KR960000068B1

KR960000068B1 - 영양소 조성물의 제조방법

Info

Publication number: KR960000068B1
Application number: KR1019850008647A
Authority: KR
Inventors: 아디비 시아마크 에이; 브란틀 마린; 페클 베르너; 랑거 클라우스
Original assignee: 몬테피올 하스피탈 어소시에이션 오브 웨스턴 펜실바니아; 어윈 골드버그; 프리머 운트 콤파니 파르마초이티쉐 베르케 에랑엔 게엠베하 운트 콤파니 카게; 페클 베르너
Priority date: 1984-11-19
Filing date: 1985-11-19
Publication date: 1996-01-03
Also published as: KR860003792A

Abstract

내용 없음.

Description

영양소 조성물의 제조방법

본 발명은 영양소를 경구 또는 장관외적으로 환자에게 투여하기 위한 최소한 두 종류의 아미노산 올리고펩티드를 포함하는 영양소 조성물의 제조방법으로서, 1종 이상의 올리고펩티드의 N-말단 위치에는 글리신잔기를 가지고 있으며 다른 1종 이상의 올리고펩티드의 N-말단 위치에는 L-알라닌, L-리신 또는 L-알기닌의 잔기를 가지고 있다. 또한 수성 조성물은 유리아미노산을 포함할 수 있으며, 지방, 올리고당, 미네랄, 미량원소, 비타민 및 유리아미노산과 같은 기타 영양소 물질을 포함할 수 있다. 이 조성물은 포유동물에게 경구투여 또는 장관외(腸管外) 투여할 수 있는 것으로서, 종전기술에서 보다 농도가 높은 디펩티드를 함유한 영양소 조성물을 제공하는 것이다.

종전기술, 즉 미국특허 제4,340,592호에는 디펩티드와 트리펩티드의 영양소 조성물 및 이 조성물을 포유동물의 식이요법 목적으로 투여하는 방법에 대해 기술되어 있다. 미국특허 제4,340,592호에 기재된 중요한 발전은 영양결핍을 보충하기 위해서, 또는 특히 혼수상태인 환자나 신진대사 장애 또는 소화계통의 장애를 가진 환자에게 완전한 영양 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 조성물을 제공하는데 있다. 포유동물체내에 대량의 유리아미노산을 투여하면 고혈압 및 대사장애가 일어나는 경향이 있다.

여기서 “단백질 영양소”란 표현은 유리아미노산, 아미노산의 유기아미드 및 올리고펩티드 들을 포함한다.

유리아미노산의 사용으로 인한 영양상의 문제는, N 말단 아미노산이 글리신 잔기인 경우의 필수아미노산 및 기타 아미노산의 올리고펩티드, 즉 디펩티드 또는 트리펩티드를 함유하는 수성혼합물을 사용함에 의해 피할 수 있다.

글리신 말단 아미노산 잔기는 올리고펩티드를 물에 잘 녹게하여 우수하게 흡수되도록 한다.

글리신 말단을 갖는 디펩티드와 트리펩티드의 상술된 수용액을 사용하면 상술된 목표를 달성할 수는 있으나, 여기서 유용하게 개선할 수 있는 어떤점, 특히 완전한 영양 조성물을 제공한다는 개선점이 있다.

(1) 모든 올리고펩티드에 있어 L-말단 아미노산 잔기로서 글리신을 사용한 결고, 환자에게 과잉의 글리신이 발생하는 경향이 있을 수 있다. 그러나 과잉의 글리신이 어떤 의학문제를 일으킨다는 증거는 없다.

(2) 유리아미노산은 물에 제한적으로 용해된다. 글리신 말단을 갖는 올리고펩티드는 물에 극히 잘 용해된다. 그러나 글리신 올리고펩티드 및/또는 유리아미노산을 함유하는 영양소 조성물에는 20중량% 이하의 펩티드 농도, 보통 15중량% 미만의 총 단백질 함량 즉 올리고펩티드와 유리아미노산의 중량합계가 종래에는 사용되었다. 이러한 비교적 낮은 농도의수성 영양소 조성물의 사용은 장관의 영양보급에 대하여 물 섭취의 한계 때문에 완전한 영양보급 시스템의 개발을 방해한다. 장관외적으로 환자에게 투여할 수 있는 물의 양은 그 한계가 있다. 물 섭취의 한계에까지 이르면 심장장애 또는 신장장애를 가진 치료환자에 있어서는 중대한 문제가 발생된다. 물 섭취의 한계에까지 도달하거나 그것을 초과하면 이러한 환자들에게는 치명적일 수 있다.

그러므로 이러한 치료환자는 종래의 영양소 조성물에 의해서만으론 장기간 장관외적으로 유지될 수가 있다. 지금까지 이러한 치료환자는 장관외적 방법밖에 영양을 흡수할 수 없는 경우 이 기간에는 실질적으로 영양 불량상태가 된다.

유지량의 올리고당, 지방, 미네랄, 미량원소 및 비타민을 투여하는 것은 가능하나, 충분한 단백질 성분을 유리아미노산 형태로서 장관외적으로 투여하는 것은 불가능하다.

본 출원에서는 수성 영양 조성물이 보다 높은 농도, 종래에 가능하다고 믿어져왔던 것보다 더 광범위한 약 40중량%의 총 단백질, 즉 올리고펩티드와 유리아미노산의 합계까지 사용할 수 있다는 것을 인정한다.

원하는 아미노산을 원하는 올리고펩티드와 배합함으로써 높은 농도를 달성하여, 환자의 필요에 맞는 총단백질 영양소 몫을 제공한다.

올리고펩티드의 적어도 일부를 글리신 말단을 갖는 올리고펩티드로서 제공하며 알라닌, 알기닌 또는 리신 잔기를 말단에 갖는 기타 올리고펩티드를 제공함으로써 잠재적 글리신 과잉 상태를 피할 수 있다. 올리고펩티드의 농도는 영양소 조성물에 의해 0.2-30중량%, 바람직하게는 2-20중량%이다. 유리아미노산과 올리고펩티드로 구성된 총 단백질 함량은 20-40중량%이다. 단백질 성분의 높은 농도는 환자에 대하여 액체 부하(負荷)를 감소시키는 역할을 한다.

단백질 성분의 농도가 낮은 영양소 조성물은, 특히 장관외 영양소로서 제공되기에 곤란한 어떤 필수아미노산, 예를들면 트립토판이나 티로신에 관해서는 유용하다.

본 발명에 따라, N 말단 아미노산 잔기가 글리신 잔기인 디펩티드 또는 트리펩티드로 구성되는 1종 이상의 올리고펩티드 및 N 말단 아미노산 잔기가 알라닌, 리신 및 알기닌으로 구성되는 군으로 선택되는 디펩티드 또는 트리펩티드로 구성된 1종 이상의 올리고펩티드를 포함한 수용액으로 되어 있으며 신규 영양 조성물을 조제한다.

올리고펩티드의 농도는 0.2-30중량%이다.

전제 장관외 영양보급에 대하여, 바람직한 올리고펩티드의 범위는 5-15중량%이다. 조성물중 총 단백질 영양소는 20-40중량%이다.

유리아미노산은 바람직하게는 수성용질로서 공급될 수 있으며, 저장시 안정성을 갖는다. 올리고펩티드는 물에 불용성이며 유리아미노산 상태에서 불안정한 아미노산 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.

완전한 영양 조성물을 개발하기 위해서는 조성물은 또한 기타 영양성분, 예를들면, 올리고당, 지방, 미네랄, 미량원소, 비타민 및 유리아미노산을 함유할 수 있다. 올리고펩티드는 수용액의 약 0.2-30중량%, 바람직하게는 5-15중량%를 함유한다. 본 조성물은 또한 이미 상술한 이유로 인하여 유리아미노산을 포함할 수 있다. 본 조성물은 환자의 경구투여, 위장내 투여 또는 정맥내 투여를 의도한다.

표 1에 열거된 영양 조성물은 완전한 영양원(源)으로서 실험동물을 장기간 유지하기에 효과적인 영양 조성물로서 제조되었다.

[표 1]

표 1에서의 통상 사용하는 약자의 의미는 다음과 같다.

Ala 알라닌

Arg 알기닌

Gln 글루타민

Glu 글루타민산

Gly 글리신

His 히스티딘

Ile 이솔류신

Leu 류신

Lys 리신

Met 메치오닌

Phe 페닐알라닌

Pro 프롤린

Thr 트레오닌

Trp 트립토판

Tyr 티로신

Val 발린

표 1의 조성물은 모든 필수아미노산을 포함하며 또한 몇가지의 비필수아미노산을 포함한다. 필수아미노산에는 리신, 류신, 이소류신, 트립토판, 메치오닌, 발린, 페닐알라닌, 트레오닌이 포함된다는 것은 공지의 사실이다. 비필수아미노산에는 알기닌, 히스티딘, 알라닌, 플롤린, 글리신, 글루타민산, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타민, 세린, 타우린, 히드록시프롤린, 시트룰린, 알파-아미노-n-부티르산, 시스타치오닌 및 오르니친 등을 포함한다.

영양소 조성물중 디펩티드의 대부분이 N말단 위치에 글리신 잔기를 갖는 것이 표 1에서 관찰될 수 있다. 그러나 Lys-L-Lys(리실 리신), Arg-L-Glu)알기닐-글루타민산) 및 Ala-L-Ala(알라닐-알라닌)은 N-말단아미노산 잔기로서 각각 리신, 알기닌 및 알라닌을 포함한다. 표 1의 조성물은 적당량의 필수아미노산 및 적당량의 몇몇 중요한 비필수아미노산을 펩티드로서 공급하기 위해 특별히 조제되었다. 리신, 알라닌, 알기닌 잔기를 말단으로 갖는 몇몇의 디펩티드를 사용함으로써, 과잉의 글리신이 환자에게 발생하는 경향을 피할 수 있다. 바람직한 영양소 조성물에 있어서, 표 1의 디펩티드 처방은 특히 혼수상태에 있는 환자나 질병, 상해 또는 외과 수술로 인한 위장장해로 시달리는 환자에게 완전한 영양소 조성물로서 가능하는 수성 혼합물로서, 올리고당, 지방, 미네랄, 비타민 및 유리아미노산을 생명 유지량으로 배합한 것이다.

본 발명의 영양소 조성물은 상술한 미국특허 제4,340,592호에 기재되어 있는 바와 같이, 예를들면 경구투여, 위장내 투여 및 정맥내 투여가 가능하다.

영양소 조성물을 표 2에 열거한바대로 글리신 말단을 갖는 디펩티드를 함유시켜 조제된다.

[표 2]

지방, 글루코스, 전해질, 미네랄, 미량원소 및 비타민도 포함된 표 2의 조성물이 실험실 동물에 대한 유일한 영양으로서 장관외적으로 장기간 투여되었다.

실험실 동물은 표 2의 디펩티드 혼합물이 사용되었을 경우 장관의 영양실험에서 아무런 병적 영향을 나타내지 않았다.

실험의 종료시에 실험실 동물의 혈청내 글리신 함량은 1336(-, -108)마이크로몰이었다. 실험실 동물은 상승된 글리신 함량에 관련한 병적 영향을 나타내지 않았다. 실험실 동물 혈청의 통상 글리신 함량은 약 371-626마이크로몰이다.

기술된 실험실 동물에 관한 연구는 위장 병학, 1984 : 1562-69, "류인동물(비비 : baboon)에 있어서 모든 장관의 영양보급을 위한 아미노산원으로서 합성디펩티드 혼합물의 유효성-일련의 디펩티드의 혈청 농도, 신진대사제거(Metabolic Clearance) 및 배뇨기 배출")스테인하트, 팔레오스, 브란들, 페클 및 아비디 공저)에 보고되어 있다.

표 3에 열거한 펩티드 조성물을 사용하여 추가적인 실험을 수행하였다.

[표 3]

*(주) : L-리신-L-글루타메이트는 염기성 아미노산과 산성아미노산의 염이며,

: L-오르니친-L-아스파르테이트는 염기성 및 산성 비필수아미노산의 염이며,

: N-아세틸-L-시스테인은 아미노산의 유기산 아미드의 한 예이다.

표 3의 조성물은 몇몇의 유리아미노산, 아미노산의 한 유기산 아미드를 포함하며, 또한 글리신 말단 디펩티드와 알라닌 말단 디펩티드를 포함한다는 것을 관찰할 수 있다. 이 조성물중 글리신 총 농도는 14중량%이며, 이에 반해 표 2의 디펩티드 조성물의 글리신 함량은 약 50중량%였다.

표 3의 영양소 조성물을 사용하여 실험실 동물 실험이 행해졌다. 효과적인 영양보급이 실험실 동물에게 장기간 달성되었다. 이 실험후에 실험실 동물의 혈청중 글리신 함량은 736이었다. 실험실 동물은 영양보급에 관련될 수 밖에 없는 병적 영향을 나타내지 않았다.

실험기간중 디펩티드의 요도배설은 주입한 펩티드량의 1% 미만이었으며 이는 장관외적으로 투여한 펩티드의 전환 및 이용을 나타내는 것이다.

본 실험은 포유동물에 있어 장관의 영양보급에 대한 유일한 질소원으로서 기술된 바와 같은 디펩티드 혼합물의 유효성 및 안정성에 대한 확실한 증거를 확립시킨다.

종래에 고려되었던 것 보다도 높은 농도의 단백질 용질을 갖는 장관외적 영양보급에 대한 전형적인 영양소 조성물을 표 4에 열거하였다.

[표 4]

표 4에 있어서, 영양소 조성물은 글리신 말단 펩티드 및 한 개의 알라닐 말단 펩티드(알라닐-티로신)를 함유한 11중량%의 펩티드를 포함한다. 시스테인은 유기산 아미드로서 존재된다. 총 단백질(펩티드와 유리아미노산) 함량은 40중량%이다. 이러한 농후한 가용성 총 단백질 조성물은 종래 기술에서는 제안된 적이 없다.

표 4의 조성물은 유리아미노산으로서나 올리고펩티드의 부분으로서 모든 필수아미노산을 포함한다.

또한 본 발명은 표 5에 열거한 바와 같이 소량의 올리고펩티드를 갖는 단백질 영양소 조성물을 고려한다.

[표 5]

* 표 3의 각주(脚注)참조.

디펩티드는 글리신 및 알라닌 말단 펩티드로서 영양소 조성물의 0.5중량%를 구성한다. 시스테인은 유기산 아미드로서 포함된다. 유리아미노산은 영양소 조성물의 9.5중량%를 구성한다. 표 5의 조성물은 티로신 및 트립토판에 대하여 계속적인 수요를 갖는 성장기 아이들에 대한 영양보급을 유지시키는데 특히 유용하다.

Claims

환자에게 경구 또는 장관외적으로 투여하여 영양소를 제공해 주기 위해, N-말단 아미노산 잔기로서, 글리신 잔기를 포함하며 또한 알라닌, 리신 및 알기닌으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 잔기를 포함하는, 천연으로 발생하는 아미노산의 디펩티드와 트리펩티드로 구성된 부류로부터 선택된 1종 이상의 올리고펩티드 0.2-30중량%(수용액 중량으로 기준으로 함)를 포함한 단백질 영양소 20-40중량%(수용액 중량을 기준으로 함)를 함유하는 수용액으로 구성되는 수성영양소 조성물의 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 상기 올리고펩티드의 일종으로서 알라닌 티로신을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 상기 올리고펩티드의 일종으로서 알기닐 글루타민산을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 상기 올리고펩티드의 일종으로서 리실 리신을 함유하는 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 1종 이상의 유리아미노산을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 유리아미노산으로서나 또는 상기 올리고펩티드중의 아미노산 잔기로서 모든 필수아미노산을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 L-트레오닌, L-발린, L-메치오닌, L-이솔류신, L-류신, L-리신, L-트리토판, L-히스티딘, L-페닐알라닌, L-글루타민산, L-프롤린, L-글루타민, L-알라닌 및 L-티로신의 디펩티드 및 상기 1종 이상의 디펩티드의 N-말단 잔기로서 글리신 잔기 및 상기 1종 이상의 디펩티드의 N-말단 잔기로서 L-알라닌, L-리신 및 L-알기닌으로 구성되는 구성으로부터 선택된 1종 이상의 기타 아미노산 잔기를 0.2-30중량%(용액의 중량을 기준으로 함)로 포함한 단백질 영양소 20-40중량%(용액으로 기준으로 함)를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
청구범위 제1항에 있어서, 상기 영양소 조성물은 유리아미노산 및 천연으로 발생하는 아미노산의 디펩티드 또는 트리펩티드로 구성되는 올리고펩티드를 포함하는 단백질 영양소 20-40중량%(용액 중량을 기준으로 함)를 함유하며, 상기 올리고펩티드가 용액의 2-20중량%를 구성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.