CN106674230B - 脯组环二肽的合成方法 - Google Patents

脯组环二肽的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106674230B
CN106674230B CN201710004723.2A CN201710004723A CN106674230B CN 106674230 B CN106674230 B CN 106674230B CN 201710004723 A CN201710004723 A CN 201710004723A CN 106674230 B CN106674230 B CN 106674230B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
protected
pro
fluorenylmethyloxycarbonyl
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710004723.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106674230A (zh
Inventor
王惠嘉
王慧
苏晨灿
张忠旗
李乾
王万科
高长波
郭添
韩广
赵金礼
杨小琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi HuiKang Bio Tech Co Ltd
Original Assignee
Shaanxi HuiKang Bio Tech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi HuiKang Bio Tech Co Ltd filed Critical Shaanxi HuiKang Bio Tech Co Ltd
Priority to CN201710004723.2A priority Critical patent/CN106674230B/zh
Priority to PCT/CN2017/075123 priority patent/WO2018126523A1/zh
Publication of CN106674230A publication Critical patent/CN106674230A/zh
Priority to AU2017101408A priority patent/AU2017101408A4/en
Application granted granted Critical
Publication of CN106674230B publication Critical patent/CN106674230B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种脯组环二肽的合成方法，包括：由组氨酸和脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯，其中，组氨酸和脯氨酸中的一种是甲酯盐酸盐的形式，另一种是氨基被保护的形式；将氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽。

Description

脯组环二肽的合成方法
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体地，本发明涉及一种脯组环二肽的合成方法。
背景技术
组氨酸-脯氨酸环二肽(Cyclo(His-Pro)，简称CHP，脯组环二肽)是一类活性肽类物质，具体为内源性环状二肽，分布极为广泛，人，猴，狗，猫，大鼠及蛙体内均有其存在，在生物体内是由促甲状腺素释放激素(TRH)经焦谷氨酸氨肽酶水解脱去焦谷氨酸后环化而成。脯组环二肽具有多方面的生物学活性，近些年研究表明，有很好的降低血糖作用，有望成为药物投入市场。
申请号为200510109439.9的中国发明专利申请公开了一种制备脯组环二肽的方法，该方法具体是脯氨酸甲酯与保护的组氨酸在二环己基碳二亚胺的作用下生成保护的脯组二肽甲酯，然后在氯化氢的乙酸乙酯液作用下脱保护生成脯组环二肽。该方法的弊端是保护的脯组二肽甲酯，在氯化氢的乙酸乙酯液溶液中，长时间高温回流反应，会对产物的光学纯度造成不可逆转的影响。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种脯组环二肽的合成方法。
本发明提供了一种脯组环二肽的合成方法，包括如下步骤：
(1)由组氨酸和脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯，其中，组氨酸和脯氨酸中的一种是甲酯盐酸盐的形式，另一种是氨基被保护的形式；
(2)将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽。
前述的合成方法，在步骤(2)中，将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中脱保护并环合成脯组环二肽。
前述的合成方法，氨基被保护的脯组二肽甲酯、四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g：25-55ml：0.5-2ml，优选地，氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g：40ml：1ml。
前述的合成方法，在步骤(1)中，由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
前述的合成方法，在步骤(1)中，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与组氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
前述的合成方法，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10：8-12：8-12：9-12，优选是8:9:9:9.6。
前述的合成方法，在步骤(1)中，由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
前述的合成方法，在步骤(1)中，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与脯氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
前述的合成方法，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10：8-12：8-12：9-12，优选是8:9:9:9.6。
前述的合成方法，所述脯组环二肽是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。
相对于现有技术，本发明提供的脯组环二肽的合成方法具有如下优点：
(1)使用氨基被保护的脯氨酸或组氨酸为起始原料合成脯组环二肽，最后在哌啶的四氢呋喃溶液中脱保护和环合一次性完成，避免了以往工艺中脱保护和环合必须两步才能完成的缺陷。
(2)在碱性环境中常温反应完成，避免了以往工艺在高温和酸性环境的条件下环合造成的光学纯度发生改变的缺陷。
附图说明
图1是本发明第一种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的1H NMR图。
图2是本发明第一种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的质谱图。
图3是本发明第二种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的1H NMR图。
图4是本发明第二种具体实施方式的L-L型脯组环二肽的质谱图。
具体实施方式
为充分了解本发明之目的、特征及功效，借由下述具体的实施方式，对本发明做详细说明。
现有的脯组环二肽的合成方法普通存在反应条件苛刻、步骤冗长、光学纯度损失大且收率不高的问题，针对这些问题，本发明提出了一条新的合成路线，采用液相合成法制备脯组环二肽。相较于现有的方法，本发明的方法合成步骤少，氨基酸无需太多保护，只需要起始氨基酸中的一种的氨基被保护，反应条件温和，易操作，光学纯度不损失，收率也很高，达到80％。
本发明的方法包括由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸，或者，由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸，来制备氨基被保护的脯组二肽甲酯，以及氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽。
根据本发明的第一种具体实施方式，本发明的脯组环二肽合成方法包括如下步骤：
(1)制备氨基被保护的脯组二肽甲酯
由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。具体地，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与组氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件(例如，NaHCO3存在下)下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
其中，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10：8-12：8-12：9-12，优选是8:9:9:9.6。
(2)脱保护与环合
将上述制备的氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中在室温下(例如25℃)脱保护并环合成脯组环二肽。
其中，氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g：25-55ml：0.5-2ml，优选地，氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g：40ml：1ml。
在各步骤中控制各个物质之间的配料比在上述范围内，这是发明人对各个步骤的制备方法配料比经过多个因素的考虑得到的结果，在上述保护范围内进行上下10％的浮动依然可以达到所述的技术效果。优选技术方案如上。
本发明的方法合成的脯组环二肽可以是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。其中，L-L型脯组环二肽的起始原料为L构型的组氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸；L-D型脯组环二肽的起始原料为L构型的组氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸；D-L型脯组环二肽的起始原料为D构型的组氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸；D-D型脯组环二肽的起始原料为D构型的组氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-脯氨酸。图1和图2分别是L-L型脯组环二肽的1HNMR图和质谱图。
根据本发明的第二种具体实施方式，本发明的脯组环二肽合成方法包括如下步骤：
(1)制备氨基被保护的脯组二肽甲酯
由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被保护的组氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。具体地，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与脯氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
其中，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10：8-12：8-12：9-12，优选是8:9:9:9.6。
(2)脱保护与环合
将上述制备的氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中在室温下(例如25℃)脱保护并环合成脯组环二肽。
其中，氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g：25-55ml：0.5-2ml，优选地，氨基被保护的脯组二肽甲酯与哌啶的比例是2g：40ml：1ml。
在各步骤中控制各个物质之间的配料比在上述范围内，这是发明人对各个步骤的制备方法配料比经过多个因素的考虑得到的结果，在上述保护范围内进行上下10％的浮动依然可以达到所述的技术效果。优选技术方案如上。
本发明的方法合成的脯组环二肽可以是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。其中，L-L型脯组环二肽的起始原料为L构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸；L-D型脯组环二肽的起始原料为L构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸；D-L型脯组环二肽的起始原料为D构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和L构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸；D-D型脯组环二肽的起始原料为D构型的脯氨酸甲酯盐酸盐和D构型的N-芴甲氧羰基-组氨酸。图3和图4分别是L-L型脯组环二肽的1HNMR图和质谱图。
实施例
下面实施例中使用的各个物质如果没有特别说明，所使用的原料和仪器均是商购获得，是本领域常规使用仪器和原料，只要其能满足实验需要即可。
下面对说明书中的简写进行说明：
Fmoc：芴甲氧羰基
THF：四氢呋喃
HOSu：N-羟基琥珀酰亚胺
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺
His：组氨酸
Pro：脯氨酸
TLC：薄层色谱
实施例1 L-L型脯组环二肽
1.将Fmoc-L-Pro-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解，在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol)，DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入L-H-His-OCH3.2HCl(23g，0.096mol)，NaHCO3(30g，0.36mol),H2O150ml,常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH331g。
2.将Fmoc-Pro-His-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物L-L型脯组环二肽8.2g，经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例2 L-D型脯组环二肽
1.将Fmoc-L-Pro-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解，在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol),DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入D-H-His-OCH3.2HCl((23g，0.096mol)，NaHCO3(30g，0.36mol)，H2O150ml,常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH330g。
2.将Fmoc-Pro-His-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚,，搅拌，过滤，得白色固体产物L-D型脯组环二肽8.1g，经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例3 D-D型脯组环二肽
1.将Fmoc-D-Pro-OH(27g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol),DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入D-H-His-OCH3.2HCl((23g，0.096mol)，NaHCO3(30g，0.36mol)，H2O150ml,常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH333g。
2.将Fmoc-Pro-His-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物D-D-型脯组环二肽8.4g,经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例4 D-L型脯组环二肽
1.将Fmoc-D-Pro-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol)，DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入L-H-His-OCH3.2HCl(23g，0.096mol)，NaHCO3(30g，0.36mol)，H2O150ml，常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-His-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-Pro-His-OCH331g。
2.将Fmoc-Pro-His-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物D-L-型脯组环二肽8.3g,经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例5 L-L型脯组环二肽
1.将Fmoc-L-His-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol)，DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入L-H-Pro-OCH3.HCl(16g，0.096mol)，NaHCO3(20g，0.24mol)，H2O150ml，常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH3 33g。
2.将Fmoc-His-Pro-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物L-L型脯组环二肽8g，经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例6 L-D型脯组环二肽
1.将Fmoc-L-His-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解，在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol)，DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入D-H-Pro-OCH3.HCl(16g，0.096mol)，NaHCO3(20g，0.24mol)，H2O150ml，常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH3 32g。
2.将Fmoc-His-Pro-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物L-D型脯组环二肽8.3g，经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例7 D-D型脯组环二肽
1.将Fmoc-D-His-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol)，DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入D-H-Pro-OCH3.HCl(16g，0.096mol)，NaHCO3(20g，0.24mol)，H2O150ml,常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH3 35g.
2.将Fmoc-His-Pro-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物D-D-型脯组环二肽8.8g，经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。
实施例8 D-L型脯组环二肽
1.将Fmoc-D-His-OH(30g，0.08mol)，500mlTHF加入到茄型瓶中，磁力搅拌，搅拌使其全部溶解,在依次加入HOSu(10.2g，0.09mol)，DCC(18.3g，0.09mol)，常温搅拌一晚上，出现大量白色沉淀，过滤，取滤液，加THF补足500ml体积，常温下搅拌，分别向滤液中加入L-H-Pro-OCH3.HCl(16g，0.096mol)，NaHCO3(20g，0.24mol)，H2O150ml，常温搅拌一晚上，TLC显示反应完全，处理，蒸干THF，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，取乙酯层，水层用乙酯萃取一次，倒掉，合并乙酯层，乙酯层用稀盐酸水溶液洗2遍除去过量的H-Pro-OCH3，在用盐水洗3遍，水溶液呈中性，乙酯层干燥过滤蒸干，得到白色泡沫状固体产物Fmoc-His-Pro-OCH3 34g。
2.将Fmoc-His-Pro-OCH3 20g，加入400mlTHF溶解，在加入10ml哌啶，常温下搅拌6小时，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，加入乙醚，搅拌，过滤，得白色固体产物D-L-型脯组环二肽8.6g，经质谱以及核磁共振氢谱测定，证明所得产物正确。

Claims (12)

1.一种脯组环二肽的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)由组氨酸和脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯，其中，组氨酸和脯氨酸中的一种是甲酯盐酸盐的形式，另一种是氨基被保护的形式；
(2)将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯脱保护并环合成脯组环二肽；
其中，在步骤(1)中，氨基被保护形式的氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与甲酯盐酸盐形式的氨基酸在碱性条件下反应生成氨基被保护的脯组二肽甲酯；
其中，在步骤(2)中，将步骤(1)制备的氨基被保护的脯组二肽甲酯在哌啶的四氢呋喃溶液中脱保护并环合成脯组环二肽；
其中，在步骤(1)中，氨基被保护形式的氨基酸是氨基被芴甲氧羰基保护的氨基酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，氨基被保护的脯组二肽甲酯、四氢呋喃、哌啶的比例是1-4g：25-55ml：0.5-2ml。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，氨基被保护的脯组二肽甲酯、四氢呋喃、哌啶的比例是2g：40ml：1ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，由组氨酸甲酯盐酸盐和氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与组氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10：8-12：8-12：9-12。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，氨基被芴甲氧羰基保护的脯氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、组氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是8:9:9:9.6。
8.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，由脯氨酸甲酯盐酸盐和氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸制备氨基被保护的脯组二肽甲酯。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在N,N'-二环己基碳二亚胺的作用下生成活泼酯，再进一步与脯氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下反应生成氨基被芴甲氧羰基保护的脯组二肽甲酯。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是6-10：8-12：8-12：9-12。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，氨基被芴甲氧羰基保护的组氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比是8:9:9:9.6。
12.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述脯组环二肽是L-L型脯组环二肽、L-D型脯组环二肽、D-L型脯组环二肽、D-D型脯组环二肽。
CN201710004723.2A 2017-01-04 2017-01-04 脯组环二肽的合成方法 Active CN106674230B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710004723.2A CN106674230B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 脯组环二肽的合成方法
PCT/CN2017/075123 WO2018126523A1 (zh) 2017-01-04 2017-02-28 脯组环二肽的合成方法
AU2017101408A AU2017101408A4 (en) 2017-01-04 2017-10-23 Synthetic method of Cyclo(His-Pro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710004723.2A CN106674230B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 脯组环二肽的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106674230A CN106674230A (zh) 2017-05-17
CN106674230B true CN106674230B (zh) 2019-07-02

Family

ID=58848935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710004723.2A Active CN106674230B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 脯组环二肽的合成方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN106674230B (zh)
AU (1) AU2017101408A4 (zh)
WO (1) WO2018126523A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111246859B (zh) * 2017-10-20 2022-05-03 诺麦塔制药有限公司 含有锌盐、环二肽-组氨酸脯氨酸及作为有效成分的抗糖尿药物的糖尿病预防或治疗用药学组合物
CN108395469A (zh) * 2018-02-01 2018-08-14 滨海吉尔多肽有限公司 一种假脯氨酸二肽的合成方法
CN109438363B (zh) * 2018-10-31 2022-04-29 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种环(亮氨酰-精氨酰)二肽盐的液相高纯度规模化合成方法
CN111875668B (zh) * 2020-07-29 2022-05-27 陕西慧康生物科技有限责任公司 一类含谷氨酰胺或天冬酰胺的环二肽的合成方法
AU2022370372A1 (en) * 2021-10-22 2024-05-09 Neuren Pharmaceuticals Limited Process for preparing bicyclic glycine-proline compounds and monocyclic glycine-proline intermediates thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1951954A (zh) * 2005-10-20 2007-04-25 海南和信堂药业有限公司 一种制备脯组环二肽的新方法
CN104447759A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 吉林农业大学 一种环二肽的生产方法
CN105622717A (zh) * 2014-10-29 2016-06-01 四川好医生药业集团有限公司 六个用于创面修复的环二肽

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1500804A (zh) * 2002-11-18 2004-06-02 清华大学 一种制备丝组环二肽的方法
CN102093470A (zh) * 2010-12-10 2011-06-15 大连伊美生物科技有限公司 组氨酸-脯氨酸环二肽的液相合成法
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1951954A (zh) * 2005-10-20 2007-04-25 海南和信堂药业有限公司 一种制备脯组环二肽的新方法
CN105622717A (zh) * 2014-10-29 2016-06-01 四川好医生药业集团有限公司 六个用于创面修复的环二肽
CN104447759A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 吉林农业大学 一种环二肽的生产方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Stealth nanogels of histinylated poly ethyleneimine for sustained delivery of methotrexate in collagen-induced arthritis model;SamiraSadat Abolmaali et al.;《Pharm Res》;20150512;第32卷;第3309-3323页

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018126523A1 (zh) 2018-07-12
CN106674230A (zh) 2017-05-17
AU2017101408A4 (en) 2017-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106674230B (zh) 脯组环二肽的合成方法
Erlanger et al. Optical Rotation of Peptides. I. Glycine and Alanine Dipeptides1
Sakakibara et al. The trifluoroacetate method of peptide synthesis. I. The synthesis and use of trifluoroacetate reagents
ES2606753T3 (es) Procedimiento para la fabricación de Degarelix y sus intermedios
CN110283583A (zh) γ-谷氨酰转肽酶响应型分子探针及其应用
CN101519427B (zh) 具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途
Fauchère et al. The Synthesis of [4‐Carboranylalanine, 5‐Leucine]‐Enkephalin (Including an Improved Preparation of t‐Butoxycarbonyl‐L‐o‐carboranylalnine, New Derivatives of L‐Propargylglycine, and a Note on Melanotropic and Opiate Receptor Binding Characteristics)
Mhidia et al. Exploration of an imide capture/N, N-acyl shift sequence for asparagine native peptide bond formation
FUJINO et al. A new procedure for the pentachlorophenylation of N-protected amino acids
CN103864885A (zh) 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮在多肽合成中的应用
SK51198A3 (en) Method for producing n-[1(r)-[(1,2-dihydro-1- -methanesulfonylspiro[3h-indole-3,4'-piperidine-1'-yl)carbonyl]- -2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamide
CN108003080A (zh) 一种n-氨基酸氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法
Li et al. The synthesis of L-histidyl-L-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and L-histidyl-D-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and their melanocyte-stimulating activity
Polglase et al. Some Peptides and Peptide Derivatives Containing Leucine and Alanine
CA1059994A (en) Histidine derivatives
US4797471A (en) Peptide derivatives having an inhibitory action on hydroxylating enzymes, a process for their preparation, agents containing them, and their use
CN110283103A (zh) 一种碱催化的脱羧胺化制备氨基酸酯/酰胺的方法
ES2332655T3 (es) Metodo de preparacion de intermedios tripeptidicos para la preparacion de antagonistas de lhrh.
CN107337712A (zh) 一种抗高血压活性肽Orn‑Hyp‑Pro及应用和药物组合物
CN105566447B (zh) 一种凋亡抑制蛋白的类肽拮抗剂及其合成方法与应用
CN104557793A (zh) 一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体
Shimonishi Studies of the Synthesis of Peptides Containing C-Terminal Glutamine. II The Synthesis and Use of α-p-Nitrobenzyl γ-Methyl L-Glutamate
CN109336832A (zh) 一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂及其制备方法
Beyerman et al. Synthesis of a tyrosine “homologue” of oxypressin
CN104861046A (zh) N-甲基环五肽化合物及其合成方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant