SK284190B6

SK284190B6 - Vodný roztok na parenterálnu výživu

Info

Publication number: SK284190B6
Application number: SK957-2000A
Authority: SK
Inventors: Jaime Guardiola; Martin Wolf
Original assignee: B. Braun Melsungen Ag
Priority date: 1999-06-26
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2004-10-05
Also published as: CZ20002390A3; HUP0002397A2; PT1062879E; EP1062879B1; BR0002872B1; BR0002872A; CN1172685C; HU0002397D0; CN1279068A; CZ302247B6; PL340991A1; SK9572000A3; BRPI0002872B8; DE69910746D1; DE69910746T2; ES2205646T3; US6337094B1; EP1062879A1; RU2242990C2; PL195782B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka vodného roztoku na parenterálnu výživu cicavcov.

Doterajší stav techniky

Patentová prihláška EP 0 671 166 A2 opisuje infúzny prípravok na dodávanie živín. Tento prípravok obsahuje cukor, aminokyseliny, elektrolyty a emulziu tukov. Príklady uvedené v tejto prihláške opisujú niekoľko vzorov aminokyselín.

Rovnako tak patent DE 43 16 326 Cl opisuje rôzne vzory aminokyselín na kompletnú aplikáciu parenterálnej výživy žilou.

Podobne ako patent DE 43 16 326 Cl opisuje patentová prihláška DE 39 16 903 Al vodnú kompozíciu na parenterálnu výživu, ktorá je v podstate definovaná špecifickým vzorom aminokyselín.

R. Zander, Infusionsther. Transfusionsmed. 1993; 20: 217 - 235 opisuje špecifické bázické chápania infuznych roztokov. Tieto chápania bázického prebytku (BE mmol/1 a BE pot. mmol/1) slúžia na indikáciu potenciálnych zmien hotovosti hydrogenuhličitanu po infúzii a metabolizmu infúznych roztokov. Toto chápanie je takisto možné aplikovať na krvné deriváty, kde sa môže objavovať transfúzna acidóza a rovnako tak alkalóza, a pri hemodialýze a peritoneálnej dialýze, kde je treba v priebehu terapie počítať s výskytom acidózy a alkalózy. Zmienené vzory aminokyselinových roztokov, z ktorých niektoré sú dostupné na trhu, nespĺňajú požiadavky, ktoré vyžaduje chápanie bázického prebytku.

Cieľom vynálezu je teda poskytnúť vodný roztok na parenterálnu výživu cicavcov, ktorý by spĺňal požiadavky uvedeného chápania.

Podstata vynálezu

Vynález sa teda týka vodného roztoku na parenterálnu výživu cicavcov, ktorý sa skladá z

a) vzoru aminokyselín vypočítaného pre 100 g/1 aminokyselín ____________

Izoleucín	4,0 - 5,55 g/1
Leucín	8,0- 10,0 g/1
Lyzín	6,0 - 8,0 g/1
Metionín	4,0 - 6,0 g/1
Fenylalanín	4,0 - 6,0 g/1
Treonín	4,0 - 6,0 g/1
Tryptofán	1,0-2,0 g/1
Valín	6,0 - 8,0 g/1
Arginín	10,0- 12,0 g/1
Histidín	1,5-3,5 g/1
Alanín	9,0- 12,0 g/1
Kyselina aminooctová (glycín)	11,0-16,0 g/1
Asparagin	0-1,0 g/1
Kyselina aspartová	5,5 - 8,0 g/1
Acetylcysteín	0 - 2,5 g/1
Kyselina glutámová	6,0- 10,0 g/1
Omitín	0 -1,0 g/1
Prolín	4,0 - 6,0 g/1
Serín	1,0-3,0 g/1
Tyrozín*	0,1 -0,5 g/1
Acetyltyrosin*	0 - 2,0 g/1
Taurín	0-4,0 g/1

b) vzoru elektrolytov

Sodík	0 = 100,0 mmol/1
Draslík	0 - 80,0 mmol/1
Horčík	0 - 8,0 mmol/1
Vápnik	0 - 8,0 mmol/1 a/alebo
Zinok	0 - 0,08 mmol/1
Fosfát	0 - 20,0 mmol/1
Chlorid	0 -120,0 mmol/1
Acetát	0 -120,0 mmol/1
Kyselina citrónová	0 -10,0 mmol/1
Maleát	0 - 80,0 mmol/1
Laktát	0 - 10,0 mmol/1
Glycerofosfát	0 - 30,0 mmol/1 a/alebo
Glukonát	0 - 120,0 mmol/1

c) prípadne z roztoku cukru (cukor) a/alebo emulzie tukov.

Parenterálna výživa musí telo zásobovať všetkými zložkami nevyhnutnými na rast a generáciu tkanív. Významnú úlohu tu hrajú aminokyseliny, ktoré sú základnými zložkami syntézy proteínov. Aby sa zaistilo optimálne využitie aminokyselín, je treba zároveň s týmito aminokyselinami podávať pomocný energetický zdroj. Túto úlohu môžu čiastočne plniť prípadne použité cukry. Vzhľadom na to, že glukózu je možné použiť priamo, volí sa spravidla ako zdroj cukru práve glukóza, ale takisto je možné namiesto glukózy použiť xylitol alebo ním aspoň časť glukózy nahradiť.

Ale známy stav techniky samozrejme opisuje aj použitie ďalších cukrov.

Elektrolyty sa podávajú s cieľom udržať metabolickú a fyziologickú funkciu. Zaisťujú zodpovedajúce parenterálne zásobovanie vodným roztokom.

Po intravenóznej infúzii sú zložky roztoku podľa vynálezu, vďaka špecifickému vzoru prísad, bezprostredne dostupné pre metabolizmus. Nie je teda potrebné uskutočňovať žiadne ďalšie vyšetrenia na biologickú dostupnosť. Časť aminokyselín sa použije pri syntéze proteínov a zvyšok sa rozštiepi nasledujúcim spôsobom: aminokyseliny sa separujú transamináciou a uhlíkové zvyšky sa alebo zoxidujú na oxid uhličitý v citrátovom cykle, alebo sa použijú v pečeni ako substrát na glukoneogenéziu. Aminokyseliny, ktoré vznikajú v dôsledku štiepenia proteínov v svalovom tkanive, sú dopravované do pečene, kde sa syntetizuje močovina. Zložky vodného roztoku podľa vynálezu sú prirodzene sa vyskytujúce látky alebo metabolické medziprodukty a ich koncentrácia po príslušnej infúzii je podobná fyziologickým hladinám.

Celkový obsah aminokyselín sa môže podľa konkrétnych potrieb pacienta, ktorému majú byť podané, meniť. Celkový obsah aminokyselín vo vodných roztokoch podľa vynálezu sa teda môže pohybovať od 20 g/1 do 180 g/1. Ale je potrebné uistenie, že rozsah zmieneného vzoru nie je kritický. Dané hodnoty sa v prípade vyšších alebo nižších koncentrácií delia alebo násobia.

Pri ďalšom výhodnom vyhotovení podľa vynálezu bola s ohľadom na fyziologickú kyselinovo-bázickú vyváženosť optimalizovaná pH hodnota roztokov. Zvlášť výhodné, s ohľadom na túto vyváženosť, sú pH hodnoty vodných roztokov, ktoré sa pohybujú v rozmedzí od 4,8 do 6,5.

Zvlášť výhodné je použitie aspoň 20 % hmotn. aminokyseliny s vetveným reťazcom. W. Hartig, Modeme Infusionstherapie, Parenterale Emährung, VEB Johann Ambrosius Barth, 1989, str. 451 až 455, opisuje výhodnú voľbu aminokyselín podľa Rosa. Tabuľka na str. 451, týkajúca sa esenciálnych kyselín, len naznačuje množstvo aminokyselín s vetveným reťazcom, konkrétne izoleucínu, leucínu a valínu, ktoré zodpovedá 40,9 %. Výhodný roztok aminokyselín obsahuje 42 % esenciálnych aminokyselín. Toto množstvo aminokyselín s vetveným reťazcom zodpovedá 17,2 % hmotn.

Na druhej strane bolo v prípade vodného roztoku podľa vynálezu dostupné výrazne väčšie množstvo aminokyselín s vetveným reťazcom, ako v prípade opísaného Roseho vzoru (približne 18 % hmotn.). Toto zlepšenie vedie ku priblíženiu sa aminokyselinovému vzoru vajcového proteínu, pri ktorom sa predpokladá úplná biologická dostupnosť.

V tomto ohľade nie je dôležité množstvo aminokyselín s vetveným reťazcom samotné, ale relatívny hmotnostný pomer k ostatným aminokyselinám. Aminokyseliny s vetveným reťazcom, vďaka svojej relatívne zlej rozpustnosti, v podstate ovládajú (v podstate obmedzujú) rozpustnosť aminokyselín samotných. Vynálezcovia zistili, že nie je známy ani dostupný žiadny ďalší aminokyselinový roztok, ktorý by obsahoval aspoň 15 % hmotn. aminokyselín, z ktorých 20 % hmotn. alebo viacej tvoria aminokyseliny s vetveným reťazcom. Z uvedeného vyplýva, že množstvo aminokyselín s vetveným reťazcom je dôležité, najmä pre roztoky aminokyselín s vysoko výhodnou koncentráciou, napríklad 16 alebo 18 % (% hmotn. aminokyselín).

Takisto je treba vziať do úvahy, že potencionálny bázický prebytok v použitom aminokyselinovom roztoku nepresahuje pri použití maximálnej odporúčanej dávky aminokyselín, čo je 2 g proteínu/kg telesnej hmotnosti a deň, 20 mmol/deň.

Pri voľbe zloženia elektrolytov (v prípade roztokov obsahujúcich elektrolyt chlorid, acetát, maleát, citrát) a pri použití samotných aminokyselinových solí (lyzín/lyzínacetát, ale takisto dostupné aspartáty, glutamáty a pyroglutamáty) bol vzatý do úvahy fakt, že by sa potencionálny bázický prebytok vo finálnom produkte mal výhodne pohybovať v rozmedzí od -10 do +10 mmol/1. V prípade variácií vodného roztoku obsahujúceho elektrolyt by sa mal potencionálny bázický prebytok výhodne blížiť nule (-+7-5 mmol/1). V prípade variácií roztokov bez elektrolytov podľa vynálezu sú možnosti bázického prebytku obmedzené tým, že roztoky musia byť bez chloridu, a potencionálny bázický prebytok sa teda pri týchto roztokoch výhodne pohybuje v rozmedzí od -15 do -8 mmol/1. Relatívne záporný bázický prebytok variantov roztoku bez elektrolytu podľa vynálezu nespôsobuje problémy v prípade, že je aminokyselinový roztok bez elektrolytu súčasťou terapie.

Aby sa zaistila vyváženosť spotreby elektrolytu u pacienta v priebehu podania, je potrebné aminokyselinové roztoky bez elektrolytu zmiešať s elektrolytovými roztokmi. Kompozície podľa vynálezu sú v podstate založené na skúsenostiach z oblasti zaoberajúcej sa známymi aminokyselinovými roztokmi, ktoré sa na trhu objavujú už niekoľko rokov. Špecifický vzor aminokyselín podľa vynálezu je výsledkom dlhoročných klinických experimentov, uskutočňovaných s roztokmi, dostupnými na trhu, ktoré sú teraz novo-posudzované na základe fyziologického aspektu bázického prebytku a galénického aspektu formulácií a stability ostatných zložiek produktu obsahujúceho aminokyselinový vzor. Vďaka vysokej rozpustnosti aminokyselín, poskytovaných vo forme roztoku podľa vynálezu, je možné použiť široké spektrum množstva aminokyseliny a elektrolytu. Je teda možné pripraviť 10 % roztok (zodpovedajúci 100 g/1 aminokyselín), rovnako tak ako 3 %, 5 %, 8 % alebo dokonca 16 % až 18 % roztok.

V prípade vodného roztoku podľa vynálezu, ktorý obsahuje v jednom zásobníku aminokyseliny a cukry, napríklad glukózu, spravidla dochádza najmä v závislosti od teploty a takisto od obsahu kyslíka v zmesi k reakcii medzi jednotlivými zložkami. Takzvaná Maillardova reakcia spôsobuje zožltnutie koncového produktu. To je prípad všetkých na trhu dostupných parenterálnych roztokov. Tieto roztoky sa teda vyrábajú aseptický, bez použitia tepelnej sterilizácie, pri teplote vyššej ako 121 °C.

Reakcia medzi glukózou a aminokyselinami vedie nakoniec k tvorbe Maillardových produktov (žlté/hnedé kondenzačné produkty), čo má za následok zníženie koncentrácie niektorých dostupných aminokyselín v roztoku. Tento jav bol pomerne podrobne opísaný v literatúre. V tejto súvislosti je dôležité poznať vplyv fyziologických solí (fosfát, glycerofosfát, acetát, chlorid/citrát, laktát a maleát) na reakčnú kinetiku zmienenej Maillardovej reakcie, ktorá neskôr ovplyvňuje stabilitu roztoku a nakoniec aj skladovateľnosť lekárskeho preparátu. Táto súvislosť nie je skúmaná a publikovaná vôbec, alebo len zriedkavo. Rôzne roztoky podľa vynálezu sú optimalizované s ohľadom na bázický prebytok a takisto s ohľadom na kinetiku zmienenej Maillardovej reakcie.

Bázický prebytok je možné vypočítať nasledujúcim spôsobom:

Bázický prebytok (BE) v - (TA + 24)

TA: titračná kyslosť (mmol/1 NaOH na dosiahnutie hodnoty pH 7,4) 24 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný v krvi

Potencionálny BE (pot. BE) = (ME + BE) ME: metabolický účinok (metabolizácia R-COOH>CO₂) napríklad: ME = (acetát - koncentrácia) + (laktát - koncentrácia) + 2 (maleát -koncentrácia) + 3 (citrát - koncentrácia)

Pre ďalšie výhodné vyhotovenie vodného roztoku podľa vynálezu je charakteristický nasledujúci vzor aminokyselín, koncentráciu 100 g/1 aminol

Izoleucín	4,7 - 5,3 g/1
Leucín	8,5 - 9,5 g/1
Lyzín	6,5 - 7,5 g/1
Metionin	4,0 - 5,0 g/1
Fenylalanín	4,5 - 5,5 g/1
Treonín	4,0 - 5,0 g/1
Tryptofán	1,5-1,7 g/1
Valín	6,0 - 7,0 g/1
Arginín	11,0- 12,0 g/1
Histidín	2,5 - 3,5 g/1
Alanín	10,0- 11,0 g/1
Kyselina aminooctová (glycín)	11,0-11,0 g/1
Asparagín	0 - 0,5 g/1
Kyselina aspartová	5,5 - 6,0 g/1
Acetylcysteín	0,2-1,0 g/1 **
Kyselina glutámová	6,0 - 8,0 g/1
Omitín	0 - 0,5 g/1
Prolín	5,0-6,0 g/1
Serín	2,0 - 3,0 g/1
Tyrozin*	0,3 - 0,5 g/1
Acetyltyrosín*	0 - 2,0 g/1
Taurín	0 - 2,5 g/1

** tendencia k oxidácii, takže dávka môže závisieť od výrobnej technológie a takisto od zásobníka

Pre ešte ďalšie vyhotovenie podľa vynálezu je charakteristický nasledujúci vzor elektrolytu:

Sodík	25,0 - 73,0 mmol/1
Draslík	20,0 - 30,0 mmol/1
Horčík	20,0 - 30,0 mmol/1
Vápnik	0 - 4,0 mmol/1
Zinok	0 - 0,04 mmol/1

SK 284190 Β6

Fosfát	5,0 - 15,0 mmol/l
Chlorid *	25,0 - 73,0 mmol/l
Acetát	25,0 - 73,0 mmol/l
Kyselina citrónová	1,0 - 3,0 mmol/l
Maleát	0 - 40,0 mmol/l
Laktát	0-5,0 mmol/l
Glycerofosfát	5,0 - 30,0 mmol/l a/alebo
Glukonát	25,0 - 120,0 mmol/l

Výraz „cicavce“, ako je uvedený v rámci vynálezu, zahŕňa samozrejme všetky druhy cicavcov a najmä ľudské bytosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Elektrolytu zbavený roztok aminokyseliny sa zmiešal s roztokom elektrolytu, čím sa získal vodný roztok parenterálnej výživy pre zvieratá, ktorého zloženie uvádza nasledujúca tabuľka

Vyhotovenie:

Aminokyselina %	100 ľg/11
Izoleucín	5,00
Leucín	8,90
Lyzín	6,81
Metionín	4,40
Fenylalanín	4,70
Treonín	4,20
Tryptofán	1,60
Val in	6,20
Arginín	11,50
Histidín	3,00
Alanín	10,50
Kyselina aminooctová (glycín)	12,00
Asparagín
Kyselina aspartová	5,60
Acetylcysteín	0,21
Kyselina glutámová	7,20
Omitín
Prolín	5,50
Serín	2,30
Tyrozin	0,40

Elektrolyty	10 rmol/11
Sodík	50,0
Draslík	25,0
Horčík	2,5
Vápnik	-
Zinok	-
Fosfát	10,0
Chlorid	52,0
Acetát	46,0
Kyselina citrónová	2,0
Maleát	-
Laktát	-
Glycerofosfát	-
Glukonát	-

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodný roztok na parenterálnu výživu cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z a) vzoru aminokyselín vypočítaného pre 100 g/1 aminokyselín

Izoleucín 4,0 - 5,5 g/1 Leucín 8,0-10,0 g/1 Lyzín 6,0 - 8,0 g/1 Metionín 4,0 - 6,0 g/1 Fenylalanín 4,0 - 6,0 g/1 Treonín 4,0 - 6,0 g/1 Tryptofán 1,0-2,0 g/1 Valín 6,0 - 8,0 g/1 Arginín 10,0-12,0 g/1 Histidín 1,5-3,5 g/1 Alanín 9,0- 12,0 g/1 Kyselina aminooctová (glycín) 11,0-16,0 g/1 Asparagín 0-1,0 g/1 Kyselina aspartová 5,5 - 8,0 g/1 Acetylcysteín 0 - 2,5 g/1 Kyselina glutámová 6,0- 10,0 g/1 Omitín 0-1,0 g/1 Prolin 4,0 - 6,0 g/1 Serín 1,0-3,0 g/1 Tyrozin* 0,1 -0,5 g/1 Acetyltyrosín* 0 - 2,0 g/1 Taurín 0 - 4,0 g/1 b) vzoru elektrolytov Sodík 0 - 100,0 mmol/l Draslík 0 - 80,0 mmol/l Horčík 0 - 8,0 mmol/l Vápnik 0 - 8,0 mmol/l a/alebo Zinok 0 - 0,08 mmol/l Fosfát 0 - 20,0 mmol/l Chlorid 0 - 120,0 mmol/l Acetát 0 -120,0 mmol/l Kyselina citrónová 0-10,0 mmol/l Maleát 0 - 80,0 mmol/l Laktát 0-10,0 mmol/l Glycerofosfát 0 - 30,0 mmol/l a/alebo Glukonát 0 -120,0 mmol/l

c) a prípadne z roztoku cukru a/alebo emulzie tukov.

2. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsah aminokyselín je 20 g/1 až 180 g/1.

3. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že jeho pH hodnota leží v rozmedzí od 4,8 do 6,5.

4. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 20 % hmotn. aminokyselín s vetveným reťazcom.

5. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň 42 % hmotn. esenciálnych aminokyselín.

6. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň 24 % prekurzorov zvolených z Asp, Glu a/alebo Arg.

7. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že potencionálny bázický prebytok je v rozmedzí od -10 do +10 mmol/l.

8. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že neobsahuje sulfit.

9 Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúci vzor aminokyselín, vypočítaný pre 100 g/1 aminokyselín

Izoleucín 4,7-5,3 g/1 Leucín 8,5 - 9,5 g/1 Lyzín 6,5 - 7,5 g/1 Metionín 4,0 - 5,0 g/1 Fenylalanín 4,5 - 5,5 g/1 Treonín 4,0-5,0 g/1 Tryptofán 1,5- 1,7 g/1 Valín 6,0 - 7,0 g/1 Arginín 11,0-12,0 g/1 Histidín 2,5 - 3,5 g/1 Alanín 10,0-11,0 gd Kyselina aminooctová (glycín) 11,0-12,0 g/1 Asparagín 0 - 0,5 g/1 Kyselina aspartová 5,5 - 6,0 g/1 Acetylcysteín 0,2- 1,0 g/1 Kyselina glutámová 6,0 - 8,0 g/1 Omitín 0 - 0,5 g/1 Prolín 5,0 - 6,0 g/1 Serín 2,0 - 3,0 g/1 Tyrozín* 0,1-0,5 g/1 Acetyltyrosín* 0 - 2,0 g/1 Taurin 0 - 2,5 g/1 10. Vodný roztok podľa nároku 1, vyznačujú- ci sa tým, že obsahuje nasledujúci vzor elektro- lytov Sodík 25,0-75,0 mmol/1 Draslík 20,0 - 30,0 mmol/1 Horčík 20,0 - 30,0 mmol/1 Vápnik 0 - 4,0 mmol/1 Zinok 0 - 0,04 mmol/1 Fosfát 5,0 - 15,0 mmol/1 Chlorid * 25,0 - 75,0 mmol/1 Acetát 25,0 - 75,0 mmol/1 Kyselina citrónová 1,0 - 3,0 mmol/1 Maleát 0 - 40,0 mmol/1 Laktát 0-5,0 mmol/1 Glycerofosfát 5,0 - 30,0 mmol/1 a/alebo Glukonát 25,0- 120,0 mmol/1

Koniec dokumentu