JPH02119762A - Ｌ−グルタミンのオリゴペプチド配合栄養組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野］ 本発明は栄養組成物、さらに詳しくは、Ｌ−グルタミン
（Ｇｉｎ　）のオリゴペプチドを含存し、各種疾患時の
栄養補給に適したアミノ酸処方の、例えば輸液として用
いる組成物に関する。

（従来の技術） 経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時あるいは術前術後
などにおいて、アミノ酸若しくは蛋白質を摂取する必要
があるにもかかわらず、経口的に摂取できないか又は摂
取量が不十分な場合の栄養補給を目的として広く利用さ
れている。

経静脈的にアミノ酸を投与する場合、必須あるいは非必
須アミノ酸を偏りなく補給することが生体での利用率を
考えた場合極めて重要であることが知られている。すで
に実用に供されているアミノ酸輸液は、特殊な病態用以
外の殆どのものがこの考えに基づいている。また、ある
種のアミノ酸群については疾患時に極めて重要な役割を
果たすことが知られている。

ところで非必須アミノ酸の一種であるＧｌｎにつについ
ては、未だ具体的に配合された輸液が開発されていない
。これは、Ｇｉｎが非常に不安定で分解し易く製剤掌上
の問題点があったこと、また、その生体内における役割
が明確にされていなくて必要性が認められなかったこと
による。そのため処方上の検討も殆どなされていないの
が実状である。

しかしながら、最近疾患時のアミノ酸代謝に関する研究
の急、速な進歩により、Ｇｌｎの重要性が明らかにされ
てきている。このＧｌｎの明らかにされている役割の主
なものは、各種侵襲やストレス時の窒素平衡の改善、完
全静脈栄養法（ＴＰＮ）施行時の重篤な合併症である消
化管粘膜萎縮の防止効果、創傷治癒効果や抗潰瘍効果等
があり、Ｇｌｎを配合したアミノ酸輸液が要望さている
。

Ｇｌｎを含有したアミノ酸輸液に関しては、すでにいく
つかの実験的処方が開示されている〔（ａ）Ｄ　Ｅ３２
０６７８　；　（ｂ）必須アミノ酸研究Ｎｏ、１１６．
２４（１９８７）　；　（ｃ）　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｆ
ｏｒｕｍ　　３４．５６（１９８６））。

しかしながら、上記（ａ）では、安定化した新しい輸液
素材としてのアシル化Ｇｌｎの使用を開示しているのみ
で、処方とその効果について詳細に検討したものではな
い。また（ｂ）　、（ｃ）で開示されている例は、市販
されているアミノ酸輸液に不安定な結晶Ｇｌｎを一定量
加えて生物学的効果を検討したもので、実用化し得る処
方は示されていない。

〔発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、不安定なＧｌｎを製剤学的制約を受け
ずに含有し、且つ各種疾患時に優れた栄養効果を発揮す
る新しい処方のアミノ酸配合栄養組成物を提供すること
である。

〔課題を解決するための手段〕

Ｇｌｎは血漿や筋肉アミノ酸プール中に最も多く存在し
、特に骨格筋中ではＧｌｎがアミノ酸プールの６１％と
半分以上を占めている。

Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バリンの分岐
鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）もＧｌｎと同様に骨格筋に多量
に含まれている。

さらにＧｌｎとＢＣＡＡは、エネルギー産生と窒素出納
の改善にいずれも重要な役割を果たしており、代謝経路
上も密接に関連していると考えられている。

したがって本発明者らは、各種疾患時に優れた効果を発
揮するアミノ酸処方を組む上で、Ｇｌｎの配合量とＢＣ
ＡＡの配合量との間には特有の関係があるものと考え、
製剤学的安定化とともに鋭意検討した。その結果、Ｇｌ
ｎの不安定性はオリゴペプチドとして用いることにより
解決できること、またＧｉｎの効果をより有効にするた
めには、ＧｌｎとＢＣＡＡとの配合比率のみならず他の
アミノ酸の配合比率とも相関性があることを見出し、本
発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、必須アミノ酸、非必須アミノ酸、及
びＬ−グルタミン残基を含むジペプチド若しくはトリペ
プチドから成る群から選ばれた少なくとも１種のオリゴ
ペプチドを配合した組成物であって、該オリゴペプチド
をアミノ酸に換算したとき、少なくとも下記アミノ酸を
下記の組成範囲内で含有し、 アミノ酸 組成範囲 （ｇ／全アミノ酸１００ｇ） Ｌ−グルタミン酸　　　　　０〜７．ＯＬ−グルタミン
（Ｇｌｎ）　　　　５．０〜４０．ＯＬ−プロリン　　
　　　　　１．５〜５．５Ｌ−セリン　　　　　　　　
０．５〜３．ＯＬ−チロシン　　　　　　　０．１〜５
．０Ｌ−イソロイシン し−ロイシン ■５−リジン Ｌ−メヂオニン し−フェニルアラニン し−スレオニン し−トリプトファン Ｌ−バリン Ｌ−アルギニン し−ヒスチジン グリシン Ｌ−アラニン Ｌ−システィン し−アスパラギン酸 ４．０〜 １０．０〜 ３．５〜 １．５〜 ３．０〜 ３．０〜 ０．５〜 ３．０〜 ３．０〜 ２．０〜 ２．０〜 ３．０〜 ０　〜 ０　〜 １３．０ ２０．０ １３．０ １０．０ １０．０ １１．０ ５．０ １３．０ １２．０ ７．０ １２．０ １５．０ １．０ ４．０ Ｇｉｎ総量に対するＢＣＡＡ総量の重量比が０．１１〜
７．５０であり、アミノ酸総量に対するＢＣＡＡ総量の
重量比が０．１８〜０．４６であり、必須アミノ酸総量
に対する非必須アミノ酸総量の重量比が０．５０〜１．
８０であることを特徴とする栄養組成物を提供するもの
である。

前記の「該オリゴペプチドをアミノ酸に換算したとき」
とは、「該オリゴペプチドの配合量を完全に加水分解し
たとき生成する各アミノ酸量に換算したとき」を意味す
る。

本発明で用いられるＧｌｎのオリゴペプチドとして、例
えばグリシル−Ｌ−グルタミン（Ｇｌｙ−Ｇｌｎ）、Ｌ
−アラニル−し−グルタミン（Ａｌａ−Ｇｌｎ）、Ｌロ
イシル−Ｌ−グルタミン（Ｌｅｕ−Ｇｌｎ）、Ｌ−イソ
ロイシル−し−グルタミン（ｌｉｅ−Ｇｉｎ）、Ｌ−バ
リル−Ｌ−グルタミン（Ｖａｌ−Ｇｉｎ）、Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−グルタミン（Ｐｈｅ−Ｇｌｎ）、し−
リジル−し−グルタミン（Ｌｙｓ−Ｇｉｎ）、Ｌ−アル
ギニルし一グルタミン（Ａｒｇ−Ｇｌｎ）、Ｌ−ヒスチ
ジル−し−グルタミン（Ｈ４ｓ−Ｇｉｎ）、Ｌ−スレオ
ニル−し−グルタミン（Ｔｈｒ−Ｇｉｎ）、Ｌ−メチオ
ニル−し−グルタミン（Ｍｅｔ−Ｇｉｎ）、Ｌ−チロシ
ル−し−グルタミン（Ｔｙｒ−Ｇｉｎ）等のジペプチド
あるいはグリシル−Ｌ−グルタミニルーグリシン（Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ）、グリシル−Ｌ−グルタミニルー
し一アラニン（ＧｌｙＧｌｒｉ−Ａｌａ）　、Ｌ−アラ
ニル−し−グルタミニルグリシン（Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ
ｌｙ）、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニルーし一アラニ
ン（Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ）、Ｌ−ロイシル−し−グ
ルタミニルーグリシン（Ｌ、ｅｕ−ＧｉｎＧｌｙ）　、
Ｌ−ロイシル−し−グルタミニルーしアラニン（Ｌｅｕ
−Ｇｉｎ−Ａｌａ）等のトリペプチドを挙げることがで
きる。これらのペプチドは、通常のペプチド合成法に従
って製造できる。

本発明に係るアミノ酸及びオリゴペプチドは、遊離型の
みならず薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、
カリウム等との金属塩、塩酸、硫酸等との鉱酸基若しく
は酢酸、乳酸等との有機酸塩の形で使用することができ
る。またＧｌｎ以外のアミノ酸は、薬理学的に許容され
るＮ−アシル誘導体やエステル誘導体あるいはオリゴペ
プチドとして用いてもよい。

本発明の栄養組成物は、輸液剤として使用する場合が多
いが、経口投与が可能な患者に対しては、錠剤、顆粒剤
あるいは細粒剤等の固形製剤として使用してもよい。何
れの製剤も通常用いられている安定化剤やｐＨ調整剤あ
るいは賦形剤等を使用し、公知の方法に従って製造でき
る。

〔作　用〕

Ｇｉｎをオリゴペプチドドとして用いたことから製剤学
的に安定なＧｌｎ成分含有のアミノ酸処方を組むことが
できた。本発明の処方すなわち栄養組成物は、ＴＰＮ施
行時の合併症である消化管粘膜萎縮の防止をはじめ、各
種疾患時に優れた栄養効果を発揮する。なお、本発明に
係るオリゴペブチチドは生体に有効に利用される。

〔実施例１〕 表１に示したアミノ酸組成物にＡｌａ−Ｇｌｎ　２４．
２ｇを加え注射用蒸留水に加温溶解して全量を０．９９
Ｐとし、次に酢酸水溶液でｐＨを６．５に調整した後、
全量を１１とした。この水溶液を孔径０．４５μのメン
ブランフィルタ−で濾過し、２００ｄのガラス瓶に充填
、窒素ガス置換後、密栓した。これを高圧蒸気滅菌する
ことにより静脈投与用輸液を調製した。

なお、前記ジペプチドを各アミノ酸に換算すると、Ａｌ
ａ　９．９　ｇ、　Ｇｉｎ　１６．３ｇになる。

表１　アミノ酸配合量（ｇ） Ｌｙｓ：Ｌ−リジン、Ｍｅｔ：Ｌ−メチオニンＰｈｅ　
：　Ｌ−フェニルアラニン、Ｔｙｒ：Ｌ−チロシンＴｒ
ｐ：Ｌ）リプトファン、　　Ａｌａ：Ｌ−アラニンＡｒ
ｇ：Ｌ−アルギニン、Ａｓｐ：Ｉ、−アスパラギン酸Ｇ
ｌｕ：Ｌ−グルタミン酸、ｌ１ｉｓ：Ｌ−ヒスチジン。

Ｐｒｏ：Ｌ−プロリン、　　　　Ｓｅｒ：Ｌ−セリン。

Ｔｈｒ：Ｌ−スレオニン、　　　Ｇｌｙニゲリシン〔実
施例２〕 表２に示したアミノ酸組成物にＡｌａ−Ｇｌｎ　１９．
３ｇ　。

１ｉｅ−Ｇｉｎ　１５．Ｏｇ　、　Ｖａｌ−Ｇｌｎ　５
．９ｇを加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用軸
液を調製した。

なお、前記３種のジペプチドを各アミノ酸成分に換算す
ると、Ａｌａ　７．９　ｇ、　Ｉｌｅ　７．６　ｇ、　
Ｖａｔ　２．８ｇ、、Ｇｉｎ　２５．０ｇになる。

表２　アミノ酸配合量（ｇ） 〔実施例３〕 表３に示したアミノ酸組成物にＧｌｙ−Ｇｌｎ　２２．
６ｇを加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用輸液
を調製した。

なお、前記ジペプチドを各アミノ酸成分に換算すると、
Ｇｌｙ　８．３　ｇ、　Ｇｉｎ　１６．３ｇになる。

表３　アミノ酸配合量（ｇ） 表４　アミノ酸とオリゴペプチドの配合量（ｇ／ｊ２）
〔実施例４〜１６］ 表４〜６に示したアミノ酸及とオリゴペプチドを混合し
、以下実施例１と同様にして静脈投与用輸液を調製した
。

（余　　白） （続） 表５ （続） 表５ アミノ酸とオリゴペプチドの配合量（ｇ／　Ｉ！　）表
６ アミノ酸とオリゴペプチドの配合ｉｔ（ｇ／β）表６ （続） 〔試験例１〕 体重１７０〜１８０ｇのＳＤ系雄ラットを用い、ラット
の右外頚静脈にシリコンラバーカテーテルを留置し、完
全静脈栄養法にて１週間輸液投与した。

投与した輸液は、糖、電解質、ビタミン及び微量元素は
同一組成でアミノ酸組成のみ異なる輸液とした。アミノ
酸は実施例１，２．３．＋及Ｖ−ＩＺψ輸液と下記表７
に示した処方の比較液を使用した。

効果の検討は、小腸機能によって行ったが、その指標は
空腸重量、空腸粘膜厚、空腸絨毛高、空腸粘膜ＤＮＡと
した。結果を表８に示したが、比較液と比べ明らかな改
善を確認することができる。

表７ 表７ （続） Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｉｎ　ニゲリシル−し−アラニル−
しグルタミン ａ値：ＢＣＡＡ総量／Ｇｌｎ（ペプチドからアミノ酸に
換算）　（ｗ／ｗ） ｂ値：ＢＣＡＡ総量／アミノ酸総量（ペプチドは各アミ
ノ酸に換算）（−八） Ｃ値：非必須アミノ酸総量／必須アミノ酸総量（−八） 〔試験例２〕 一夜絶食した体重１６０〜１７０ｇのＳＤ系雌雄ラット
５匹／群）に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）２００
■を経口投与し、小腸障害モデルを作成した。次に、麻
酔下にて右外頚静脈にシリコンラバーカテーテルを留置
し、完全静脈栄養法にて輸液を５日間投与した。輸液は
、実施例２及び実施例３のアミノ酸輸液と表７に示した
比較液Ａを用いた。各輸液投与群について、栄養効果（
体重の変化、累積窒素出納）と小腸機能の指標として空
腸粘膜酵素活性（アルカリフォスファターゼ活性、シュ
クラーゼ活性）を調べた。

結果を図１、図２及び表９に示したが、実施例２及び実
施例３のアミノ酸輸液は、比較液Ａと比べ、存意に優れ
た栄養効果と高い空腸粘膜酵素活性が認められた。

（余　　白） 表９ 空腸粘膜酵素活性 〔発明の効果〕 本発明によれば、不安定なＧｉｎを製剤学的制約を受け
ずに含有し、且つ各種疾患時に優れた栄養効果を発揮す
る新しい処方のアミノ酸配合栄養組成物を提供すること
ができる。

【図面の簡単な説明】

図１は、輸液投与した小腸障害ラットの体重増加量の推
移を示し、図２は累積窒素出納を示す。 特許出願人　　森下製薬株式会社 票・ ・実施例２の輸液投与群 口・ ・実施例３の輸液投与群 皿・ ・比較液Ａの輸液投与群

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）必須アミノ酸、非必須アミノ酸、及びＬ−グルタ
   ミン残基を含むジペプチド若しくはトリペプチドから成
   る群から選ばれた少なくとも１種のオリゴペプチドを配
   合した組成物であって、該オリゴペプチドをアミノ酸に
   換算したとき、少なくとも下記アミノ酸を下記の組成範
   囲内で含有し、アミノ酸組成範囲（ｇ／全アミノ酸１０
   ０ｇ）Ｌ−イソロイシン４．０〜１３．０ Ｌ−ロイシン１０．０〜２０．０ Ｌ−リジン３．５〜１３．０ Ｌ−メチオニン１．５〜１０．０ Ｌ−フェニルアラニン３．０〜１０．０ Ｌ−スレオニン３．０〜１１．０ Ｌ−トリプトファン０．５〜５．０ Ｌ−バリン３．０〜１４．５ Ｌ−アルギニン３．０〜１２．０ Ｌ−ヒスチジン２．０〜７．０ グリシン２．０〜１２．０ Ｌ−アラニン３．０〜１５．０ Ｌ−システイン０〜１．０ Ｌ−アスパラギン酸０〜４．０ Ｌ−グルタミン酸０〜７．０ Ｌ−グルタミン５．０〜４０．０ Ｌ−プロリン１．５〜５．５ Ｌ−セリン０．５〜３．０ Ｌ−チロシン０．１〜５．０ Ｌ−グルタミン総量に対する分枝鎖アミノ酸（Ｌ−ロイ
   シン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バリン）総量の重量比
   が０．１１〜７．５０であり、アミノ酸総量に対する分
   枝鎖アミノ酸総量の重量比が０．１８〜０．４６であり
   、必須アミノ酸総量に対する非・必須アミノ酸総量の重
   量比が０．５０〜１．８０であることを特徴とする栄養
   組成物。