈종 확장이 있는 환자.

2.2.7. 다음으로 인한 2차 ICH:

- 동맥류

- 뇌 종양

- 동정맥 기형

- <150,000/μl의 혈소판 수로 정의된 저혈소판증

- 알려진 응고병증 이력

- 급성 패혈증

- 외상성 뇌 손상(TBI)

- 파종 혈관 내 응고(DIC)

2.2.8. mRS 평가를 손상시켜 일차 결과를 방해하는 다른 질환의 존재로 인한 사전 장애(ICH 전의 ≥ 3의 (이력에 의한) 추정 mRS 점수로 운영상 정의됨).

2.2.9. 기존의 불안정적인 간질.

2.2.10. 활동적인 전신 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이 감염 환자.

2.2.11. 부수적인 약물 관련 제외 기준:

- 정맥 내 면역글로불린, 면역억제제 및/또는 화학요법 약물.

- 무작위 배정 전 2개월 이내의 중간 정도의 면역억제제(예컨대 아자티오프린, 메토트렉세이트) 및/또는 핀골리모드.

- 무작위 배정 전 (최소로) 6개월 이내 또는 시험자가 결정한 바에 따라 오래 지속되는 면역억제제는 더 오랜 기간 내의 더 강한 면역억제제(예컨대 시클로포스파미드, 면역억제성 mAb).

2.2.12. 심혈관 제외 기준:

- 동정지 또는 동심방 차단, 심박수 <50 bpm, 동기능부전증후군, Mobitz II형 2도 AV 차단 또는 더 높은 등급의 AV 차단, 또는 (이력에 의하거나 스크리닝 시 관찰된) 기존의 심방 세동을 포함한 심장 전도 또는 리듬 장애.

- PR 간격 > 220 msec. 긴 QT 증후군 또는 스크리닝 심전도(ECG)에서 남성에서 QTcF 연장 >450 msec 또는 여성에서 >470 msec.

- 반감기가 긴 QT 연장 약물(예컨대, 아미오다론) 치료를 받는 환자.

2.2.13. 무작위 배정 전 다음의 임의의 비정상적인 실험실 값:

- 백혈구(WBC) 수 < 2,000/μl (< 2.0 x 109/L)

- 림프구 수 < 800/μl (< 0.8 x 109/L)

2.2.14. 임산부 또는 수유부로서, 여기서 임신은 수태 후 양성 hCG 실험실 시험에 의해 확인되는 잉태 종료 시까지의 여성 상태로서 정의된다.

2.2.15. 시험자가 결정한 바에 따른 임의의 기타 의학적으로 불안정적인 상태 또는 심각한 실험실 이상이 있는 환자.

2.3. 금지된 치료

표 3-1에 제시된 약물의 사용은 면역억제 위험의 증가, 효능의 혼동 및/또는 연구 치료와의 잠재적인 상호 작용으로 인해 시포니모드를 이용한 치료 중에는 허용되지 않는다(주의: CYP2C9 및 CYP3A4는 시포니모드의 주요 대사 효소이다).

강력한 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제만 시포니모드 노출에 유의미한 영향을 미칠 수 있으며, 간 사례를 피하거나 최소화하기 위하여 시포니모드와 공동 투여해서는 안 된다. CYP2C9/CYP3A4 유도로 인한 노출 부족의 경우 시포니모드의 효능의 잠재적 감소를 피하기 위하여 강력한 CYP2C9 및/또는 CYP3A4 유도제는 시포니모드와 공동 투여해서는 안 된다(국소 용도는 허용됨을 주의한다).

3. 연구 설계

이는 3가지 에포크인 스크리닝/기준선, 치료, 및 후속으로 구성된, ICH를 위한 표준 치료 외의 시포니모드의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 연구이다(도 1 참조).

3.1. 스크리닝/기준선 에포크

스크리닝/기준선 에포크는 환자가 정상적인 신경학적 기준선에 있음이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 ICH 발병 시간으로부터 24시간 이하로 지속되며, 다음으로 구성된다:

- 뇌졸중의 원인을 확인하기 위한 초기 진단 신경영상 연구(CT 또는 MRI)

- 사전 동의 획득

- 발생 시 글래스고 혼수 척도(GCS) 점수 결정

- 현재의 약물요법을 포함한 병력 확보

- 병원 입원 실험실 연구

- 심전도(ECG)

- 폐경 전 여성 환자의 임신 검사

- 신경학적 검사를 포함한 활력 징후 및 신체 검사, 및

- 발생 시 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS) 점수 결정

3.2. 치료 에포크

모든 적격성 기준을 충족하는 환자를 1:1의 비율로 두 치료군 중 하나로 무작위 배정한다. 치료는 가능한 한 빨리, 그리고 환자가 정상적인, 사례 전 신경학적 기준선에서 기능하는 것으로 정의된 건강한 상태임이 마지막으로 목격된 시간으로 정의된 ICH의 발병 시간 후 24시간 이내에 시작된다.

총 치료 기간은 14일이다(도 1 참조).

- 10 mg/일의 최종 1일 용량으로의 적정을 수반한 i.v. 시포니모드의 7일;

- i.v. 주입 치료의 7일 동안, 모든 환자는 치료 병원의 기관 지침 및 관행에 따라 삼킴 안전성 평가를 받는다.

- 환자가 삼킴 안전성 평가를 통과할 경우, 10 mg의 시포니모드 p.o. QD의 7일.

- 삼킴 안전성 평가를 성공적으로 통과하지 못한 환자는 p.o. 치료 단계로 이행되지 않고, 제7일 이후에 시포니모드가 중단된다; 그러나 이들은 연구에서 종료되지 않는다. 이들 환자는 나머지 평가 일정 동안 계속 추적된다.

i.v. 용량 적정

용량 적정 일정은 ICH 환자에서 신속하고 효과적인 시포니모드 농도를 달성하기 위한 치료 필요성과 균형을 이루는 시포니모드의 심혈관 효과의 판단을 기초로 하며, 여기서 예상되는 치료 농도의 적시 달성은 매우 중요할 수 있다.

시포니모드 i.v. 적정 일정은 다음과 같다:

- 제1일: 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg(x2), 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg

- 제2일: 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x2)

- 제3일부터 제7일까지: 10 mg의 총 1일 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x4).

i.v. 상향 적정 기간 동안, 환자를 면밀히 모니터링한다. 뇌졸중 치료실/집중 치료실(ICU) 환경에서 지속적인 CV 원격측정법으로 HR 및 심장 리듬의 모니터링에 특별한 주의를 기울인다. 증상성 서맥 또는 심장 리듬 비정상(예컨대, 방실 차단 또는 동휴지)의 경우, 시험자는 용량 연기/건너뜀을 고려해야 한다. 이러한 사전 정의된 조건 하에서 용량은 연기 또는 건너뛸 수 있지만, 연이어 2회 이하여야 한다. 환자가 7일의 i.v. 치료 단계를 완료하면, 시험자 및/또는 치료하는 의사의 재량에 따라 환자는 집으로 퇴원 또는 재활 시설로 이송될 수 있다.

i.v. 주입 치료의 7일 동안, 모든 환자는 삼킴 안전성 평가를 받는다. 치료 병원의 기관 지침 및 관행에 따라 삼킴 안전성 평가를 성공적으로 통과하지 못한 ICH 환자는 p.o. 치료 단계로 이행되지 않고, 제7일 이후에 시포니모드가 중단된다.

S1P 조절제에 의한 서맥은 보통 양성이고, 일시적이며, 치료를 요하지 않는다(Schmouder et al. 2012). 치료하는 의사 및 시험자에게 치료를 지속하는 것이 허용 가능한지(예컨대, 1도 또는 2도 AV 차단)를 결정하기 위하여 환자를 평가하고, 환자가 증상성 서맥으로부터 회복되면 치료를 계속한다. 3도 AV 차단 및/또는 혈류역학적으로 영향을 받은 환자의 경우, 치료를 재개하지 않는다.

시험자 또는 치료하는 집중 치료사의 의견으로, 임상적으로 중요하며 중재가 필요한 심박수의 임의의 감소(예컨대, 심하게 변경된 정신 상태, 진행 중인 중증 허혈성 흉통, 울혈성 심부전, 저혈압, 또는 기타 충격 징후)는 표준적인 의료 관행에 따라 치료하며, 제안된 치료는 다음을 포함한다: (i) 항콜린제(예컨대, 아트로핀 피하 또는 i.v.) 또는 (ii) 베타-효현제/교감신경작용제(예컨대 도파민 또는 에피네프린). 이들의 투여는 치료하는 집중 치료사에 의해 원하는 임상적 효과와 관련하여 개별화된다.

p.o. 용량

삼킴 안전성 평가를 통과하는 적격 환자는 시포니모드 10 mg QD(1일 용량) 치료의 7일의 p.o. 단계를 계속한다. 치료 에포크 동안, 모든 환자는 평가 일정에 따른 연구 특이적 평가를 받는다(표 4).

후속 에포크

평가 일정에 따라 환자는 ICU 또는 입원환자 병원 층에서 퇴원 후, 예정된 외래 환자(또는 여전히 재활 시설에 있을 경우 입원 환자) 후속 방문을 위하여 돌아온다. 후속 에포크는 ICH 후 제90일까지 지속된다.

4. 연구 치료

4.1. 임상시험용 치료 및 대조 약물(들)

4.2. 추가 연구 치료

모든 환자는 AHA/ASA(Hemphill et al. 2015) 및 ESO 지침(Steiner et al. 2014)에 따라 ICH 환자에 대한 표준 치료와 간호를 받는다. 이 시험에는 임상 시험 치료 이외의 추가 치료가 요구되지 않는다. 연구 전반에 걸쳐 일반 뇌졸중 치료실/집중 치료실 관리는 부수적인 약물(Concomitant Medication) eCRF에 기록해야 한다. ICH 후 재활, 날짜 및 치료법 세션도 동일한 CRF에 기록해야 한다.

4.3. 치료군

환자를 1:1의 비율로 다음 2개의 치료군 중 하나에 배정한다.

연구 치료는 다음과 같이 정의된다:

시포니모드

- 제1일: i.v. 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg(x2), 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg

- 제2일: i.v. 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x2)

- 제3일부터 제7일까지: i.v. 10 mg의 총 1일 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 2.5 mg(x4).

- 제8일부터 제14일까지; 10 mg p.o. QD

또는

위약

- 제1일부터 제7일까지: 매칭되는 I.V. 위약

- 제8일부터 제14일까지; 매칭되는 p.o. 위약

5. 유효성/약역학

5.1 임상 결과 평가(COA)

5.1.1 수정 랭킨 척도(mRS)

수정 랭킨 척도(mRS)는 널리 사용되는, 임상의가 평가한 도구이며, 대부분의 보건 당국에 의해 뇌졸중 결과를 위한 현재의 표준적인 평가법으로 간주된다. 이는 6등급의 장애로 구성되며, 점수가 클수록 더욱 중증의 장애를 나타낸다(0 = 무증상, 6 = 사망).

mRS의 장점은 이것이 뇌졸중 후 활동 및 참여에 있어서의 모든 한계를 포착한다는 점이다. 이 척도의 평가자 간의 신뢰도는 중간 수준으로, 구조화된 인터뷰로 상당히 개선되며(0.56 대 0.78; Banks and Marotta 2007); 이 구조화된 접근법이 본 연구에 사용된다(Wilson et al. 2002, Wilson et al 2005). mRS는 시험자, 연구 간호사 및 연구 보조자에 의해 관리될 수 있다. 구조화된 mRS 인터뷰의 관리에 있어서 훈련이 필요한 경우 현장 직원에게 제공되며, 숙련도 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다. 이 연구에서, 구조화된 mRS 인터뷰는 비디오로 녹화된 다음, 중앙 독립 심사 패널에 안전하게 전송되어 이들에 의해 평가된다. 각 인터뷰에 대한 패널 합의 점수뿐만 아니라 개별(평가자) mRS 점수(및 패널 평균)가 기록된다.

ICH 후 90일에서의 mRS 점수는 이 연구에서 시포니모드 효능을 측정하기 위한 일차 종점이다.

90일 mRS 점수는 INTERACT2(Anderson et al. 2013), ATACH(Qureshi et al. 2010), SAMURAI-ICH(Koga et al. 2014), 및 ENOS(ENOS Trial Investigators 2015) 시험을 포함한 많은 뇌졸중 연구에서 종점으로 사용되었다. 또한, mRS를 이용한 최근 연구(Murthy et al. 2015)는 ICH 후 조기 PHE 확장 및 본 개시의 임상 시험을 위하여 선택한 집단인 30 cc 미만의 기저핵 출혈에서의 더 불량한 90일 기능적 결과 사이의 상관 관계를 발견하였다.

5.1.2 NIH 뇌졸중 척도(NIHSS)

미국 국립보건원 뇌졸중 척도(NIHSS)는 급성 뇌졸중의 신경학적 영향을 평가하기 위하여 가장 널리 사용되는 임상 도구이다(Lyden 2017). NIHSS는 개별 점수가 매겨진 13개의 항목으로 구성되며, 최대 종합 점수는 42이고, 점수가 높을수록 뇌졸중 중증도가 더 크다. NIHSS는 시험자 또는 연구 간호사가 관리한다. NIHSS 훈련 인증을 모니터링하고, 중앙에서 기록한다.

ICH 환자는 초기 혈종의 확장 또는 PHE의 증가로 인해 종종 뇌졸중 후 첫 며칠 이내에 조기 신경학적 악화(END)를 경험한다.

증가된 총 말초 백혈구 수(Sun et al. 2012)와 더 큰 절대 PHE 부피(Rodriguez-Luna et al. 2016)가 END와 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 다양한 연구와 센터는 상이한 평가 척도(GCS, NIHSS)를 사용하여 END 기준을 정의하며, ICH 후 상이한 시간 창(24시간 내지 7일) 내에서 발생하는 것으로 END 기준을 정의한다. 본 개시의 연구의 경우, END는 ICH 후 초기 발생과 제7일 사이에 4점 이상의 NHISS 악화로 정의된다.

6. 안전성

6.1 심전도(ECG)

환자가 뇌졸중/집중 치료실에 있을 때 수 일 동안 모든 환자의 병상 모니터링을 통해 지속적인 심장 모니터링을 시행한다. 심장 모니터링은 투여 전 1시간부터, 최초 약물 투여 후 48시간까지 수행한다. 지속적인 심장 모니터링은 환자의 상태에 따라 사례별로 더 긴 기간 동안 수행한다. 표 4에 나타낸 시점에서 모든 환자에 대해 표준 12-리드 ECG를 수행한다.

심장 안전성 모니터링 데이터는 심장 리듬 평가(주로 서맥 부정맥, 예컨대 방실 차단 및 동휴지: 동휴지의 빈도 및 지속시간(> 2초) 및 심박수(HR) 평가에 사용된다.

7. 기타 평가

7.1 CYP2C9 유전자형 분석

CYP2C9 유전자형이 시포니모드 약동학에 영향을 미치는지를 결정하기 위하여 유전자형 분석을 수행한다.

7.2 CT 스캔

자기 공명(MR)(Venkatasubramanian et al. 2011) 또는 전산화 단층촬영(CT) 영상(Staykov et al. 2011)으로 평가한 혈종 주변 부종(PHE) 궤적에 대한 연구는 주로 이의 발달의 평균적인 시간 과정에 대해 일치하는데, 이는 ICH 후 제7일 내지 제14일 사이에 안정 상태로 증가한다. VISTA-ICH 기록(Murthy et al., 2015)의 데이터를 분석한 결과, ICH 후 72 시간 이내의 조기 PHE 확장과 30 cc 이하의 부피의 기저핵 출혈에서의 더 불량한 90일의 기능적 결과 사이에 상관 관계가 있는 것으로 나타났다.

이 연구에서, 초기 진단 CT 후, 반복된 CT 영상을 진단 스캔 후 24 내지 48시간(즉, ICH의 표준 치료)에서, 그리고 ICH 후 제7일 및 제14일에 획득하여 ICH 후 PHE 증가 궤적 및 안정 상태를 포착한다. 제7일과 제14일에는 비 대조 CT 스캔만 획득한다. 분석에서는 최초 후속(진단 스캔 후 24 내지 48시간)에서 각 환자에 대해 획득한 비 대조 스캔을 사용한다. 그러나 이는 일반적으로 표준 관행에 따라 발생하므로 비 대조 스캔 확보 이상의 초기 및 첫 번째 후속 스캔에 대한 표준 치료 스캔 프로토콜을 지시하지는 않는다.

7.3 액티그래피

뇌졸중 재활을 포함한 다양한 신경 및 근골격 장애에서 웨어러블 또는 외부 모니터링 방식의 액티그래피 사용이 증가하고 있으며, 직접적인 환자 피드백을 제공할 수 있거나 제공하지 않을 수 있는 웨어러블 장치가 기능적 이동성 및 재활 결과를 측정하는 데 점점 더 많이 사용되고 있다(Wang et al 2017). 액티그래피 장치는 손목 시계와 유사하며 가볍고 방수 기능이 있으며 며칠 동안 지속적으로 착용할 수 있다. 더 큰 감도로, 그리고 더욱 자연스러운(예를 들어, 가정) 환경에서 기능적 이동성을 측정하기 위하여, 환자에게 ICH 후 제14일, 제30일 및 제90일 경에 손목 착용식 액티그래피 장치가 장착된다.

8. 결과

위의 시포니모드 투여 요법, 즉, 매일 투여된 시포니모드로의 2주 치료(적정을 수반하는 7일의 i.v.에 이은 7일의 p.o.)는 위약과 비교하여 ICH 후 제90일에 수정 랭킨 척도(mRS) 점수에 의해 측정된 전체적 기능을 개선하고/개선하거나, 또는 시포니모드 치료의 개시 후 24시간에서 14일 사이에 혈종 주변 부종(PHE)의 발달을 감소시키고/감소시키거나; 영향 받은 신체 부분의 기능적 이동성을 개선한다.

Claims (11)

1. 뇌졸중을 앓는 인간 대상체의 뇌졸중 치료 방법으로서,
   (a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때
   (i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;
   (ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;
   (iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮은 것인, 단계; 그 후
   (b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 유지 1일 용량의 시포니모드를 투여하는 단계로서, 이때
   (i) 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계
   를 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 최초 투여된 용량은 0.25 mg인 것인, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)의 유지 1일 용량은 10 mg의 시포니모드인 것인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 연속 용량이 증분만큼 증가되는 경우, 상기 증분은 수정 피보나치 수열에 의해 결정되며, 즉 주어진 용량은 두 개의 바로 전의 용량의 합 ± 40%, 예를 들어 ± 35%, 예를 들어 ± 30%, 예를 들어 ± 20%, 예컨대 약 ± 23%, 또는 예를 들어 ± 10%인 것인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 투여된 시포니모드의 유지 1일 용량은 적어도 3 일, 예컨대 5일의 유지 기간 동안 투여되는 것인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 유지 1일 용량의 시포니모드의 투여는 제1 단계에서 정맥 내 투여에 의해, 그리고 제2 단계에서 경구 투여에 의해 이루어지는 것인, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   (a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 48시간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때
   - 제1일에는 투여된 용량이, 1.75 mg의 제1일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 0.75 mg이고;
   - 제2일에는 투여된 용량이, 8.25 mg의 제2일 총 용량을 위하여, 6시간에 걸쳐 1.25 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg, 그 후 6시간에 걸쳐 2.5 mg인 것인, 단계; 및
   (b) 제3일부터 제7일까지 10 mg의 1일 유지 용량의 시포니모드를 정맥 내 투여하는 단계; 및 선택적으로
   제8일 및 그 이후에는, 바람직하게는 제8일부터 제14일까지는 10 mg의 1일 유지 용량의 시포니모드를 경구 투여하는 단계; 및
   (c) 선택적으로 시포니모드의 최초 용량의 투여로부터 출발하여 계산된 적어도 첫 24시간 동안, 바람직하게는 적어도 첫 48시간 동안 심혈관 원격측정법을 통해 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지속적으로 모니터링하는 단계
   를 포함하는 것인, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시포니모드를 함유하는 투여된 i.v. 조성물은 시포니모드를 함유하는 농축물을 희석하여 직접 수득되고, 상기 농축물은
   (i) 액체 형태이고;
   (ii) 1 mg/mL의 시포니모드를 함유하고;
   (iii) 7 wt.% 내지 13 wt.%의 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD); 완충제; 및 선택적으로 등장화제를 함유하는 것인, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시포니모드가 경구로 투여될 때, 시포니모드는 푸마르산과의 공결정 형태인 것인, 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌졸중은 뇌내 출혈(ICH)인 것인, 방법.
11. 뇌졸중, 바람직하게는 ICH를 앓는 인간 대상체의 전체적 기능을 개선하는 방법으로,
    (a) 최초 정맥 내 투여된 용량에서 출발하여 계산된 96시간 이하의 기간에 걸쳐 다중 연속 용량의 시포니모드를 상기 대상체에게 정맥 내 투여하는 단계로서, 이때
    (i) 최초 투여된 용량은 0.25 mg 이상 1.25 mg 이하이고;
    (ii) 최초 용량 이후에 투여된 하나 이상의 연속 용량의 각 용량은 바로 앞에 투여된 용량 이상 바로 뒤에 투여된 용량 이하이고;
    (iii) 연속 24시간 동안의 기간에 걸쳐 투여된 연속 용량의 총합은 유지 1일 용량보다 낮은 것인, 단계; 그 후
    (b) 적어도 2일의 유지 기간 동안 시포니모드의 유지 1일 용량이 투여되는데, 이때, 유지 1일 용량은 2 mg 이상 20 mg 이하의 시포니모드인 것인, 단계
    를 포함하는, 방법.

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