JPH024715A

JPH024715A - 安定剤を含まないアミノ酸栄養輸液組成物

Info

Publication number: JPH024715A
Application number: JP63155744A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Makoto Sato; 誠佐藤
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-06-22
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1990-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、安定剤を含まない栄養輸液組成物、さらに詳
しくは、従来必要とされていた安定剤を含まないで安定
化されたアミノ酸含有の栄養輸液組成物に関する。

〔従来の技術〕

経静脈用アミノ酸輸液は、各種の疾患時あるいは術前術
後なとにおいて、アミノ酸もしくは蛋白質を摂取する必
要があるにもかかわらず経口的に摂取できないか又は摂
取量が不十分な場合の栄養補給を目的として、広く利用
されている。

一般にアミノ酸輸液は、経時的に分解物を生成し黄色に
着色し易い傾向があるため、従来より着色などを防止す
る目的で、すなわち安定剤として、亜硫酸水素ナトリウ
ム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カリ
ウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム等の
亜硫酸やピロ亜硫酸の無機塩類が使用されている。また
、亜硫酸と塩基性アミノ酸との塩を用いる安定化法も開
示されている（特開昭４９−１０２８３１）　。

これらの亜硫酸水素塩や亜硫酸塩は、アミノ酸輸液の着
色防止の点で非常に高い効果があり、なかでも亜硫酸水
素塩が勝れている。しかしながら、この亜硫酸水素塩な
いし亜硫酸塩は、アミノ酸と反応することが知られてい
る。特にシスチン、メチオニン、トリプトファンとの反
応性が高い０例えば、シスチンとはジスルフィド結合を
切断してシスティンチオ硫酸を与える。またメチオニン
とは、酸素が存在するとメチオニンスルホキシドを生成
する。トリプトファンとは極めて複雑な反応をするが、
その主生成化合物は、反応性の高いホルミルキヌレニン
や２．３−ジオキシインドールアラニンなどである。こ
のように、見かけ上の着色防止は得られても、生体にと
って有害な反応生成物を与える。

一方、亜硫酸水素塩あるいは亜硫酸塩は、生体に入ると
蛋白質と反応し、ジスルフィド結合を切断したり蛋白質
そのものへ結合したりする。さらに核酸塩基やその他の
生体化合物とも反応し、強い突然変異原性を有している
ことが知られている。

したがって亜硫酸水素塩又は亜硫酸塩をアミノ酸輸液の
安定剤として使用することは、好ましくない、しかしな
がら、これに勝る安定剤がないためやむを得ず微量使用
しているのが現状である。

ところで、アミノ酸輸液の着色などの不安定性は、Ｌ−
）リプトファン（Ｔｒｐ）が主要因であり、またその着
色は、アミノ酸ｍ　ｔ＆中のＴｒｐの濃度に比例してい
ることも見出された。このＴｒｐは、必須アミノ酸であ
り、肝での蛋白合成に大きな形容を与えることが知られ
てきており、より高濃度化も要望されている。しかし既
に述べたように濃度を増加すると着色が増すなどの製剤
掌上の大きな問題点があった。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、従来から使用されている亜硫酸水素塩
、亜硫酸塩等の安定剤を含まないでＴｒｐ成分を必要に
応じ含有し、且つ安定な、アミノ酸含有の栄養輸液組成
物を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の点に鑑み種々検討したところ、Ｔ
ｒｐをジペプチド又はトリペプチドとして用いると、ア
ミノ酸輸液の着色などの不安定化が防止でき、さらにＴ
ｒｐの高濃度化も図れることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

すなわち本発明は、必須アミノ酸を含有する栄養？ａ　
？ａ　１１成吻において、ｉｒｐをジペプチド又はトリ
ペプチドとして含存し、安定剤を含まないことを特徴と
する栄養輸液組成物を提供するものである。

本発明で用いられる上記ジペプチド又はトリペプチドと
して、例えばＬ−）リプトフイルーグリシン（Ｔｒｐ−
Ｇｌｙ）、Ｌ−）リプトフィルーＬ−アラニン（τｒｐ
４１ａ）ｔ　　Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシン（Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ）、　　Ｌ　　）リプトフィルーし一イソ
ロイシン（Ｔｒｐ−１ｉｅ）、　　Ｌ−トリプトフィル
−Ｌ−バリン（丁ｒｐ−Ｖａｔ）、　　Ｌ−アラニル−
Ｌ−トリプトファン（Ａｌａ−Ｔｒｐ）、　　Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−）リプトファン（Ｌｅｕ−Ｔｒｐ）、　　Ｌ
−インロイシル−Ｌ−トリプトファン（Ｉｌｅ−Ｔｒｐ
）、　Ｌ−バリル−Ｌ−）リプトファン（Ｖａｔ−Ｔｒ
ｐ）　、グリシル−Ｌ−トリプトフィル−グリシン（Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ）　、グリシル−Ｌ−トリプトフ
ィルーＬ−アラニン（Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ）　。

グリシル−Ｌ−）リプトフィルーし一ロイシン（Ｇａｙ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ）、　　Ｌ−アラニル−Ｌ−トリブト
フィルーグリンン（Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ）、　　Ｌ
−７ラニルーし一トリプトフィルーＬ−アラニン（Ａｌ
ａ−Ｔｒｐ−Ａｌａ）。

Ｌ−アラニル−Ｌ−）リブトフィルーし一ロイシン（Ａ
ｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ）等を挙シヂることができる。

これらのベプトチドは、通常のペプチド合成法に従って
製造することができる。

本発明の栄養輸液組成物のアミノ酸処方は、使用するジ
ペプチド又はトリペプチドをアミノ酸成分に換算して、
目的に合った新しい処方としてもよく、又は従来のいず
れの配合によってもよい。

さらに電解質、微量元素等のアミノ酸以外の栄養素も配
合することができる。

〔作　用〕

本発明に係るジペプチド及びトリペプチドは、水溶液で
安定であり、加熱滅菌後も着色しない。

また、水に対する溶解度の面でも改善されている。

実際、Ｔｒｐをジペプチド又はトリペプチドとして含有
する本発明のアミノ酸栄養輸液組成物は、安定剤を含ま
ないで着色せず製剤学的に十分安定である。

本発明に係るジペプチド及びトリペプチドは、生体に有
効に利用される。

以下に実施例と試験例を示し、より具体的に本発明を説
明する。

〔実施例１〕表１に示したアミノ酸組成物に丁ｒｐ−Ａｌａ　１．７
　ｇを加え、注射用蒸留水に加温溶解して全量を０．９
９ｌとし、酢酸水溶液でｐＨを約６．５に調整した後、
全量を１２とした。この溶液を孔径０．４５μのメンブ
ランフィルタ−で濾過し、２００　ｄのガラス瓶に充填
、窒素ガス置換後密栓した。これを蒸気滅菌することに
より静脈投与用輸液を調製した。この製剤は、ジペプチ
ドをＴｒｐとＬ−アラニン（Ａｌａ）に換算するとそれ
ぞれ１．３ｇ／ｊＩ！、７．１ｇ＃！含むことになる。

Ａｓｐ：　Ｌ−アスパラギン酸、　　Ｇｌｙニゲリシン
。

Ｐｒｏ：　Ｌ−プロリン、　　　Ｓｅｒ：Ｌ−セリン。

Ｔｙｒ：　Ｌ−チロシン〔実施例２〕表２に示したアミノ酸組成物にＴｒｐ−Ａｌａ　３．４
ｇを加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用軸を調
製した。この製剤はジペプチドをＴｒｐとＡｌａに換算
すると、それぞれ２．５１！／　ｌ、４．１ｇ＃！含む
ことになる。

表２　アミノ酸配合１（ｇ）Ｔｌｅ：　Ｌ−イソロイシン、　　ｌｅｕ：Ｌ−ロイシ
ン。

Ｌｙｓ：Ｌ−リジン、　　　Ｍｅｔ：Ｌ−メチオニン。

Ｐｈｅ：　Ｌ−フェニルアラニン、Ｖａｌ：Ｌ−バリン
Ｔｈｒ：　Ｌ−スレオニン、　　Ａｒｇ：Ｌ−アルギニ
ン。

Ｈｉｓ：　Ｌ−ヒスチジン、Ｇｌｕ：Ｌ−グルタミン酸
。

Ｃｙｓ：Ｌ−システィン、　　Ｏｒｎ：　　Ｌ−オルニ
チン〔実施例３〕表３に示したアミノ酸組成物にＴｒｐ−Ａｌａ　６．７
ｇを加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用軸を調
製した。この製剤はジペプチドをＴｒｐとＡｌａに換算
すると、それぞれ５．０ｇ／ｌ、４．１ｇ／ｌ含むこと
になる。

表４　アミノ酸及びジペプチドの配合ｆｉｔ（ｇ＃り〔
実施例４〜７〕表４に示したアミノ酸とジペプチドを混合し、以下実施
例１と同様にして静脈投与用ｆａ液を調製した。

（余白）表４（続）く試験例１〉本発明に係る代表的なジペプチド及びトリペプチド、Ｔ
ｒｐのそれぞれ０．５％水溶液について、滅ｉＷ　（１
０５’Ｃ１６０分間）後の透過率を測定し、その結果を
表５に示した。

また、水に対する溶解度について測定し、その結果を表
６に示した。

いずれのペプチドもＴｒｐに比して極めて安定であり、
溶解度も改善されていることがわかる。

（余　　白）表５　滅菌後の透過率ＴｒｐＴｒｐ−ＧｌｙＴｒｐ−Ａｌａ丁ｒρ−ＬｅｕＡｌａ−ＴｒｐＧｌｙ−Ｔｒｐ−ＧｌｙＧｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ（Ｔ％４３０ｎｍ）９０．７９８．５９９．３９９．２９８．１９９．２９９．１表６　水に対する溶解度ＴｒｐＴｒｐ−ＧｌｙＴｒｐ−ＡｌａＴｒＰ−Ｌｅｕ八ｌａ−Ｔｒｐ（ｇ／ｄ１）１．１４３．２９５．２０３．５０５．００く試験例２〉実施例１〜４及び対照例１〜８の輸液について、滅菌（
１０５°Ｃ５８０分間）後の透過率を測定し、その結果
を表７〜１０に示した。

表７　滅菌後の透過率（Ｔ％４３０ｎ■）表９　滅菌後
の透過率（Ｔ％４３０ｎ＋ｏ）対照例１：実施例１の処
方で、Ｔｒｐ−Ａｌａの代わりにＴｒｐとＡｌａを用い
た輸液対照例２：対照例１に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｇ
７Ｎ添加した処方対照例５：実施例３の処方で、Ｔｒｐ−Ａｌａの代わり
にＴｒｐとＡｌａを用いた輸液対照例６：対照例５に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｇ
／ｌ添加した処方表８　滅菌後の透過率（Ｔ％４３０ｎｍ）表１Ｏ滅菌後
の透過率（Ｔ％４３０ｎｍ）対照例３：実施例２の処方
で、Ｔｒｐ−Ａｌａの代わりにＴｒｐとＡｌａを用いた
輸液対照例４：対照例３に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｇ
／ｌ添加した処方対照例７：実施例４の処方で、Ｔｒｐ−Ａｌａの代わり
にＴｒｐとＡｌａを用いた輸液対照例８：対照例７に亜硫酸水素ナトリウムを０．５ｇ
／ｌ添加した処方以上の通り、実施例の処方は亜硫酸水素ナトリウムを添
加した処方と同等の高い安定性を得ていることがわかる
。

〔発明の効果〕

本発明によれば、生体に有害な亜硫酸水素塩や亜硫酸塩
等の安定剤を用いることなく、十分安定なアミノ酸栄養
輸液輸液組成物を提供することができる。また、Ｔｒρ
成分を必要に応してより高濃度含有させることができ、
目的に合った新しい処方の輸液を提供することができる
。

特許出願人　　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）必須アミノ酸を含有する栄養輸液組成物において
、Ｌ−トリプトファンをジペプチド又はトリペプチドと
して含有し、安定剤を含まないことを特徴とする栄養輸
液組成物。