JP5877731B2 - Ｕｃｐ−３発現促進剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ＵＣＰ−３発現促進剤に関するものである。
近年、飽食や運動不足等の生活習慣が原因となって体脂肪が増加し、肥満が増えている。このような肥満の増加は、人間ばかりでなく、ペットや家畜においても見られる。肥満は、高脂血症、糖尿病、動脈硬化等の成人病の原因になるため、美容の面で問題となるばかりでなく、健康の面でも大きな問題となる。
肥満の主な原因の一つとして、過剰な栄養供給による中性脂肪の蓄積が挙げられる。食事により吸収された脂肪や炭水化物の余剰分は、遊離脂肪酸を経て中性脂肪へと合成され、脂肪細胞にて蓄積される。このため、中性脂肪の蓄積を減らして肥満を解消するためには、遊離脂肪酸を効率的に分解・減少させることが望ましい。遊離脂肪酸を分解・減少させる方法としては、運動等による酸素呼吸の活性化に伴う化学エネルギーへの変換（ＡＴＰの合成）のほかに、脱共役タンパク質（uncoupling protein，ＵＣＰ）による熱エネルギーへの変換が挙げられる。
脱共役とは、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化反応において、電子伝達で得られたエネルギーがＡＴＰ合成反応に共役することを阻害することをいう。脱共役タンパク質は、酸化的リン酸化によるミトコンドリアでのプロトン勾配を緩和することで、本来ＡＴＰ合成反応に共役されるエネルギーを熱エネルギーとして放出させる機能を有する。
脱共役タンパク質としては、ＵＣＰ１〜５が知られている。このうちＵＣＰ３をマウスにて過剰発現させると、高脂肪食により誘導される体重増加やインスリン抵抗性が抑制されることが知られている（非特許文献１参照）。また、ＵＣＰ３は活性酸素の減少・消去にも関与することが示唆されている（非特許文献２参照）。このため、ＵＣＰ３の機能を活性化することができれば、遊離脂肪酸の分解の促進及び熱エネルギーへの変換により、肥満や冷え性等の予防・改善につながるほか、２型糖尿病、酸化ストレスが関与する各種疾患の改善につながると期待される。
従来、ＵＣＰ３の発現促進作用を有する物質としては、アニリン誘導体とイソチオシアナート誘導体との反応により得られるチオ尿素誘導体（特許文献１参照）、ラクトフェリン（特許文献２参照）等が提案されているが、未だ十分とは言い難く、さらなる新しいＵＣＰ３発現促進作用を有する物質の開発及び提供が強く求められている。
Choi,CS. et al，２００７年，J.Clin.Invest.，Vol.117，p.1995-2003
Toime,LJ. and Brand,MD.，２０１０年，Free Rad.Biol.Med.，Vol.49，p.606-11
本発明は、優れたＵＣＰ−３発現促進作用を有する化合物を見出し、それを有効成分とするＵＣＰ−３発現促進剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明のＵＣＰ−３発現促進剤は、エピガロカテキンを有効成分として含有することを特徴とする。
本発明によれば、ＵＣＰ−３発現促進作用に優れたＵＣＰ−３発現促進剤を提供することができる。
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、エピガロカテキンを有効成分として含有するものである。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、エピガロカテキンを有効成分として含有するものである。
エピガロカテキンは公知化合物であり、エピガロカテキンを含有する植物抽出物から公知の方法にて単離・精製することにより製造してもよく、また公知の方法にて合成することにより製造してもよい。また、エピガロカテキンは市販されているため、これを用いてもよい。
エピガロカテキンは、優れたＵＣＰ−３発現促進作用を有しているため、ＵＣＰ−３発現促進剤の有効成分として用いることができる。本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品等の幅広い用途に使用することができる。
また、エピガロカテキンは、そのＵＣＰ−３発現促進作用を利用して、それぞれ抗肥満剤や冷え性の予防・改善剤の有効成分として使用してもよい。さらに、エピガロカテキンは、ＵＣＰ−３発現促進作用を利用して、２型糖尿病の予防・治療剤の有効成分として使用してもよく、さらには酸化ストレスが関与する各種疾患（例えば、喫煙等が原因の肺疾患、白内障、各種動脈硬化症（虚血性心疾患、心筋梗塞、脳虚血、脳梗塞等）、加齢に伴う老化現象、皮膚におけるシミ等の色素沈着、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病等）、癌化等）の予防・治療・改善剤の有効成分として使用してもよい。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、エピガロカテキンのみからなるものでもよいし、エピガロカテキンを製剤化したものでもよい。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。ＵＣＰ−３発現促進剤は、他の組成物（例えば、皮膚外用剤、美容用飲食品等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤を製剤化した場合、エピガロカテキンの含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。
なお、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、必要に応じて、ＵＣＰ−３発現促進作用を有する他の天然抽出物等を、エピガロカテキンとともに配合して有効成分として用いることができる。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤の患者に対する投与方法としては、経皮投与、経口投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。
また、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。
本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、エピガロカテキンが有するＵＣＰ−３発現促進作用を通じて、遊離脂肪酸の分解・減少を促進し、肥満を予防又は治療することができるとともに、冷え性等を予防又は治療することができる。また、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、エピガロカテキンが有するＵＣＰ−３発現促進作用を通じて、２型糖尿病を予防、治療又は改善することができる。さらに、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、酸化ストレスが関与する各種疾患（例えば、喫煙等が原因の肺疾患、白内障、各種動脈硬化症（虚血性心疾患、心筋梗塞、脳虚血、脳梗塞等）、加齢に伴う老化現象、皮膚におけるシミ等の色素沈着、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病等）、癌化等）を予防又は治療することもできる。ただし、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、これらの用途以外にもＵＣＰ−３発現促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
また、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、優れたＵＣＰ−３発現促進作用を有するため、例えば、皮膚外用剤又は飲食品に配合するのに好適である。この場合に、エピガロカテキンをそのまま配合してもよいし、エピガロカテキンから製剤化したＵＣＰ−３発現促進剤を配合してもよい。
ここで、皮膚外用剤としては、その区分に制限はなく、経皮的に使用される皮膚化粧料、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものであり、具体的には、例えば、軟膏、クリーム、乳液、美容液、ローション、パック、ファンデーション、リップクリーム、入浴剤、ヘアートニック、ヘアーローション、石鹸、ボディシャンプー等が挙げられる。
飲食品としては、その区分に制限はなく、経口的に摂取される一般食品、健康食品、保健機能食品等を幅広く含むものである。
また、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、優れたＵＣＰ−３発現促進作用を有するので、ミトコンドリアにおける脱共役に関連する研究や、ＵＣＰ３の活性酸素に対する機能に関連する研究のための試薬としても好適に利用することができる。
なお、本実施形態のＵＣＰ−３発現促進剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば，マウス，ラット，ハムスター，イヌ，ネコ，ウシ，ブタ，サル等）に対して適用することもできる。
以下、試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。なお、本試験例においては、試料としてエピガロカテキン（和光純薬社製，製品コード052-06763，試料１）、ガロカテキン（和光純薬社製，製品コード072-04761，試料２）、及びエピガロカテキンガレート（和光純薬社製，製品コード059-05411，試料３）を使用した。
〔試験例１〕ＵＣＰ−３発現促進作用試験
エピガロカテキン（試料１）、ガロカテキン（試料２）、及びエピガロカテキンガレート（試料３）について、以下のようにしてＵＣＰ−３発現促進作用を試験した。
エピガロカテキン（試料１）、ガロカテキン（試料２）、及びエピガロカテキンガレート（試料３）について、以下のようにしてＵＣＰ−３発現促進作用を試験した。
ヒト内臓由来前駆脂肪細胞を８０ｃｍ２フラスコで増殖培地（タカラバイオ社製，PGM Bullet Kit）を用いて３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で前培養し、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を７．５×１０４ｃｅｌｌｓ／４ｍＬの細胞密度になるようにPGM Bullet Kit培地で希釈した後、コラーゲンコート６ウェルプレート（IWAKI社製）に４ｍＬずつ播種し（７．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下でコンフルエントになるまで培養した。
培養後に培地を除去して分化誘導培地に交換し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で１４日間培養し、前駆脂肪細胞から油滴を貯めた脂肪細胞へと分化させた。続いて、培地を除去した後、被験試料（試料１〜３，試料濃度は下記表１を参照）を添加したPGM Bullet Kit培地又は試料無添加のPGM Bullet Kit培地を各ウェルに添加し、さらに２４時間培養した。培養後、培地を除去し、ＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社製，Cat.No.311-02501）にて総ＲＮＡを抽出し、それぞれのＲＮＡ量を分光光度計にて測定し、２００ｎｇ／μＬになるように総ＲＮＡを調製した。
この総ＲＮＡを鋳型とし、ＵＣＰ３及び内部標準であるＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの発現量を測定した。検出はリアルタイムＰＣＲ装置Smart Cycler（Cepheid社製）を用いて、TaKaRa SYBR PrimeScript RT-PCR Kit（Perfect Real Time）（タカラバイオ社製，code No.RR063A）によるリアルタイム2 Step RT-PCR反応により行った。ＵＣＰ３ｍＲＮＡの発現量は、試料無添加、被験試料添加でそれぞれ培養した細胞から調製した総ＲＮＡ標品を基にして、ＧＡＰＤＨｍＲＮＡの値で補正値を求め、さらに試料無添加の補正値を１００とした時の被験試料添加の補正値を算出した。得られた結果から、下記式によりＵＣＰ３ｍＲＮＡ発現促進率（％）を算出した。
ＵＣＰ３ｍＲＮＡ発現促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中Ａは「被験試料添加時の補正値」を表し、Ｂは「試料無添加時の補正値」を表す。
結果を表１に示す。
式中Ａは「被験試料添加時の補正値」を表し、Ｂは「試料無添加時の補正値」を表す。
結果を表１に示す。
表１に示すように、エピガロカテキン（試料１）は優れたＵＣＰ３発現促進作用を示し、特に濃度１００μＭにおいてその作用が顕著であった。これに対し、ガロカテキン（試料２）は、ＵＣＰ３の発現を若干促進したものの、エピガロカテキンと比較するとその作用が十分であるとはいえず、またエピガロカテキンガレート（試料３）は濃度１００μＭにおいて細胞毒性が認められた。
本発明のＵＣＰ−３発現促進剤は、肥満の予防又は改善、冷え性の予防又は改善、２型糖尿病の予防又は治療、及び酸化ストレスが関与する各種疾患の予防又は治療に大きく貢献できる。
Claims (1)
- エピガロカテキンを有効成分として含有することを特徴とするＵＣＰ−３発現促進剤。
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