KR101819221B1 - 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 진교 추출물(Gentianae Macrophyllae Radix)을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 AMPK 활성을 촉진시키고, 지방 축적, 지방 과립, 지방합성전사인자 SREBP-1c 활성 및 지방합성효소 발현을 억제하고, 체중, 지방조직, 혈당, 중성지방 및 콜레스테롤 함량을 감소시켜 비만, 당뇨, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤 혈증 등의 대사성 질환을 예방하거나 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 방법은 AMPK 활성을 촉진시키고, 지방 축적, 지방 과립, 지방합성전사인자 SREBP-1c 활성 및 지방합성효소 발현을 억제하고, 체중, 지방조직, 혈당, 중성지방 및 콜레스테롤 함량을 감소시켜 비만, 당뇨, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤 혈증 등의 대사성 질환을 예방하거나 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 진교 추출물(Gentianae Macrophyllae Radix)을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨병, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 등의 대사성 질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
현대 사회에 이르러 삶의 질이 향상되고, 수명이 연장되고 있지만, 수명의 증가와 더불어 암을 비롯한 심혈관질환, 대사성 질환의 발병도 증가하고 있는 추세이다. 최근 발표된 세계보건기구의 통계를 분석하면, 전 세계적으로 높은 사망률을 차지하는 질환이 각종 암을 비롯하여 심혈관계질환, 대사성 질환, 신경정신질환 등인 것으로 보고된 바 있다.
상기 대사성 질환은 당뇨, 비만, 고혈압, 고지혈증, 심혈관 질환 등의 대사증후군과 공통된 질병기전으로 작용한다(Wilson PWF, Kannel WB, Silber shartz H.D. Agustino RB: lustering of metabolic factors and coronary heat disease. Arch Intern Med. 1999;159:1104-91). 대사증후군의 증상 자체는 치명적이진 않지만 당뇨병이나 허혈성 심혈관계 질환과 같은 심각한 질병으로 발전할 소인이 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있다. 이러한 대사증후군은 최근 우리나라에서도 발병률이 급증하고 있으며, 선진국인 미국과 서유럽 국가 수준을 뛰어 넘은 것으로 보고되고 있다(Albert, KG Zimmet DZ. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its Complicication, Part1; diagnosis and classification of diabetes melilite Provisional report of WHO Consultation.)
한때는 그 원인을 몰라 X증후군(Syndrome X)을 비롯한 여러 종류의 이름으로 불렸으나, 최근 세계보건기구와 미국 국립보건연구원의 심,폐,혈액 연구소가 제정한 성인 치료프로그램 Ⅲ(Adult Treatment Program Ⅲ : ATP Ⅲ)을 통해 대사증후군(metabolic syndrome)이라 공식 명명되었다.
비만은 체지방량이 표준체중보다 비정상적으로 증가된 상태로, 소비된 칼로리보다 섭취된 칼로리가 많을 경우 여분의 칼로리가 체내의 지방조직에 축적되어 생기는 질환을 뜻한다. 비만으로 인한 합병증은 고혈압; 심근경색; 정맥류증; 폐색전증; 관상동맥 질환; 뇌출혈; 치매; 파킨슨; 제2형 당뇨병; 고지혈증; 뇌졸중; 자궁암, 유방암, 전립선암, 대장암 등의 암; 심장병; 담낭 질환; 수면 중 무호흡; 관절염; 불임증; 정맥궤양; 돌연사; 지방간; 비대심장 근육병증; 혈전색전증; 식도염; 복벽 탈장; 요실금; 심혈관 질환; 고혈압; 내분비 질환 등이 있다(obesity research vol.12(8), 2004, 1197-1211).
당뇨병은 유전적 또는 환경적 요인으로 발병되는 전신적인 대사 질환의 일종으로 체내에 인슐린의 절대적 또는 상대적인 부족으로 인하여 야기되는 질병으로 혈중의 당 농도가 비정상적으로 높아진 상태를 말한다. 당뇨병 합병증으로는 저혈당증, 케톤산증, 고삼투압성 혼수, 대혈관 합병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성신증 등이 있다.
고중성지방혈증은 이상지질혈증(dyslipidemia)에 해당하며, 혈중에 중성지방이 증가된 상태를 말한다. 대부분 비만, 당뇨병, 음주와 같은 원인에 의해서 고중성지방혈증이 발생할 수 있으며, 유전적 요인으로 인한 가족성 고중성지방혈증은 상염색체 우성 유전질환으로 혈액 내 중성지방이 증가하여 고중성지방혈증이 발생할 수 있다. 또한, 고중성지방혈증은 췌장암을 유발하는 것으로 알려져 있다.
고콜레스테롤혈증은 혈청 내 콜레스테롤 농도가 220~250㎎/dL 이상인 상태를 말하며, 동맥경화성 질환이 발생하기 쉬운 질환이다. 1차성과 2차성으로 분류할 수 있으며, 1차성은 우성유전인 경우로 간과 그 밖의 세포막의 LDL 수용체 기능의 저하에 의해 발생하는 것을 의미하고, 2차성은 비만, 네프로시스, 갑상선기능 저하, 폐쇄성 황달, 당뇨병 등에 의해 발생하는 것을 의미한다.
한편, 비만과 관련 대사성 질환 치료제의 표적의 후보로는 대표적으로 AMP-activated protein kinase(AMPK)와 sterol regulatory element-binding protein(SREBP)를 들 수 있다. AMPK는 간, 근육, 지방 등의 조직에서 주로 발현되는 세포 내 에너지 대사에 중요한 역할을 하는 효소로서, 세포 내 에너지 고갈에 따른 ATP 감소 및 AMP 증가에 의해 활성화된다. SREBP(Sterol regulatory element-binding protein)는 지방산과 콜레스테롤의 생합성 경로에 관련된 효소를 발현시켜 간과 지방세포에서 콜레스테롤 및 지방산의 합성을 유도하는 중요한 전사 활성인자로서, 지방의 합성에 관여하는 주요 효소들의 발현을 유도하는 전사인자의 역할을 한다. 활성화된 AMPK는 SREBP-1c를 억제하여 지방 합성을 억제하는 것이 알려져 있다(Yang J et al., J Cell Biochem, 106:414-426, 2009 ; Yap F et al., Int J Biol Sci 7:645-650, 2011).
현재까지 대사증후군 치료를 위한 약제는 개발되지 못하고 있으며, 단지 당뇨병, 고지혈증 및 고혈압 치료약물을 이용한 대사증후군 치료를 시도하고 있으나, 약제로서의 한계를 갖고 있다. 현재 사용가능한 약제를 보면, 당뇨병 치료제로 사용되는 비구아니드계 화합물 예를 들어, 메트포민(metformin)과 치아졸리딘디온계 화합물 예를 들어, 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 등이 주목을 받고 있다.
메트포민은 대표적인 AMPK 촉진제이나, 위장관계 부작용이 나타날 수 있으며, 로시글리타존은 심혈관계 부작용으로 인하여 판매가 금지되었으며, 골절위험 및 체중증가 등의 부작용도 보고되어 있다. 또한 피오글리타존은 인슐린과 함께 투여했을 경우 심장기능상실이 발생할 수 있으며 체중증가 또는 체액 고임과 같은 부작용이 발생할 수 있다고 알려져 있다.
이에 부작용이 적으며 효과적으로 대사증후군을 치료할 수 있는 물질에 대한 연구가 필요하다. 따라서, AMPK 및 SREBP-1c의 조절을 통하여 지방의 합성과 축적을 효과적으로 억제하는 후보 물질의 개발을 통해, 비만 또는 지방 과잉 축적과 연관된 대사성 질환의 병리를 개선하거나 치료할 수 있는 효과적인 방법을 제시한다.
이에, 본 발명자들은 세포 독성이 없고, 치료 효과가 좋은 한약재들의 생리 활성을 연구하던 중 진교 추출물이 AMPK의 활성을 촉진시키고 SREBP-1c의 활성을 감소시키며, 지방 축적을 억제하고, 혈당, 중성지방, 콜레스테롤 함량을 감소시키는 효과를 가지고 있으므로 대사성 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 진교 추출물(Gentianae Macrophyllae Radix)을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 진교 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진교 추출물(Gentianae Macrophyllae Radix)을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진교 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 진교 추출물(Gentianae Macrophyllae Radix)을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 ‘진교(Gentianae Macrophyllae Radix)’는 진교는 진나라(秦)에서 생산되고 뿌리가 그물처럼 서로 얽혀있다는 뜻의 교(
)를 써서 진교라고 부르며, 우리나라 전국 각지의 수풀 속의 음습한 땅에 자라는 미나리아재비과 동속근연식물의 다년생 초분식물의 뿌리를 일컫는 것이다. 특이한 냄새와 쓰고 매운 맛을 가지고 있으며, 약간 찬 성질을 가지고 있다. 일명 '진범' 또는 '오독도기'라고도 하며 가을에 채취하여 경엽, 수염뿌리를 제거하고 깨끗이 썰어서 햇볕에 말린 것을 약제로 사용되는 무독한 한방 생약이다. 한방에서는 예로부터 상기 동속근연식물을 진통(鎭痛), 진경(鎭痙), 풍습비통(風濕痺痛), 관절염, 황저(黃疽) 및 소변불리(小便不利) 등의 치료에 사용하여 왔으며, 풍습성 관절동통, 열이 나고 붓는 증상, 수족마비감, 황달, 뼛골이 쑤시고 조열이 나는 증상 등에 쓰인다. 또한 진교의 약리작용으로는 항염증작용과 피부진균, 이질균 등에 대한 항균작용이 보고되었다. 생김새는 원추형이고 윗부분은 거칠고 아랫부분은 매끈하며 바깥 면은 회황색으로 세로 또는 가로의 홈이 있다. 근두부는 팽대하며, 여러 개의 뿌리가 붙어 있고 짧은 섬유상의 유관속이 남아 있다. 질은 단단하면서도 부스러지기 쉬워서 꺾어지기 쉽다. 꺾은 면의 피부는 황색이나 황갈색이고 목질부는 황색이다. 다른 이름으로 좌진구(左秦), 진교(秦膠), 진규(秦糾), 진조(秦爪), 진규(秦)가 있다.
본 발명에서 상기 ‘대사성 질환(metabolic disease)’은 에너지 과잉 섭취 또는 호르몬 불균형 등 다양한 원인으로 체내 에너지 대사가 비정상적으로 일어나 지방이 과다하게 합성되거나 축적되어 발생하는 질환을 의미한다. 상기 대사성 질환은 그 종류가 특별히 제한되지는 않으나, 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간 및 심혈관질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 비만, 당뇨, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증 및 지방간으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 추출물의 추출용매로는 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol)과 같은 탄소수 1 내지 6개의 알코올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 석유에테르(petrolem ether), 디에틸에테르, 벤젠과 같은 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매를 이용하여 추출할 수 있다. 본 발명의 추출물은 에탄올을 용매로 사용하여 추출할 수 있고, 바람직하게는 20 ~ 80% 에탄올을 용매로 이용하여 추출할 수 있고, 보다 바람직하게는 20 ~ 45% 에탄올을 용매로 이용하여 추출할 수 있으며, 가장 바람직하게는 25% 에탄올을 용매로 이용하여 추출할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 진교 추출물을 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 펩티드 제제에 대한 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명은 진교 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 진교 추출물을 이용한 식품용 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형들은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 식품용 조성물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한 본 발명의 식품용 조성물은 체지방 감소, 콜레스테롤 개선, 혈압강하의 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예를 들어 과일 통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예를 들어 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예를 들어 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예를 들어 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예를 들어 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 식품용 조성물을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 식품용 조성물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 총 중량 중 0.01 내지 50중량% 이다. 본 발명의 식품용 조성물을 식품첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100mL당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
본 발명의 일실시예에서는 물, 25%, 50% 또는 70% 에탄올(EtOH)을 용매로 하여 진교 추출물을 제조하였고, 각 진교 추출물을 3T3-L1 지방세포에 각각 처리한 뒤, AMPK 분석 키트를 이용하여 AMPK 활성을 정량한 결과, 25% 에탄올로 추출한 진교 추출물의 경우에 AMPK 활성 촉진 효과가 가장 높은 것으로 나타났다(실시예 1, 표 1 참조).
본 발명의 일실시예에서는 물, 25%, 50% 또는 70% 에탄올(EtOH)을 용매로 하여 제조한 진교 추출물을 3T3-L1 지방세포에 처리한 뒤, 지방 과립 정량 및 지방 축적 억제 효과를 확인한 결과. 25% 에탄올 추출물을 처리한 경우에 지방 과립 억제 효과가 가장 좋은 것으로 나타났다. 또한 물 추출물 보다 에탄올 추출물을 처리한 경우에 지방 축적양이 적은 것으로 나타났고, 25% 에탄올 추출물을 처리한 경우에 지방 축적 억제 효과가 가장 좋은 것을 확인할 수 있었다(실시예 1, 표 2 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 3T3-L1 지방세포에 진교 25% 에탄올 추출물 또는 메트포민을 각각 다른 용량으로 처리한 뒤, 지방축적 및 세포 생존률을 측정하여 비교한 결과, 진교 25% 에탄올 추출물이 메트포민에 비해서 우수한 지방 축적 억제 활성이 나타나는 것을 확인할 수 있었으며, 진교 25% 에탄올 추출물을 처리하는 용량이 증가하여도 세포 생존률이 감소하지 않아 세포 독성이 없는 것을 확인할 수 있었다(실시예 1-3, 도 1 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 3T3-L1 지방세포에 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 뒤 단백질을 추출하여 AMPK의 인산화를 확인하기 위한 웨스턴 블랏을 실시한 결과, AMPK의 기질 단백질인 AMPK, ACC 및 SREBP-1c의 인산화가 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 대표적인 AMPK 촉진제인 메트포민보다 강한 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다(실시예 2-1, 도 2 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 3T3-L1 지방세포에 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 뒤 SREBP-1c의 표적 DNA 결합(targe DNA binding) 활성을 확인하기 위한 ELISA를 실시한 결과, SREBP-1c의 표적 단백질 결합 활성이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었고, 메트포민보다 더 활성을 억제하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 2-2, 도 3 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 3T3-L1 지방세포에 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 뒤, RNA를 추출하여 real time PCR을 실시한 결과, 지방합성 전사인자인 SREBP-1c 및 지방합성효소인 ACC1, FAS, SCD1의 발현량이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었고, 메트포민보다 더 발현량을 억제하는 것을 확인할 수 있었다실시예 3, 도 4 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 마우스에 고지방식이를 공급하였고, 진교 25% 에탄올 추출물을 다른 용량으로 1일 1회 경구 투여한 뒤, 체중, 신장후지방조직(retroperitoneal adipose tissue), 부고환지방조직(epididymal adipose tissue) 및 간(liver)의 무게를 측정한 결과, 정상군(normal)에 비해 대조군(control)의 경우 체중, 신장후지방조직, 부고환지방조직 및 간의 무게가 증가하였고, 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 경우에 농도 의존적으로 체중, 신장후지방조직, 부고환지방조직 및 간의 무게가 감소하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 4-1, 도 5 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 고지방식이를 공급한 마우스에 진교 25% 에탄올 추출물을 다른 용량으로 1일 1회 경구 투여한 뒤 마취하여 심장에서 혈액을 채취하였고, 혈액을 응고시켜 원심분리 후 혈청을 수득하여 당(glucose) 및 중성지방(triglyceride) 함량을 측정한 결과, 정상군(normal)에 비해 대조군(control)의 경우 혈청 내 당 및 중성지방의 함량이 증가하였고, 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 경우에 혈청 내 당 및 중성지방의 함량이 감소하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 4-2, 도 6, 도 7 참조).
본 발명의 또 다른 일실시예에서는 고지방식이를 공급한 마우스에 진교 25% 에탄올 추출물을 다른 용량으로 1일 1회 경구 투여한 뒤 마취하여 심장에서 혈액을 채취하였고, 혈액을 응고시켜 원심분리 후 혈청을 수득하여 LDL 콜레스테롤(cholesterol)과 총 콜레스테롤(total choelsterol) 함량을 측정한 결과, 정상군(normal)에 비해 대조군(control)의 경우 혈청 내 LDL 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 함량이 증가하였으나, 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 경우에는 혈청 내 LDL 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 함량이 감소하는 것을 확인할 수 있었다(실시예 4-3, 도 8 참조).
본 발명의 일실시예에서는 진교 추출물이 3T3-L1 지방세포에서 체내 에너지 대사를 조절하고 체내 지방 생성과 축적에 관여하는 대사성 질환의 중요한 치료제 표적 단백질인 AMP-활성화 단백질 인산화효소(AMP-activated protein kinase, AMPK)의 활성을 촉진하고, SREBP-1c(Sterol regulatory element-binding protein-1c) 활성을 억제하는 것을 확인하였다. 또한 SREBP-1c에 의해 전사되는 ACC-1(Acetyl-CoA carboxylase 1), SCD-1(Stearoyl-CoA desaturase 1), FAS(fatty acid synthase)등의 지방합성효소의 발현을 억제하는 것을 확인하였다. 상기의 진교 추출물의 AMPK 활성화와 SREBP-1c 활성 억제 효과는 AMPK 촉진제로서 현재 당뇨병 치료제로 상용되고 있는 메트포민(metformin)보다 효과적이었으며, 세포독성이 없는 것을 확인하였다.
이에 통상의 기술자는 본 발명자들이 규명한 진교 추출물의 AMPK 활성화와 세포 내 지방 축적 억제 효과를 이용하여, 비만 등 지방 과다 생성 또는 지방 축적과 연관된 대사성 질환을 예방하고 병리를 개선하여 치료 효과를 갖는 안전하고 효과적인 의약 후보 물질로 개발할 수 있음을 이해할 수 있다.
따라서, 본 발명은 진교 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 AMPK 활성을 촉진시키고, 지방 축적, 지방 과립, 지방합성전사인자 활성 및 지방합성효소 발현을 억제하고, 체중, 혈당, 중성지방 및 콜레스테롤 함량을 감소시켜 대사성 질환을 예방하거나 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 지방세포에서 지방축적(fat accumulation)억제에 미치는 영향을 확인한 결과(a) 및 세포 생존율(cell viability)에 미치는 영향을 확인한 결과(b)를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 지방세포에서 AMPK, ACC 및 SREBP-1c의 인산화에 미치는 영향을 확인하기 위하여 웨스턴 블랏을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 SREBP-1c의 표적 DNA 결합(target DNA binding) 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, SREBP-1 transcription factor ELISA를 실시한 결과를 나타낸 것이다(*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 4는 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 지방합성 전사인자인 SREBP-1c(Sterol regulatory element-binding protein-1c)의 발현량(a), 지방합성효소인 ACC1(Acetyl-CoA carboxylase 1)의 발현량(b), FAS(fatty acid synthase)의 발현량(c) 및 SCD 1(Stearoyl-CoA desaturase 1)의 발현량(d)에 미치는 영향을 확인하기 위하여 real time-PCR을 실시한 결과를 그래프로 나타낸 것이다(*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 5는 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 마우스의 체중(a), 신장후지방조직(retroperitoneal adipose tissue)의 무게(b), 부고환지방조직(epididymal adipose tissue)의 무게(c) 및 간(liver)의 무게(d)에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 6은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 혈액 내 글루코스(glucose) 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 7은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 혈액 내 중성지방(triglyceride)의 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 8은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 혈액 내 LDL 콜레스테롤(cholesterol)(a) 및 총 콜레스테롤(total cholesterol)(b)의 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 2는 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 지방세포에서 AMPK, ACC 및 SREBP-1c의 인산화에 미치는 영향을 확인하기 위하여 웨스턴 블랏을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 SREBP-1c의 표적 DNA 결합(target DNA binding) 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, SREBP-1 transcription factor ELISA를 실시한 결과를 나타낸 것이다(*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 4는 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 메트포민과 비교하여 지방합성 전사인자인 SREBP-1c(Sterol regulatory element-binding protein-1c)의 발현량(a), 지방합성효소인 ACC1(Acetyl-CoA carboxylase 1)의 발현량(b), FAS(fatty acid synthase)의 발현량(c) 및 SCD 1(Stearoyl-CoA desaturase 1)의 발현량(d)에 미치는 영향을 확인하기 위하여 real time-PCR을 실시한 결과를 그래프로 나타낸 것이다(*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 5는 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 마우스의 체중(a), 신장후지방조직(retroperitoneal adipose tissue)의 무게(b), 부고환지방조직(epididymal adipose tissue)의 무게(c) 및 간(liver)의 무게(d)에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 6은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 혈액 내 글루코스(glucose) 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 7은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 혈액 내 중성지방(triglyceride)의 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
도 8은 진교 25% 에탄올 추출물(Q)이 용량에 따라 혈액 내 LDL 콜레스테롤(cholesterol)(a) 및 총 콜레스테롤(total cholesterol)(b)의 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다(* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험방법>
추출물의 제조
진교(Gentianae Macrophyllae Radix)는 ㈜ 씨케이를 통해 구입하였으며, 중국 운남성에서 재배하였고, 동의한약분석센터(www.dhac.kr)에서 관능검사, Aconitum 속 식물 혼입검사, 중금속 검사, 잔류농약 검사, 건조감량 검사, 회분 검사, 산불용성회분 검사, 엑스함량검사를 실시하여 적합으로 판정된 것을 사용하였다.
진교 25g을 물 200ml, 25% 에탄올 200ml, 50% 에탄올 200ml 또는 70% 에탄올 200ml에 넣고 65℃에서 4시간 동안 환류추출한 뒤 여과하여 1차 추출물을 수득하였고, 동일한 용매와 조건으로 반복 추출하여 2차 추출물을 수득하였다. 그 다음 1차 및 2차 추출물을 합한 뒤, 50℃에서 감압농축하여 에탄올을 제거하였고, 농출된 추출액을 냉동 및 동결건조하여 분말형태의 추출물을 획득하였다. 진교 추출물의 수율을 측정한 결과, 물 추출물 34.8%, 25% 에탄올 추출물 31.6%, 50% 에탄올 추출물 25.1%, 70% 에탄올 추출물 34.9%인 것을 확인할 수 있었다.
세포 배양
3T3-L1 지방세포를 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 구입하여 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)을 사용하여 5% CO2, 37℃의 조건으로 배양하였다. 세포 내 지방 축적을 유도하기 위해, 배양용기에 가득 자란 세포에 1 μg/m 인슐린(insulin), 0.25μM 덱사메타손(dexamethasone), 0.5mM의 3-이소부틸-1-메틸산틴(3-isobutyl-1-methylxanthine)을 첨가하였다. 이후 2일 마다 1μg/mL 인슐린을 포함한 DMEM으로 배지를 교체하면서 7일간 지방 축적을 지속시켰다.
Oil red O 염색
배양된 3T3-L1 지방세포를 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 용액으로 1시간 동안 고정시켰다. 그 다음 4% 파라포름알데하이드를 제거하고 PBS로 두 번 세척한 다음 Oil red O 용액을 넣은 뒤 30분 동안 암실에서 반응시켰다. 그 다음 용액을 제거하고 증류수로 3번 세척한 후, 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol)로 용출시켜서 510nm에서 흡광도를 측정하였다(Kasturi et al. J. Biol . Chem . 257:12224-12230, 1982).
AMPK
활성 정량
제조사의 지침에 따라 AMPK assay kit(Cyclex Inc., Columbia, MD, USA)를 사용하여 AMPK 활성을 측정하였다. 간략하게, 배양된 지방세포를 모아서 용해(lysis)시킨 후, IRS-1(insulin receptor substrate-1)의 세린(serine) 789 아미노산을 포함한 펩타이드가 코팅된 96 웰 플레이트에 첨가하였고, 50 μM ATP를 첨가한 후 30℃에서 30분 동안 인산화 반응을 시켰다. 반응 후 anti-phospho-IRS-1 항체를 첨가하고, HRP(horse-radish peroxidase)가 컨쥬게이션(conjugation)된 2차 항체를 첨가하고 kit에서 제공되는 기질용액을 가하여 발색 반응시키고 450 nm에서 흡광도를 측정하여 AMPK의 활성을 정량하였다.
세포 생존율(cell viability) 정량
세포 독성을 평가하기 위해 세포 생존율을 정량하였다. 세포 생존율은 세포가 hydroxyethyl disulfide를 mercaptoethanol로 전환시키는 활성을 정량하는 방법으로 CellCountEZ Cell Survival Assay Kit(Rockland Immunochemicals, Limerick, PA, USA)를 사용하여 정량하였다.
웨스턴
블랏
3T3-L1 지방세포에 진교 25% 에탄올 추출물을 다양한 농도로 처리하였다. 그 다음 배지를 제거하고, 세포에서 단백질을 추출하였다. 그 다음 12% SDS-PAGE 젤에서 분리한 후, nitrocellulose membrane(Bio-Rad Laboratories Inc.)으로 이동시키고, 상기 membrane을 5% 탈지 분유로 blocking한 후, 1:1000으로 희석된 1차 항체 및 2차 항체와 각각 반응시켰다. 항체와 반응시킨 membranes를 PBST 용액으로 씻은 후, Enhancecd Chemi-Luminescence 시약(Thermo Fisher Scientific, Inc. Waltham, MA, USA)에 반응시키고, X-ray film에 노출시켜 단백질 밴드를 분석하였다.
상기 방법에서 사용한 항체는 다음과 같다.
1차 항체: Anti-phoshorylated (p)-AMPK, anti-AMPK, anti-p-SREBP-1c (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA), Anti-SREBP-1c (BD Bioscience, Franklin Lakes, NJ, USA), Anti-beta-actin, anti-TATA box binding protein(TBP) (Santa Cruz, Biotechnology, Dallas, TX, USA)
2차 항체: anti-mouse IgG, anti-rabbit IgG 2차항체 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA).
통계 분석
모든 분석은 SPSS 21.0 소프트웨어(SPSS Inc, USA)를 사용하여 실시하였고, 모든 데이터는 means ±SEM으로 표현하였다.
<
실시예
1>
진교
추출물의 농도에 따른 효과
<1-1>
진교
추출물의 농도에 따른
AMPK
활성촉진효과 측정
각기 다른 농도의 에탄올로 추출한 진교 추출물이 지방세포에서 나타내는 효과를 확인하기 위하여 다음과 같이 실험을 실시하였다.
상기 실험방법에 따라, 25%, 50% 또는 70% 에탄올(EtOH)로 진교 추출물을 제조하였다. 지방세포인 3T3-L1 세포를 배양하였고, 세포에 각각 다른 농도의 진교 추출물을 처리하였다. 진교 추출물을 DMSO(dimethylsulfoxide)에 녹여서 최종 부피를 0.2 %로 하여 처리하였다. 0.2% DMSO는 3T3-L1 세포에 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였고, 대조군에는 0.2% DMSO를 처리하였다. 100% 물로 추출한 추출물(100% water 추출물), 25% 에탄올(EtOH) 추출물, 50% 에탄올(EtOH) 추출물, 70% 에탄올(EtOH) 추출물을 각각 250, 120, 62 ㎍/ml로 처리하였다. 그 다음 상기 실험방법에 따라 배양된 세포를 모아서 용해(lysis)시킨 다음 95 웰 플레이트에 넣고, AMPK assay kit(CycLex Co. Japan)를 이용하여 AMPK의 활성을 정량하였다.
그 결과 표 2에 나타난 바와 같이, 진교 100% 물 추출물은 대조군의 AMPK 활성과 유사한 것으로 나타난 반면, 에탄올 추출물은 대조군에 비해 AMPK 활성이 증가하는 것으로 나타났다. 에탄올 추출물을 250 ㎍/ml을 처리한 것을 비교하였을 때, 25% 에탄올 추출물을 처리한 경우에 AMPK 활성 촉진율이 가장 높고, 70% 에탄올 추출물을 처리한 경우가 AMPK 활성 촉진율이 가장 낮은 것으로 나타났다.
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물이 AMPK 활성 촉진 효과가 가장 좋은 것을 확인할 수 있었다.
| 처리농도 |
AMPK활성
(대조군 대비 비율) (평균± 표준편차, n=4) |
unpaired t-test
(p-value) |
대조군 대비
AMPK 활성 촉진율 |
| 대조군 (adipocyte) | 1.000 ± 0.236 | - | |
| 진교 100% water 추출물 (250μg/ml) | 0.922 ± 0.182 | 0.620 | - |
| 진교 100% water 추출물 (125μg/ml) | 0.876 ± 0.118 | 0.384 | - |
| 진교 100% water 추출물 (62μg/ml) | 0.908 ± 0.305 | 0.651 | - |
| 진교 25% EtOH 추출물 ( 250μg /ml) | 1.788 ± 0.208 | 0.002 | 78. 84 % |
| 진교 25% EtOH 추출물 (125μg/ml) | 1.373 ± 0.042 | 0.021 | 37.33 % |
| 진교 25% EtOH 추출물 (62μg/ml) | 0.952 ± 0.237 | 0.784 | - |
| 진교 50% EtOH 추출물 (250μg/ml) | 1.509 ± 0.132 | 0.009 | 50.90 % |
| 진교 50% EtOH 추출물 (125μg/ml) | 1.212 ± 0.090 | 0.145 | 21.16 % |
| 진교 50% EtOH 추출물 (62μg/ml) | 0.858 ± 0.116 | 0.322 | - |
| 진교 70% EtOH 추출물 (250μg/ml) | 1.230 ± 0.179 | 0.172 | 22.95 % |
| 진교 70% EtOH 추출물 (125μg/ml) | 0.946 ± 0.093 | 0.685 | - |
| 진교 70% EtOH 추출물 (62μg/ml) | 0.900 ± 0.207 | 0.548 | - |
<1-2>
진교
추출물의 농도별 지방 축적 억제 효과
배양된 3T3-L1 세포에 진교 추출물을 농도와 용량을 다르게 하여 처리하였다. 진교 추출물을 DMSO(dimethylsulfoxide)에 녹여서 최종 부피를 0.2%로 하여 처리하였다. 0.2% DMSO는 3T3-L1 세포에 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였고, 대조군에는 0.2% DMSO를 처리하였다. 100% 물로 추출한 추출물(100% water 추출물), 25% 에탄올(EtOH) 추출물, 50% 에탄올(EtOH) 추출물, 70% 에탄올(EtOH) 추출물을 각각 250, 120, 62 ㎍/ml로 처리하였다. 상기 실험방법과 같이 Oil red O 염색을 통해 지방과립을 정량하였다.
그 결과 표 3에 나타난 바와 같이, 진교 100% 물 추출물의 지방 축적양은 대조군과 유사한 반면, 에탄올 추출물을 처리한 경우에 지방 축적양이 대조군에 비해 적은 것으로 나타났다. 또한 25% 에탄올 추출물을 250μg/ml 처리한 경우에 지방 축적양이 가장 적은 것으로 나타났다.
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물이 지방 축적 억제 효과가 가장 좋은 것을 확인할 수 있었다.
| 처리농도 |
지방 축적
(대조군 대비 비율) (평균± 표준편차, n=4) |
unpaired t-test
(p-value) |
대조군 대비
지방 축적 억제율 |
| 대조군 (adipocyte) | 1.000 ± 0.067 | - | |
| 진교 100% water 추출물 (250μg/ml) | 0.970 ± 0.068 | 0.549 | |
| 진교 100% water 추출물 (125μg/ml) | 1.006 ± 0.130 | 0.935 | |
| 진교 100% water 추출물 (62μg/ml) | 1.022 ± 0.126 | 0.764 | |
| 진교 25% EtOH 추출물 ( 250μg /ml) | 0.515 ± 0.011 | >0.001 | 48. 46 % |
| 진교 25% EtOH 추출물 (125μg/ml) | 0.592 ± 0.029 | >0.001 | 40.82 % |
| 진교 25% EtOH 추출물 (62μg/ml) | 0.658 ± 0.024 | >0.001 | 34.18 % |
| 진교 50% EtOH 추출물 (250μg/ml) | 0.630 ± 0.025 | >0.001 | 37.02 % |
| 진교 50% EtOH 추출물 (125μg/ml) | 0.710 ± 0.009 | >0.001 | 29.02 % |
| 진교 50% EtOH 추출물 (62μg/ml) | 0.745 ± 0.020 | >0.001 | 25.47 % |
| 진교 70% EtOH 추출물 (250μg/ml) | 0.793 ± 0.014 | 0.001 | 20.73 % |
| 진교 70% EtOH 추출물 (125μg/ml) | 0.778 ± 0.008 | 0.001 | 22.21 % |
| 진교 70% EtOH 추출물 (62μg/ml) | 0.778 ± 0.013 | >0.001 | 22.21 % |
이상의 실시예에서 진교 25% 에탄올 추출물이 AMPK 활성화 효과 및 지방축적 억제효과가 가장 좋았으므로, 이후의 실시예는 모두 진교 25% 에탄올 추출물을 사용하여 실시하였다.
<1-3> 진교 추출물의 세포 독성 및 지방 축적 억제효과
상기 실시예에서 AMPK 활성화 및 지방축적 억제에 가장 좋은 효과를 나타낸 진교 25% 에탄올 추출물의 세포 독성 및 지방 축적 억제효과를 대표적인 AMPK 촉진제로 상용화된 메트포민과 비교하기 위한 실험을 다음과 같이 실시하였다.
상기 실험방법에 따라, 3T3-L1 지방세포를 7일간 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 0, 30, 100, 300, 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 또한 대표적인 AMPK 촉진제로 상용화된 메트포민(metformin, MET)을 0, 30, 100, 300, 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 그 다음 세포에서 지방축적양과 세포 생존율을 측정하여 비교하였다.
그 결과 도 1에 나타난 바와 같이, 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 처리한 경우와 메타포민(MET)을 처리한 경우 모두 용량에 따라 지방축적억제활성이 증가하는 것으로 나타났다. 진교 25% 에탄올 추출물이 메토포민에 비해서 지방축적억제활성이 더 좋은 것으로 나타났다(도 1a). 또한 진교 25% 에탄올 추출물(Q)과 메트포민(MET)은 모두 1000 μg/ml의 농도에 이르기까지 세포 생존율이 감소하지 않는 것으로 나타났다(도 1b).
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물이 메트포민보다 지방축적억제활성이 더 우수한 것을 확인할 수 있었으며, 상품화된 메트포민과 같이 세포독성이 없는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 2>
진교 추출물이 AMPK 및 지방합성전사인자 SREBP-1c의 활성에 미치는 효과
<2-1> 진교 추출물이 AMPK의 활성에 미치는 효과
상기 실시예 1에서 가장 좋은 효과를 나타낸 진교 25% 에탄올 추출물을 이용하여, 진교 추출물이 AMPK의 활성에 미치는 효과를 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
AMPK는 serine/threonine kinase로서, 세포 내 에너지 고갈에 따른 ATP 감소 및 AMP 증가에 의해 활성화되며, AMPK의 활성화는 인체 세포 내 지방의 합성을 억제하고 분해를 촉진하는 역할을 한다. 이에 AMPK는 비만, 당뇨병, 지방간, 고지혈증 등 대사성 질환의 therapeutic target으로 잘 알려 져있다(Zhang BB et al., Cell Metab, 9:407-416, 2009; Fogarty S et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1804:581-591; Hardie DG, Diabetes, 62:2164-2172, 2013). AMPK에 의해 인산화되는 기질(substrate) 단백질로는 AMPK, ACC(acetyl-CoA carboxylase) 및 SREBP-1c(Sterol regulatory element-binding protein-1c)가 알려져 있다 (Gowans GJ et al., Cell Metab 18:556-566, 2013; Li Y et al., Cell Metab 13:376-388, 2011).
상기 실험방법에 따라 3T3-L1 지방세포를 7일간 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 0, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 또한 대표적인 AMPK 촉진제로 상용화된 메트포민(metformin, MET)을 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 그 다음 세포에서 단백질을 추출하여 웨스턴 블랏을 실시하였다.
그 결과 도 2에서 나타난 바와 같이, 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 처리한 경우에 AMPK, ACC 및 SREBP-1c의 인산화가 농도에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 또한 진교 25% 에탄올 추출물을 100~300 μg/ml로 처리한 경우에 메트포민 1000 μg/ml을 처리한 경우와 유사한 효과가 나타났고, 동일하게 1000 μg/ml을 처리한 경우에는 인산화가 더 증가하는 것으로 나타났다.
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물은 지방합성전사인자인 SREBP-1c 및 지방합성효소인 ACC 및 AMPK를 인산화 시키며, 메트포민에 비해 더 강한 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
<2-2> 진교 추출물이 SREBP-1c의 활성에 미치는 효과
상기 실시예 1에서 가장 좋은 효과를 나타낸 진교 25% 에탄올 추출물을 이용하여, 진교 추출물이 SREBP-1c 의 활성에 미치는 효과를 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
SREBP(Sterol regulatory element-binding protein)는 지방산과 콜레스테롤의 생합성 경로에 관련된 효소를 발현시켜 간과 지방세포에서 콜레스테롤 및 지방산의 합성을 유도하는 중요한 전사 활성인자로, SREBP-1a, SREBP-1c, SREBP-2의 3가지 isoform으로 분류된다. 이 중 SREBP-1c가 지방, 간, 근육 등의 조직에서 가장 많이 발현되며, 지방의 합성에 관여하는 주요 효소들인 ACC1(acetyl-CoA carboxylase 1), FAS(fatty acid synthatase), SCD1(stearoyl-CoA desaturase 1) 및 SREBP-1c 자체의 발현을 일으키는 전사인자의 역할을 한다는 것이 알려져 있다(Jeon TI and Osborne TF, Trends Endocrinol Metab, 23: 65-72, 2012). 또한 AMPK에 의한 SREBP-1c의 인산화는 SREBP-1c의 활성을 감소시킨다는 것이 알려져 있다(Yang J et al., J Cell Biochem, 106:414-426, 2009; Li Y et al., Cell Metab 13:376-388, 2011).
상기 실험방법에 따라 3T3-L1 지방세포에 7일간 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 0, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 상용화된 의약품 중 대표적인 AMPK 촉진제인 메트포민(metformin, MET)을 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 그 다음 SREBP-1 전사인자 ELISA (Cayman Chemical Co. Ann Arbor, MI, USA)를 사용하여 SREBP-1c의 target DNA(5’-TCACCTGA-3’) 결합(binding) 활성을 측정하였다.
그 결과 도 3에서 나타난 바와 같이, 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 처리한 경우에 SREBP-1c의 표적 DNA 결합 활성이 농도에 따라 감소하는 것으로 나타났다. 또한 진교 25% 에탄올 추출물을 30~300 μg/ml로 처리한 경우에 메트포민 1000 μg/ml을 처리한 경우와 유사한 효과가 나타났고, 동일하게 1000 μg/ml을 처리한 경우에는 표적 DNA 결합 활성이 더 감소하는 것으로 나타났다.
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물은 지방합성전사인자인 SREBP-1c의 표적 DNA 결합을 억제시키며, 메트포민에 비해 더 강한 억제활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 3>
진교 추출물의 지방합성전사인자 및 지방합성효소 발현 억제 효과
상기 실시예 2에서 진교 25% 에탄올 추출물에 의해 AMPK의 활성이 촉진되고, SREBP-1c의 인산화가 증가하며, SREBP-1c의 target DNA binding 활성이 억제되는 것을 확인하였다. 이에 진교 추출물이 지방합성 전사인자와 지방합성효소의 발현량에 미치는 영향을 확인하기 위하여 다음과 같이 실험을 실시하였다.
상기 실험방법에 따라 3T3-L1 지방세포에 7일간 진교 25% 에탄올 추출물을 0, 31, 62, 250, 500, 1000 ㎍/ml로 처리하였다. 그 다음 세포에서 RNeasy Kit(Qiagen, Germany)를 사용하여 RNA를 추출하였고, cDNA Reverse Transcription kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 cDNA를 합성시켰다. 그 다음, Taqman 방법의 real time PCR을 실시하여, 지방합성 전사인자인 SREBP-1c(Mm00550338_m1, Applied Biosystems)와 지방합성효소인 ACC1(Mm01304257_m1, Applied Biosystems), FAS(Mm01253292_m1, Applied Biosystems) 및 SCD1(Mm00772290_m1, Applied Biosystems)의 발현량을 측정하였고, 대조군을 기준으로 발현량의 비율을 측정하였다. 대조군으로는 18S rRNA(Hs99999901_s1, Applied Biosystems)를 사용하였다.
그 결과 도 4에 나타난 바와 같이, 25% 에탄올 추출물(Q)을 넣었을 때, 지방합성 전사인자인 SREBP-1c(a)의 발현량이 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났으며, 지방합성효소인 ACC1(b), FAS(c), SCD1(d)의 발현량도 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났고, 메트포민(MET) 대비 우수한 효과를 나타냈다. 또한, 진교 25% 에탄올 추출물을 250~500 μg/ml로 처리한 경우에 메트포민 1000 μg/ml을 처리한 경우와 유사한 효과가 나타났고, 동일하게 1000 μg/ml을 처리한 경우에는 발현량이 현저하게 감소하는 것으로 나타났다.
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물이 지방합성전사인자와 지방합성효소의 발현을 억제하는 것으로 보아 지방축적에 의한 비만 및 고지혈증을 억제하는 효과가 있다는 것을 확인할 수 있었다.
<
실시예
4>
진교
추출물이 생체 내에 미치는 영향
진교 25% 에탄올 추출물이 고지방식이 유발 비만 마우스 모델에서 생체에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 다음과 같은 실험을 실시하였다.
<4-1>
진교
추출물이 체중에 미치는 영향
중앙실험동물에서 4주령의 C57BL/6N 수컷 마우스를 구입하였다. 1주일 동안 실험실 환경에 적응하도록 한 후 실험에 사용하였다. 정상 마우스(normal)군은 10% 지방이 함유된 정상식이를 공급하였고, 대조군(control)과 실험군은 45% 지방이 함유된 고지방식이를 공급하였다. 실험군은 8주 동안 진교 25% 에탄올추출물(Q)를 100, 300, 900 mg/Kg의 용량으로 1일 1회 경구 투여하였다. 8주 후에 에테르로 마취하여 심장에서 혈액을 채취하였다. 그 다음 마우스를 희생시켜 복강 내에서 신장후지방조직(retroperitoneal adipose tissue)와 부고환지방조직(epididymal adipose tissue) 및 간(liver)을 절취하여 무게를 측정하였다.
그 결과 도 5에 나타난 바와 같이, 정상군(normal)에 비해 대조군(control)의 경우 체중(a), 신장후지방조직(retroperitoneal adipose tissue)(b)와 부고환지방조직(epididymal adipose tissue)(c) 및 간(liver)(d)의 무게가 증가하였고, 진교 25% 에탄올 추출물(Q)을 처리한 군에서 농도 의존적으로 무게가 감소하는 것으로 나타났다.
<4-2>
진교
추출물이 혈당 및 중성지방 함량에 미치는 영향
채취한 혈액을 응고시킨 다음 8000rpm에서 10분 동안 원심분리 하였고, 혈청을 수득하였다. 혈액생화학분석기(Modular analytics, Hitachi, Japan)를 사용하여 혈청 내의 당(glucose) 및 중성지방(triglyceride)의 함량을 측정하였다.
그 결과 도 6 및 도 7에서 나타난 바와 같이, 정상군(normal)에 비해 대조군(control)의 경우 혈청 내 당의 함량(도 6) 및 중성지방(도 7)의 함량이 증가하였으나, 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 군에서는 혈청 내 중성지방의 함량이 농도 의존적으로 감소하였고, 혈청 내 당의 함량은 감소하였으며, 300 mg/kg 투여군과 900 mg/kg 투여군의 혈청 내 당 함량은 거의 유사한 것으로 나타났다.
<4-3>
진교
추출물의 콜레스테롤 함량에 미치는 영향
채취한 혈액을 응고시킨 다음 8000rpm에서 10분 동안 원심분리 하였고, 혈청을 수득하였다. 혈액생화학분석기(Modular analytics, Hitachi, Japan)를 사용하여 혈청 내의 LDL 콜레스테롤(cholesterol)과 총 콜레스테롤(total choelsterol)의 함량을 측정하였다.
그 결과 도 8에서 나타난 바와 같이, 정상군(normal)에 비해 대조군(control)의 경우 혈청 내의 LDL 콜레스테롤(a) 및 총 콜레스테롤(b)의 함량이 증가하였으나, 진교 25% 에탄올 추출물을 처리한 군에서는 혈청 내 LDL 콜레스테롤과 총 콜레스테롤의 함량이 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났다.
이를 통해, 진교 25% 에탄올 추출물이 체중, 지방조직 및 간의 무게를 감소시키고, 혈액 내의 당, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 함량을 감소시킴으로서 비만, 당뇨병, 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증과 같은 대사성 질환에 대한 치료 효과가 있다는 것을 확인할 수 있었다.
이상 살펴본 바와 같이 본 발명의 방법은 AMPK 활성을 촉진시키고, 지방 축적, 지방 과립, 지방합성전사인자 SREBP-1c 활성 및 지방합성효소 발현을 억제하고, 체중, 지방조직, 혈당, 중성지방 및 콜레스테롤 함량을 감소시켜 대사성 질환을 예방하거나 치료하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (6)
- 탄소수 1 내지 6개의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 진교 추출물(Gentianae Macrophyllae Radix)을 유효성분으로 포함하는 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증 및 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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- 탄소수 1 내지 6개의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 진교 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤증 및 지방간으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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