JP5389434B2 - アディポネクチン発現低下抑制剤及びその用途 - Google Patents
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[1]プレニル桂皮酸誘導体を有効成分とする、アディポネクチン発現低下抑制剤。
[2]プレニル桂皮酸誘導体が以下の化学式(化1)で表されることを特徴とする、[1]に記載のアディポネクチン発現低下抑制剤、
[3]プレニル桂皮酸誘導体が、以下のいずれかの化学式で表される化合物である、[1]に記載のアディポネクチン発現低下抑制剤。
[5]医薬、食品、又は化粧料である、[4]に記載の組成物。
糖尿病や肥満の治療又は予防に有効な手段を創出すべく、アディポネクチンの発現低下を抑制できる化合物を探索した。探索にあたり、プロポリス中の成分に注目した。
マウス由来繊維芽細胞株3T3-L1(ヒューマンサイエンス研究資源バンク)を24ウェルプレートに撒き、10% ウシ胎児血清(FBS)(Japan Bioserum社)含有DMEM(シグマ社)にて、5% CO2、37℃で培養した。細胞がハイパーコンフルエントになった時点で、分化誘導剤として最終濃度がそれぞれ2μM インスリン(Insulin)(シグマ社)、1μM デキサメタソン(dexamethasone)(ICN社)、及び0.25mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(3-isobutyl-1-methylxanthine)(ICN社)を含む10% FBS含有DMEMに培地交換し(0日目とする)、3日間培養した。その後2μM インスリン含有10% FBS含有DMEMに培地交換して(3日目)培養を続け、2日間ごとに同様の培地に交換して4日間培養した(7日目)。これにより、繊維芽細胞は、ほぼ100%が成熟脂肪細胞へ分化した。
被検物質として(E)-3-(4-hydroxy-3,5-bis(3-methylbut-2-enyl)phenyl)acrylic acid(アルテピリンC(ArtC))及びCaffeic acid phenethyl ester(CAPE)を検討した。アルテピリンCはブラジル産プロポリスやアレクリン(Baccharis dracunculifolia)に豊富に含まれる成分である。また、CAPEもプロポリスの成分である。尚、アルテピリンCの作用として抗酸化作用、がん細胞増殖抑制作用、抗炎症作用等が報告されている。
培養終了後、培地を取り除き、細胞をPBS(phosphate buffered saline)で洗浄した後に、1ウェルあたり1mLのQIAZOL(キアゲン社)を加え、セルスクレイパーで細胞を回収し、全量を滅菌済みの1.5 mL容チューブに加えてヴォルテックスミキサーでよく混合して5分間室温で静置した。その後、200μLのクロロホルムを加えてヴォルテックスミキサーでよく混合した後、そのまま室温で5分間静置した。次に、12000×g、4℃で15分間遠心分離し、水層を新しい1.5 mL容チューブに回収した。回収した液に同量のイソプロパノールを加えてよく混合し、室温で5分間静置した。次に、12000×g、4℃で15分間遠心分離し、上清を取り除いた。さらに1mLの冷70%エタノールを加えて軽く混合した後、12000×g、4℃で5分間遠心分離し、上清を取り除いた。そのまま沈殿を室温で5分間風乾させた。次に、沈殿にジエチルピロカーボネート(DEPC)で処理した水(DEPC処理水)30μLを加えてピペッティングを行い、よく混合した。分光光度計(NanoDrop ND-1000)を用いて、260nmにおける吸光度を測定し、RNA濃度を定量した。
アプライドバイオシステムズ社のHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kitを用いて行った。得られたRNA 1μgを含む、13.2μLのDEPC処理水、2μLの10×reverse transcription buffer (アプライドバイオシステムズ社)、0.8μLの100mM 25×dNTP Mixture (アプライドバイオシステムズ社)、1μLの20U/μL ribonuclease inhibitor(アプライドバイオシステムズ社)、1μLの50 U/μL MuLV reverse transcriptase(アプライドバイオシステムズ社)、2μLの50μM 10×random primer(アプライドバイオシステムズ社)を加え(計20μL)、25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間反応させ、cDNAを合成した。
得られたcDNA 1μgを含む11.25μLのDEPC処理水、12.5μLのTakara premix Ex Taq(タカラバイオ社)、ROX reference dye(タカラバイオ社)及び1.25μLのTaqman (R) Gene expression Assays(品番:Mm00456425Mm_m1(マウスアディポネクチン用)とMm00607939_s1(マウスβ-アクチン用))、アプライドバイオシステムズ社)を加え(計25μL)、7300 real-time PCRシステム(アプライドバイオシステムズ社)のプロトコールに従ってリアルタイムPCRによる遺伝子発現量測定を行なった。アディポネクチン遺伝子発現量のmRNA量と内因性コントロールとしてβ−アクチン遺伝子発現量のmRNA量を測定し、アディポネクチン遺伝子発現量のmRNA量をβ−アクチン遺伝子発現量のmRNA量で割って補正した値をアディポネクチンの発現量とした。
以上の通り、アルテピリンCが優れたアディポネクチン発現低下抑制作用を発揮することが明らかとなった。アルテピリンCはプレニル桂皮酸誘導体の一つである。プレニル桂皮酸誘導体は特徴的な構造(骨格)を共有する。このことから、他のプレニル桂皮酸誘導体についても同様の作用を示す可能性が高いと予想された。そこで、各種プレニル桂皮酸誘導体の作用を比較検討することにした。実験方法は、被検物質として(E)-3-(4-hydroxyphenyl)acrylic acid(p-クマル酸:CA)、(E)-3-(4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl)acrylic acid(ドゥルパニン:P1)、アルテピリンC(ArtC)、(E)-3-(3-(3-methylbut-2-enyl)-4-(3-phenylpropanoyloxy)phenyl)acrylic acid(バッカリン:P15)、(E)-3-(4-(isobutyryloxy)-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl)acrylic acid(P14)及び(E)-3-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-8-(3-methylbut-2-enyl)chroman-6-yl)acrylic acid(P9)用いたこと(図2を参照)並びに培地への被検物質の添加濃度を25μMとしたこと以外は1.の場合と同様である。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
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