KR20170142223A - 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물 - Google Patents
알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알카닌(alkannin, 알칸닌)을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물에 대한 것으로, 보다 상세하게는 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 식품용 조성물에 대한 것이다.
알카닌은 지방 합성을 억제하고 지방 분해는 촉진하는 AMPK를 활성화하며, 지방 합성에 중요한 전사인자의 발현을 억제한다. 특히 알카닌은 광학이성질체인 시코닌 보다 더욱 우수한 지방 합성 및 축적 억제의 효과를 나타낸다. 알카닌의 뛰어난 지방 억제 효과를 이용하여 비만, 고지혈증, 지방간 등 과다한 지방 생성 또는 합성과 연관된 대사성 질환의 치료제 및 개선용 기능성 식품을 개발하는 데 유용하게 이용될 수 있다.
알카닌은 지방 합성을 억제하고 지방 분해는 촉진하는 AMPK를 활성화하며, 지방 합성에 중요한 전사인자의 발현을 억제한다. 특히 알카닌은 광학이성질체인 시코닌 보다 더욱 우수한 지방 합성 및 축적 억제의 효과를 나타낸다. 알카닌의 뛰어난 지방 억제 효과를 이용하여 비만, 고지혈증, 지방간 등 과다한 지방 생성 또는 합성과 연관된 대사성 질환의 치료제 및 개선용 기능성 식품을 개발하는 데 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물에 대한 것으로, 보다 상세하게는 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 식품용 조성물에 대한 것이다.
비만은 열량의 섭취와 소비의 불균형으로 발생하는 대사성 질환으로, 과잉 열량으로 지방 조직이 비정상적으로 증가한 상태를 말한다. 비만의 원인은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등 다양한 요인이 있으나, 정확한 발생과 진행의 기작에 대해서는 명확히 밝혀지지는 않았다. 우리나라에서도 지방 섭취 비율이 빠르게 증가하면서 비만 발생률이 지속적으로 높아지고 있다. 국민건강영양조사에 따르면 우리나라 식단에서의 지방 섭취 비율은 1990년 9.6％에서 2007년 19.5％로 두 배 이상 증가하였는데, 동물성 지방 섭취의 증가가 이러한 지방섭취 증가의 주된 원인으로 밝혀졌다. 2010년 국내 성인 비만 인구는 3명 가운데 1명 꼴인 1200만 명에 이르고 있으며 특히 체질량 지수가 30 이상인 고도비만 인구는 161만 명으로, 불과 십 여년 만에 2배 이상 급증한 상황이다.
비만은 그 자체의 문제점 뿐만 아니라, 비만 상태가 지속되면서 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 지방간, 동맥경화증, 심장 혈관 질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 특정 암, 관절염 등과 같은 다양한 질병과 합병증이 발생하여 종국적으로 생명을 단축시키기 때문에 더욱 위험하다. 또한 비만과 비만으로 인한 합병증으로 발생하는 사회경제적 비용도 막대하기 때문에 전 세계적으로 비만 치료에 많은 관심이 있지만, 아직까지 효과적인 비만 또는 과다 지방 축적으로 인한 대사성 질환의 치료제는 미비한 상황이다.
비만과 관련 대사성 질환 치료제의 표적의 후보로는 대표적으로 AMP-activated protein kinase(AMPK)와 sterol regulatory element-binding protein(SREBP)를 들 수 있다. AMPK는 간, 근육, 지방 등의 조직에서 주로 발현되는 세포 내 에너지 대사에 중요한 역할을 하는 효소로서, 세포 내 에너지 고갈에 따른 ATP 감소 및 AMP 증가에 의해 활성화된다. AMPK의 활성화는 인체 세포 내 지방의 합성을 억제하고 분해를 촉진하는 역할을 한다. 이를 바탕으로 AMPK는 비만, 당뇨병, 지방간, 고지혈증 등 대사성 질환의 therapeutic target으로 잘 알려져 있다(Zhang BB et al., Cell Metab, 9:407-416, 2009; Fogarty S et al., Biochimica et Biophysica Acta , 1804:581-591; Hardie DG, Diabetes, 62:2164-2172, 2013). 대표적인 AMPK 촉진제로는 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside(AICAR)와 당뇨 치료제로 상용화된 metformin이 있다. 활성화된 AMPK는 SREBP-1c를 억제하여 지방 합성을 억제하는 것이 알려져 있다(Yang J et al., J Cell Biochem, 106:414-426, 2009 ; Yap F et al., Int J Biol Sci 7:645-650, 2011).
SREBP는 지방산과 콜레스테롤의 생합성 경로에 관련된 효소를 발현시켜 간과 지방세포에서 콜레스테롤 및 지방산의 합성을 유도하는 중요한 전사 활성인자이다. SREBP는 SREBP-1a, SREBP-1c, SREBP-2의 3가지 isoform으로 분류된다(SREBP-1a와 SREBP-1c는 SREBP-1 유전자에서 alternative splicing으로 만들어진다). 3가지 isoform 중에서 SREBP-1c가 지방, 간, 근육 등의 조직에서 가장 많이 발현되며, 지방의 합성에 관여하는 주요 효소들인 acetyl-CoA carboxylase(ACC)-1, stearoyl-CoA desaturase(SCD)-1, lipoprotein lipase(LPL) 등의 발현을 일으키는 전사인자의 역할을 한다(Jeon TI and Osborne TF, Trends Endocrinol Metab, 23: 65-72, 2012).
이에 따라, AMPK 및 SREBP-1c의 조절을 통하여 지방의 합성과 축적을 효과적으로 억제하는 후보 물질의 개발은 비만 또는 지방 과잉 축적과 연관된 대사성 질환의 병리를 개선하거나 치료할 수 있는 효과적인 방법을 제시한다.
이에 본 발명자들은 알카닌에 뛰어난 AMPK 활성화와 지방 합성 및 축적 억제 작용이 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은
알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은
알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 개선용 식품용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 개선용 식품용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은
알카닌을
유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 '알카닌(alkannin)'은 하기와 같은 구조와 C16H16O5의 화학식을 갖는 나프토퀴논(napthoquinone) 계열의 화합물이다. 국문으로는 ‘알칸닌’으로 표기되기도 한다. 알카닌의 IUPAC 명칭은 5,8-Dihydroxy-2-[(1S)-1-hydroxy-4-methylpent-3-en-1-yl]naphthalene-1,4-dione이며, C.I. Natural red 20 또는 alkanet extract라고 불리기도 한다. 상온에서 적색 또는 갈색의 결정으로 존재하며, 식물에서 분리되어 천연 염료 성분으로 사용되어 왔다. 알카닌은 항암 효과와 항균 효과가 있는 것으로 보고된 바 있으나(Gao CY et al., Int J Clin Exp Med, 8(4): 5287-94, 2015; Singh LK et al., Nat Prod Res, 29(24): 2299-301, 2015) AMPK 또는 체내 지방 합성에 미치는 영향에 대하여서는 알려진 바 없다.
< 알카닌 구조 >
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 알카닌은 화학적으로 합성된 것일 수도 있고, 자연에서 분리된 것일 수도 있다. 알카닌은 지치과(Boraginaceae)에 속하는 다양한 식물에서 생합성되는데, 바람직하게는 알카나속(Alkanna genus), 아네비아속(Arnebia genus), 리소스퍼뮴속(Lithospermum genus), 에치움속(Echium genus), 오노스마속(Onosma genus), 앙쿠사속(Anchusa genus) 및 사이노글로섬속(Cynoglossum genus)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 식물속에서 유래한 것일 수 있다.
알카닌을 함유하는 대표적인 식물로, 알카나속 식물로는 A. tinctoria, A. corcyrensis, A. pindicola, A. orientalis, A. methanaea, A. calliensis, A. graeca, A. primuliflora, A. stribrnyi, A. sieberi 그리고 A. noneiformis 등이 있으며, 아네비아속 식물로는 Arnebia euchroma, Arnebia guttata 등이, 오노스마속 식물로는 Onosma paniculatum, Onosma hookeri, Onosma echioides 등이, 그리고 리소스퍼뮴속 식물로는 Lithospermum erythrorhizon 등이 있다. 특히 Lithospermum erythrorhizon(라틴명 Lithospermi Radix)는 우리나라에서는 지치, 지초, 자초, 신강자초, 내몽자초 등으로 불리는 다년생 초본 식물로, 뿌리는 자근(紫根, lithospermum root)으로 불리며, 염증 또는 감염 질환을 다스리는 생약 또는 한약재로 사용되어 왔다.
본 발명에서 ‘대사성 질환’은 에너지 과잉 섭취 또는 호르몬 불균형 등 다양한 원인으로 체내 에너지 대사가 비정상적으로 일어나 지방이 과다하게 합성되거나 축적되어 발생하는 질환을 의미한다. 상기 대사성 질환은 구체적으로는 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증, 지방간 또는 동맥경화증일 수 있다.
본 발명의 목적상 용어 ‘예방’은 본 발명의 조성물의 투여로 대사성 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하며, ‘치료’는 대사성 질환의 발생 또는 재발 억제, 증상의 완화, 질병의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선, 호전, 완화 또는 개선된 예후를 의미한다.
본 발명자들은 일실시예에서 알카닌이 3T3-L1 지방세포주에서 AMP-활성화 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)를 활성화시키고, 지방세포 분화와 지방 합성을 촉진하는 중요한 전사인자인 SREBP-1c 및 이에 의해 전사되는 ACC-1, SCD-1, LPL 등의 지방합성효소의 유도를 억제하는 것을 확인하였다. AMPK와 SREBP-1c는 체내 에너지 대사를 조절하고 체내 지방 생성과 축적에 중요하게 관여하기 때문에 비만 등 대사성 질환의 중요한 치료제 표적 단백질이다. 알카닌의 AMPK 활성화와 SREBP-1c 발현 억제 작용은 1μM 수준에서 지방세포주에서 강력하게 지방 축적을 억제하는 효과를 발휘하는 것으로 관찰되었다.
상기 알카닌의 AMPK 활성화 효과는 AMPK 촉진제로서 현재 당뇨병 치료제로 상용되고 있는 metformin보다도 효과적이었으며, 알카닌을 함유하고 있는 지치과(Boraginaceae) 식물에 포함되어 있는 유사한 구조의 시코닌(shikonin) 또는 시코닌 유래 화합물(shikonin derivative)들과 비교해서도 현저하게 우수한 것으로 확인되었다. 특히 시코닌은 알카닌의 광학이성질체로, 입체적인 구조만 다름에도 불구하고, 알카닌과 비교하여 AMPK 활성화 정도는 매우 낮은 것으로 나타나, AMPK 효소는 시코닌 보다 알카닌과 차별적으로 상호작용할 것으로 판단되었다. 마찬가지로, 세포 내 지방 축적 억제 효과에 있어서도 알카닌은 시코닌 또는 시코닌 유래 화합물들보다 훨씬 우수한 효과를 나타냈다. 한편, 세포 독성에 있어서는 알카닌은 세포 생존률에 영향을 미치지 않은 반면, 시코닌이나 시코닌 유래 화합물들은 각기 다른 정도로 세포 생존율을 손상시키는 것으로 관찰되었다.
이에 통상의 기술자는 본 발명자들이 규명한 알카닌의 AMPK 활성화와 세포 내 지방 축적 억제 효과를 이용하여, 비만 등 지방 과다 생성 또는 축적과 연관된 대사성 질환을 예방하고 병리를 개선하여 치료 효과를 갖는 안전하고 효과적인 의약 후보 물질로 개발할 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명에 따른 알카닌은 그 자체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에서 ‘약학적으로 허용가능한’이란 생리학적으로 허용되고, 인간에게 투여될 때 활성성분의 작용을 저해하지 않으며, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에 따른 알카닌을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 체내 지방 생성 또는 축적의 억제를 위해 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여 경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 체내 AMPK를 활성화하고, 지방 합성을 억제하고 축적을 억제하는 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어 일반적인 1일 투여량으로는 약 0.01 내지 1000㎎/㎏의 범위로 투여될 수 있으며 바람직하게는, 약 1 내지 100mg/kg의 범위로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 바람직한 투여량 범위 내에서 1회 또는 수회로 분할 투여할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다.
투여 경로로는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우, 적합한 경구 투여용 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 형태로 제형화할 수 있다. 적합한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 비경구적으로 투여하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피투여제의 경우, 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 “경피투여”는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다. 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자(prick)하거나 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다. 이들 제형은 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기술되어 있다.
흡입투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 카보하이트레이트(예를 들어, 글루코스, 만노즈, 슈크로즈 또는 덱스트란), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 및/또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 투여하거나, AMPK 활성화 또는 체내 지방 생성 및 축적 억제의 효과가 있는 공지의 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
또한 본 발명은
알카닌을
유효성분으로 포함하는 대사성 질환 개선용 식품용 조성물을 제공한다.
본 발명자들이 규명한 알카닌의 지방 합성 및 축적 억제 효과를 이용하여 대사성 질환을 개선하기 위한 식품용 조성물을 제공한다. 상기 대사성 질환이란 과다한 지방 생성 또는 축적과 연관된 것으로서, 구체적으로는 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증, 지방간 및 동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다. 본 발명에 따른 식품용 조성물은 지방 합성을 억제하고 분해를 촉진하는 AMPK를 활성화하고, 지방세포의 분화와 지방 합성에 중요한 SREBP1-1c 등과 같은 전사인자의 발현은 억제함으로써 체내 지방을 감소시키고, 지방의 합성과 축적을 억제하여 과다한 지방으로 인한 병리를 정상에 가까운 상태로 개선시키는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 따른 식품용 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품첨가제(food additive) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형들은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물을 식품첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 식품용 조성물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한 본 발명의 식품용 조성물은 체내 지방 생성이나 축적 억제에 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품 (예: 과일 통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 식품용 조성물을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 식품용 조성물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%이다.
따라서, 본 발명은 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 식품용 조성물을 제공한다. 알카닌은 지방 합성을 억제하고 지방 분해는 촉진하는 AMPK의 활성을 촉진하며, 지방 합성에 중요한 전사인자 SREBP-1c 및 지방합성효소들의 발현을 억제한다. 특히 알카닌은 광학이성질체인 시코닌 보다 더욱 우수한 AMPK 활성화 및 지방 축적 억제의 효과를 나타내며, 세포 독성이 거의 없어 안전하다.
도 1은 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 AMPK 활성화 작용을 측정한 실험 결과를 나타낸다. **는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.01, ***는 p<0.001을 표시한다.
도 2는 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 지방 합성 관련 전사인자 및 효소 발현 억제 작용을 확인하는 실험 결과를 나타낸다. 도 2의 A는 SREBP-1c의 mRNA, 도 2의 B는 ACC-1의 mRNA 수준을 나타낸다. **는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.01, ***는 p<0.001을 표시한다. ###는 지방전구세포(pre-adipocyte) 대비 p<0.001를 표시한다.
도 3은 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 지방 합성 관련 효소 발현 억제 작용을 확인하는 실험 결과를 나타낸다. 도 3의 A는 SCD-1의 mRNA, 도 3의 B는 LPL의 mRNA 수준을 나타낸다. *는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.05, **는 p<0.01, ***는 p<0.001을 표시한다. ###는 지방전구세포(pre-adipocyte) 대비 p<0.001를 표시한다.
도 4는 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 지방 축적 억제 효과를 측정하는 실험 결과를 나타낸다. 도 4의 A는 지방세포에서 정량한 지방 축적 정도를 나타내는 그래프이다. *는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.05. **는 p<0.01, ***는 p<0.001를 표시한다. 도 4의 B는 Oil Red O 염료로 염색한 지방세포의 현미경 사진이다.
도 5는 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌을 처리한 세포와 처리하지 않은 세포의 지방 축적 정도를 비교하는 실험 결과를 나타낸다. 도 5의 A는 지방세포 배양 3일, 5일, 7일에 정량한 지방 축적 정도를 나타내는 그래프이다. *는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.05. **는 p<0.01, ***는 p<0.001를 표시한다. 도 5의 B는 해당 배양일에 Oil Red O 염료로 염색한 지방세포의 현미경 사진이다.
도 6은 alkannin, shikonin, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 다양한 화합물(이상 1μM)과 메트포민(5mM)을 지방세포주 3T3-L1 세포에 처리하고 AMPK 활성화 정도를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 서로 다른 알파벳(a, b, c)은 ANOVA test로 검정하여 통계적으로 유의한 차이가 존재함을 표시한다(p<0.05).
도 7은 alkannin, shikonin, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 다양한 화합물(이상 1μM)을 지방세포주 3T3-L1 세포에 처리하고 지방 축적 정도를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 서로 다른 알파벳(a, b, c, d)은 ANOVA test로 검정하여 통계적으로 유의한 차이가 존재함을 표시한다(p<0.05).
도 8은 alkannin, shikonin, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 다양한 화합물(이상 1μM)을 지방세포주 3T3-L1 세포에 처리하고 세포 생존율(cell viability)를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 서로 다른 알파벳(a, b, c, ab)은 ANOVA test로 검정하여 통계적으로 유의한 차이가 존재함을 표시한다(p<0.05).
도 2는 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 지방 합성 관련 전사인자 및 효소 발현 억제 작용을 확인하는 실험 결과를 나타낸다. 도 2의 A는 SREBP-1c의 mRNA, 도 2의 B는 ACC-1의 mRNA 수준을 나타낸다. **는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.01, ***는 p<0.001을 표시한다. ###는 지방전구세포(pre-adipocyte) 대비 p<0.001를 표시한다.
도 3은 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 지방 합성 관련 효소 발현 억제 작용을 확인하는 실험 결과를 나타낸다. 도 3의 A는 SCD-1의 mRNA, 도 3의 B는 LPL의 mRNA 수준을 나타낸다. *는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.05, **는 p<0.01, ***는 p<0.001을 표시한다. ###는 지방전구세포(pre-adipocyte) 대비 p<0.001를 표시한다.
도 4는 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌의 농도별 지방 축적 억제 효과를 측정하는 실험 결과를 나타낸다. 도 4의 A는 지방세포에서 정량한 지방 축적 정도를 나타내는 그래프이다. *는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.05. **는 p<0.01, ***는 p<0.001를 표시한다. 도 4의 B는 Oil Red O 염료로 염색한 지방세포의 현미경 사진이다.
도 5는 지방세포주 3T3-L1 세포에서 알카닌을 처리한 세포와 처리하지 않은 세포의 지방 축적 정도를 비교하는 실험 결과를 나타낸다. 도 5의 A는 지방세포 배양 3일, 5일, 7일에 정량한 지방 축적 정도를 나타내는 그래프이다. *는 알카닌으로 처리하지 않은 지방세포(0μM) 대비 p<0.05. **는 p<0.01, ***는 p<0.001를 표시한다. 도 5의 B는 해당 배양일에 Oil Red O 염료로 염색한 지방세포의 현미경 사진이다.
도 6은 alkannin, shikonin, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 다양한 화합물(이상 1μM)과 메트포민(5mM)을 지방세포주 3T3-L1 세포에 처리하고 AMPK 활성화 정도를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 서로 다른 알파벳(a, b, c)은 ANOVA test로 검정하여 통계적으로 유의한 차이가 존재함을 표시한다(p<0.05).
도 7은 alkannin, shikonin, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 다양한 화합물(이상 1μM)을 지방세포주 3T3-L1 세포에 처리하고 지방 축적 정도를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 서로 다른 알파벳(a, b, c, d)은 ANOVA test로 검정하여 통계적으로 유의한 차이가 존재함을 표시한다(p<0.05).
도 8은 alkannin, shikonin, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 다양한 화합물(이상 1μM)을 지방세포주 3T3-L1 세포에 처리하고 세포 생존율(cell viability)를 비교한 실험 결과를 나타낸다. 서로 다른 알파벳(a, b, c, ab)은 ANOVA test로 검정하여 통계적으로 유의한 차이가 존재함을 표시한다(p<0.05).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험방법>
1. 화합물: 본 실시예에서 사용한 지치과(Boraginaceae) 식물 유래의 화합물들(alkannin, shikonin, acetylshikonin, β,βdimethylacrylicshikonin, isobutyrylshikonin, β-hydroxyisovalerylshikonin)은 Nagara Science Co., Ltd(Gifu, Japan)에서 구입하였다.
2. 지방세포 배양 및 지방 축적 유도: 3T3-L1 지방세포를 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 구입하여 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)을 사용하여 배양하였다. 세포 내 지방축적 유도는 배양용기에 가득 차게 자란 세포에 1μg/m insulin, 0.25μM dexamethasone, 0.5mM의 3-isobutyl-1-methylxanthine을 첨가하여 실시하였다. 이후 2일 마다 1μg/mL insulin을 포함한 DMEM으로 배지를 교체하면서 지방 축적을 지속시켰다.
3. AMPK 활성 정량: AMPK assay kit(CycLex Co. Nagano, Japan)을 이용하여 실시하였다. 간략하게, 지방세포를 모아서 lysis시킨 후, insulin receptor substrate(IRS)-1의 serine 789 아미노산을 포함한 peptide가 코팅된 96well plate에 첨가하고, ATP와 Mg++을 가하여 인산화 반응을 시켰다. 반응 후 anti-phospho-IRS-1 항체를 첨가하고, horse-radish peroxidase가 conjugation된 2차 항체를 첨가하고 IRS-1의 인산화 정도를 측정하여 AMPK의 활성을 정량하였다.
4. SREBP -1c, ACC -1, SCD -1, LPL 발현 정량: 지방세포로부터 전체 RNA를 RNeasy kit(Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 분리한 후, cDNA Reverse Transcription kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 cDNA로 변환시켰다. 변환된 cDNA로부터 해당 유전자의 정량은 Taqman 방법의 real time PCR로 수행하였다 (Livak et al. Methods 25:402-408, 2001). Primer 및 probe는 Applied Biosystems 사의 assay-on-demand 제품을 이용하였고, endogenous control로는 18S rRNA를 사용하였다. 실험에 사용된 Primer/probe set의 cat#는 다음과 같다: SREBP-1c(Mm00550338_m1), ACC-1(Mm01304257_m1), SCD-1(Mm00772290_m1), LPL (Mm00434764_m1), 18S rRNA(Hs99999901_s1).
5. 지방과립 관찰 및 정량: 배양된 3T3-L1 지방세포를 4% paraformaldehyde 용액으로 1시간 동안 고정시키고 Oil Red O 염료로 세포 내 지방과립을 염색한 후 광학현미경으로 관찰하고 촬영하였다. 이후 지방과립에 결합한 Oil Red O 염료를 isopropyl alcohol로 용출시켜서 510nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다 (Kasturi et al. J. Biol. Chem. 257:12224-12230, 1982).
6. 세포 생존률 ( cell viability ) 정량: 세포 독성을 평가하기 위해 세포 생존률을 정량하였다. 세포 생존률은 세포가 hydroxyethyl disulfide를 mercaptoethanol로 전환시키는 활성을 정량하는 방법으로 CellCountEZ Cell Survival Assay Kit(Rockland Immunochemicals, Limerick, PA, USA)를 사용하여 정량하였다.
<실시예 1>
알카닌의 AMPK 활성화 효과
알카닌이 체내 에너지 대사에 중요한 역할을 하는 AMP-활성화 단백질 인산화 효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)의 활성에 미치는 영향을 알아보았다(도 1). AMPK는 serine/threonine kinase로서, 세포 내 에너지 고갈에 따른 ATP 감소 및 AMP 증가에 의해 활성화된다. AMPK의 활성화는 인체 세포 내 지방의 합성을 억제하고 분해를 촉진하는 역할을 한다. 이를 바탕으로 AMPK는 비만, 당뇨병, 지방간, 고지혈증 등 대사성 질환의 therapeutic target으로 잘 알려져 있다(Zhang BB et al., Cell Metab, 9:407-416, 2009; Fogarty S et al., Biochimica et Biophysica Acta , 1804:581-591; Hardie DG, Diabetes, 62:2164-2172, 2013). 대표적인 AMPK 촉진제로는 당뇨 치료제로 상용화된 metformin과 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside(AICAR)가 있다.
3T3-L1 지방세포를 7일 간 배양하면서 다양한 농도의 알카닌을 처리한 결과, AMPK의 활성이 알카닌의 농도 의존적으로 통계적으로 유의미하게 증가하였으며, 나아가 알카닌은 AMPK의 활성화제로 가장 잘 알려진 AICAR보다 훨씬 낮은 농도로 AMPK를 활성화시키는 것을 확인하였다. 구체적으로, 1mM의 AICAR에 의한 AMPK 활성화 정도는 그보다 1000배 낮은 1μM의 알카닌에 의한 AMPK 활성화 정도와 매우 유사하였다. 이는 알카닌이 AICAR보다 효과적으로 AMPK 활성을 촉진시키는 것을 보여주는 것이다.
<실시예 2>
알카닌의 SREBP-1c 및 지방합성효소 발현 억제 효과
알카닌이 지방세포 분화와 지방 합성에 중요한 전사인자인 SREBP-1c와 SREBP-1c에 의하여 전사유도되는 지방합성효소의 발현에 미치는 영향을 알아보았다(도 2, 도 3). 활성화된 AMPK는 SREBP-1c를 억제하여 지방 합성을 억제하는 것이 알려져 있다(Yang J et al., J Cell Biochem, 106:414-426, 2009).
3T3-L1 지방세포를 7일 간 배양하면서 다양한 농도의 알카닌을 처리한 결과, SREBP-1c의 발현이 알카닌 농도 의존적으로 통계적으로 유의미하게 억제되는 것을 관찰하였다(도 2의 A). 앞선 실시예에서 확인한 바와 같이 알카닌이 AMPK를 활성화하고, 순차적으로 SREBP-1c의 발현 수준이 감소하는 것으로 판단된다.
SREBP-1c는 지방합성효소들인 ACC-1, SCD-1, LPL 등의 발현을 일으키는 것으로 예상되는 바와 같이, 알카닌에 의한 SREBP-1c의 발현 억제는 이들 지방합성효소들의 발현 억제를 유도하는 것으로 관찰되었다(도 2의 B, 도 3).
<
실시예
3>
알카닌의
세포 내 지방 축적 억제 효과
알카닌이 지방세포에서 지방 축적에 미치는 영향을 알아보았다. 3T3-L1 지방세포를 7일 동안 배양하면서 다양한 농도의 알카닌을 처리하여 세포 내 지방 축적 정도를 Oil Red O 염색을 이용하여 측정하거나(도 4), 알카닌을 1μM 단일 농도로 처리하고, 지방세포 배양 기간에 따른 지방 축적 정도를 측정하였다(도 5).
알카닌은 농도 의존적으로 지방세포에서 지방 축적을 억제하였으며, 가장 낮은 농도인 0.25μM부터 1.5μM까지 분석한 모든 농도에서 알카닌을 처리하지 않은 대조군(0μM)과 통계적으로 유의미한 차이를 나타내었다(도 4의 A). 알카닌의 농도의존적 지방 축적 억제 효과는 Oil Red O로 염색된 지방 과립으로도 분명하게 관찰되었다(도 4의 B).
알카닌을 1μM 동일 농도로 처리하고 3, 5, 7일 동안 배양하면서, 알카닌을 처리하지 않은 대조군 지방세포와 세포 내 지방 축적 정도를 비교한 결과, 알카닌은 배양 기간 동안 지방 축적을 거의 완전하게 억제하였다(도 5의 A). 배양 기간 별 알카닌에 의한 지방 축적 억제의 효과는 Oil Red O로 염색된 지방 과립으로도 분명하게 관찰되었다(도 5의 B).
<
실시예
4>
알카닌
유사 화합물의 활성 비교
알카닌은 지치과(Boraginaceae)에 속하는 다양한 식물에서 발견되는데, 이들 식물은 알카닌 외에도 유사한 구조를 갖는 다양한 화합물을 함유하고 있다. 특히 지치(Lithospermum erythrorhizon) 등의 식물은 알카닌 외에도 알카닌의 광학이성질체인 시코닌(shikonin)과 다수의 시코닌 유래 화합물을 포함하고 있으며, 이중 일부는 분리되어 약리 활성이 확인된 바 있다. 이에, 본 실시예에서는 알카닌, 시코닌, acetylshikonin(ACS), β,βdimethylacrylicshikonin(DMAS), isobutyrylshikonin(IBS), β-hydroxyisovalerylshikonin(HIVS) 등의 다양한 지치 유래 화합물의 지방 축적 억제 효과를 비교 분석하였다.
<4-1>
AMPK
활성화 효과
3T3-L1 지방세포에 알카닌, 시코닌, ACS, DMAS, IBS, HIVS를 1μM의 농도로 처리하고, AMPK 활성화 효과를 비교하였다(도 6, 표 1). 양성대조군으로는 당뇨병 치료제로 상용화된 metformin을 5mM 농도로 처리하였다.
상기 화합물 중, 알카닌이 가장 탁월한 AMPK 활성화 효과를 나타내었다. 시코닌을 비롯한 다른 화합물들은 처리 농도에서 모두 약한 정도의 AMPK 활성화 수준을 보였다. 특히 알카닌(1μM)은 metformin(5mM)보다도 훨씬 낮은 농도로 처리했음에도 그 효과가 더 우수한 것으로 관찰되었다.
<4-2> 세포 내 지방 축적 억제 효과
3T3-L1 지방세포에 알카닌, 시코닌, ACS, DMAS, IBS, HIVS를 1μM의 농도로 처리하고, 세포 내 지방 축적 억제 효과를 비교하였다(도 7, 표 2).
알카닌이 다른 화합물들과 비교하여 강력한 지방축적 억제를 보였다. 시코닌, IBS, HIVS는 서로 유사한, 알카닌에 비교하여 매우 미약한 정도의 지방 축적 억제 효과를 보였다. DMAS는 지방 축적 억제 효과가 없었다.
<4-3> 세포 독성
3T3-L1 지방세포에 알카닌, 시코닌, ACS, DMAS, IBS, HIVS를 1μM의 농도로 처리하고, 세포 생존률을 측정하여 세포 독성을 비교하였다(도 8, 표 3).
알카닌, ACS, HIVS은 adipocyte와 동일한 세포 생존률을 보여서 전혀 세포독성이 없었다. 다른 화합물들은 DMAS > IBS > 시코닌의 순서로 강한 세포 독성을 보였다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 조성물은 알카닌의 AMPK 활성화 효과와 지방 합성 및 축적의 억제 효과를 이용하여 비만, 고지혈증, 지방간 등 과다한 지방 생성 또는 합성과 연관된 대사성 질환의 치료제 및 개선용 기능성 식품을 개발하는 데 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (4)
- 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알카닌은 알카나속(Alkanna genus), 아네비아속(Arnebia genus), 리소스퍼뮴속(Lithospermum genus), 에치움속(Echium genus), 오노스마속(Onosma genus), 앙쿠사속(Anchusa genus) 및 사이노글로섬속(Cynoglossum genus)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 식물속에서 유래한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증, 지방간 및 동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 개선용 식품용 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020160074953A KR102249535B1 (ko) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160074953A KR102249535B1 (ko) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 알카닌을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170142223A true KR20170142223A (ko) | 2017-12-28 |
| KR102249535B1 KR102249535B1 (ko) | 2021-05-07 |
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ID=60939895
Family Applications (1)
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10212230A (ja) * | 1997-01-29 | 1998-08-11 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のジヒドロキシナフトキノン化合物含有合成抑制剤 |
| KR100967814B1 (ko) * | 2008-03-07 | 2010-07-05 | 진도군 | 자초추출물로부터 분리되는 시코닌을 유효성분으로함유하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
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2016
- 2016-06-16 KR KR1020160074953A patent/KR102249535B1/ko active IP Right Grant
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