FI79854C - Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79854C FI79854C FI842914A FI842914A FI79854C FI 79854 C FI79854 C FI 79854C FI 842914 A FI842914 A FI 842914A FI 842914 A FI842914 A FI 842914A FI 79854 C FI79854 C FI 79854C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- arg
- derivative
- preparation
- proinsulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 42
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 42
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 40
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 12
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 12
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 8
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 7
- -1 NH 2 Chemical group 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 YYTWEEOFRNSTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 3
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 2
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007775 late Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGWSYPAFWHXQI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethyl carbonochloridate Chemical group CS(=O)(=O)CCOC(Cl)=O KRGWSYPAFWHXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-ZYCCASTOSA-N 8a-l-threonine-10a-l-isoleucine-insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-ZYCCASTOSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N Tyr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028250 desoctapeptide- insulin Proteins 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- UTJHMQILOJYRSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC(=O)N(O)C1=O UTJHMQILOJYRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
- C07K14/622—Insulins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 79854
Menetelmä insuliinijohdannaista sisältävän lääkevalmisteen valmistamiseksi
Sokeritaudin terapiassa käytetään nykyisin yleises-5 ti verensokeria alentavan hormonin, insuliinin valmisteita parenteraalisesti. Insuliinin ja sen metabolian erityisluonteesta johtuu, että yksinkertaisen liuoksen vaikutusaika on erittäin lyhyt, jolloin siis diabeetikon verensokerin pysyvä kontrolli vaatii käytettäväksi kestoinfuusio-10 ta annostuslaitteella, useampikertaista injektiota vuorokaudessa tai hidastetusti vaikuttavaa insuliinivalmistet-ta. Hidastetusti vaikuttavista valmisteista on tällöin erityistä merkitystä sellaisilla insuliinin olomuodoilla, jotka ovat injektiokohdassa niukkaliukoisia (esim. kitei-15 siä tai amorfisia). Näihin kuuluvat esimerkiksi sinkki- insuliinikiteet tai protamiini-insuliinikiteet, jotka hitaasti liuetessaan vapauttavat insuliinia tietyn ajanjakson aikana.
Terapiassa on osoittautunut olevan erittäin suurek-20 si avuksi, jos on ollut käytettävissä erilaisia insuliini-valmisteita, jotka vastaavat mahdollisimman tarkasti yksittäisen potilaan tarpeita. Ei-optimaalisen annostuksen yhteydessä keskustellaan välittömien vaikutusten, kuten hyper- ja hypoglykeemisen vaikutuksen ohella esiintyvistä 25 sokeritaudin myöhäiskomplikaatioista, joita ovat esimerkiksi verkkokalvosairaus, hermosairaus, munuaissairaus, mikro- ja makro-verisuonitaudit.
Sokeritautisen insuliininpuute johtaa siihen, että keho ei enää pysty saavuttamaan luonnollista hormonitasa-30 painoa.
Keksinnön tarkoituksena on esittää insuliinijohdannaista aktiiviyhdisteenä sisältävä farmaseuttinen valmiste, jonka avulla sokeritaudissa voidaan paremmin lähestyä luonnollista hormonitasapainoa ja jonka avulla se voidaan 35 ylläpitää paremmin kuin insuliinin tähän asti käytetyillä 2 79854 tavallisilla muodoilla.
Tämä saavutetaan keksinnön mukaisesti yhden tai useamman insuliinijohdannaisen avulla, jonka B-ketjussa C-terminaalin alueella on orgaaninen, luonteeltaan emäk-5 sinen ryhmä tai vastaavasti sellaisen farmaseuttisen valmisteen avulla, joka sisältää tällaista insuliinijohdannaista vaikuttavana aineena.
Sellaiset insuliinijohdannaiset, joiden B-ketjun C-terminaalissa on ryhmä Arg-OH tai Arg-Arg-OH, ovat tun-10 nettuja. Tiedetään, että näitä johdannaisia syntyy luonnollisina välituotteina proinsuliinin entsymaattisesti muuttuessa in vivo insuliiniksi, ja niitä on voitu osoittaa olevan vähäisinä määrinä haimauutteessa. Mainitut ryhmät lohkeavat normaalisti trypsiinin ja/tai karboksipep-15 tidaasi B:n tai samankaltaista spesifisyyttä omaavan entsyymin vaikutuksesta, jolloin vapautuu luonnollista insuliinia.
Keksinnön kohteena on menetelmä fysiologisesti hyväksyttävästä kantajasta ja vaikuttavasta aineesta koos-20 tuvan lääkevalmisteen valmistamiseksi, joka sisältää vaikuttavana aineena insuliinijohdannaista, jonka isoelekt-rinen piste on 5,8 - 8,5 ja jolla on kaava I, AI j—S-S—j A21
25 H-1 Gly A-Ketju Asn -OH
0 1 I <!>
SS
30 o o B2 B r1-jVal B-Ketju | r30_r31 jossa 35 R1 on H tai H-Phe, 3 79354 R30 on Ala, Thr tai Ser, ja ^ R31 on koliinitähde (-OCH2-CH2-N-(CH3 )3 ), Arg, Lys tai Arg-ja/tai Lys-yksikköjen di- tai tripeptiditähde, jolloin Arg- tai Lys-jäännösten terminaaliset COOH-ryhmät voivat 5 myös olla esteröityjä koliinilla tai yksinkertaisilla alkoholeilla tai amidoituja yksinkertaisilla typpiemäksillä, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa. Menetelmälle on tunnusomaista, että muodostetaan vaikuttavasta aineesta ja kantajasta liuos tai suspensio, jolloin kantaja sisäl-10 tää a3 ) tavanomaista isotoniseksi tekevää ainetta, a2 ) tavanomaista säilöntäainetta, a3 ) puskuria ja/tai a4 ) 0-100 pg sinkkiä/100 I.U. ja/tai muita tavanomaisia hidastavan vaikutuksen omaavia apuaineita.
Erityisen edullisia ovat insuliinijohdannaiset, 15 joiden Bl-asemassa on fenyylialaniini. Lisäksi edullisia ovat sellaiset, joiden B30-asemassa on Ala, Thr tai Ser.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden A-ketJulia ja ketjulla (B2-29) on tarkoituksenmukaisesti nauta- tai sika-insuliininsekvenssi ja varsinkin ihmisinsuliinin sekvens-20 si.
Aminohappotähteet voivat olla toisistaan riippumatta D- tai L-konfiguraatiossa. Edullisesti kaikkien näiden tähteiden konfiguraatio on kuitenkin L.
Geneettisesti koodattavissa olevia ovat seuraavat 25 L-aminohapot:
Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin,
Cys, Met, Arg, Lys, His, Tyr, Phe, Trp, Pro (neutraalit aminohapot on alleviivattu).
Neutraalilla, luonnossa esiintyvällä aminohapolla 30 tarkoitetaan varsinkin seuraavia: Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, Asn, Gin, Cys, Met, Tyr, Phe, Pro tai Hyp. Emäksisellä, luonnossa esiintyvällä aminohapolla tarkoitetaan varsinkin seuraavia; Arg, Lys, Hyi, Orn, Cit ja His.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden B-ketjun C-terminaa-35 Iin vapaan karboksiryhmän mahdollisina suojaryhminä tulevat 4 79854 kysymykseen ennen kaikkea esteri- ja amidiryhmät, edullisesti (Ci-CgUlkoksi, (C3-C6)sykloalkyylioksi, NH2, (Cj^-Cg) alkyyliami- no, di (Cj^-Cg) alkyyliamino, tai emäksiset ryhmät, kuten amino- (C2-Cg) alkoksi , (C^C^j) alkyyliamino (C2~Cg) alkoksi, di(C1-Cj})- 5 alkyyliamino (C_-C,) alkoksi, tri (C, -C.) ammonio (C_-C,.) alkoksi, amino(C -C^)alkyyliamino, [(C -C.) alkyyliamino] -(C -C,,)-2 o r 14 δ o alkyyliamino, [di(C^-C^)alkyyliamino] -(C^-C^)alkyyliamino tai |tri(C^-C^)alkyyliammonio] -(C2~Cg)alkyyliamino, varsinkin -0- IcH_”] -NR-, -0- [CH_] -NR-.-NH- [chJ -NR- tai -NH-u 2Jp 2 L 2Jp 3 *-2Jp2 10 LCH2Jp-NR3' 3oissa P = 2-6, ja symbolit R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai (C^-C^)-alkyyliä.
Keksinnön mukaisista insuliinijohdannaisista mainittakoon erityisesti seuraavat, joihin keksintö ei kuitenkaan rajoitu: B1 B 31
15 Des-Phe -sikainsuliini-Arg -OH
B1 B 31
Des-Phe -ihmisinsuliini-Arg -OH
oi R31 o o o
Des-Phe -sikainsuliini-Arg -Arg -OH
B1 b31 B32
Des-Phe -ihmisinsuliini-Arg -Arg -OH
B31
Sikainsuliini-Arg -OCH., B31 ^ 20 Ihmisinsuliini-Arg -OCH.
B31 ^
Nautainsuliini-Arg -OCH- B31 3 2
Sikainsuliini-Arg -Arg -OCH., B 31 B3 2 ^
Ihmisinsuliini-Arg -Arg -OCH^
Des-ThrB^^-Ihmisinsuliini-ValB^®-ArgB^^-OH
B 3 1
25 Ihmisinsuliini-Lys -OH
B 3 1
Ihmisinsuliini-D-Arg -OH
xu · 1· · n n B31 _ B32
Ihmisinsulnni-D-Arg -Arg -OH
B 31 B 3 2
Ihmisinsuliini-Arg -D-Arg -OH
tu · · i · · · t B31 Λ B32 Λττ
Ihmisinsulnni-Lys -Arg -OH
B 31 B 3 2
30 Ihmisinsuliini-Arg -Lys -OH
B 3 1
Ihmisinsuliini-Argininol
Ihmisinsulnni-Val -Arg -OH
. . . . . . B31 . . ,B32
Ihraisinsuluni-Arg -Arginol T. . . . . . . t B31 . B32 Β33λ„
Ihmismsulxini-Lys -Arg -Arg OH
B 3 1 35 Ihmisinsuliini-Arg -NH —,--, 5 79854 B31 B3 2
Ihmisinsuliini-Arg -Arg -NH—,-i /-/ B 31 5 Ihmisinsuliini-Arg -NH9 B 31 3 2
Ihmisinsuliini-Arg -Arg -NH„ B 31 ^
Ihmisinsuliini-Orn -OH
B 31 B 3 2
Ihmisinsuliini-Leu -Cit -OH
Ihmisinsuliini-(B30)-0(^2(^-^2
10 Ihmisinsuliini-(B30)-NH-CH9CH -NH
B 31 £2. 2
Ihmisinsuliini-Arg -0-CH--CH -NH9 B 31 ^ ^ ^
Ihmisinsuliini-Arg -CH2-CH2~N0(CH^)^
Ihmisinsuliini-(B30)-0-CH2-CH2_Nq(CH3)-j Ihmisinsuliini- (B30) -NH-CH--CH -N (CH-,)
QO 1 ^ 2 J Φ-J
15 Ihmisinsuliini-Leu -0-CH9-CH -CH9-N(C Η^) R31 R32 ^ ^ 3¾)
Ihmisinsuliini-Trp -Trp -Trp0J -NH(CH2)g~N/f (CH2)3CH3J3
Kaavan I mukaisia insuliijohdannaisia valmistetaan siten, että
20 a) des-oktapeptidi (B23-30)-insuliini, jonka kaava on II
A1 p S-S-η A21 1 -!---------
S - Gly A-Ketiu Asn ~0H
1 I
25 1 1 (II) • B 2___ 1 B22
S -R1- Vai B-Kst·]!!__Arg |-0H
.1 1
jossa R on Phe tai sidos, ja S on protonisolvolyyttisesti 30 tai ^-eliminoinnilla poistettavissa oleva aminosuojaryhmä, kuten tert-butyylioksikarbonyyli (Boc), tert-amyylioksikar-bonyyli (Aoc) tai metyylisulfonyylietyllioksikarbonyyli (Msc), kondensoidaan peptidin kanssa, jonka kaava on III
35 H-Gly-Phe-Phe-Tyr(S2)-Thr(S2)-Pro-Lys(S3)-R30-R31 (III) 6 79354 30 31 2 jossa R tai R merkitsevät edellä määriteltyä, S on vety, t 3
Bz1 tai Bu , ja S on uretaanisuojaryhmä, kuten Boc, Moc, Fmoc tai Z, jolloin tähteissä R30 ja R31 olevat vapaat COOH-, OH-, SH- ΝΗ2~, guanidino- ja/tai imidatsoli-ryhmät ovat tarvittaes- 5 sa sinänsä tunnetulla tavalla suojattuna, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, b) kaavan I mukainen des-B30-insuliini, jossa kaavassa R on H tai H-Phe, ja C-termiini R3^-R ^ merkitsee yhdessä OH-ryhmää, saatetaan trypsiinin tai trypsiininkaltaisen endopeptidaasin 10 läsnäollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on IV H—R30-R31 (IV) jossa R3^ ja R31 merkitsevät edellä määriteltyä ja jossa läsnäolevat vapaat COOH-, OH-, SH-, t*>-NH2-, guanidino- ja/tai imidatsoli-ryhmät ovat tarvittaessa suojattuja sinänsä tunne-15 tulla tavalla, tämän jälkeen mahdollisesti läsnäolevat suoja-ryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tai c) sellaisen insuliinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka 31 R :ssä on L-konfiguraatiossa olevat aminohappotähteet, proinsuliini, proinsuliinianalogi tai preproinsuliinianalogi 20 tai näiden yhdisteiden välituote pilkotaan kemiallisesti ja/tai entsymaattisesti.
Menetelmävaihtoehdossa a) esimerkiksi desoktapeptidi-α*Ά 1 OfB 1 (B23-30)-insuliinin N , N -bis-Boc-johdannainen saatetaan reagoimaan analogisesti US-patenttijulkaisussa 4 029 642 kuva-25 tun menetelmän kanssa ekvivalenttisen määrän kanssa kaavan III mukaista yhdistettä, jolloin kondensointiaineena käytetään jonkin verran ylimäärin disykloheksyylikarbodi-imidiä 1-hyd-roksibentsotriatsolin läsnäollessa.
Koska tässä menetelmävaihtoehdossa ei tavallisesti tar-30 vita karboksiryhmien suojausta, ei insuliinijohdannainen normaalisti pääse vaurioitumaan esteröinnissä eikä alkalisessa saippuoinnissa. Reagoimaton desoktapeptidi ja peptidi, joka A21 syntyy yhdisteen IV kondensoituessa Asp -0H:n kanssa, ovat erilaisen molekyylipainon ja varausluvun vuoksi helposti ero-35 tettavissa partitiokromatografisesti Sephadex -LH 20:llä 7 79354 (r) tai geelikromatografiällä Sephadex^-G 75:llä tai G-50 super-fine-laadulla.
Tert-butyylisuojaryhmien poistamiseksi täytyy reaktio-tuotetta käsitellä trifluorietikkahapolla 30-60 minuuttia 5 huoneen lämpötilassa. Tämä reaktio ei vahingoita insuliinijohdannaista. Jos N-suojaryhmäksi valitaan metyylisulfonyylietyy-lioksikarbonyyliryhmä, niin sen poistamiseen y®-eliminoimalla tarvitaan alkalikäsittely. Reaktio-olosuhteet ovat sellaiset (esim. 0,1-n NaOH, 0°C, 5 sek), ettei insuliinijohdannainen 10 vahingoitu. Lähtöaineena käytetty sian N**A\ -bis-Boc-des- B23_30-oktapeptidi-insuliini valmistetaan esimerkiksi seuraa-valla tavalla:
Sikainsuliini saatetaan reagoimaan dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin ja veden seoksessa N-etyylimorfoliinin 15 läsnäollessa tert-butyylioksikarbonyyli-N-hydroksisukkinimidi- ®*A 1 esterin (ylimäärin) kanssa. Tällöin saadaan odotettu N , *B1 *B29 . . _ . ... .
N , N -tns-Boc-insulnnx.
Tämän yhdisteen liuokseen dimetyyliformamidissa ja tris-puskurissa (pH 7,5) lisätään sitten trypsiiniä pieninä 20 annoksina niin kauan, kunnes elektroforeesin mukaan lähtöai- A1 c*B 1 netta ei voida todeta. N , N -bis-Boc-des-B23_3Q~oktapep-tidi-insuliini puhdistetaan partitiokromatografiällä Sephadej^ LH: 11a.
Tämä yhdiste saatetaan sitten reagoimaan 1 moolin kanssa 25 kaavan III mukaista peptidiä, joka valmistetaan peptidikemiasta tunnetulla tavalla, 1-2 moolin kanssa 1-hydroksibentsotriatsolia ja noin 0,9 moolin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä dimetyyliformamidissa noin pH-arvossa 7-8 (vrt. Chem.Ber. 103 (1970), sivu 788).
30 Raakatuote puhdistetaan partitiokromatografiällä, ja suojaryhmä poistetaan käsittelemällä trifluorietikkahappo/ anisoliseoksella huoneen lämpötilassa. Saostamalla eetterillä, isoelektrisellä saostuksella vedestä ja kromatografioimalla (6)
Sephadex^ G 75:llä tai g 50:llä (superfine) saadaan yhdiste 35 elektroforeettisesti puhtaana ja voidaan kiteyttää tunnetulla 8 79354 tavalla. Näin. saatu insuliini johdannainen on biologisesti täysin aktiivinen.
Lähtöaineina käytetyt des-Phe31-insuliinit ovat tunnettuja esimerkiksi DE-patenttijulkaisusta 2 005 658 tai 5 EP-hakemusjulkaisusta 46 979.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt des-B30-insuliinit ovat tunnettuja esimerkiksi EP-hakemusjulkaisusta 46 979 tai artikkelista Hoppe-Seyler's Z.Physiol. Chem. 359 (1978), 799. Menetelmävaihtoehdossa b) käytetty kaavan IV 10 mukainen lähtöaine valmistetaan peptidikemiasta tunnetulla tavalla. Yhdisteen IV sopivia suojaryhmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti teoksessa M. Bodanzky et ai., Peptide Synthesis, Ind. Ed. 1976, Wiley & Sons.
Des-B30-insuliini ja kaavan IV mukainen yhdiste kon-15 densoidaan analogisesti US-patenttijulkaisussa 4 320 196 kuvatun menetelmän kanssa trypsiinin tai trypsiininkaltaisen endopeptidaasin läsnäollessa orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa pH-arvossa 5-9 lämpötilassa 20-40°C. Saatu insuliini johdannainen voidaan eristää peptidikemiasta tunnetuin me-20 netelmin.
Menetelmävaihtoehdon c) lähtöaine saadaan sensijaan geeniteknisin menetelmin ihmisen tai kädellisten proinsuliinis-ta. Johdannaiset Arg(B31) ja di-Arg(B31-32) saadaan siitä yksinkertaisesti käsittelemällä trypsiinillä tai trypsiininkal-25 täisellä entsyymillä. Lisäksi voidaan myös suhteellisen helposti konstruoida plasmideja, jotka vastaavia preproinsuliini-johdannaisia pilkkomalla johtavat uusiin insuliinijohdannaisiin, koska ne kohdissa B31 tai B32 luonnossa esiintyvän ar-giniinin sijasta koodaavat muita neutraaleja tai emäksisiä 30 aminohappoja.
Proinsuliinin valmistus käyttäen rekombinaatio-DNA-menetelmää vaatii DNA-sekvenssin muodostamisen, joka koodaa proinsuliinin aminohapposekvenssiä, mikä voidaan toteuttaa joko eristämällä, konstruoimalla tai molempien yhdistelmällä.
35 Proinsuliini viedään sitten lukemisvaiheessa sopivaan vilje- 9 79854 ly- ja ekspressiokantajaan. Kantaja toimii sopivan mikro-organismin transformoijana, ja näin saatu transformoitu mikro-organismi saatetaan sitten fermentointiolosuhteisiin, jotka johtavat proinsuliinipitoisen vektorin lisäkopioiden muodos-5 tumiseen ja proinsuliinin, proinsuliinijohdannaisen tai pro-insuliiniesituotteen (esim. preproinsuliinijohdannainen) ekspressoitumiseen.
Jos ekspressiotuotteena on proinsuliinin esituote, niin tällainen tuote sisältää tavallisesti proinsuliiniamino-10 happosekvenssin, jonka pääteasemassa oleva aminoryhmä on liittynyt proteiinin osaan, jonka se geenisekvenssi normaalisti ilmaisee, johon proinsuliini tai proinsuliinijohdannainen on sijoitettu. Proinsuliiniaminohapposekvenssi on liitetty pro-teiiniosaan spesifisesti pilkottavissa olevaan kohtaan, jo-15 ka on esimerkiksi metioniini. Saatu proinsuliiniaminohapposek-venssi lohkaistaan fuusioidusta geenituotteesta esimerkiksi DE-hakemusjulkaisussa 3 232 036 kuvatulla tavalla ja proinsuliini puhdistetaan ja eristetään.
Tällä tavalla saadun proinsuliinin tai proinsuliini-20 johdannaisen entsymaattinen pilkkominen tapahtuu analogisesti julkaisussa Excerpta Medica International Congress Series No. 231, sivu 292 ff tai DE-hakemusjulkaisussa 3 209 184 kuvatulla menetelmällä.
Kuvatuilla puolisynteettisillä menetelmillä voidaan 25 tunnettujen arginiini(B30)- ja diarginiini(B31-32)-johdannaisten lisäksi sekä geeniteknologisilla menetelmillä saatavien 31 johdannaisten lisäksi, joissa R :ssä on luonnollinen L-amino- happo, valmistaa joukko uusia insuliinijohdannaisia, joiden tunnusmerkkinä on yksi tai useampia emäksisiä ryhmiä ja/tai 30 vapaan karboksyyliryhmän puuttuminen, joten molekyylin netto- B1 varaus on natiivi-insuliinin tai des-Phe -insuliinin varauksen suhteen kasvanut vähintään yhdellä positiivisella varauksella.
Näitä ovat esimerkiksi johdannaiset, joiden B31-asemassa 35 luonnollisten aminohappojen L-lysiinin, L-histidiinin tai 10 79854 L-arginiinin sijasta on näiden D-enantiomeerit, tai sopivat D- tai L-aminohappoanalogit, joiden sivuketjussa on emäksinen ryhmittymä (esim. ornitiini, hydroksilysiini). Aminohapon sijasta B31- asemassa voi olla esimerkiksi kolinesteriryhmä, 5 jolloin positiivisten varausten luku kasvaa kahdella. B31-asemassa olevassa aminohapossa tai aminohappoanalogissa voi olla vapaa karboksyylipääteasema/ tai karboksyyliryhmä voi olla esteröity yksinkertaisella alkoholilla (esim. metanoli, etanoli) tai amidoitu yksinkertaisella typpiemäksellä (esim.
10 ammoniakki, mono- tai dimetyyliamiini); se voi lisäksi olla esteröity esim. koliinilla. Seuraavassa B32-asemassa voi olla esimerkiksi neutraali tai myös muu luonnollinen emäksinen aminohappo tai jokin edellä kuvatuista aminohappojohdannaisis-ta; analogisesti sen karboksyyliryhmä voi olla vapaa tai es-15 teröity tai amidoitu. Myös tässä tapauksessa voi olla esimerkiksi koliiniesteriryhmä tai vielä lisänä neutraali tai emäksinen aminohappo tai aminohappoanalogi.
Kaikille näille insuliinijohdannaisille on yhteistä, että molekyylin pinnalla olevan yhden tai useamman positii-20 visen lisävarauksen johdosta molekyyli on saanut neutraali-alueeseen siirtyneen isoelektrisen pisteen. Riippuen johdannaisesta on mitattu isoelektrisiä pisteitä välillä 5,8-8,5, varsinkin 6,2-8,2 isoelektrisessä polttopisteessä mitattuna. Näin ollen johdannaiset ovat neutraalialueella niukkaliukoi-25 sempia kuin natiivi-insuliini tai proinsuliini, joiden iso-elektrinen piste ja siten maksimaalinen liukenemattomuus on pH-arvossa 5,4, kun ne sensijaan neutraalialueella ovat normaalisti liuenneina.
Insuliinin ja proinsuliinin liukoisuusominaisuuksiin 30 voidaan vaikuttaa isoelektrisen pisteen yläpuolella olevalla alueella, so. terapeuttisesti erityisen mielenkiintoisella alueella, lisäämällä sinkki-ioneja. Sinkki vaikuttaa tällöin kestotuoteperiaatteella siten, että se stabiloi insuliinin heksameerisen rakenteen ja kiteytymistaipumuksen. Ihonalai-35 sessa kudoksessa nämä aggregaatit jälleen liukenevat.
(( 11 79854
Toisena periaatteena insuliinin tai proinsuliinin kestotuotteen valmistamiseksi käytetään kiteyttämistä kompleksina emäksisen proteiinin, esim. globiinin tai protamiinin kanssa.
5 Kun proinsuliinia käytetään liuoksena tai jonakin edellä mainittuna kestotuotteena, tarvitaan natiivisen täysin vaikuttavan insuliinin vapauttamiseksi lisäksi proteolyyttinen hajotus. Proinsuliinilla on sellaisenaan vain noin 1/8 insuliinin biologisesta vaikutuksesta, koska - näin oletetaan -10 osa biologisesti aktiivisesta pinta-alueesta, reseptorisidon-ta-alueesta on proinsuliinissa läsnäolevan C-peptidin suojaama. Proinsuliinina sokeritaudin hoidossa ei kuitenkaan voida käyttää kuin homologista, so. ihmisen sekvenssin sisältävää proinsuliinia (vrt. esim. DE-hakemusjulkaisu 3 232 036). He-15 terologisella proinsuliinilla on merkitsevä immuuniutta aiheuttava vaikutus. Tässä yhteydessä on huomattava, että myös ihmisen proinsuliinien C-peptidiosassa on vaihteluita.
B31
Sikainsuliini-Arg OH:lla ja vastaavalla diarginiini-johdannaisella on Chance'n (Excerpta Medica International 20 Congress Serie No. 231, sivut 292, 293) tutkimusten mukaan vain 62-66 % natiivisen sikainsuliinin aktiivisuudesta.
B31
Yllättäen on nyt keksitty, että insuliini-Arg B 31 B3 2 OH:11a, insuliini-Arg -Arg -OH:lla ja muilla insuliini-johdannaisilla, joiden B-ketjun C-terminaalissa on emäksisen 25 luonteen omaava orgaaninen ryhmä, on päinvastoin kuin proinsuliinilla suunnilleen yhtä korkea biologinen aktiivisuus kuin natiivisella insuliinilla.
Periaate, jolla keksinnön mukaisista valmisteista vapautuu lääkeainetta hidastetusti, on lisäksi täysin uusi 30 periaate, jota voidaan käyttää ilman kestotuoteapulaitetta, kuten sinkkiä tai protamiinisulfaattia. Kestotuote perustuu proteiinikemiaan olennaisesti liittyvään fysikaaliseen periaatteeseen, so. insuliinin niukkaliukoisuuteen isoelektri-sessä pisteessä. Insuliinin uudelleenliukeneminen fysiologi-35 sissa olosuhteissa saavutetaan mahdollisesti lisänä olevien emäksisten ryhmien lohkeamisen ansiosta, joka lohkeaminen ta- 12 79354 pahtuu johdannaisesta riippuen käsiteltäessä trypsiinillä tai trypsiininkaltaisella entsyymillä ja/tai karboksipepti-daasi B:llä tai karboksipeptidaasi B:n kaltaisella entsyymillä ja/tai estraasiaktiivisella entsyymillä. Kulloinkin lohkais-5 tut ryhmät ovat joko puhtaasti fysiologisia metaboliitteja, kuten aminohappoja, ornitiinia tai koliinia, tai myös helposti metaboloituvia, fysiologisesti haitattomia aineita.
Näissä uusissa lääkkeissä aktiivisina aineina käytetyt insuliinijohdannaiset eroavat myös kirjallisuudessa kuvatuis-10 ta välituotteista, jotka sisältävät vielä osia heterologisesta C-peptidistä, siinä suhteessa, että ne eivät ole vahvemmin immunogeenisia kuin vastaava insuliini.
Edellä mainitut Chance'n liian alhaiset aktiivisuus-arvot johtuvat mahdollisesti tutkittujen fraktioiden riittä-15 mättömästä puhtaudesta tai systemaattisesti mittausvirheestä. Näiden yhdisteiden käyttöä lääkkeiden tehoaineina ei kuitenkaan tähän mennessä (ja ehkä tästä syystä) ole esitetty.
Keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät tehoaineena yhtä tai useampaa uusista kaavan I mukaisista insuliinijohdan- * * * B 31 B 3 2 20 naisista tai insuliini-Arg -Arg -OH:ta.
Niillä on edullisesti pH-arvo 2,5-8,5, ne sisältävät sopivaa isotoniseksi tekevää ainetta, sopivaa säilöntäainet-ta ja mahdollisesti sopivaa puskuria pH-alueen 5,0-8,5 saamiseksi.
25
Keksinnön mukaisten johdannaisten tyypillisiä käyttömuotoja ovat valmisteet, jotka isoelektrisen pisteen alapuolella ovat liuoksina fysiologisesti hyväksyttävässä kantajassa. Tällöin liuoksen pH on tyypillisesti 5,0 eli selvästi korkeampi kuin happamilla perinteisillä insuliinivalmisteilla 30 (tyypillisesti pH=3,0). Lähempänä neutraalia oleva injektio-•· iuos on selvästi edullinen mm. paremman siedettävyytensä vuoksi.
Toinen tyypillinen käyttömuoto on kuvattujen johdannaisten amorfisen tai kiteisen sakan suspensio fysiologisesti hyväksyttävässä kantajassa neutraalissa pH-arvossa.
35 On kuitenkin myös mahdollista vahvistaa johdannaisille ominaista niukkaliukoisuutta fysiologisella pH-alueella käyt- 13 79854 täen lisäksi kestovalmisteiden periaatetta, kuten lisäämällä sinkkiä tai protamiinisulfaattia. Lisätty sinkkimäärä voi tällöin olla korkeintaan 100 μg Zn^+/100 insuliiniyksikköä, tyy- 2 + pillisesti noin 50 jug Zn /100 insuliiniyksikköä. Protamiini-5 määrä voi olla 0,28-0,6 mg 100 yksikköä kohti (laskettu pro-tamiinisulfaattina). Tällä tavalla voidaan valmistaa erittäin kauan vaikuttavia valmisteita, joilla tulevaisuudessa tulee olemaan laajempaa käyttöä kuin tähän mennessä, koska juuri insuliinin perusmäärä näyttää olevan terapeuttisesti edulli-nen. Tämä on jo tunnustettu tosiasia insuliiniannostuslait-teiden terapeuttisen käytön yhteydessä.
Fysiologisesti vaarattomaksi ja insuliinijohdannaisen kanssa yhteensopivaksi kantaja-aineeksi sopii steriili vesi-liuos, joka on tehty veren kanssa isotoniseksi tavallisella 15 tavalla, esim. lisäämällä glyserolia, natriumkloridia, glukoo-isa, ja joka lisäksi sisältää jotakin tavallisista säilöntäaineista, esim. fenolia, m-kresolia tai p-hydroksibentsoehappo-esteriä. Kantaja voi lisäksi sisältää puskuria, esim. natrium-asetaattia, natriumsitraattia, natriumfosfaattia. pH-arvon 20 säätämiseen käytetään laimeita happoja (tyypillisesti HCl) tai emäksiä (tyypillisesti NaOH).
Insuliinijohdannaiset voivat olla keksinnön mukaisissa valmisteissa myös alkali- tai ammoniumsuoloina. Mielivaltai-nen määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista insuliinijohdan-25 naista voi olla seoksena muiden tällaisten insuliini johdannaisten kanssa toisistaan riippumatta liuenneena tai amorfisessa ja/tai kiteisessä muodossa.
Toisinaan on edullista lisätä keksinnön mukaiseen valmisteeseen sopiva määrä sopivaa stabisaattoria, joka estää 30 proteiinin saostumisen sen joutuessa lämmön ja mekaanisten vaikutusten alaisena kosketuksiin erilaisten materiaalien kanssa. Tällaiset stabilisaattorit ovat tunnettuja esimerkiksi EP-hake-musjulkaisusta 18 609, DE-hakemusjulkaisusta 3 240 177 tai WO-patenttihakemuksesta 83/00288.
: 35 Keksinnön mukaisissa valmisteissa, joihin on sovellettu yhtä tunnetuista kestovalmisteperiaatteista, kuten protamiini- 14 79854 sulfaatin, globiinin tai sinkin käyttöä sopivina määrinä, voidaan tällaista kestovalmisteperiaatetta soveltaa koko tehoaine-määrän yhteydessä tai osan yhteydessä tai seoksessa olevan yhden tai useamman kaavan I mukaisen insuliinijohdannaisen yh-5 teydessä. Valmiste voi sisältää erilaisia kaavan I mukaisia insuliinijohdannaisia useiden erilaisten hidastavasti vaikuttavien apuaineiden kanssa.
Keksinnön mukaisilla terapeuttisilla valmisteilla voidaan siis ilmeisesti saavuttaa monenlaisia ja erittäin hienos-10 ti säädettäviä vaikutusominaisuuksia; täten edellä jo mainittujen sokeritaudin myöhäiskomplikaatioiden suhteen näyttää mahdolliselta saada aikaan parannusta.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla esimerkeillä:
Valmistusesimerkki 1 15 Ihmisinsuliini-(B30)-0-CH2“CH2-N®(CH3) 5 g sikainsuliinia liuotetaan 45 ml:aan dimetyyliforma-midia, 25 ml:aan dimetyylisulfoksidia, 0,5 ml:aan N-etyylimor-foliinia ja 2,5 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,5 g tert-butyylioksikarbonyyli-N-20 hydroksisukkinimidiä, ja reaktion annetaan tapahtua 6 tuntia. Reaktio keskeytetään sitten lisäämällä 1 tippa jääetikkaa, : tuote saostetaan eetterillä ja suodatetaan. Suodatettu jään nös liuotetaan 360 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuos laimennetaan 320 ml :11a trispuskuria (0,05-m, CaC^^olaari-25 suus 0,01, pH 7,5). Liuokseen lisätään aina tunnin väliajoin 36°C:ssa 20 mg trypsiiniä.
Kaikkiaan 12 lisäyksen jälkeen pH säädetään arvoon 4,5 ja liuos haihdutetaan kuiviin. Puhdistamalla jäännös partitio ns) kromatografiällä Sephadex^-LH 20 patsaassa (8 x 200 cm) sys-30 teemillä n-butanoli-jääetikka-vesi (2:1:10) saadaan 3,25 g N*^ , Ν°*Β^ -bis-Boc-des-B22_3Q°ktaPePti<3i"insuliinia (sika), joka ei happamen ja emäksisen elektroforeesin mukaan sisällä enää lähtöainetta. Substanssin aminohappoanalyysi on odotetun j mukainen. Näytteessä, josta Boc-ryhmät on lohkaistu, ei ha- 35 väitä lainkaan insuliiniaktiivisuutta. Tämä materiaali (3,25 g) liuotetaan yhdessä 1-hydroksibentsotriatsolin (100 mg), HCl* is 79854
Gly-Phe-Phe-Tyr (Bufc) -Thr-Prp-Lys (Boc) -Thr (But) -OCH2CH2-N (CH-j) ’ HCl:n (750 mg) ja N-etyylimorfoliinin (0,5 ml) kanssa 30 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään sitten huoneen lämpötilassa 120 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Erottunut di-5 sykloheksyyliurea suodatetaan ja tuote saostetaan lisäämällä eetteriä.
Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
S)
Tuote esipuhdistetaan partitiokromatografiällä Sephadex^LH 20:llä käyttäen samaa systeemiä kuin edellä. Pääpiikistä eriste-10 tään 2,6 g materiaalia saostamalla asetoni/eetteri-seoksella. Kuivattu, vielä suojaamaton johdannainen saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa trifluorietikkahapon (5 ml) ja anisolin (1 ml) seoksen kanssa 60 minuutin ajan. Jäillä jäähdytetystä liuoksesta saostetaan sitten raakatuote lisäämällä eetteriä.
15 Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Tuote esipuhdistetaan partitiokromatografiällä Sephadex^-LH 20:llä käyttäen samaa systeemiä kuin edellä. Pääpiikistä eristetään 2,6 g materiaalia saostamalla asetoni/eetteri-seoksella. Kuivattu, vielä suojaamaton johdannainen saatetaan reagoi-20 maan huoneen lämpötilassa trifluorietikkahapon (5 ml) ja anisolin (1 ml) seoksen kanssa 60 minuutin ajan. Jäillä jäähdytetystä liuoksesta saostetaan sitten raakatuote lisäämällä . eetteriä. Kuivattu sakka liuotetaan veteen, saostetaan ammo- '] niakin vesiliuoksella ja lingotaan. Tuote puhdistetaan 10-%: ; (fh 25 isessa etikkahapossa Sephadex -G 50 superfinella tai G 75:llä.
Halutun piikin fraktioista voidaan ihmisinsuliini-(B30)- OCH2CH2N®(CH3)3 eristää kylmäkuivaamalla (ssanto kiteytyksen jälkeen: 1,2 g). Näin saadulla insuliinijohdannaisella on :: biologisessa kokeessa samantasoinen vaikutus kuin ihmisinsu- :: 30 liinilla.
Kaavan III mukainen oktapepti valmistetaan tavallisella peptidikondensaatiomenetelmällä seuraavan kondensaatio-kaavion mukaisesti: 35 ie 79854 •Kaavan XII mukaisen oktapeptidin synteesikaavio
Gly Phe__Phe_Tyr_Thr___Pro ' Lys__Thr n Z-OH H· •OBu1' DCC/HOBt Ψ t Z--"--OBu1' H /Pd Bufc BOC Bufc Z OH H---OBu1' 2/OH H-OMe z/oH ' W. Okoliini ‘ DCC/HOBt DCC/HOBt DCC/HOBt | Bufc I BOC | Bufc Z--:--OBufc 2 L-1--OMe j ZjZ-y Okoliini TFE H2/Pd H2/Pd | Bu1'^ BOC I Eufc 15 Z--OH li/----OMe Z-OH hZ----/okoliini DCC/HOBt DCC/HOBt I Bufc I EOC But Z__!----1 Z__OMe Z--Z_/Oko1 iini
NaOH H2/Pd 20 - Bu1 j BOC | Bufc Z----Z_OH H__Z_/Okoliini DCC/HOBt
Bufc J BOC Bufc Z / * / / ---------—<—---»--------------------—---^-Okol iini 25 i2/Pd
But| . BOC Bufc äL-----------: L------------V _/Okoliini
Aminohappo- ja alkuaineanalyysiarvot ovat teorian mukaiset.
30 17 79854
Valmistusesimerkki 2 — gTT B 3 2
Sikainsuliini-Arg -Arg -OH:n valmistus käsittelemällä sika-proinsuliinia trypsiinillä 350 mg sikaproinsuliinia liuostetaan 25 ml:aan 0,1-m 5 tris-HCl-puskuria, pH 7,5. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 500 ug trypsiiniä, jolloin liuos joidenkin tuntien kuluessa samenee. Reaktion päätyttyä sakka lingotaan, se liuotetaan happameen väliaineeseen ja analysoidaan asetaattikalvo-elektroforeesilla tai HPLC-kromatografiällä. Tuote saostetaan 10 uudelleen ja pestään sekä tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen puhdistetaan kationivaihtajalla 0,05-m asetaatilla (pH 4,0) NaCl-gradientilla 0,5-m asti. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja tuote saostetaan, pestään ja kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan 104 mg aminohappoanalyysillä identifioitua 15 ja HPLC:n ja isoelektrisen polttopistemäärityksen mukaan yhte- B 31 B 3 2 näiseksi todettua sikainsuliini-Arg -Arg -OH:ta.
Analogisesti saadaan vastaavasta B31-asemassa modifioidusta sikaproinsuliinista insuliinijohdannainen sikainsulii- . „ B31 B32 ni-Lys -Arg -OH.
20 Lääkevalmisteet
Esimerkki 1 B 31 B 3 2
Insuliini-Arg -Arg -OH:n (sika, valmistettu sian proinsuliinista trypsiinipilkkomalla) heikosti hapan liuos-koostumus, joka sisältää 40 I.U./ml, ja sen kestovaikutus 25 10 ml:n kokonaistilavuuteen vettä liuotetaan seuraavat aineosat: B 31 B 3 2
Insuliini-Arg -Arg -OH (sika) 14,5 mg (27 I.U./mg)
Glukoosimonohydraatti, kiteinen 540,0 mg p-hydroksibentsoehappometyyliesteri 10,0 mg 30 pH-arvo säädetään 1-n HC1- tai 1-n NaOH-liuoksella 4,5:ksi.
Tällä liuoksella saatiin annoksella 0,4 I.U./kg kaniinilla selvä kestovaikutus. Verensokerikäyrän pinta-ala on sama kuin standardivalmisteella, joka sisältää 40 I.U./ml.
is 79854
Esimerkki 2
Ihmisinsuliini-(B30)-koliiniesteri, valmistettu puoli-synteettisesti sikainsuliinista; neutraalikoostumus, joka sisältää 40 I.U./ml, ja sen kestovaikutus 5 Liuotetaan 10 ml:n kokonaismäärään vettä seuraavat aineosat: Ihmisinsuliini-(B30)-koliiniesteri 14,3 mg (28 I.U./mg)
Natriumdivetyfosfaatti-dihydraatti 21,0 mg m-kresoli 27,0 mg 10 Glyseroli 160 mg pH-arvo säädetään lisäämällä 1-n HCl- tai 1-n NaOH-liuosta 7,3:ksi.
Tällä liuoksella on annoksena 0,4 I.U./kg kaniinille selvä kestovaikutus.
15 Esimerkki 3
Sikainsuliinista puolisynteettisesti valmistettu ihmis-B 31 insuliini-Arg -OH kiteisen NPH-valmisteen muodossa, joka sisältää 40 I.U./ml, ja sen vahvasti hidastettu vaikutus Liuotetaan 10 ml:n kokonaismäärään vettä seuraavat 20 aineosat: B 31
Ihmisinsuliini-Arg -OH 14,5 mg (27,5 I.U./mg)
Protamiinisulfaatti 1,3 mg
Natriumdivetyfosfaatti-dihydraatti 21,0 mg 25 m-kresoli 15,0 mg
Fenoli 6,0 mg
Glyseroli 160 mg pH-arvo säädetään lisäämällä 1-n HCl- tai 1-n NaOH-liuosta 7,3:ksi.
30 Tällaisella kidesuspensiolla on annoksena 0,4 I.U./kg kaniinille vahvasti hidastettu vaikutus.
Esimerkki 4 B 3 1 B 31
Ihmisinsuliini-Arg -0H:n ja ihmisinsuliini-Arg B 3 2
Arg -OH:n seos, jotka molemmat on valmistettu puolisynteet-35 tisesti sikainsuliinista, sinkkipitoisena suspensiona, joka
II
19 79854 sisältää 40 I.U./ml, ja valmisteen vahvasti hidastettu vaikutus
Liuotetaan 10 ml:n kokonaismäärään vettä seuraavat aineosat: B 31 5 Ihmisinsuliini-Arg -OH 7,3 mg (21,5 I.U./mg) B 31 B 3 2
Ihmisinsuliini-Arg -Arg -OH 7,3 mg (27,0 I.U./mg)
Sinkkikloridi, vedetön 0,46 mg 10 Natriumasetaatti 14,0 mg p-hydroksibentsoehappometyyliesteri 10,0 mg
NaCl 80,0 mg pH-arvo säädetään lisäämällä 1-n HCl- tai 1-n NaOH-liuosta 7,0:ksi.
15 Tällä suspensiolla on annoksena 0,4 I.U./kg kaniinille vahvasti hidastettu vaikutus.
Esimerkki 5
Puolisynteettisesti sikainsuliinista valmistettu ih-B31 B 3 2 misinsuliini-Arg -Lys -OCH^ heikosti happamena liuosval-20 misteena, joka sisältää 100 I.U./ml, ja sen vahvasti hidastettu vaikutus
Liuotetaan 10 ml:n kokonaismäärään vettä seuraavat aineosat: B 31 b32
Ihmisinsuliini-Arg -Lys -OCH3 37,0 mg 25 (27,0 I.U./mg)
Natriumasetaatti 14,0 mg p-hydroksibentsoehappometyyliesteri 10,0 mg
NaCl 80,0 mg pH-arvo säädetään lisäämällä 1-n HCl- tai 1-n NaOH-liuosta 30 6,0:ksi Tällä liuoksella on kaniinille annostettuna hidastettu vaikutus.
20 7 S354
Esimerkki 6
Trypsiinillä pilkkomalla bakteerialkuperää olevasta kädellisten preproinsuliinista valmistettu ihmisinsuliini- B31 B31
Arg -OH NPH-kiteiden muodossa seoksena ihmisinsuliini-Arg B 3 2 5 Arg -OH:n kanssa, joka on valmistettu bakteerialkuperää olevasta kädellisten preproinsuliinista pilkkomalla trypsiinillä.
Liuotetaan 10 ml:n kokonaismäärään vettä seuraavat aineosat: 331
Ihmisinsuliini-Arg -OH 11/1 mg 10 (27,5 I.U./mg)
Ihmisinsulnni-Arg -Arg -OH 3,7 mg (27,0 I.U./mg)
Protamiinisulfaatti 1,0 mg
Natriumdivetyfosfaatti.2Η^Ο 21,0 mg 15 m-kresoli 15,0 mg
Fenoli 6,0 mg
Glyseroli 160 mg pH-arvo säädetään lisäämällä 1-n NaOH- tai 1-n HCl-liuosta 7,2:ksi.
: 20 Tällä suspensiolla saadaan kaniinilla (0,4 I.U./kg) .: vahvasti hidastettu vaikutus.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä fysiologisesti hyväksyttävästä kantajasta ja vaikuttavasta aineesta koostuvan lääkevalmisteen 5 valmistamiseksi, joka sisältää vaikuttavana aineena insuliini johdannaista , jonka isoelektrinen piste on 5,8 - 8,5 ja jolla on kaava I, AI |—S-S—j A21 1° H-j Gly A-Ketju Asn |-OH 11 i i 15 29 b2 B y r1- Val B-Ketju | p30_R31 jossa
20 R1 on H tai H-Phe, on Ala, Thr tai Ser, ja ^ 31 ^ R on koliinitähde (-OCH2-CH2-N(CH^)2, Arg, Lys tai Arg- ja/tai Lys-yksikköjen di- tai tripeptiditähde, jolloin Arg- tai Lys-jäännösten terminaaliset COOH-ryhmät voivat 25 olla myös esteröityjä koliinilla tai yksinkertaisilla alkoholeilla tai amidoituja yksinkertaisilla typpiemäksillä, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, tunnet-t u siitä, että muodostetaan vaikuttavasta aineesta ja kantajasta liuos tai suspensio, jolloin kantaja sisältää 30 a^) tavanomaista isotoniseksi tekevää ainetta, a2> tavan omaista säilöntäainetta, a^) puskuria ja/tai a4) 0-100 pg : : sinkkiä/100 I.U. ja/tai muita tavanomaisia hidastavan vai kutuksen omaavia apuaineita.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että valmiste sisältää vaikuttavana aineena insuliini-B31-Arg-OH:ta tai insuliini-B31-Arg-B32-Arg-OH:ta. 22 79854
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen insuliini johdannainen esiintyy seoksena, joka koostuu a) liuenneista ja b) amorfisista ja/tai kiteisistä aineosista. li 23 79854
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833326472 DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472 | 1983-07-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842914A0 FI842914A0 (fi) | 1984-07-19 |
| FI842914L FI842914L (fi) | 1985-01-23 |
| FI79854B FI79854B (fi) | 1989-11-30 |
| FI79854C true FI79854C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=6204660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842914A FI79854C (fi) | 1983-07-22 | 1984-07-19 | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701440A (fi) |
| EP (1) | EP0132770B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6042397A (fi) |
| AR (1) | AR241864A1 (fi) |
| AT (1) | ATE29729T1 (fi) |
| AU (1) | AU569097B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246548A (fi) |
| DE (2) | DE3326472A1 (fi) |
| DK (2) | DK172211B1 (fi) |
| ES (2) | ES534487A0 (fi) |
| FI (1) | FI79854C (fi) |
| GR (1) | GR81551B (fi) |
| HU (1) | HUT37805A (fi) |
| IE (1) | IE57709B1 (fi) |
| IL (1) | IL72469A (fi) |
| NO (1) | NO167810C (fi) |
| NZ (1) | NZ208959A (fi) |
| PH (1) | PH23014A (fi) |
| PT (1) | PT78940A (fi) |
| ZA (1) | ZA845620B (fi) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3327928A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3501641A1 (de) * | 1985-01-19 | 1986-07-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von insulin-vorlaeufern aus reaktionsgemischen, die bei der faltung von insulin-vorlaeufern aus den entsprechenden s-sulfonaten anfallen |
| US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| US4764592A (en) * | 1987-04-23 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Crystalline human proinsulin and process for its production |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
| DE3827533A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3837825A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| US5716927A (en) * | 1988-12-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogs having a modified B-chain |
| DK134189D0 (da) * | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
| DE3936876A1 (de) * | 1989-11-06 | 1991-05-23 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| AU9172991A (en) | 1990-12-07 | 1992-07-08 | Cnc Development, Inc. | Catalytic chemical reactor |
| YU66892A (sh) * | 1991-08-20 | 1995-10-24 | Hoechst Ag. | Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin |
| NZ245170A (en) * | 1991-11-26 | 1994-07-26 | Lilly Co Eli | Insulin and proinsulin analogues with arg at b31, b32 and ao and pharmaceutical compositions |
| DE59209745D1 (de) * | 1991-11-29 | 1999-10-21 | Hoechst Ag | Peptide mit insulinartiger Wirkung |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| DK0821006T3 (da) | 1996-07-26 | 2004-08-16 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivater med öget zinkbinding |
| DE19649350A1 (de) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Hoechst Ag | Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung |
| US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| CA2376400A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-14 | University Of Iowa Research Foundation | Compounds and methods to enhance raav transduction |
| WO2002066385A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Seiwa Pro Co., Ltd. | Remover for scale deposited on titanium material |
| WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| CA2520016A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-21 | University Of Iowa Research Foundation | Pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders |
| JP2008500006A (ja) * | 2003-05-21 | 2008-01-10 | バイオテック トゥールス ソシエテ アノニム | ペプチド複合体 |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| EP3202394A1 (de) | 2009-07-06 | 2017-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin |
| PT2554183T (pt) | 2009-11-13 | 2018-07-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
| US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| CN108079281A (zh) | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| WO2017139381A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-08-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus |
| IL322737A (en) | 2016-03-07 | 2025-10-01 | Univ Iowa Res Found | AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer |
| WO2017205739A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | University Of Iowa Research Foundation | cis AND trans REQUIREMENTS FOR TERMINAL RESOLUTION OF HUMAN BOCAVIRUS 1 |
| WO2018132747A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | University Of Iowa Research Foundation | Bocaparvovirus small noncoding rna and uses thereof |
| JP7439062B2 (ja) | 2018-09-19 | 2024-02-27 | ノヴォ・ノルディスク・リサーチ・センター・オックスフォード・リミテッド | グルコース感受性インスリンおよびその使用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2256215C3 (de) * | 1972-11-16 | 1981-01-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulin-Zubereitung mit einem Gehalt an kristallinem Insulin und amorphem Desphenylalanin8' -insulin |
| DE2460753A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-06-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von humaninsulin |
| DE3064479D1 (en) * | 1979-04-13 | 1983-09-08 | Shionogi & Co | Process for preparing a b30-threonine insulin |
| DK319780A (da) * | 1980-07-24 | 1982-01-25 | Forenede Bryggerier As | Fremgangsmaade til enzymatisk udskiftning af b-30 aminosyren i insuliner |
| DE3209184A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur umwandlung von praeproinsulinanaloga zu insulinen |
| NL8201650A (nl) * | 1982-04-21 | 1983-11-16 | Akzo Nv | Semisynthetische bereiding van humane insuline. |
| DE3327928A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3334407A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | In position b 30 modifizierte insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| JPH118546A (ja) * | 1997-04-24 | 1999-01-12 | Hitachi Ltd | Ｃｍｏｓ回路 |
-
1983
- 1983-07-22 DE DE19833326472 patent/DE3326472A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-16 HU HU842766A patent/HUT37805A/hu unknown
- 1984-07-17 AR AR84297267A patent/AR241864A1/es active
- 1984-07-18 DE DE8484108442T patent/DE3466227D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 AT AT84108442T patent/ATE29729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 EP EP84108442A patent/EP0132770B1/de not_active Expired
- 1984-07-18 GR GR75343A patent/GR81551B/el unknown
- 1984-07-19 PT PT78940A patent/PT78940A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 FI FI842914A patent/FI79854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NO NO842977A patent/NO167810C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 IE IE1889/84A patent/IE57709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 JP JP59149784A patent/JPS6042397A/ja active Granted
- 1984-07-20 DK DK358284A patent/DK172211B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 AU AU30922/84A patent/AU569097B2/en not_active Ceased
- 1984-07-20 NZ NZ208959A patent/NZ208959A/xx unknown
- 1984-07-20 ES ES534487A patent/ES534487A0/es active Granted
- 1984-07-20 CA CA000459386A patent/CA1246548A/en not_active Expired
- 1984-07-20 IL IL72469A patent/IL72469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ZA ZA845620A patent/ZA845620B/xx unknown
- 1984-07-20 PH PH31009A patent/PH23014A/en unknown
- 1984-09-06 ES ES535706A patent/ES535706A0/es active Granted
-
1986
- 1986-06-06 US US06/873,456 patent/US4701440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-22 JP JP1040427A patent/JPH01294634A/ja active Granted
-
1990
- 1990-01-04 DK DK001790A patent/DK172209B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. | |
| FI79786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
| JP4519324B2 (ja) | 共有結合で架橋されたインスリンダイマー | |
| CA1246478A (en) | Process for the preparation of insulin derivatives, the b chain of which is lengthened c-terminally, novel insulin derivatives modified by bases, agents containing these derivatives and their use | |
| US20050014679A1 (en) | Insulin molecule having protracted time action | |
| US9260503B2 (en) | Multi-substituted insulins | |
| JPH0314599A (ja) | ペプチド誘導体類 | |
| JP2000504732A (ja) | インスリン誘導体類とその使用 | |
| IE912247A1 (en) | Novel, protracted insulin analogues | |
| KR970009353B1 (ko) | 초고활성 인체 인슐린 동족체 | |
| DK172632B1 (da) | Lægemiddel til behandling af diabetes mellitus og anvendelse af insulinderivater til fremstilling af et sådant lægemiddel | |
| KR920005659B1 (ko) | 인슐린 유도체의 제조방법 | |
| ZA200404273B (en) | Insulin molecule having protracted time action. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |