JPH01294634A - 糖尿病治療用医薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインシュリン誘導体を含有する糖尿病治療用医
薬に関する。
薬に関する。
現在−船釣に血糖低下ホルモンであるインシュリンの処
方物は真性糖尿病の治療において非経口的に投与される
。インシュリンおよびその代謝物の特殊な性質は、単純
な溶液の作用持続すなわち糖尿病患者の血糖制御の持続
が極めて短いことを意味しておシ、測定装置を用いて継
続注入するか、数日間毎日注射するかまたは作用を遅延
せしめたインシュリン処方物を投与することが必要であ
る。注射部位では少ししか溶解しないようなインシュリ
ンの状態(たとえば結晶または無定形の状態)は本明細
書中で遅延作用成分として特に重要である。それらの遅
い再溶解過程の間一定の時間にわたってインシュリンを
放出する亜鉛インシュリンの結晶またはプロタミンイン
シュリンの結晶は考慮されるべき別の例である。
方物は真性糖尿病の治療において非経口的に投与される
。インシュリンおよびその代謝物の特殊な性質は、単純
な溶液の作用持続すなわち糖尿病患者の血糖制御の持続
が極めて短いことを意味しておシ、測定装置を用いて継
続注入するか、数日間毎日注射するかまたは作用を遅延
せしめたインシュリン処方物を投与することが必要であ
る。注射部位では少ししか溶解しないようなインシュリ
ンの状態(たとえば結晶または無定形の状態)は本明細
書中で遅延作用成分として特に重要である。それらの遅
い再溶解過程の間一定の時間にわたってインシュリンを
放出する亜鉛インシュリンの結晶またはプロタミンイン
シュリンの結晶は考慮されるべき別の例である。
今や、その作用特性ができるだけ厳密に個々の患者の要
求を満たすような種々の有効なインシュリン生成物を得
ることは治療において極めて有用であると証明された。
求を満たすような種々の有効なインシュリン生成物を得
ることは治療において極めて有用であると証明された。
非最適調節と関連して、ただちに発現する作用たとえば
高血糖症または低血糖症の他に網膜症、神経障害、腎障
害および細小および巨大血管障害を含めて遅れて発現す
る合併症が論議される。
高血糖症または低血糖症の他に網膜症、神経障害、腎障
害および細小および巨大血管障害を含めて遅れて発現す
る合併症が論議される。
糖尿病患者におけるインシュリンの欠乏はその身体がも
はやその本来のホルモン平衡を達成できないことを意味
する。
はやその本来のホルモン平衡を達成できないことを意味
する。
本発明の目的は現在まで慣習的に使用されている形態の
インシュリンを投与した場合よ如も、糖尿病状態におい
て本来のホルモン平衡によシ接近し、そしてこの平衡が
よく保持されるようなインシュリン誘導体または相当す
る薬学的薬剤を提供することである。
インシュリンを投与した場合よ如も、糖尿病状態におい
て本来のホルモン平衡によシ接近し、そしてこの平衡が
よく保持されるようなインシュリン誘導体または相当す
る薬学的薬剤を提供することである。
今や、本発明によシこの目的はそのB鎖がC末端部分に
塩基性の有機基を有する1種または数種のインシュリン
誘導体、およびこのインシュリン誘導体を活性化合物と
して含有する薬学的薬剤によシ達成される。
塩基性の有機基を有する1種または数種のインシュリン
誘導体、およびこのインシュリン誘導体を活性化合物と
して含有する薬学的薬剤によシ達成される。
B鎖のC−末端部にArg−OHまたはArg −Ar
g−OH基を有するインシュリン誘導体はすでに記載さ
れている。知られているようにこれらの誘導体は生体内
でプロインシュリンをインシュリンに酵素的に変換する
際の天然の中間体として生成され、そしてまた膵臓抽出
物中にも少量検出することができる。上記の基は通常ト
リプシンおよび/またはカルボキシはブチダーゼBtた
は同様の特異性を有する酵素によシ解裂せしめられ、そ
して修飾されていないインシュリンが遊離する。
g−OH基を有するインシュリン誘導体はすでに記載さ
れている。知られているようにこれらの誘導体は生体内
でプロインシュリンをインシュリンに酵素的に変換する
際の天然の中間体として生成され、そしてまた膵臓抽出
物中にも少量検出することができる。上記の基は通常ト
リプシンおよび/またはカルボキシはブチダーゼBtた
は同様の特異性を有する酵素によシ解裂せしめられ、そ
して修飾されていないインシュリンが遊離する。
本発明は式■
〔ただし式中 11は水素またはH−Pheを表わし。
150は遺伝暗号を与えることができる中性L−アミノ
酸の基を表わし、R31は50個までの炭素原子を有し
、その構造において0〜3種のα−アミノ酸が関与して
おシ、そしてそこにおける任意の末端カルボキシル基は
遊離の形態でか、エステル基としてか、アミド基として
か、ラクトンとしてかまたはCH20Hに還元された形
態で存在することができるような生理学的に許容しうる
塩基性の有機基を表わすが、ただしR1がH−Phaを
表わす場合にはC−末端であるーR3°−R31は−T
hr −(Arg)m −OH、−Ala −(Arg
)m−oHまたは一3et −(Arg)m−OH(た
だし式中、mは1または2である)を表わすことができ
ないものとする〕を有し1等電点が5.8〜8.5であ
るようなインシュリン誘導体およびそれらの生理学的に
許容しうる塩に関する。
酸の基を表わし、R31は50個までの炭素原子を有し
、その構造において0〜3種のα−アミノ酸が関与して
おシ、そしてそこにおける任意の末端カルボキシル基は
遊離の形態でか、エステル基としてか、アミド基として
か、ラクトンとしてかまたはCH20Hに還元された形
態で存在することができるような生理学的に許容しうる
塩基性の有機基を表わすが、ただしR1がH−Phaを
表わす場合にはC−末端であるーR3°−R31は−T
hr −(Arg)m −OH、−Ala −(Arg
)m−oHまたは一3et −(Arg)m−OH(た
だし式中、mは1または2である)を表わすことができ
ないものとする〕を有し1等電点が5.8〜8.5であ
るようなインシュリン誘導体およびそれらの生理学的に
許容しうる塩に関する。
R51は特に式−xnS(ただし式中、nは0.1゜2
または3であり、Xは同一または異なりて、天然に存在
する中性または塩基性のL−アミノ酸の基好ましくは塩
基性のL−アミノ酸特にArg 、 LyS、 Hls
またはOrnおよび/またはこれらに相当するD−アミ
ノ酸の基を表わし、そしてSはOHまたは生理学的に許
容しうるカルボキシルの封鎖基を表わすが、nが0であ
る場合にはそれは正に荷電しているかまたはプロトン化
することができる塩基性の基を有し、tたn)0である
場合にはそれはそのような基を有することができ、そし
てC−末端−X−Sは対応するアルコールに還元された
アミノ酸の基を表わすこともでき、またnが2または3
である場合にはホモセリンラクトン基を表わすこともで
きる)の基を意味するものと理解される。
または3であり、Xは同一または異なりて、天然に存在
する中性または塩基性のL−アミノ酸の基好ましくは塩
基性のL−アミノ酸特にArg 、 LyS、 Hls
またはOrnおよび/またはこれらに相当するD−アミ
ノ酸の基を表わし、そしてSはOHまたは生理学的に許
容しうるカルボキシルの封鎖基を表わすが、nが0であ
る場合にはそれは正に荷電しているかまたはプロトン化
することができる塩基性の基を有し、tたn)0である
場合にはそれはそのような基を有することができ、そし
てC−末端−X−Sは対応するアルコールに還元された
アミノ酸の基を表わすこともでき、またnが2または3
である場合にはホモセリンラクトン基を表わすこともで
きる)の基を意味するものと理解される。
好ましい式Iのインシュリン誘導体はR30が遺伝学的
にコード化できる中性L−アミノ酸の基を表わし、 a)R’が水素を表わし、そして R51が a 1)カルボキシル基を封鎖し、そして正に荷電して
いるかまたはプロトン化しう る塩基性の基を有するような、生理学 的に許容しうる基311を表わすか。
にコード化できる中性L−アミノ酸の基を表わし、 a)R’が水素を表わし、そして R51が a 1)カルボキシル基を封鎖し、そして正に荷電して
いるかまたはプロトン化しう る塩基性の基を有するような、生理学 的に許容しうる基311を表わすか。
a 2.1)X’−8”(ただし式中 XNは天然に存
在する中性L−アミノ酸またはそのD形 の基を表わす)を表わすか。
在する中性L−アミノ酸またはそのD形 の基を表わす)を表わすか。
a Z 2)XB−S (ただし式中、XBは天然に存
在する塩基性L−アミノ酸またはそのD 形の基を表わし、そしてSはOHまたはカルボキシル基
を封鎖し5そして場合 によシ正に荷電しているかまたはプロ トン化しうる塩基性の基を有するよう な基を表わす)を表わすか。
在する塩基性L−アミノ酸またはそのD 形の基を表わし、そしてSはOHまたはカルボキシル基
を封鎖し5そして場合 によシ正に荷電しているかまたはプロ トン化しうる塩基性の基を有するよう な基を表わす)を表わすか。
a 、2.3)対応するアルコールに還元された塩基性
アミノ酸XBの基Yを表わすか。
アミノ酸XBの基Yを表わすか。
a 3.1)−Xn−S (ただし式中、nは2″!た
は3であり、Xは基XNおよび/またはXBを表わすが
、ただしすべての基XがXNである場合にはSはSBの
みを表わすことができるものとする)を表わすか。
は3であり、Xは基XNおよび/またはXBを表わすが
、ただしすべての基XがXNである場合にはSはSBの
みを表わすことができるものとする)を表わすか。
a 3.2)−Xn−Y (ただし式中、nは1または
2である)を表わすか。
2である)を表わすか。
a 3.3)−X” −Z 、 −XB−X’ −Z、
−X’−XB−Zまたは−xB−xB−z (ただし
式中。
−X’−XB−Zまたは−xB−xB−z (ただし
式中。
ZはYであるかまたはホモセリン−ラクトン基を表わす
)を表わすか、tたは b) R’がH−Pheを表わし、そしてR51が b1)a1)に定義されたとおシであるか。
)を表わすか、tたは b) R’がH−Pheを表わし、そしてR51が b1)a1)に定義されたとおシであるか。
b2゜1)R2,1)に定義されたとおシであるか、b
2.2) Lys −OH,D −Lys −OH、
D−Arg −OH%Hyl −OH,D −Hyl
−OH、0rn−OH,D−Orn−oH,C1t−O
H,D−C1t−OH、Hls −OHまたはD −H
ls−OHを表わすか、 b 2.3) X”−S’ (ただし式中 B/はSの
意味を有するが、ただしOHを除外するものとする)を
表わすか。
2.2) Lys −OH,D −Lys −OH、
D−Arg −OH%Hyl −OH,D −Hyl
−OH、0rn−OH,D−Orn−oH,C1t−O
H,D−C1t−OH、Hls −OHまたはD −H
ls−OHを表わすか、 b 2.3) X”−S’ (ただし式中 B/はSの
意味を有するが、ただしOHを除外するものとする)を
表わすか。
b 2.4) a 2.3)に定義されたとおシである
か。
か。
b 3.1) X −X’−0Htたは−X’−X−O
H(ただし式中、X′はb2.2)K定義されたとおり
である)を表わすか。
H(ただし式中、X′はb2.2)K定義されたとおり
である)を表わすか。
b 3.2)X2−8’を表わすか。
b 3.3)a 3.1)(ただしnは3である)に定
義されたとおシであるか。
義されたとおシであるか。
b 3.4)a 3.2)または&3.3)に定義され
たとおシである 場合の式■のそれらの化合物である。
たとおシである 場合の式■のそれらの化合物である。
81位にフェニルアラニンを有するインシュリン誘導体
が特に好ましい。また830位にAla 、 Thr
”iたけSetを含有するものも好ましい。
が特に好ましい。また830位にAla 、 Thr
”iたけSetを含有するものも好ましい。
本発明による化合物のA鎖および(82〜29)鎖は有
利には牛または豚インシュリンの配列を有するが、ヒト
インシュリンの配列を有するのが特に有利である。
利には牛または豚インシュリンの配列を有するが、ヒト
インシュリンの配列を有するのが特に有利である。
アミノ酸基X 、 xNおよびXiIおよび基Yおよび
Zは互いに独立してD−またはL−配置で存在すること
ができる。しかしながらこれらすべての基に対してL−
配置が好ましい。
Zは互いに独立してD−またはL−配置で存在すること
ができる。しかしながらこれらすべての基に対してL−
配置が好ましい。
以下のL−アミノ酸には遺伝的にコード化することがで
きる。Gly、 Ala 、 Ser、 Thr 、
Val。
きる。Gly、 Ala 、 Ser、 Thr 、
Val。
Leu 、 Ite 、 Asp、 Asn、 Gl
u 、 Gin 、 Cys。
u 、 Gin 、 Cys。
Mei 、 Arg 、 Lys 、His 、Tyr
、 Phe 、 Trp %およびコロ(中性アミノ
酸には下線が付されている)。
、 Phe 、 Trp %およびコロ(中性アミノ
酸には下線が付されている)。
天然に存在する中性アミ゛ノ酸は特に()ly 、 a
la。
la。
Ser 、Thr 、 Val 、Leu 、 工Le
、 Asn 、 Gln 。
、 Asn 、 Gln 。
Cys 、Met 、 Tyr 、 phe 、 P
roまたはHypを意味するものと理解される。天然に
存在する塩基性アミノ酸は特にArg、 Lys 、
Hyl 、 Orn 、CitまたはHisを意味する
ものと理解される。
roまたはHypを意味するものと理解される。天然に
存在する塩基性アミノ酸は特にArg、 Lys 、
Hyl 、 Orn 、CitまたはHisを意味する
ものと理解される。
本発明による化合物中のB鎖のC−末端部の遊離のカル
ボキシル基を封鎖することができる基は特にエステルお
よびアミド基好ましくは(01〜Cd)アルコキシ、(
03〜C6)シクロアルコキシ、 NH2,(C1〜C
6)アルキルアミノ、ジ(c、〜C6)アルキルアミノ
または塩基性の基たとえばアミノ−(02〜C4)アル
コキシ、(01〜C4)アルキルアミノ−(C2〜c6
)アルコキシ、ジ(C1〜c4)アルキルアミノ−(0
2〜C6)アルコキシ、トリ(c、〜c4)アルキルア
ンモニオ−(C2〜c6)アルコキシ、アミノ−(02
〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルアミ
ノ−(02〜C6)アルキルアミン。
ボキシル基を封鎖することができる基は特にエステルお
よびアミド基好ましくは(01〜Cd)アルコキシ、(
03〜C6)シクロアルコキシ、 NH2,(C1〜C
6)アルキルアミノ、ジ(c、〜C6)アルキルアミノ
または塩基性の基たとえばアミノ−(02〜C4)アル
コキシ、(01〜C4)アルキルアミノ−(C2〜c6
)アルコキシ、ジ(C1〜c4)アルキルアミノ−(0
2〜C6)アルコキシ、トリ(c、〜c4)アルキルア
ンモニオ−(C2〜c6)アルコキシ、アミノ−(02
〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキルアミ
ノ−(02〜C6)アルキルアミン。
〔ジ(C,〜C4) 7/l/キルアミノ) −(C2
〜C6)7/l/キルアミノまたは〔トリ(C1〜C4
)アルキルアンモニオ) −(02〜C6)−アルキル
アミノ、特に−0−(CH2)p−NR2,−0−(C
H2)p−NR,。
〜C6)7/l/キルアミノまたは〔トリ(C1〜C4
)アルキルアンモニオ) −(02〜C6)−アルキル
アミノ、特に−0−(CH2)p−NR2,−0−(C
H2)p−NR,。
−NH−(CH2) p −NH4Iたは−NH−(C
)I2:1p−NRs(ただし式中、pは2〜6であシ
、そして基Rは同一または異なシて水素または(C1〜
C4)アルキルである)を意味するものと理解される。
)I2:1p−NRs(ただし式中、pは2〜6であシ
、そして基Rは同一または異なシて水素または(C1〜
C4)アルキルである)を意味するものと理解される。
本発明による一連のインシュリン誘導体のうちで以下の
化合物を例として記載することができるが1本発明はこ
れらによυ限定されるものではない。
化合物を例として記載することができるが1本発明はこ
れらによυ限定されるものではない。
デス−Phe”−豚インシュリンーArgB5’−OH
。
。
デス−Phe” ’−ヒトインシュリy −ArgB3
’−OH。
’−OH。
デスーPheB1−豚インシュリンーArg131−A
rg1′32−OH1 デス−Phe”−ヒトインシュリン−Arg!151−
Arg32−OH。
rg1′32−OH1 デス−Phe”−ヒトインシュリン−Arg!151−
Arg32−OH。
豚インシュリン−ArgB 31−0(R3、ヒトイン
シュリン−ArgB3’ −OCH3゜牛インシュリン
−Arg”’ −OCR,。
シュリン−ArgB3’ −OCH3゜牛インシュリン
−Arg”’ −OCR,。
豚インシュリy −Arg!1B’ −Argil!I
2− OCH,、ヒトインシュリン−Arg”’ −A
rg1′32−OCH5。
2− OCH,、ヒトインシュリン−Arg”’ −A
rg1′32−OCH5。
デス−Thr”’−ヒトインシュリアーValB5’−
Arg”’ −OH。
Arg”’ −OH。
デスーThri′5’−ヒトインシュリン−va1iI
30−Aha”’ −ArgB32− OH。
30−Aha”’ −ArgB32− OH。
ヒトインシュリン−Lys −OH。
ヒトインシュリン−D −ArgB3’ −OH。
ヒトインシュリン−D−Argn!1−Arg!+31
2− OH。
2− OH。
ヒトインシュリン−Arg!′3’ −D −Arg1
1!2− OH。
1!2− OH。
ヒトインシュリン−Ly、B 31− ArgB 32
− □H。
− □H。
ヒトインシュリン−ArgB 51−Lys ” 32
−OH、ヒトインシュリン−アルギニツール131゜ヒ
トインシュリy −ValBS’ −ArgB32−
OH。
−OH、ヒトインシュリン−アルギニツール131゜ヒ
トインシュリy −ValBS’ −ArgB32−
OH。
ヒトインシュリン−va1!131−Argi152−
ArgII33−OH。
ArgII33−OH。
ヒトインシュリン−Arg!131“−7”ル・ギエノ
ールBS2、ヒトインシュリン++ LysB S 1
−Arg!I S 2−Argl 55 ++OH。
ールBS2、ヒトインシュリン++ LysB S 1
−Arg!I S 2−Argl 55 ++OH。
ヒトインシュリン−Arg!′81−Arg!′32−
NH2゜ヒトインシュリン−0rn −OH。
NH2゜ヒトインシュリン−0rn −OH。
ヒトインシュリン−Leu −Cit −OH。
ヒトインシュリン−(B s O) −0CR2CH2
−NH2゜ヒトインシュリン−(B 30 ) −NH
−CH2CH2−NH2゜ ヒトインシュリン−Arg!13’ −0−CH2CH
2−NH2、ヒトインシュリン−ArgB3’ −CH
2CH2−N (CH3) 2、ヒトインシュリン−(
R30)−〇−CH2−CH2−N (cas)a h ヒトインシュリン−(B 50 ) −NI(−〇I(
2−CH2−N (CH,)、 。
−NH2゜ヒトインシュリン−(B 30 ) −NH
−CH2CH2−NH2゜ ヒトインシュリン−Arg!13’ −0−CH2CH
2−NH2、ヒトインシュリン−ArgB3’ −CH
2CH2−N (CH3) 2、ヒトインシュリン−(
R30)−〇−CH2−CH2−N (cas)a h ヒトインシュリン−(B 50 ) −NI(−〇I(
2−CH2−N (CH,)、 。
ヒトインシュリン−Leu!1!’ −0−CH2−C
H2−C)I2− N(02H5)! ヒトインシュリン−Trp!′3l−Trp!132−
Trp!133−NH(CH2)6− N ((CH2
)、CH3)s。
H2−C)I2− N(02H5)! ヒトインシュリン−Trp!′3l−Trp!132−
Trp!133−NH(CH2)6− N ((CH2
)、CH3)s。
本発明はまた式■を有するインシュリン誘導体の製造法
に関するものであわ、それは(ただし式中、R1はPh
e iたは結合を表わし、Slはプロトン加溶媒分解ま
たはβ−説離によシ解裂することができるアミノの保護
基たとえば第6級ブトキシカルボニル(、Boc )
、第3 級アミルオキシカルボニル(Aoc )または
メチルスルホニルエトキシカルボニル(Msc)基を表
わす)のデス−オクタはプチド(823〜30)−イン
シュリンを式■ H−Gly−Phe −Phe−Tyr(S2) −T
hr(S 2)−Pro −(ただし式中、R30およ
びR31は上記に定義された意味を有し B’Qは水素
、 Bzlまたは第3級ブチルを表わし、そしてS3
はウレタンの保護基たとえばBoa 、 Moc 、
Fmocまたは2を表わし、必要な場合には基R30お
よびR31に存在する遊離のC0OH,OH,SH,N
H2,グアニジノおよび/またはイミダゾール基が本来
既知の方法で保護されていてもよい)のはプチドと縮合
させ、そして適当な場合には本来既知の方法で存在する
保護基を解裂するか。
に関するものであわ、それは(ただし式中、R1はPh
e iたは結合を表わし、Slはプロトン加溶媒分解ま
たはβ−説離によシ解裂することができるアミノの保護
基たとえば第6級ブトキシカルボニル(、Boc )
、第3 級アミルオキシカルボニル(Aoc )または
メチルスルホニルエトキシカルボニル(Msc)基を表
わす)のデス−オクタはプチド(823〜30)−イン
シュリンを式■ H−Gly−Phe −Phe−Tyr(S2) −T
hr(S 2)−Pro −(ただし式中、R30およ
びR31は上記に定義された意味を有し B’Qは水素
、 Bzlまたは第3級ブチルを表わし、そしてS3
はウレタンの保護基たとえばBoa 、 Moc 、
Fmocまたは2を表わし、必要な場合には基R30お
よびR31に存在する遊離のC0OH,OH,SH,N
H2,グアニジノおよび/またはイミダゾール基が本来
既知の方法で保護されていてもよい)のはプチドと縮合
させ、そして適当な場合には本来既知の方法で存在する
保護基を解裂するか。
b)式I(ただし式中 R1はHまたはH−Pheを表
わし、そしてC−末端R30−R31は一緒になってO
)1を表わす)のデス−830−インシュリンをトリプ
シンまたはトリプシン様エンドはブチダーゼの存在下で
式■ H−R−R(IV) (ただし式中、R50およびR31は上記に定義された
意味を有し、そして必要な場合には存在する遊離C7)
C0OH、○H,SH,ω−NH2、グアニジノおよ
び/またはイミダゾール基は本来既知の方法で保護され
ている)の化合物ど反応させ、そしてつぎに適当な場合
には存在する保護基を本来既知の方法で解裂するか、ま
たは c) RNにL−配置のアミノ酸基を有するインシュリ
ン誘導体を製造するために、プロインシュリン、プロイ
ンシュリン類似体またはプレプロインシュリン類似体ま
たはこれらの化合物の中間体を化学的に、そして/また
は酵素的に解裂する ことから成る。
わし、そしてC−末端R30−R31は一緒になってO
)1を表わす)のデス−830−インシュリンをトリプ
シンまたはトリプシン様エンドはブチダーゼの存在下で
式■ H−R−R(IV) (ただし式中、R50およびR31は上記に定義された
意味を有し、そして必要な場合には存在する遊離C7)
C0OH、○H,SH,ω−NH2、グアニジノおよ
び/またはイミダゾール基は本来既知の方法で保護され
ている)の化合物ど反応させ、そしてつぎに適当な場合
には存在する保護基を本来既知の方法で解裂するか、ま
たは c) RNにL−配置のアミノ酸基を有するインシュリ
ン誘導体を製造するために、プロインシュリン、プロイ
ンシュリン類似体またはプレプロインシュリン類似体ま
たはこれらの化合物の中間体を化学的に、そして/また
は酵素的に解裂する ことから成る。
前記a)法においてはたとえば米国特許筒4.029,
642号明細書に記載されたのと同様の方法によりデス
−オクタはプチドー(823〜30)−インシュリンの
Nafi″1.NαB1−ビスーBoC誘導体を縮合剤
として1当量よりもわずかに少ないジシクロへキシルカ
ルボジイミドを使用して1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下で1当量の式■の化合物と直接に反応せし
める。
642号明細書に記載されたのと同様の方法によりデス
−オクタはプチドー(823〜30)−インシュリンの
Nafi″1.NαB1−ビスーBoC誘導体を縮合剤
として1当量よりもわずかに少ないジシクロへキシルカ
ルボジイミドを使用して1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下で1当量の式■の化合物と直接に反応せし
める。
この方法においては通常カルボキシル基を保護する必要
がないので、エステル化の間でもまたアルカリ加水分解
の間でも通常インシュリン誘導体に対する損害は避けら
れる。反応しなかったデス−オクタはプチドおよび■お
よびAspA21−OHとの縮合によシ生成したはプチ
ドはそれらの分子サイズおよび電荷数の相違に基づいて
セ[F] ファデックス −LH20の分配クロマトグラフ■ イーによるか、またはセファデックス−075またはG
50(微細粒)のゲルクロマトグラフィーによシ容易に
除去することができる。
がないので、エステル化の間でもまたアルカリ加水分解
の間でも通常インシュリン誘導体に対する損害は避けら
れる。反応しなかったデス−オクタはプチドおよび■お
よびAspA21−OHとの縮合によシ生成したはプチ
ドはそれらの分子サイズおよび電荷数の相違に基づいて
セ[F] ファデックス −LH20の分配クロマトグラフ■ イーによるか、またはセファデックス−075またはG
50(微細粒)のゲルクロマトグラフィーによシ容易に
除去することができる。
第3級ブチル保護基を解裂するためにはその反応生成物
を室温で30〜60分間トリフルオロ酢酸で処理するだ
けでよい。この反応はインシュリン誘導体に損害を与え
ない。メチルスルホニルエトキシカルボニル基がN−保
護基として選ばれる場合には、β−説離にょシ除去する
ためにアルカリで処理する必要がある。その反応条件は
インシュリン誘導体が損害を受けないような条件(たと
えば0.1N水酸化ナトリウム。
を室温で30〜60分間トリフルオロ酢酸で処理するだ
けでよい。この反応はインシュリン誘導体に損害を与え
ない。メチルスルホニルエトキシカルボニル基がN−保
護基として選ばれる場合には、β−説離にょシ除去する
ためにアルカリで処理する必要がある。その反応条件は
インシュリン誘導体が損害を受けないような条件(たと
えば0.1N水酸化ナトリウム。
0℃、5秒間)である。出発物質として使用される豚か
らのNαA1.NαB1−ビス−BOC−デス−82S
〜3o−オクタはブチトーインシュリンはたとえばつぎ
の経路によシ製造される。
らのNαA1.NαB1−ビス−BOC−デス−82S
〜3o−オクタはブチトーインシュリンはたとえばつぎ
の経路によシ製造される。
豚インシュリンをジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドおよび水の混合物中N−エチルモルホリンの存
在下で過剰の第3級ブトキシカルボニル−N−ヒドロキ
シサクシンイミトと反応させる。それによシ期待された
N22゜Na、N、 −トリス−Boc−インシュ
リンが生成する。
ホキシドおよび水の混合物中N−エチルモルホリンの存
在下で過剰の第3級ブトキシカルボニル−N−ヒドロキ
シサクシンイミトと反応させる。それによシ期待された
N22゜Na、N、 −トリス−Boc−インシュ
リンが生成する。
電気泳動によシもはや出発物質が検出されなくなるまで
、この化合物のりメチルホルムアミドおよびトリス緩衝
液(pH7,5)中溶液に少量のトリプシンを加える。
、この化合物のりメチルホルムアミドおよびトリス緩衝
液(pH7,5)中溶液に少量のトリプシンを加える。
セファデックス■−LH20の分配クロマトグラフィー
によりN22.N22−ビスーBoC−デス−82S〜
3o−オクタ間ブチトーインシュリンを精製する。
によりN22.N22−ビスーBoC−デス−82S〜
3o−オクタ間ブチトーインシュリンを精製する。
つぎにこの化合物をジメチルホルムアミド巾約pH7〜
8で式■のはブチ11モル(それはペプチド化学により
本来知られている方法で製造される)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール1〜2モルおよびジシクロへキシル
カルボジイミド約0.9モルと反応させる( r Ch
em、 Ber、 J第103巻第788頁(1970
年)参照〕。
8で式■のはブチ11モル(それはペプチド化学により
本来知られている方法で製造される)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール1〜2モルおよびジシクロへキシル
カルボジイミド約0.9モルと反応させる( r Ch
em、 Ber、 J第103巻第788頁(1970
年)参照〕。
分配クロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、そし
て室温でトリフルオロ酢酸/アニソールを用いて処理す
ることにより保護基を除去して遊離の形にする。エーテ
ルを用いて沈澱させ、水から等電点沈澱させ、そしてセ
ファデックスG75tたは()50微細粒のクロマトグ
ラフィーに付したのち、その化合物は電気泳動的に純粋
でアシ、そして既知の方法で結晶化することができる。
て室温でトリフルオロ酢酸/アニソールを用いて処理す
ることにより保護基を除去して遊離の形にする。エーテ
ルを用いて沈澱させ、水から等電点沈澱させ、そしてセ
ファデックスG75tたは()50微細粒のクロマトグ
ラフィーに付したのち、その化合物は電気泳動的に純粋
でアシ、そして既知の方法で結晶化することができる。
このようにして得られたインシュリン誘導体は生物学的
に充分に活性である。
に充分に活性である。
本発明の方法に対する出発化合物としてのデス−phe
”−インシュリンはたとえばドイツ特許第4005.6
58号またはヨーロツノぐ特許第A−46,979号各
明細書によシ知られている。
”−インシュリンはたとえばドイツ特許第4005.6
58号またはヨーロツノぐ特許第A−46,979号各
明細書によシ知られている。
前記b)法において出発化合物として使用されるデス−
830−インシュリンはたとえばヨーロツノぐ特許第A
−46,979号明細書またはrHoppe−8ey
ler−s Z、 Physiol、 Chem、J第
359巻第799頁(1978年)により知られている
。b)法で使用される式■の出発物質は本来はプチド化
学の方法により知られている方法で製造される。■に対
して使用することができる保護基はM、 Bodanz
yky氏ら著r Peptide 5ynthesis
」第2版(1976年Wiley & 5ons社発
行)に詳細に記載されている。
830−インシュリンはたとえばヨーロツノぐ特許第A
−46,979号明細書またはrHoppe−8ey
ler−s Z、 Physiol、 Chem、J第
359巻第799頁(1978年)により知られている
。b)法で使用される式■の出発物質は本来はプチド化
学の方法により知られている方法で製造される。■に対
して使用することができる保護基はM、 Bodanz
yky氏ら著r Peptide 5ynthesis
」第2版(1976年Wiley & 5ons社発
行)に詳細に記載されている。
デス−830−インシュリンおよび式■の化合物は米国
特許第4,320,196号明細書に記載されたのと同
様の操作によシ、pH5〜9の有機−水性溶媒系中20
〜40℃の温度でトリプシンまタハトリプシン様エンド
はブチダーゼの存在下で互いに縮合させる。生成するイ
ンシュリン誘導体ははプチド化学の通常の方法によシ単
離することができる。
特許第4,320,196号明細書に記載されたのと同
様の操作によシ、pH5〜9の有機−水性溶媒系中20
〜40℃の温度でトリプシンまタハトリプシン様エンド
はブチダーゼの存在下で互いに縮合させる。生成するイ
ンシュリン誘導体ははプチド化学の通常の方法によシ単
離することができる。
−1ヒトまたは霊長類動物からのプロインシュリンはC
)法に対する出発物質として遺伝子工学的方法により入
手することができる。Arg (B51)およびジーA
rg(B 31〜32 )誘導体はトリプシンまだはト
リプシン様の酵素を用いる簡単な消化によシそれから得
られる。しかしながらさらにまた対応するプレプロイン
シュリン誘導体を解裂することによシ新規なインシュリ
ン誘導体に導くような比較的簡単なプラスミドを構成す
ることも可能である。なぜならばそれらはB31またば
B32において天然に存在するアルギニンの代わりに他
の中性または塩基性アミノ酸をコード化するからである
。
)法に対する出発物質として遺伝子工学的方法により入
手することができる。Arg (B51)およびジーA
rg(B 31〜32 )誘導体はトリプシンまだはト
リプシン様の酵素を用いる簡単な消化によシそれから得
られる。しかしながらさらにまた対応するプレプロイン
シュリン誘導体を解裂することによシ新規なインシュリ
ン誘導体に導くような比較的簡単なプラスミドを構成す
ることも可能である。なぜならばそれらはB31またば
B32において天然に存在するアルギニンの代わりに他
の中性または塩基性アミノ酸をコード化するからである
。
DNA組換え法を使用するプロインシュリンの製造はプ
ロインシュリンのアミノ酸配列にコードを与えるような
りNA配列の生成を必要とし。
ロインシュリンのアミノ酸配列にコードを与えるような
りNA配列の生成を必要とし。
それは単離まだは構成によるか、または両者の組合わせ
によシ達成することができる。つぎにプロインシュリン
DNAを適当なりローニングに挿入し、そして表現担体
を読み取り相に挿入する。その担体は適当な微生物を改
良せしめるのく役立ち、つぎにそれによシ得られた改良
微生物を発酵状態に付すと、プロインシュリン遺伝子を
含むベクターの別の複製物が生成し、プロインシュリン
、プロインシュリン誘導体またはプロインシュリン前駆
体(またはプレプロインシュリン誘導体)が表現せしめ
られる。
によシ達成することができる。つぎにプロインシュリン
DNAを適当なりローニングに挿入し、そして表現担体
を読み取り相に挿入する。その担体は適当な微生物を改
良せしめるのく役立ち、つぎにそれによシ得られた改良
微生物を発酵状態に付すと、プロインシュリン遺伝子を
含むベクターの別の複製物が生成し、プロインシュリン
、プロインシュリン誘導体またはプロインシュリン前駆
体(またはプレプロインシュリン誘導体)が表現せしめ
られる。
表現生成物がプロインシュリン前駆体である場合にはそ
のような生成物は一般的にプロインシュリンのアミノ酸
配列を含んでおシ、それはその末端アミノ基において通
常プロインシュリンまたはプロインシュリン誘導体が挿
入された遺伝子配列によシ表現される蛋白質の7ラグメ
ントと結合せしめられる。プロインシュリンアミノ酸配
列は特異的に解裂されうる位置(それはたとえばメチオ
ニンである)でその蛋白質の7ラグメントと結合せしめ
られる。生成するプロインシュリンのアミノ酸配列はた
とえばドイツ特許筒A−3.232.036号明細書に
記載されたようにして縮合遺伝子生成物から解裂せしめ
られ、そして精製後プロインシュリンが単離される。
のような生成物は一般的にプロインシュリンのアミノ酸
配列を含んでおシ、それはその末端アミノ基において通
常プロインシュリンまたはプロインシュリン誘導体が挿
入された遺伝子配列によシ表現される蛋白質の7ラグメ
ントと結合せしめられる。プロインシュリンアミノ酸配
列は特異的に解裂されうる位置(それはたとえばメチオ
ニンである)でその蛋白質の7ラグメントと結合せしめ
られる。生成するプロインシュリンのアミノ酸配列はた
とえばドイツ特許筒A−3.232.036号明細書に
記載されたようにして縮合遺伝子生成物から解裂せしめ
られ、そして精製後プロインシュリンが単離される。
この方法で得られたプロインシュリンまたはプロインシ
ュリン誘導体の酵素的解裂はr Excer−pta
Medica Internatlonal Cong
ress 5eries J第251号第292頁およ
びそれ以降に記載されているか、またはドイツ特許出願
筒P 3209184号明細書に記載されているのと同
様の操作によシ行われる。
ュリン誘導体の酵素的解裂はr Excer−pta
Medica Internatlonal Cong
ress 5eries J第251号第292頁およ
びそれ以降に記載されているか、またはドイツ特許出願
筒P 3209184号明細書に記載されているのと同
様の操作によシ行われる。
既知のアルギニン(B30)およびジアルギニン(85
1〜32)誘導体および遺伝子工学的方法により得られ
、そしてR5iに天然に存在するL−アミノ酸を有する
ようなそれらの誘導体に加えて、特徴として1種または
数種の塩基性基の存在および/または遊離のカルボキシ
ル基の非存在を示し、従って分子の正味の荷電が変更さ
れていないインシュリンと比較してかまたはデス−Ph
e”−インシュリンと比較して正の荷電が少なくとも1
個増加しているような多数の新規なインシュリン誘導体
が上記の半合成的方法によシ得られる。
1〜32)誘導体および遺伝子工学的方法により得られ
、そしてR5iに天然に存在するL−アミノ酸を有する
ようなそれらの誘導体に加えて、特徴として1種または
数種の塩基性基の存在および/または遊離のカルボキシ
ル基の非存在を示し、従って分子の正味の荷電が変更さ
れていないインシュリンと比較してかまたはデス−Ph
e”−インシュリンと比較して正の荷電が少なくとも1
個増加しているような多数の新規なインシュリン誘導体
が上記の半合成的方法によシ得られる。
これらの誘導体にはたとえば天然に存在する831位の
アミノ酸であるL−リジン、L−ヒスチジン、またはL
−アルギニンの代わシにそれらのD−鏡像異性体または
その側鎖に塩基性基(たとえばオルニチンまたはヒドロ
キシリジン)を有する通常のD−またはL−アミノ酸類
似体を含有する誘導体が含まれる。アミノ酸の代わシに
たとえばコリンエステル基が831位に存在していても
よく、その場合には2個の正味の正の荷電が得られる。
アミノ酸であるL−リジン、L−ヒスチジン、またはL
−アルギニンの代わシにそれらのD−鏡像異性体または
その側鎖に塩基性基(たとえばオルニチンまたはヒドロ
キシリジン)を有する通常のD−またはL−アミノ酸類
似体を含有する誘導体が含まれる。アミノ酸の代わシに
たとえばコリンエステル基が831位に存在していても
よく、その場合には2個の正味の正の荷電が得られる。
831位のアミノ酸またはアミノ酸類似体は遊離のカル
ボキシル末端を有することができ、また単純なアルコー
ル(たとえばメタノールまたはエタノールでエステル化
されているか、または単純な窒素塩基(たとえばアンモ
ニアまたはモノ−またはシー−メチルアミン)でアミド
化されていてもよく、さらにたとえばコリンでエステル
化されていてもよい。
ボキシル末端を有することができ、また単純なアルコー
ル(たとえばメタノールまたはエタノールでエステル化
されているか、または単純な窒素塩基(たとえばアンモ
ニアまたはモノ−またはシー−メチルアミン)でアミド
化されていてもよく、さらにたとえばコリンでエステル
化されていてもよい。
たとえば中性またはもう一つの天然に存在する塩基性ア
ミノ酸または上記のアミノ酸誘導体の一つは832位に
存在することができ、同様にそのカルボキシル基は遊離
であるか、エステル化されているか、tたはアミド化さ
れていてもよい。この場合にもまたたとえばコリンエス
テル基または別の中性または塩基性アミノ酸またはアミ
ノ酸類似体が存在することができる。
ミノ酸または上記のアミノ酸誘導体の一つは832位に
存在することができ、同様にそのカルボキシル基は遊離
であるか、エステル化されているか、tたはアミド化さ
れていてもよい。この場合にもまたたとえばコリンエス
テル基または別の中性または塩基性アミノ酸またはアミ
ノ酸類似体が存在することができる。
これらのインシュリン誘導体はすべてその分子表面に正
の電荷が追加されたことによりその分子の等電点が中性
領域に移動しているという一般的な特徴を有する。誘導
体により58〜8.5゜特に6.2〜8.2の等電点が
等電点集束法で測定される。このように中性領域の誘導
体は、pH5,4にそれらの等電点を有し、従ってそこ
に最大溶解度領域を有する変更されていないインシュリ
ンまたはプロインシュリンよシも溶解しにくいが、他方
それらは中性範囲内では通常溶解した形態で存在する。
の電荷が追加されたことによりその分子の等電点が中性
領域に移動しているという一般的な特徴を有する。誘導
体により58〜8.5゜特に6.2〜8.2の等電点が
等電点集束法で測定される。このように中性領域の誘導
体は、pH5,4にそれらの等電点を有し、従ってそこ
に最大溶解度領域を有する変更されていないインシュリ
ンまたはプロインシュリンよシも溶解しにくいが、他方
それらは中性範囲内では通常溶解した形態で存在する。
インシュリンまたはプロインシュリンの溶解度特性は等
電点よυも上の領域において、すなわち治療上特に興味
深い中性領域において亜鉛イオンの添加によシ影響せし
められる。亜鉛はここではインシュリンの六量体状態を
安定化させることにより蓄積(デポ)成分として作用し
そして結晶化せしめるように作用する。これらの凝集物
は皮下組織で再び溶解する。
電点よυも上の領域において、すなわち治療上特に興味
深い中性領域において亜鉛イオンの添加によシ影響せし
められる。亜鉛はここではインシュリンの六量体状態を
安定化させることにより蓄積(デポ)成分として作用し
そして結晶化せしめるように作用する。これらの凝集物
は皮下組織で再び溶解する。
現在使用されているもう−りの蓄積(デポ)成分はイン
シュリンまたはプロインシュリンを塩基性蛋白質たとえ
ばグロビンまたはプロタミンとの錯体として結晶化せし
める。
シュリンまたはプロインシュリンを塩基性蛋白質たとえ
ばグロビンまたはプロタミンとの錯体として結晶化せし
める。
プロインシュリンが溶液中でかまたは上記の蓄積成分と
ともに使用される場合には、変性されていない充分に活
性なインシュリンを遊離させるためにさらに蛋白質分解
が必要である。無傷のプロインシュリンはわずかにイン
シュリンの生物活性の約8分の1の活性を有するにすぎ
ない。なぜならば理論によれば表面上の生物学的活性領
域すなわち受容体結合領域はプロインシュリンに存在す
るC−ペプチドによシ遮蔽されているからである。言う
までもなく同族のプロインシュリンすなわちヒトの配列
を有するプロインシュリンだけが糖尿病の治療に適当で
ある(たとえばドイツ特許Al−3,232,036号
明細書参照)。異型のプロインシュリンは有意の免疫原
性を有する。この点についてはヒトのプロインシュリン
はC−はプチド部分が変化してもよいことに注目すべき
である。
ともに使用される場合には、変性されていない充分に活
性なインシュリンを遊離させるためにさらに蛋白質分解
が必要である。無傷のプロインシュリンはわずかにイン
シュリンの生物活性の約8分の1の活性を有するにすぎ
ない。なぜならば理論によれば表面上の生物学的活性領
域すなわち受容体結合領域はプロインシュリンに存在す
るC−ペプチドによシ遮蔽されているからである。言う
までもなく同族のプロインシュリンすなわちヒトの配列
を有するプロインシュリンだけが糖尿病の治療に適当で
ある(たとえばドイツ特許Al−3,232,036号
明細書参照)。異型のプロインシュリンは有意の免疫原
性を有する。この点についてはヒトのプロインシュリン
はC−はプチド部分が変化してもよいことに注目すべき
である。
chance氏(rICxcerpta Medica
InternationalCongress 5e
ries J第231号第292〜295頁)の研究に
よれば、豚インシュリン−ArgB310Hおよび対応
するジアルギニン誘導体はそれぞれ変性されていない豚
インシュリンの活性の62チおよび66チを有するにす
ぎない。
InternationalCongress 5e
ries J第231号第292〜295頁)の研究に
よれば、豚インシュリン−ArgB310Hおよび対応
するジアルギニン誘導体はそれぞれ変性されていない豚
インシュリンの活性の62チおよび66チを有するにす
ぎない。
今や驚くべきことには、インシュリン−ArgBSl−
〇H,インシュリンーArg −Arg −OHお
よびB鎖が塩基性のC−末端有機基を有するような他の
インシュリン誘導体はプロインシュリンとは対照的に変
性されていないインシュリンの活性とほぼ同水準の生物
活性を有することが見い出された。
〇H,インシュリンーArg −Arg −OHお
よびB鎖が塩基性のC−末端有機基を有するような他の
インシュリン誘導体はプロインシュリンとは対照的に変
性されていないインシュリンの活性とほぼ同水準の生物
活性を有することが見い出された。
従って本発明は薬学的に許容しうる担体および式1(た
だし式中 11はHまたはH−Pheを表わし、R30
は遺伝的コードを与えることができる中性L−アミノ酸
の基を表わし、R51は50個までの炭素原子を有し、
その構造において0〜3種のα−アミノ酸が関与してお
り、そしてそこにおける任意の末端カルボキシル基は遊
離の形態でか、エステル基としてか、アミド基としてか
、ラクトンとしてかまたはCH20Hに還元された形態
で存在することができるような生理学的に許容しうる塩
基性の有機基を表わす)を有し、セして等電点が5.8
〜8.5であるようなインシュリン誘導体またはその生
理学的に許容しうる塩である活性化合物を含有する。真
性糖尿病を治療するための医薬に関する。
だし式中 11はHまたはH−Pheを表わし、R30
は遺伝的コードを与えることができる中性L−アミノ酸
の基を表わし、R51は50個までの炭素原子を有し、
その構造において0〜3種のα−アミノ酸が関与してお
り、そしてそこにおける任意の末端カルボキシル基は遊
離の形態でか、エステル基としてか、アミド基としてか
、ラクトンとしてかまたはCH20Hに還元された形態
で存在することができるような生理学的に許容しうる塩
基性の有機基を表わす)を有し、セして等電点が5.8
〜8.5であるようなインシュリン誘導体またはその生
理学的に許容しうる塩である活性化合物を含有する。真
性糖尿病を治療するための医薬に関する。
さらに本発明による医薬は完全に新規な遅延作用成分で
あシ、蓄積性補助剤たとえば亜鉛またはプロタミン硫酸
塩を用いることなくその作用を開始することができる。
あシ、蓄積性補助剤たとえば亜鉛またはプロタミン硫酸
塩を用いることなくその作用を開始することができる。
蓄積(デポ)作用は蛋白質化学に固有の物理的性質すな
わちその等電点においてはインシュリン誘導体は殆んど
溶解しないという性質による。その誘導体を生理学的条
件下で再度溶解することは、おそらくさらに加えられた
塩基性基を解裂することによシ達成されるであろう。そ
してそれは誘導体によりトリプシンまたはトリプシン様
の活性および/またはカルボキシペプチダーゼBtたは
カルボキシペプチダーゼB様活性および/またはエステ
ラーゼ活性によシ行われる。解裂される特定の基は純粋
に生理学的な代謝物たとえばアミノ酸、オルニチンまた
はコリンであるか、または容易に代謝しうる生理学的に
許容しうる物質である。
わちその等電点においてはインシュリン誘導体は殆んど
溶解しないという性質による。その誘導体を生理学的条
件下で再度溶解することは、おそらくさらに加えられた
塩基性基を解裂することによシ達成されるであろう。そ
してそれは誘導体によりトリプシンまたはトリプシン様
の活性および/またはカルボキシペプチダーゼBtたは
カルボキシペプチダーゼB様活性および/またはエステ
ラーゼ活性によシ行われる。解裂される特定の基は純粋
に生理学的な代謝物たとえばアミノ酸、オルニチンまた
はコリンであるか、または容易に代謝しうる生理学的に
許容しうる物質である。
まだ異型のC−ペプチド部分を含む文献記載の中間体と
は対照的に、これらの新規な医薬の活性化合物として使
用されるインシュリン誘導体は対応するインシュリンそ
れ自体よりも強力な免疫原作用を有しない。
は対照的に、これらの新規な医薬の活性化合物として使
用されるインシュリン誘導体は対応するインシュリンそ
れ自体よりも強力な免疫原作用を有しない。
上記のChance氏の活性値はあまシにも低いが、そ
れはおそらく研究されたフラクションが充分に純粋では
ないためか、もしくは系統的な測定誤差によるものであ
ろう。いずれにせよ医薬中における活性化合物としての
それらの有用性は(おそらくこの事実のために)現在ま
で知られていない。
れはおそらく研究されたフラクションが充分に純粋では
ないためか、もしくは系統的な測定誤差によるものであ
ろう。いずれにせよ医薬中における活性化合物としての
それらの有用性は(おそらくこの事実のために)現在ま
で知られていない。
本発明による薬剤は活性化合物として1種または数種の
式1を有する新規なインシュリン誘導体またはインシュ
リン−Arg −OHまたはインシュリフ −Arg
−Arg −OHを含有する。
式1を有する新規なインシュリン誘導体またはインシュ
リン−Arg −OHまたはインシュリフ −Arg
−Arg −OHを含有する。
それらは好ましくはpH値が2,5〜a5であり、そし
て適当な等張剤、適当な防腐剤および適当な場合にはp
Hを5.0〜a5の範囲内にするための適当な緩衝剤を
含有する。
て適当な等張剤、適当な防腐剤および適当な場合にはp
Hを5.0〜a5の範囲内にするための適当な緩衝剤を
含有する。
記載された誘導体の典型的な使用形態は等電点以下で生
理学的に許容しうる賦形剤中の溶液の形態で存在する生
成物である。その溶液のpI(は典型的には5.0であ
りうる。すなわち酸がそのままの形であるインシュリン
のpH(典型的にはpH5,0)よりも有意に高い。あ
る環境においては耐容性の点でさらに中性の注射溶液が
著しく利点を与える。
理学的に許容しうる賦形剤中の溶液の形態で存在する生
成物である。その溶液のpI(は典型的には5.0であ
りうる。すなわち酸がそのままの形であるインシュリン
のpH(典型的にはpH5,0)よりも有意に高い。あ
る環境においては耐容性の点でさらに中性の注射溶液が
著しく利点を与える。
はぼ中性のpHを有する生理学的に許容しうる賦形剤中
上記誘導体の無定形または結晶性沈澱の懸濁物はもう一
つの典型的な使用形態でsbしかしながら別の蓄積(デ
ボ)成分たとえば亜鉛またはプロタミン硫酸塩を加える
ことにより、生理学的なpH範囲においてその誘導体に
固有の難溶性を増強することも可能である。加えられる
亜鉛の量はインシュリン100単位あた]Zn 10
0μfまで、典型的にはインシュリン100単位あたシ
Zn”# 50μ2であシうる。
上記誘導体の無定形または結晶性沈澱の懸濁物はもう一
つの典型的な使用形態でsbしかしながら別の蓄積(デ
ボ)成分たとえば亜鉛またはプロタミン硫酸塩を加える
ことにより、生理学的なpH範囲においてその誘導体に
固有の難溶性を増強することも可能である。加えられる
亜鉛の量はインシュリン100単位あた]Zn 10
0μfまで、典型的にはインシュリン100単位あたシ
Zn”# 50μ2であシうる。
プロタミンの量は100単位あたシα28119〜0.
6m9(プロタミン硫酸塩として)であシうる。
6m9(プロタミン硫酸塩として)であシうる。
この方法で作用時間が特に長い製剤を得ることができる
。将来はそのような製剤を現在までよシも広く使用する
ようになるであろう。なぜならば正確に基本的な量のイ
ンシュリンは治療上有利であると考えられるからである
。このことはすでにインシュリン測定装置を用いる治療
から認められている。
。将来はそのような製剤を現在までよシも広く使用する
ようになるであろう。なぜならば正確に基本的な量のイ
ンシュリンは治療上有利であると考えられるからである
。このことはすでにインシュリン測定装置を用いる治療
から認められている。
インシュリン誘導体と適合しうる適当な生理学的に許容
しうる賦形剤である媒質は、通常の方法でたとえばグリ
セロール、塩化ナトリウムまたはグルコースを用いて血
液と等張にした無菌的な水性溶液であシ、そしてそれは
さらに通常の防腐剤たとえばフェノール、m−クレゾー
ルまたはp−ヒドロキシ安息香酸エステルを含有するこ
ともできる。賦形剤である媒質はさらに緩衝性物質たと
えば酢酸ナトリウム、くえん酸ナトリウムまたは燐酸ナ
トリウムを含有することもできる。pHを調節するため
には希酸(典型的には塩酸)またはアルカリ(典型的に
は水酸化ナトリウム)が使用される。
しうる賦形剤である媒質は、通常の方法でたとえばグリ
セロール、塩化ナトリウムまたはグルコースを用いて血
液と等張にした無菌的な水性溶液であシ、そしてそれは
さらに通常の防腐剤たとえばフェノール、m−クレゾー
ルまたはp−ヒドロキシ安息香酸エステルを含有するこ
ともできる。賦形剤である媒質はさらに緩衝性物質たと
えば酢酸ナトリウム、くえん酸ナトリウムまたは燐酸ナ
トリウムを含有することもできる。pHを調節するため
には希酸(典型的には塩酸)またはアルカリ(典型的に
は水酸化ナトリウム)が使用される。
上記のインシュリン誘導体はまた本発明による薬剤中で
アルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形態で使用する
ことができる。1種または数種の式Iのインシュリン誘
導体または1糧の式Iのインシュリン誘導体の所望され
た量をそれぞれの場合に互いに無関係に溶解された形態
でか、無定形および/または結晶の形態でこの種の別の
インシュリン誘導体と混合することができる。
アルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形態で使用する
ことができる。1種または数種の式Iのインシュリン誘
導体または1糧の式Iのインシュリン誘導体の所望され
た量をそれぞれの場合に互いに無関係に溶解された形態
でか、無定形および/または結晶の形態でこの種の別の
インシュリン誘導体と混合することができる。
処方物が種々の物質と接触することによシ熱または機械
的圧力にさらされた場合に、蛋白質の沈澱生成を阻止す
るような適当な安定剤の適量を本発明による処方物に加
えることがしばしば有利である。そのような安定剤はた
とえばヨーロッパ特許筒A−1&609号、ドイツ特許
第ム−3,240,177号またはTo−831002
88号各明細書から明細れている。
的圧力にさらされた場合に、蛋白質の沈澱生成を阻止す
るような適当な安定剤の適量を本発明による処方物に加
えることがしばしば有利である。そのような安定剤はた
とえばヨーロッパ特許筒A−1&609号、ドイツ特許
第ム−3,240,177号またはTo−831002
88号各明細書から明細れている。
既知の遅延作用成分の一つ、たとえばプロタミン硫酸塩
、グロビンまたは亜鉛の適当量をも含有することができ
る本発明による薬剤において、そのような遅延作用成分
は活性化合物の全量とが、またはその一部と組み合わせ
てか、または1種または数種の式1のインシュリン誘導
体と混合して使用することができる。薬剤は遅延作用を
有する数種の異なった補助剤と組み合わせて式Iを有す
る種々のインシュリン誘導体を含有することができる。
、グロビンまたは亜鉛の適当量をも含有することができ
る本発明による薬剤において、そのような遅延作用成分
は活性化合物の全量とが、またはその一部と組み合わせ
てか、または1種または数種の式1のインシュリン誘導
体と混合して使用することができる。薬剤は遅延作用を
有する数種の異なった補助剤と組み合わせて式Iを有す
る種々のインシュリン誘導体を含有することができる。
このように種々の極めて細かく調節できる作用特性が本
発明による治療剤を用いて達成できることは明らかであ
る。導入部の記載からこのことによシ特に長期の糖尿病
合併症に対して進歩がもたらされたと言える。
発明による治療剤を用いて達成できることは明らかであ
る。導入部の記載からこのことによシ特に長期の糖尿病
合併症に対して進歩がもたらされたと言える。
本発明をさらKよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。
あげて説明する。
製造例 1
ヒトインシュリフ −(B3 Q ) −〇−CH2−
CH2−Φ N(CBs )s 豚インシュリン5fをヅメチルホルムアミド45−、ジ
メチルスルホキシド25m、N−エチルモルホリン0.
5+dおよび水2.5−に溶解する。第3級ブトキシカ
ルボニル−N−ヒドロキシサクシンイミド1.5fを室
温で撹拌しながら加え、そしてその混合物を6時間反応
せしめる。つぎに氷酢酸1滴を加えることによシ反応を
止め、エーテルを用いて生成物を沈澱せしめ、そして戸
別する。残留物をツメチルホルムアミド360−に溶解
し、そしてその溶液をトリス緩衝液(CL05M、 0
.01Mcact2中、pH7,5)320iで希釈す
る。それぞれの場合に1時間間隔で且つ56℃でトリプ
シン20ηずつを加える。
CH2−Φ N(CBs )s 豚インシュリン5fをヅメチルホルムアミド45−、ジ
メチルスルホキシド25m、N−エチルモルホリン0.
5+dおよび水2.5−に溶解する。第3級ブトキシカ
ルボニル−N−ヒドロキシサクシンイミド1.5fを室
温で撹拌しながら加え、そしてその混合物を6時間反応
せしめる。つぎに氷酢酸1滴を加えることによシ反応を
止め、エーテルを用いて生成物を沈澱せしめ、そして戸
別する。残留物をツメチルホルムアミド360−に溶解
し、そしてその溶液をトリス緩衝液(CL05M、 0
.01Mcact2中、pH7,5)320iで希釈す
る。それぞれの場合に1時間間隔で且つ56℃でトリプ
シン20ηずつを加える。
全部で12回加えたのち酢酸を用いてpHを4.5とな
し、そしてその溶液を蒸発させる。その後セファデック
ス■llH2Oのカラム(Bx200α)ヲ用いてn−
ブタノール−氷酢酸−水(2:1 : 10)系の分配
クロマトグラフィーによりその物質を精製するとN、
、 NaBj−ビスーBoa−デス−B2B、40−
オクタペプチドインシュリン(豚) 3.25 Fが得
られ、それは酸および塩基電気泳動で出発物質を示さな
い。この物質のアミノ酸分析は正しい。
し、そしてその溶液を蒸発させる。その後セファデック
ス■llH2Oのカラム(Bx200α)ヲ用いてn−
ブタノール−氷酢酸−水(2:1 : 10)系の分配
クロマトグラフィーによりその物質を精製するとN、
、 NaBj−ビスーBoa−デス−B2B、40−
オクタペプチドインシュリン(豚) 3.25 Fが得
られ、それは酸および塩基電気泳動で出発物質を示さな
い。この物質のアミノ酸分析は正しい。
Boa基の解裂を試みたのちもはやインシュリンの活性
は見い出されない。この物質(3,25? )を1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール10011g、HCムGl
y −Phe −Phe−Tyr(Bu”) −Thr
−Pro −Lys(BOC) −Thr(Bu )
−0CH2CH2−N (CH,)、、 HCl 75
0■およびN−エチルモルホリン0.5−とともにツメ
チルホルムアミド50rdに溶解する。つぎにソシクロ
へキシルカルボジイミド120IIgを室温で加え、そ
してその反応物を24時間撹拌する。沈澱したソシクロ
ヘキシル尿素を戸別し、そしてニーチルを加えることに
よシ生成物を沈澱させる。
は見い出されない。この物質(3,25? )を1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール10011g、HCムGl
y −Phe −Phe−Tyr(Bu”) −Thr
−Pro −Lys(BOC) −Thr(Bu )
−0CH2CH2−N (CH,)、、 HCl 75
0■およびN−エチルモルホリン0.5−とともにツメ
チルホルムアミド50rdに溶解する。つぎにソシクロ
へキシルカルボジイミド120IIgを室温で加え、そ
してその反応物を24時間撹拌する。沈澱したソシクロ
ヘキシル尿素を戸別し、そしてニーチルを加えることに
よシ生成物を沈澱させる。
その沈澱を戸別し、エーテルで洗浄し、そして乾燥する
。この物質を上記の系中セファデックス8−IJH20
の分配クロマトグラフィーによシ精製する。主なピーク
から得られた物質2.6fをアセトン/エーテルを用い
る沈澱生成によシ単離する。
。この物質を上記の系中セファデックス8−IJH20
の分配クロマトグラフィーによシ精製する。主なピーク
から得られた物質2.6fをアセトン/エーテルを用い
る沈澱生成によシ単離する。
乾燥した、まだ保護されていない誘導体をトリフルオロ
酢酸5−およびアニソール1−の混合物と室温で60分
間反応させる。つぎにその氷冷した溶液からエーテルの
添加によシ粗製の物質を沈澱させる。乾燥した沈澱を水
に溶解し、そして水性アンモニアを用いて生成物を沈澱
させ、そして遠心分離する。この生成物をセファデック
ス’ −050微細粒またはG75 を用いて10%酢
酸中で精製する。所望のピークの部分からヒトインシュ
リン−(B 3 (1) −ocn2cH2fi(CH
,)、を凍結乾燥ニヨシ単離する(結晶化したのち収量
1.2f)。このようにして得られたインシュリン誘導
体は生物学的試験においてヒトインシュリンのそれと同
等の活性を示す。
酢酸5−およびアニソール1−の混合物と室温で60分
間反応させる。つぎにその氷冷した溶液からエーテルの
添加によシ粗製の物質を沈澱させる。乾燥した沈澱を水
に溶解し、そして水性アンモニアを用いて生成物を沈澱
させ、そして遠心分離する。この生成物をセファデック
ス’ −050微細粒またはG75 を用いて10%酢
酸中で精製する。所望のピークの部分からヒトインシュ
リン−(B 3 (1) −ocn2cH2fi(CH
,)、を凍結乾燥ニヨシ単離する(結晶化したのち収量
1.2f)。このようにして得られたインシュリン誘導
体は生物学的試験においてヒトインシュリンのそれと同
等の活性を示す。
表■のオクタペプチドは通常のペプチド縮合方法によシ
つぎの縮合順序によシ製造される。
つぎの縮合順序によシ製造される。
式■のオクタペプチドに対する合成屓序上記のアミノ酸
および元素分析は理論と一致している。
および元素分析は理論と一致している。
製造例 2
豚のプロインシュリンからトリプシン消化による豚イン
シュリフ −Arg −Arg −OH豚のプロイ
ンシュリン550119をpH7,5のα1Mトリス−
塩酸緩衝液25−に溶解する。トリプシン500μtを
室温でこの溶液に加えると数時間以内で濁りを生じる。
シュリフ −Arg −Arg −OH豚のプロイ
ンシュリン550119をpH7,5のα1Mトリス−
塩酸緩衝液25−に溶解する。トリプシン500μtを
室温でこの溶液に加えると数時間以内で濁りを生じる。
反応が終了した時点で沈澱を遠心分離し、酸性条件下で
溶解し、アセテート膜電気泳動または高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)により分析する。再度新しく沈
澱生成し、そして沈澱を洗浄したのちこれを本来既知の
方法で後処理するか、または0.5Mまでの塩化ナトリ
ウム勾配を使用し、pH4,0のα05Mのアセテート
を用いて陽イオン交換体で精製する。適当な部分を合し
、そして沈澱させる。洗浄し、そして再結晶したのち豚
インシュリアーArg −Arg −OH1Q 4
89が単離され、それはアミノ酸分析によシ固定され、
モしてHPLCおよび等電点集束によシ均一であると定
性された。
溶解し、アセテート膜電気泳動または高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)により分析する。再度新しく沈
澱生成し、そして沈澱を洗浄したのちこれを本来既知の
方法で後処理するか、または0.5Mまでの塩化ナトリ
ウム勾配を使用し、pH4,0のα05Mのアセテート
を用いて陽イオン交換体で精製する。適当な部分を合し
、そして沈澱させる。洗浄し、そして再結晶したのち豚
インシュリアーArg −Arg −OH1Q 4
89が単離され、それはアミノ酸分析によシ固定され、
モしてHPLCおよび等電点集束によシ均一であると定
性された。
インシュリン誘導体である豚インシュリン−Lys
−Arg −0TiViB51位が変更された対応す
る豚のプロインシュリンから同様の方法で得られる。
−Arg −0TiViB51位が変更された対応す
る豚のプロインシュリンから同様の方法で得られる。
医薬
実施例 1
1−あたシ40工、U、を有し、その蓄積活性を有する
、弱酸性の溶解された処方物中の豚からのインシュリフ
−Arg −Arg −OH(豚のプロインシュ
リンからトリプシン消化によシ製造される) 豚インシュリン−ArgArg B52−OH(27ミ
”Jfiy ) 14. s冨
g結晶性グルコース(モノ水和物) 54αOQメ
チルp−ヒドロキシベンゾエート 10.
OQ上記の成分を水に溶解し全一110−にする。
、弱酸性の溶解された処方物中の豚からのインシュリフ
−Arg −Arg −OH(豚のプロインシュ
リンからトリプシン消化によシ製造される) 豚インシュリン−ArgArg B52−OH(27ミ
”Jfiy ) 14. s冨
g結晶性グルコース(モノ水和物) 54αOQメ
チルp−ヒドロキシベンゾエート 10.
OQ上記の成分を水に溶解し全一110−にする。
工N塩酸または工N水酸化ナトリウムを加えることによ
シそのpa値を4.5にする。
シそのpa値を4.5にする。
そのような溶液は家兎において峙あたシロ。4工、U、
の投与量で顕著な蓄積活性を示す。血糖曲線下領域は1
−あたfi 4 Q 工、17.を有する標準生成物の
それと同様である。
の投与量で顕著な蓄積活性を示す。血糖曲線下領域は1
−あたfi 4 Q 工、17.を有する標準生成物の
それと同様である。
実施例 2
本例は1−あたシ40工、U、を有し且つその蓄積活性
を有する中性処方物中のヒトインシュリン−(B30)
−コリンエステル(豚インシュリンからの半合成により
製造される)の使用を示す。
を有する中性処方物中のヒトインシュリン−(B30)
−コリンエステル(豚インシュリンからの半合成により
製造される)の使用を示す。
ヒトインシュリン−(B30)−
コリンエステル(28工、U、/m9 ) 1
4.3 Q燐酸二水素ナトリウム2水和物 2
1.019m−クレゾール 27.
0翼gグリセロール 160.011?
上記の成分を水に溶解し全量10−となす。
4.3 Q燐酸二水素ナトリウム2水和物 2
1.019m−クレゾール 27.
0翼gグリセロール 160.011?
上記の成分を水に溶解し全量10−となす。
IN塩酸または工N水酸化ナトリウムを加えることによ
ンそのpH値を73にする。
ンそのpH値を73にする。
そのような懸濁物は家兎においてkfあたりQ、4 工
、U、の投与量で顕著な蓄積活性を示す。
、U、の投与量で顕著な蓄積活性を示す。
実施例 3
本例は1dあたり40工、U、を有し且つその極めて遅
延された作用を有する。結晶性NPH処方物中のヒトイ
ンシュリンArg−OB (半合成によシ豚インシュリ
ンから製造される)の使用を示す。
延された作用を有する。結晶性NPH処方物中のヒトイ
ンシュリンArg−OB (半合成によシ豚インシュリ
ンから製造される)の使用を示す。
ヒトインシュリン−Arg−OR
(2z5工、U、/mg) 1a、
ssyプロタミン硫酸塩 1.3 Q燐
酸二水素ナトリウム2水和物 21.0 Qm
−クレゾール 15.0ml?フ
ェノール 6.089グリセロー
ル 16α01g上記の成分を水に溶解
し全量10−となす。
ssyプロタミン硫酸塩 1.3 Q燐
酸二水素ナトリウム2水和物 21.0 Qm
−クレゾール 15.0ml?フ
ェノール 6.089グリセロー
ル 16α01g上記の成分を水に溶解
し全量10−となす。
工N塩酸または工N水酸化ナトリウムの添加によυその
pafニア、 3 Kする。
pafニア、 3 Kする。
そのような結晶の懸濁物は家兎においてbsたシα4
工、 [7,の投与量で極めて遅延された作用を示す。
工、 [7,の投与量で極めて遅延された作用を示す。
実施例 4
本例は1dあたj5jQ工、U、を有し且つその極めて
遅延された作用を有する、亜鉛含有懸濁物の形態のヒト
インシュリン−Arg−ORおよびヒトインシュリン−
Arg −Arg −OH(両方とも半合成によシ
豚インシュリンから製造される)の混合物の調製を示す
。
遅延された作用を有する、亜鉛含有懸濁物の形態のヒト
インシュリン−Arg−ORおよびヒトインシュリン−
Arg −Arg −OH(両方とも半合成によシ
豚インシュリンから製造される)の混合物の調製を示す
。
ヒトインシュリン−Arg −0H
(27,51,σ−/”9 ) 7
.3 mgヒトインシュリy −Arg −Arg!
1A2−0H(27,0工、 U、/89 )
7.4 Q塩化亜鉛(無水)
0.46Q酢酸ナトリウム 14.01
9メチルp−ヒドロキシベンゾエート10.01g塩化
ナトリウム 8011?上記の成分を水
に溶解して全量10−となす。
.3 mgヒトインシュリy −Arg −Arg!
1A2−0H(27,0工、 U、/89 )
7.4 Q塩化亜鉛(無水)
0.46Q酢酸ナトリウム 14.01
9メチルp−ヒドロキシベンゾエート10.01g塩化
ナトリウム 8011?上記の成分を水
に溶解して全量10−となす。
工N塩酸または工N水酸化す) IJウムの添加によシ
そのpg値を7.0にする。
そのpg値を7.0にする。
そのような懸濁物は家兎においてkfあたシロ。4工、
U、の投与量で極めて遅延された作用を示す。
U、の投与量で極めて遅延された作用を示す。
実施例 5
本例は1−あたり100工、U、を有し且つ遅延された
作用を有する、弱酸性の溶解された処方物の形態のヒト
インシュリン−Arg −Lys −0Ca、 (
豚インシュリンから半合成によシ製造される)を示す。
作用を有する、弱酸性の溶解された処方物の形態のヒト
インシュリン−Arg −Lys −0Ca、 (
豚インシュリンから半合成によシ製造される)を示す。
ヒトインシュリy −Arg −Lye””−0CB
s(270ニー”、/Q)
3 7. 0119酢酸ナトリウム
14.C119メチルp−ヒドロキ
シベンゾエート 1 Q、0諺9塩化ナト
リウム 80.0mg上記の成分を水
に溶解して全量101Rtとなす。
s(270ニー”、/Q)
3 7. 0119酢酸ナトリウム
14.C119メチルp−ヒドロキ
シベンゾエート 1 Q、0諺9塩化ナト
リウム 80.0mg上記の成分を水
に溶解して全量101Rtとなす。
IN塩酸またはIN水酸化ナトリウムの添加によシその
pEを&0にする。
pEを&0にする。
そのような溶液は家兎において遅延された作用を示す。
実施例 6
本例はヒトインシュリン−ArB−Arg−oH(細菌
由来の一次ブレブロインシュリンからトリプシン解裂に
より製造される)と混合したMPH結晶の形態のヒトイ
ンシュリン−Arg −OR(細菌由来の一次プレプ
ロインシュリンのトリプシン解裂によシ製造される)を
示す。
由来の一次ブレブロインシュリンからトリプシン解裂に
より製造される)と混合したMPH結晶の形態のヒトイ
ンシュリン−Arg −OR(細菌由来の一次プレプ
ロインシュリンのトリプシン解裂によシ製造される)を
示す。
ヒトインシュリン−Arg −0B
(2z5ミ司/叩 ) 11.1
■ヒトインシユリフ −Arg −Arg”2−Ol
li (27,O1,U、ρy ) 5
.7119プロタミン硫酸塩 1.0諺
9燐酸二水素ナトリウム2水和物 21.0
119m−クレゾール 15.
0■フエノール 6.0叩グリセ
ロール 160.0冨9上記の成分を
水に溶解して全量10−となす。
■ヒトインシユリフ −Arg −Arg”2−Ol
li (27,O1,U、ρy ) 5
.7119プロタミン硫酸塩 1.0諺
9燐酸二水素ナトリウム2水和物 21.0
119m−クレゾール 15.
0■フエノール 6.0叩グリセ
ロール 160.0冨9上記の成分を
水に溶解して全量10−となす。
工N水酸化ナトリウムまたはIN塩酸の添加によシその
pHを7.2にする。
pHを7.2にする。
この懸濁物は家兎において(α4工、U、/に、で)極
めて遅延された作用を示す。
めて遅延された作用を示す。
特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
2名
2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)薬学的に許容しうる賦形剤および活性化合物として
の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、R^1は水素またはH−Pheを表わし
、R^3^0は遺伝暗号を与えることができる中性L−
アミノ酸の基を表わし、R^3^1は50個までの炭素
原子を有する生理学的に許容しうる塩基性の式−X_n
−S(ただし式中、nは0、1、2または3であり、X
は同一または異なりて、天然に存在する塩基性のL−ア
ミノ酸の基を表わし、そしてSはOHまたは生理学的に
許容しうるカルボキシルの封鎖基を表わすが、nが0で
ある場合には該封鎖基は正に荷電しているか、またはプ
ロトン化しうる塩基性の基であり、またn>0である場
合にはSは上記OHまたはカルボキシルの封鎖基である
ことができ、そして上記式 I における任意の末端カル
ボキシル基は遊離の形態でか、エステル基としてかまた
はアミド基として存在することができる〕を有し、等電
点が5.8〜8.5であるようなインシュリン誘導体ま
たはその生理学的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療
用の医薬。 2)活性化合物としてインシユリン−B31−Arg−
OHまたはインシユリン−B31−Arg−Arg−O
Hを含有する、特許請求の範囲第1項記載の医薬。 3)pH値が2.5〜8.5であり、そして適当な等張
剤および適当な防腐剤を含有し、そしてそこに式 I の
インシュリン誘導体が溶解された形態でそして/または
懸濁物として存在する、特許請求の範囲第1または2項
に記載の医 薬。 4)適当な緩衝剤を含有し、そして4.0〜8.5のp
H値を有する、特許請求の範囲第1〜3項のいずれか1
項に記載の医薬。 5)100I.U.あたり0〜100μgの亜鉛を含有
する、特許請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載
の医薬。 6)式 I のインシュリン誘導体がアルカリ金属塩また
はアンモニウム塩の形態で存在する、特許請求の範囲第
1〜5項のいずれか1項に記載の医薬。 7)1種または数種の式 I のインシュリン誘導体また
は式 I のインシュリン誘導体の所望された量が、それ
ぞれの場合に互いに独立して溶解された形態で、無定形
で、そして/または結晶形で存在するこの型の他のイン
シュリン誘導体と混合される、特許請求の範囲第1〜6
項のいずれか1項に記載の医薬。 8)遅延作用を有する補助剤の適当量を含有する、特許
請求の範囲第1〜7項のいずれか1項に記載の医薬。 9)遅延作用を有する成分が活性化合物の全量と、また
はその一部と組み合わせて使用されるか、または1種ま
たは数種の式 I のインシュリン誘導体との混合物とし
て使用される、特許請求の範囲第8項記載の医薬。 10)遅延作用を有する少なくとも2種の異なった補助
剤と組み合わせて式 I の種々のインシュリン誘導体を
含有する、特許請求の範囲第1〜9項のいずれか1項に
記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3326472.4 | 1983-07-22 | ||
DE19833326472 DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59149784A Division JPS6042397A (ja) | 1983-07-22 | 1984-07-20 | 新規なインシユリン誘導体およびそれらの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01294634A true JPH01294634A (ja) | 1989-11-28 |
JPH052654B2 JPH052654B2 (ja) | 1993-01-13 |
Family
ID=6204660
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59149784A Granted JPS6042397A (ja) | 1983-07-22 | 1984-07-20 | 新規なインシユリン誘導体およびそれらの製造法 |
JP1040427A Granted JPH01294634A (ja) | 1983-07-22 | 1989-02-22 | 糖尿病治療用医薬 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59149784A Granted JPS6042397A (ja) | 1983-07-22 | 1984-07-20 | 新規なインシユリン誘導体およびそれらの製造法 |
Country Status (20)
Country | Link |
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