JP5919241B2 - レチノイドx受容体アゴニスト剤 - Google Patents
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Description
前記レチノイドX受容体アゴニスト剤において、ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト活性を有することが好ましい。また、前記レチノイドX受容体アゴニスト剤において、アディポネクチンの発現誘導剤として用いられることが好ましい。
本実施形態のレチノイドX受容体アゴニスト剤は、有効成分としてドルパニンを含有する。ドルパニンは、下記一般式(2)に示される構造を有する。
ドルパニンによるレチノイドX受容体アゴニスト活性の最大値は、ベキサロテンによるレチノイドX受容体アゴニスト活性の最大値のおよそ50%である。この活性であれば、相応量のドルパニンを含む医薬品、食品、サプリメント等は、レチノイドX受容体アゴニスト剤として機能できる。また、ドルパニンは、レチノイドX受容体アゴニスト活性だけでなく、ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト活性をも有する。このドルパニンのデュアルアゴニストとしての特性は、既知のレチノイドX受容体アゴニスト物質であるベキサロテンでは発揮できない特性である。
(1)本実施形態のレチノイドX受容体アゴニスト剤は、有効成分としてドルパニンを含有する。そして、ドルパニンは、既知のレチノイドX受容体アゴニストであるベキサロテンとは基本骨格が異なっており、その特性も異なっている。したがって、本実施形態のレチノイドX受容体アゴニスト剤は、ベキサロテンとは異なった症状への適用が期待できる。
・ 上記実施形態のレチノイドX受容体アゴニスト剤は、ヒトが摂取する医薬品、飲食品及びサプリメントとして実施することができるのみならず、家畜等の人以外の動物に投与する飼料や薬剤として実施してもよい。
(ルシフェラーゼレポーターアッセイ法)
各受容体に対するアゴニスト活性を測定するにあたっては、公知のルシフェラーゼレポーターアッセイ法を利用した。以下に、簡単にその内容を説明する。
ブラジル産プロポリスに対してエタノールを溶媒とする溶媒抽出法を行うことにより、プロポリスのエタノール抽出物を得た。このようにして得られたエタノール抽出物をサンプルとし、レチノイドX受容体を対象受容体として、上で説明したルシフェラーゼレポーターアッセイ法によりアゴニスト活性を測定した。加えて、レチノイドX受容体アンタゴニストとして知られているPA452(10μM)の存在下においても、同様にアゴニスト活性を測定した。また、レチノイドX受容体アゴニスト物質として既に知られているベキサロテンについても、PA452非存在下、存在下の両条件で、レチノイドX受容体アゴニスト活性を測定した。
図2に示すように、ブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を、シリカ系ゲルを担体とし、ヘキサン/アセトン混合液を溶媒としたカラムクロマトグラフィーに供し、フラクション1〜28を得た。これら複数のフラクションのうち最もレチノイドX受容体アゴニスト活性が高いフラクション13についてエバポレーターで溶媒を蒸発させ、その残渣をエタノールに溶解した。そのエタノール溶解液にろ過を行って不純物を除去した。不純物を除去したろ液を、シリカ系ゲルを担体とし、アセトニトリル/水混合液を溶媒とした逆相のオープンカラムクロマトグラフィーに供した。これにより得られたフラクション1〜39のうち最もレチノイドX受容体アゴニスト活性が高いフラクション7に含まれる化学物質を同定したところドルパニンであった。
ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γを対象受容体として、上で説明したルシフェラーゼレポーターアッセイ法により、ドルパニンのペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト活性を測定した。また、同様にして、アルテピリンC、及び既にペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト物質としてしられているロシグリタゾンについても、ルシフェラーゼレポーターアッセイ法により、ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト活性を測定した。
ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体α、ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体δ、及びペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γに対するドルパニンの結合活性を、EnBio RCASキット(藤倉化成社)を用いて測定した。このキットによる試験では、添加したサンプルが受容体に結合しない場合には発色が減衰せず、添加したサンプルが受容体に結合する場合には発色が減衰する。
ドルパニンを培養細胞に投与した場合におけるペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γ標的遺伝子の発現量を評価するため、以下の試験を行った。
接着細胞であるHeLa細胞(子宮頸がん由来細胞株)、A549細胞(肺がん由来細胞株)、MCF7細胞(乳がん由来細胞)に対してそれぞれ所定濃度のドルパニンを添加し、その48時間後にMTTアッセイによって細胞の生存率を測定した。なお、MTTアッセイとは、テトラゾリウム塩が生細胞の代謝活性によってフォルマザンに還元されて発色することを利用した方法であり、発色の程度(吸光度)が生細胞数に比例するものである。
・ ドルパニンはプロポリス由来であることを特徴とする前記レチノイドX受容体アゴニスト剤。
・ ドルパニン以外のペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト物質を含有しないことを特徴とする前記レチノイドX受容体アゴニスト剤。
Claims (3)
- ドルパニンを有効成分として含有することを特徴とするレチノイドX受容体アゴニスト剤。
- ペルオキシソーム増殖剤感受性受容体γアゴニスト活性を有することを特徴とする請求項1に記載のレチノイドX受容体アゴニスト剤。
- アディポネクチンの発現誘導剤として用いられることを特徴とする請求項2に記載のレチノイドX受容体アゴニスト剤。
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