JPH02306914A - 癌用アミノ酸製剤 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
吏東上り皿里匁1
本発明は癌用アミノ酸製剤、詳しくは癌患者に適用して
、腫瘍の発育を抑制すると共に、栄養補給による体力の
維持を計り得るアミノ酸製剤に関する。
、腫瘍の発育を抑制すると共に、栄養補給による体力の
維持を計り得るアミノ酸製剤に関する。
炙米反翫杢工五J月
癌に対する早期診断や手術々式の工夫、抗癌剤の多剤併
用、放射線の術中照射等の治療法の進歩により、癌の治
療成績は向上しつつあるが、未だ癌は制圧されていない
現状にある。
用、放射線の術中照射等の治療法の進歩により、癌の治
療成績は向上しつつあるが、未だ癌は制圧されていない
現状にある。
上記癌の第一の治療手段は外科的治療でおり、術後の化
学療法や放射線療法等の補助療法の実施に当っては、癌
患者の栄養状態の改善が治療成績の向上に重要な因子の
一つとなる。
学療法や放射線療法等の補助療法の実施に当っては、癌
患者の栄養状態の改善が治療成績の向上に重要な因子の
一つとなる。
1968年にダドリツク(Dudrick)らにより開
発された完全静脈栄養法(Total Parente
ralNutri t ion、 TPN)は、癌治療
の面においても癌患者の栄養状態改善に有用な手段とし
て広く普及し、攻撃的治療を有利に展開できるものとし
て着目されている。
発された完全静脈栄養法(Total Parente
ralNutri t ion、 TPN)は、癌治療
の面においても癌患者の栄養状態改善に有用な手段とし
て広く普及し、攻撃的治療を有利に展開できるものとし
て着目されている。
一方、1956年にエルベージエム(Elvehjem
により提唱されたアミノ酸インバランスの概念(Fed
、 Proc、 、 15.985(195B) )を
応用して、■PMにそれを併用することにより、癌組織
の蛋白合成を用害し腫瘍の発育を抑制しようとする研究
が行なわれている。 即ち、これはある特定のアミノ酸
の欠乏状態或いは過剰状態を人為的につくることにより
、癌細胞の成長を阻止しようとするものであり、このア
ミノ酸インバランスを応用した従来の研究としては、一
方では必須アミノ酸、特にメチオニン、フェニルアラニ
ン、バリン、イソロイシン等を欠乏させたアミノ酸製剤
がある〔特公昭61−54007号公報、特開昭62−
135420@公報、特開昭62−135421号公報
、最新医学、2旦(5)、934 (1973)等参照
)。また他方では、非必須アミノ酸、特にアルギニンを
過剰に添加したアミノ酸インバランス製剤も報告されて
いる(新薬と臨床、■) (10)、1877 (
1977L防tai医大誌、L(1)、8 (1982
) 、J、Parent、 Enter、Nutr、、
9(4)、428 (1985)等参照)。
により提唱されたアミノ酸インバランスの概念(Fed
、 Proc、 、 15.985(195B) )を
応用して、■PMにそれを併用することにより、癌組織
の蛋白合成を用害し腫瘍の発育を抑制しようとする研究
が行なわれている。 即ち、これはある特定のアミノ酸
の欠乏状態或いは過剰状態を人為的につくることにより
、癌細胞の成長を阻止しようとするものであり、このア
ミノ酸インバランスを応用した従来の研究としては、一
方では必須アミノ酸、特にメチオニン、フェニルアラニ
ン、バリン、イソロイシン等を欠乏させたアミノ酸製剤
がある〔特公昭61−54007号公報、特開昭62−
135420@公報、特開昭62−135421号公報
、最新医学、2旦(5)、934 (1973)等参照
)。また他方では、非必須アミノ酸、特にアルギニンを
過剰に添加したアミノ酸インバランス製剤も報告されて
いる(新薬と臨床、■) (10)、1877 (
1977L防tai医大誌、L(1)、8 (1982
) 、J、Parent、 Enter、Nutr、、
9(4)、428 (1985)等参照)。
しかしながら、報告されたいずれのアミノ酸製剤も尚充
分な腫瘍発育抑制効果及び栄養状態改善効果を奏し得る
わけではなく、期待される延命効果も認め難い。即ち公
知のアミノ酸インバランスを利用する療法は、腫瘍細胞
のアミノ酸代謝のみを選択的に阻害し、正常細胞乃至正
常組織の代謝に全く障害を及ぼさない理想的なものとは
言い難く、腫瘍発育抑制効果が認められるといえども積
極的な栄養状態の改善等は期待できず、むしろ生体に対
して中毒症状や脂肪肝等の肝障害等の有害作用乃至副作
用を誘発させる危険のめることが知られている(J、B
iol、Chem、、 235.2586(1960
))。
分な腫瘍発育抑制効果及び栄養状態改善効果を奏し得る
わけではなく、期待される延命効果も認め難い。即ち公
知のアミノ酸インバランスを利用する療法は、腫瘍細胞
のアミノ酸代謝のみを選択的に阻害し、正常細胞乃至正
常組織の代謝に全く障害を及ぼさない理想的なものとは
言い難く、腫瘍発育抑制効果が認められるといえども積
極的な栄養状態の改善等は期待できず、むしろ生体に対
して中毒症状や脂肪肝等の肝障害等の有害作用乃至副作
用を誘発させる危険のめることが知られている(J、B
iol、Chem、、 235.2586(1960
))。
以上のようにアミノ酸インバランスを癌治療に利用しよ
うとする試みは古くから研究されているが、未だ該アミ
ノ酸インバランスを利用した理想的組成の癌用アミノ酸
製剤は開発されていないのが実情である。
うとする試みは古くから研究されているが、未だ該アミ
ノ酸インバランスを利用した理想的組成の癌用アミノ酸
製剤は開発されていないのが実情である。
を するための
本発明者らは兼ねてより、上記アミノ酸インバランスの
概念に基づいて、腫瘍発育抑制効果、癌患者の栄養状態
改善効果、並びに延命効果を発揮するアミノ酸製剤の開
発を目的として、鋭意研究を進めた結果、従来公知のア
ミノ酸製剤に見られる欠点を全て解消し、上記目的に合
致する優れた諸効果を奏し得る新しいアミノ酸製剤を提
供するに成功した。
概念に基づいて、腫瘍発育抑制効果、癌患者の栄養状態
改善効果、並びに延命効果を発揮するアミノ酸製剤の開
発を目的として、鋭意研究を進めた結果、従来公知のア
ミノ酸製剤に見られる欠点を全て解消し、上記目的に合
致する優れた諸効果を奏し得る新しいアミノ酸製剤を提
供するに成功した。
即ち、本発明によれば、下記アミノ酸成分を含有し、そ
れらの遊離アミノ酸換算組成が以下のものであることを
特徴とする癌用アミノM製剤が提供される。
れらの遊離アミノ酸換算組成が以下のものであることを
特徴とする癌用アミノM製剤が提供される。
L−アルギニン 33.9〜63.1L−ロイシ
ン 6.7〜13.OL−イソロイシン
3.3〜6.3し一バリン 3.3〜
6.3し一リジン 10.0〜19.OL−
トレオニン 3.6〜6.8L−トリプトファ
ン 1.1〜2.3L−メチオニン 1.
3〜2.6L−フェニルアラニン 4.0〜7.6し
一ヒスチジン 2.0〜3,8゜本発明のアミ
ノ酸製剤は、上記組成を有する点、殊に下記(1)〜(
3)の点に特徴がある。
ン 6.7〜13.OL−イソロイシン
3.3〜6.3し一バリン 3.3〜
6.3し一リジン 10.0〜19.OL−
トレオニン 3.6〜6.8L−トリプトファ
ン 1.1〜2.3L−メチオニン 1.
3〜2.6L−フェニルアラニン 4.0〜7.6し
一ヒスチジン 2.0〜3,8゜本発明のアミ
ノ酸製剤は、上記組成を有する点、殊に下記(1)〜(
3)の点に特徴がある。
(1)グルタミン酸、アスパラギン酸を含む非必須アミ
ノ酸を無配合にしたこと、 (2)アルギニンの配合間を相対的に多くしたこと、 (3)メチオニンの配合量を相対的に少なくしたこと。
ノ酸を無配合にしたこと、 (2)アルギニンの配合間を相対的に多くしたこと、 (3)メチオニンの配合量を相対的に少なくしたこと。
本発明アミノ酸製剤は上記特徴を有することに基づき、
その利用によって、従来のアミノ酸製剤を用いる療法か
らは全く予期できない癌細胞発育抑制効果及びそれによ
る癌患者に対する顕著に優れた延命効果、制癌効果を発
現し、しかもアミノ酸製剤本米の栄養補給による体力維
持、改善効果は実質的に損われず、また従来のアミノ酸
インバランス製剤に見られる脂肪肝の発生等の有害作用
の誘発も全く認められない。従って本発明アミノ酸製剤
の利用によれば、癌患者に対してより効果的な栄養補給
を施行でき、癌細胞の発育抑制と栄養状態の改善並びに
癌患者の延命をはかり1坪、他の制癌剤使用による副作
用症状の軽減化、或いはより多量の制癌剤投与や放射線
療法が可能となり、かかる併用療法において一層の効果
が期待できる。
その利用によって、従来のアミノ酸製剤を用いる療法か
らは全く予期できない癌細胞発育抑制効果及びそれによ
る癌患者に対する顕著に優れた延命効果、制癌効果を発
現し、しかもアミノ酸製剤本米の栄養補給による体力維
持、改善効果は実質的に損われず、また従来のアミノ酸
インバランス製剤に見られる脂肪肝の発生等の有害作用
の誘発も全く認められない。従って本発明アミノ酸製剤
の利用によれば、癌患者に対してより効果的な栄養補給
を施行でき、癌細胞の発育抑制と栄養状態の改善並びに
癌患者の延命をはかり1坪、他の制癌剤使用による副作
用症状の軽減化、或いはより多量の制癌剤投与や放射線
療法が可能となり、かかる併用療法において一層の効果
が期待できる。
本発明アミノ酸製剤の好ましい処方は、下記範囲のアミ
ノ酸組成(総アミノ酸重量に対する各遊離アミノ酸の重
量%にて表示する、以下同じ)から選択される。
ノ酸組成(総アミノ酸重量に対する各遊離アミノ酸の重
量%にて表示する、以下同じ)から選択される。
ア ミ ン M、 腫り啄J頓[]
ff1(I!@%二LL−アルギニン 38.8
〜58.2L−ロイシン 7.7〜11.7
L−イソロイシン 3.8〜5.8L−バリン
3.8〜5.8L−リジン 11
.6〜17.41−トレオニン 4.1〜6.
31−トリプトファン 1.3〜2.1し一メチオ
ニン 1.5〜2,3L−フェニルアラニン
4.6〜7. OL−ヒスチジン 2.3〜
3.5本発明アミノ酸製剤の特に好ましい処方は、以下
の組成範囲から選択される。
ff1(I!@%二LL−アルギニン 38.8
〜58.2L−ロイシン 7.7〜11.7
L−イソロイシン 3.8〜5.8L−バリン
3.8〜5.8L−リジン 11
.6〜17.41−トレオニン 4.1〜6.
31−トリプトファン 1.3〜2.1し一メチオ
ニン 1.5〜2,3L−フェニルアラニン
4.6〜7. OL−ヒスチジン 2.3〜
3.5本発明アミノ酸製剤の特に好ましい処方は、以下
の組成範囲から選択される。
ア ミ ) 酸 藍り戊mコ1」1
主りとL−アルギニン 43.6〜53.41−
ロイシン 8.7〜10.7L−イソロイシ
ン 4.3〜5.3L−バリン 4
.3〜5.3し一リジン 13.0〜16.
OL−トレオニン 4.6〜5.8L−トリプ
トファン 1,5〜1.9L−メチオニン
1.7〜2.1L−フェニルアラニン 5.2〜6
,4L−ヒスチジン 2.6〜3.2上記組成
の本発明アミン1!製剤は、これを投与する癌患者に対
して、腫瘍の発育抑制、体重増加、血中アミノ酸バラン
スの改善、蛋白の崩壊抑制等の栄養補給効果及び延命効
果において非常に優れている。
主りとL−アルギニン 43.6〜53.41−
ロイシン 8.7〜10.7L−イソロイシ
ン 4.3〜5.3L−バリン 4
.3〜5.3し一リジン 13.0〜16.
OL−トレオニン 4.6〜5.8L−トリプ
トファン 1,5〜1.9L−メチオニン
1.7〜2.1L−フェニルアラニン 5.2〜6
,4L−ヒスチジン 2.6〜3.2上記組成
の本発明アミン1!製剤は、これを投与する癌患者に対
して、腫瘍の発育抑制、体重増加、血中アミノ酸バラン
スの改善、蛋白の崩壊抑制等の栄養補給効果及び延命効
果において非常に優れている。
以上のように本発明アミノ酸製剤は、その組成に基づい
て生体、特に腫瘍細胞に効果的なアミノ酸インバランス
状態を起こさせ、これに基づいて、癌患者の血中アミノ
1llaを正常化させて、腫瘍の発育抑制と体蛋白の補
給を行ない、栄養状態を改善ざぜ、ひいては患者の延命
をはかることができると共に、中毒症状や他の副作用、
有害作用等の誘発のおそれを回避できる。
て生体、特に腫瘍細胞に効果的なアミノ酸インバランス
状態を起こさせ、これに基づいて、癌患者の血中アミノ
1llaを正常化させて、腫瘍の発育抑制と体蛋白の補
給を行ない、栄養状態を改善ざぜ、ひいては患者の延命
をはかることができると共に、中毒症状や他の副作用、
有害作用等の誘発のおそれを回避できる。
本発明アミノ酸製剤を構成する各アミノ酸は、結晶状ア
ミノ酸であるのが好ましく、之等は通常遊離アミノ酸の
形態で用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、
薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等の金属塩、塩W1塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩
、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態で、又は生
体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエステ
ルの形態で用いることもできる。上記の塩及びエステル
の具体例としては、例えばし−リジンml塩、L−リジ
ン酢酸塩、し−リジンリンゴ酸塩、L−アルギニン塩!
!塩、L−ヒスチジン塩酸塩−水和物、L−メチオニン
メチルエステル、L−メチオニンエチルエステル等を例
示できる。また上記アミノ酸はその一部又は全部をN−
アシル誘導体、例えばN−アセチル−L−トリプトファ
ン等の形態で用いてもよい。之等誘導体の形態での利用
は、′M離アミノ酸形態での利用では溶解度が低く、沈
澱が生じる危険がある場合に特に有効であり、また之等
誘導体は1qられるアミノ酸製剤に、必要に応じて還元
糖を配合する場合に見られるおそれのあるメイラード反
応による褐変現象を有利に抑制できる。更に上記アミノ
酸は同−又は異なる2種以上のアミノ酸をペプチド結合
させたジペプチド等のオリゴベブヂドの形態、例えばL
−アルギニル−し−ロイシン、L〜トレオニル−L−フ
ェニルアラニン、L−ロイシニルーL−メチオニン等と
しても利用できる。
ミノ酸であるのが好ましく、之等は通常遊離アミノ酸の
形態で用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、
薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等の金属塩、塩W1塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩
、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態で、又は生
体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエステ
ルの形態で用いることもできる。上記の塩及びエステル
の具体例としては、例えばし−リジンml塩、L−リジ
ン酢酸塩、し−リジンリンゴ酸塩、L−アルギニン塩!
!塩、L−ヒスチジン塩酸塩−水和物、L−メチオニン
メチルエステル、L−メチオニンエチルエステル等を例
示できる。また上記アミノ酸はその一部又は全部をN−
アシル誘導体、例えばN−アセチル−L−トリプトファ
ン等の形態で用いてもよい。之等誘導体の形態での利用
は、′M離アミノ酸形態での利用では溶解度が低く、沈
澱が生じる危険がある場合に特に有効であり、また之等
誘導体は1qられるアミノ酸製剤に、必要に応じて還元
糖を配合する場合に見られるおそれのあるメイラード反
応による褐変現象を有利に抑制できる。更に上記アミノ
酸は同−又は異なる2種以上のアミノ酸をペプチド結合
させたジペプチド等のオリゴベブヂドの形態、例えばL
−アルギニル−し−ロイシン、L〜トレオニル−L−フ
ェニルアラニン、L−ロイシニルーL−メチオニン等と
しても利用できる。
尚、上記遊離アミノ酸以外の形態で各アミノ酸を用いる
場合、之等の使用量は遊離アミノ酸に換算した量が上記
特定の範囲に入るように決定されるものとする。
場合、之等の使用量は遊離アミノ酸に換算した量が上記
特定の範囲に入るように決定されるものとする。
本発明の癌用アミノ酸製剤は、上記各種形態のアミノ酸
又はその誘導体を、遊離アミノ酸として前述した特定範
囲となるように配合した製剤形態で投与される。該形態
は通常のアミノ酸輸液における如く、末梢静脈或いは中
心静脈等の経静脈内投与に適した注射剤とされるのが好
ましいが、経腸投与に適した液剤又は用時に溶解して使
用される粉末製剤とすることもできる。上記各製剤の調
製は常法に従い、適当な薬理担体又は希釈剤を用いて行
なわれ、之等担体及び希釈剤としては、製剤分野で慣用
される各種のものをいずれも使用できる。より置体的に
は上記製剤は、例えば注射用蒸留水等に上記アミノ酸又
はその誘導体を混合溶解し、必要に応じて、例えば亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム等の安定化剤、塩酸、酢酸
、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、水
酸化ナトリウム等のpH調節剤、その他通常のアミノ酸
輸液に配合されることの知られている各種の添加剤等を
加え、得られる水溶液を加熱滅菌又は無菌濾過等により
無菌化することにより調製される。また用時に溶解して
利用される粉末製剤は、同様にして常法に従い各種添加
剤を加え又は加えることなく、例えば凍結乾燥等の適当
な手段により容易に調製できる。
又はその誘導体を、遊離アミノ酸として前述した特定範
囲となるように配合した製剤形態で投与される。該形態
は通常のアミノ酸輸液における如く、末梢静脈或いは中
心静脈等の経静脈内投与に適した注射剤とされるのが好
ましいが、経腸投与に適した液剤又は用時に溶解して使
用される粉末製剤とすることもできる。上記各製剤の調
製は常法に従い、適当な薬理担体又は希釈剤を用いて行
なわれ、之等担体及び希釈剤としては、製剤分野で慣用
される各種のものをいずれも使用できる。より置体的に
は上記製剤は、例えば注射用蒸留水等に上記アミノ酸又
はその誘導体を混合溶解し、必要に応じて、例えば亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム等の安定化剤、塩酸、酢酸
、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、水
酸化ナトリウム等のpH調節剤、その他通常のアミノ酸
輸液に配合されることの知られている各種の添加剤等を
加え、得られる水溶液を加熱滅菌又は無菌濾過等により
無菌化することにより調製される。また用時に溶解して
利用される粉末製剤は、同様にして常法に従い各種添加
剤を加え又は加えることなく、例えば凍結乾燥等の適当
な手段により容易に調製できる。
上記で調製される本発明癌用アミノ酸輸液は、通常その
DHを3.0〜B、0、好ましくは4.0〜7.5に調
製されて用いられる。そのアミノ酸濃度は通常のアミノ
酸輸液と特に異ならず、一般には3.0〜16.0%(
W/V%)程度、好ましくは7.0〜14.0%(W/
V%)程度とするのがよい。
DHを3.0〜B、0、好ましくは4.0〜7.5に調
製されて用いられる。そのアミノ酸濃度は通常のアミノ
酸輸液と特に異ならず、一般には3.0〜16.0%(
W/V%)程度、好ましくは7.0〜14.0%(W/
V%)程度とするのがよい。
また本発明アミノ酸製剤の使用方法は、配合されたアミ
ノ酸の利用率を倍加し、2等アミノ酸の生体内での蛋白
への合成を助け、或いはエネルギー源としての消費を抑
制して、癌患者に対してより効果的な栄養補給を行ない
、癌細胞の発育抑制と栄養状態の改善及び延命効果をよ
り確実ならしめ、ひいては他の制癌剤使用による副作用
症状の軽減化やより多量の制癌剤投与、放射線療法等の
併用療法を可能にするために、本発明製剤を高力口り一
輸液の窒素源として使用するのが好ましい。
ノ酸の利用率を倍加し、2等アミノ酸の生体内での蛋白
への合成を助け、或いはエネルギー源としての消費を抑
制して、癌患者に対してより効果的な栄養補給を行ない
、癌細胞の発育抑制と栄養状態の改善及び延命効果をよ
り確実ならしめ、ひいては他の制癌剤使用による副作用
症状の軽減化やより多量の制癌剤投与、放射線療法等の
併用療法を可能にするために、本発明製剤を高力口り一
輸液の窒素源として使用するのが好ましい。
置体的には通常のアミノ酸輸液に添加配合できることの
知られている各種の成分、例えば糖質、脂質、ビタミン
類、電解質、微量元素等を任意に添加配合して、使用で
きる。尚、上記各種の添加成分は予め之等を本発明製剤
に配合して一剤に調製して投与してもよく、本発明製剤
とは別個の製剤に調製して投与時に同時投与することも
できる。
知られている各種の成分、例えば糖質、脂質、ビタミン
類、電解質、微量元素等を任意に添加配合して、使用で
きる。尚、上記各種の添加成分は予め之等を本発明製剤
に配合して一剤に調製して投与してもよく、本発明製剤
とは別個の製剤に調製して投与時に同時投与することも
できる。
上記糖質としては、例えばグルコース、フルクトース、
キシリトール、ソルビトール、マルトース等の糖質やグ
リセリン等の多価アルコール等を、脂質としては、例え
ば大豆油、綿実油、ゴマ油、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン等を、ビタミン類としては、例えばビタミンA、ビタ
ミンB、ごタミンB2NビタミンB6、ニコチン酸、パ
ントテン酸、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンF、ビ
オチン、葉酸等を、電解質としては、例えば塩化ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸二カリ
ウム、リン酸−ナトリウム等を、微1元素としては、例
えば鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、コバルト等をそ
れぞれ挙げることができる。
キシリトール、ソルビトール、マルトース等の糖質やグ
リセリン等の多価アルコール等を、脂質としては、例え
ば大豆油、綿実油、ゴマ油、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン等を、ビタミン類としては、例えばビタミンA、ビタ
ミンB、ごタミンB2NビタミンB6、ニコチン酸、パ
ントテン酸、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンF、ビ
オチン、葉酸等を、電解質としては、例えば塩化ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸二カリ
ウム、リン酸−ナトリウム等を、微1元素としては、例
えば鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、コバルト等をそ
れぞれ挙げることができる。
本発明の癌用アミノ酸製剤の投与量は、通常のアミノ酸
輸液のそれと同様にすればよく、一般には一日成人一人
当り約100〜200011+1;l、好ましくは約2
00〜10001110を目安として、これを投与され
る癌患者の病理状態、栄養状態、年齢、体重等に応じて
適宜に増減させることができる。
輸液のそれと同様にすればよく、一般には一日成人一人
当り約100〜200011+1;l、好ましくは約2
00〜10001110を目安として、これを投与され
る癌患者の病理状態、栄養状態、年齢、体重等に応じて
適宜に増減させることができる。
本発明アミノ酸製剤の癌患者への適用の好ましい一実施
方法としては、該アミノ酸製剤を通常病の化学療法剤と
して用いられる制癌剤の単剤もしくは多剤併用療法と組
合せる方法を例示できる。
方法としては、該アミノ酸製剤を通常病の化学療法剤と
して用いられる制癌剤の単剤もしくは多剤併用療法と組
合せる方法を例示できる。
上記制癌剤としては、例えば5−フルオロウラシル(5
−FU、協和醗酵工業社製)、マイトマイシン(Hit
O!l1yCin−C、協和醗酵工業社製)、フトラフ
ール(FUtrafLII、大m薬品工業社製)、エン
ドキサン(Endoxan 、塩野義製薬社製)、トヨ
マイシン(Toyomyc i n 、式日薬品工業社
製〉等を利用できる。この制癌剤との多剤併用療法の実
施に当り、制癌剤は予めこれを本発明のアミノ酸製剤と
混合して一剤として投与することもでき、また制癌剤の
みをアミノM製剤とは別個に経口、経静脈投与すること
もできる。制癌剤の併用1は、2等制癌剤の種類に応じ
て適宜に決定され、通常2等制癌剤の用いられる量と略
々同程度とすることができるが、本発明のアミノ酸製剤
自体が優れた腫瘍発育抑制効果を奏し得るものであるた
め、通常用いられる量よりかなり少量とすることによっ
ても充分な癌治療効果を奏し得、また制癌剤を大量投与
することもできる。
−FU、協和醗酵工業社製)、マイトマイシン(Hit
O!l1yCin−C、協和醗酵工業社製)、フトラフ
ール(FUtrafLII、大m薬品工業社製)、エン
ドキサン(Endoxan 、塩野義製薬社製)、トヨ
マイシン(Toyomyc i n 、式日薬品工業社
製〉等を利用できる。この制癌剤との多剤併用療法の実
施に当り、制癌剤は予めこれを本発明のアミノ酸製剤と
混合して一剤として投与することもでき、また制癌剤の
みをアミノM製剤とは別個に経口、経静脈投与すること
もできる。制癌剤の併用1は、2等制癌剤の種類に応じ
て適宜に決定され、通常2等制癌剤の用いられる量と略
々同程度とすることができるが、本発明のアミノ酸製剤
自体が優れた腫瘍発育抑制効果を奏し得るものであるた
め、通常用いられる量よりかなり少量とすることによっ
ても充分な癌治療効果を奏し得、また制癌剤を大量投与
することもできる。
X−一厘一一週
以下、本発明を一層明らかにするため、本発明癌用アミ
ノ酸製剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を
挙げる。
ノ酸製剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を
挙げる。
実施例 1
ア ミ ) 酸 組成 (Q/Q
)L−アルギニン 50.0O L−ロイシン 10.0O L−イソロイシン 5.00 L−バリン 5.0O L−リジン酢酸塩 21.00 (L−リジンとして 14.90)L−トレオニン
5.40 L−トリプトファン 1.8O L−メチオニン 2.0O L−フェニルアラニン 6.00 L−ヒスチジン 3.00 総遊離アミノ酸 103.10 上記組成となる量の各アミノ酸結晶を、注射用蒸留水に
添加して撹拌溶解した後、安定化剤として適量の亜硫酸
水素ナトリウムを加え、注射用蒸留水を追加して全量を
1Qとし、更にpH調整剤として少量の酢酸を用いてp
Hを約7.3とした。
)L−アルギニン 50.0O L−ロイシン 10.0O L−イソロイシン 5.00 L−バリン 5.0O L−リジン酢酸塩 21.00 (L−リジンとして 14.90)L−トレオニン
5.40 L−トリプトファン 1.8O L−メチオニン 2.0O L−フェニルアラニン 6.00 L−ヒスチジン 3.00 総遊離アミノ酸 103.10 上記組成となる量の各アミノ酸結晶を、注射用蒸留水に
添加して撹拌溶解した後、安定化剤として適量の亜硫酸
水素ナトリウムを加え、注射用蒸留水を追加して全量を
1Qとし、更にpH調整剤として少量の酢酸を用いてp
Hを約7.3とした。
次いで、得られたアミノ酸水溶液を無菌濾過し、500
戒のガラスバイアル瓶に充填し、窒素買換後、容器を密
封し、これを110℃で40分間滅菌処理して、本発明
の癌用アミノ酸輸液(総遊離アミノW1濃度: 10.
3% (W/V%)) を得た。
戒のガラスバイアル瓶に充填し、窒素買換後、容器を密
封し、これを110℃で40分間滅菌処理して、本発明
の癌用アミノ酸輸液(総遊離アミノW1濃度: 10.
3% (W/V%)) を得た。
実施例 2
ア ミ ノ 酸 腫り啄とm二
!二LL−アルギニン塩酸塩 41.05(L−ア
ルギニンとして 33.95)L−ロイシン
6.79L−イソロイシン 3.3
9L−バリン 3.39L−リジン塩
酸塩 12.64(L−リジンとして
10.12)L−トレオニン 3.67し
一トリプトフ?ン 1.22L−メチオニン
1.36L−フェニルアラニン 4
.07L−ヒスチジン塩酸塩−水和物2,75(L−ヒ
スチジンとして 2.04>総M離アミノ酸
70.00少量の水酸化ナトリウムを用いてpH
を6.8とする以外は実施例1と同様にして、上記組成
の本発明隔月アミノ酸輸液(総遊離アミノ酸濃度=7.
0%(W/V%))を得た。
!二LL−アルギニン塩酸塩 41.05(L−ア
ルギニンとして 33.95)L−ロイシン
6.79L−イソロイシン 3.3
9L−バリン 3.39L−リジン塩
酸塩 12.64(L−リジンとして
10.12)L−トレオニン 3.67し
一トリプトフ?ン 1.22L−メチオニン
1.36L−フェニルアラニン 4
.07L−ヒスチジン塩酸塩−水和物2,75(L−ヒ
スチジンとして 2.04>総M離アミノ酸
70.00少量の水酸化ナトリウムを用いてpH
を6.8とする以外は実施例1と同様にして、上記組成
の本発明隔月アミノ酸輸液(総遊離アミノ酸濃度=7.
0%(W/V%))を得た。
実施例 3
ア ミ ノ 朕し底とfy
二i二LL−フルギニン酢酸塩 91.30(L−
フルギニンとして 67.90)L−ロイシン
13.58L−イソロイシン 6.
79し一バリン 6.79 L−リジン酢酸塩 28.52([−リジンと
して 20.22>[−トレオニン
7.33L−トリプトファン 2.441−
メチオニン 2.73し一フェニルアラニ
ン 8,15L−ヒスチジン 4.
07総遊離7ミ/!l 140.、oO実施
例1と同様にして、上記組成の本発明隔月アミノ酸輸液
(総遊離アミノ酸濃度:14.O%(W/V%))を得
た。そのpHは7.2に調整した。
二i二LL−フルギニン酢酸塩 91.30(L−
フルギニンとして 67.90)L−ロイシン
13.58L−イソロイシン 6.
79し一バリン 6.79 L−リジン酢酸塩 28.52([−リジンと
して 20.22>[−トレオニン
7.33L−トリプトファン 2.441−
メチオニン 2.73し一フェニルアラニ
ン 8,15L−ヒスチジン 4.
07総遊離7ミ/!l 140.、oO実施
例1と同様にして、上記組成の本発明隔月アミノ酸輸液
(総遊離アミノ酸濃度:14.O%(W/V%))を得
た。そのpHは7.2に調整した。
以下、上記各実施例で調製した本発明の癌用アミノ酸輸
液につき、これを動物実験に供した結果を詳述する。
液につき、これを動物実験に供した結果を詳述する。
試験例 1 延命効果試験
(1)6週齢のドンリュウ系雄性ラット(体重約200
g)をそれぞれ1群4匹ずつ2Rf(本発明群及び対照
群)に分け、各ラットの体側部皮下に古川肉腫細胞1X
10’個/匹を接種した。上記腫瘍接種口より各群ラッ
トに第1表に示す投与スケジュールに従い、無拘束下で
高カロリー輸液を頚静脈より10日間連続注入し、各群
ラットの生存状態を観察した。
g)をそれぞれ1群4匹ずつ2Rf(本発明群及び対照
群)に分け、各ラットの体側部皮下に古川肉腫細胞1X
10’個/匹を接種した。上記腫瘍接種口より各群ラッ
トに第1表に示す投与スケジュールに従い、無拘束下で
高カロリー輸液を頚静脈より10日間連続注入し、各群
ラットの生存状態を観察した。
本発明群としては、実施例1で調製した本発明アミノ酸
輸液(総窒素含123.47Q/9)を含む高力口、り
一輸液(1日の注入量65鵬10.2J])を用いた。
輸液(総窒素含123.47Q/9)を含む高力口、り
一輸液(1日の注入量65鵬10.2J])を用いた。
対照群には、第2表に示す市販の総合アミノ酸輸液(「
アミバレン」、大塚製薬社製)を含む同高カロリー輸液
(1日の注入量65mG10.2k(1)を本発明群と
同一条件で使用した。
アミバレン」、大塚製薬社製)を含む同高カロリー輸液
(1日の注入量65mG10.2k(1)を本発明群と
同一条件で使用した。
第 1 表 (投与スケジュール)第 1
表 (続き) 但し、脂肪乳剤としては大家製薬社製「イン1〜ラビツ
ド」を1戒/2日/匹の割合で投与した。
表 (続き) 但し、脂肪乳剤としては大家製薬社製「イン1〜ラビツ
ド」を1戒/2日/匹の割合で投与した。
また第1表に8を付して示した各成分は以下のものであ
る。
る。
コンクラインド−MCI・・・ミドリ十字社製コンクラ
インド−Ca・・・ミドリ十字社製コンクラインド−P
・・・ミドリ+宇社製コンクラインド−K ・・・ミ
ドリ十字社製TM−4・・・食上製薬社製(治験品)M
VI−12I・・・ニスニス製薬社製 ′MVI−12
m・・・ニスニス製薬社製筒 2 表 (対照群ア
ミノ酸組成)その結果、10日日日あける担癌動物の生
存状態は、本発明群では4匹中3匹が生存していたのに
対して、対照群では4匹中1匹が生存しているだけであ
り、本発明アミノ酸輸液の利用によれば、延命効果が認
められることが明らかとなった。
インド−Ca・・・ミドリ十字社製コンクラインド−P
・・・ミドリ+宇社製コンクラインド−K ・・・ミ
ドリ十字社製TM−4・・・食上製薬社製(治験品)M
VI−12I・・・ニスニス製薬社製 ′MVI−12
m・・・ニスニス製薬社製筒 2 表 (対照群ア
ミノ酸組成)その結果、10日日日あける担癌動物の生
存状態は、本発明群では4匹中3匹が生存していたのに
対して、対照群では4匹中1匹が生存しているだけであ
り、本発明アミノ酸輸液の利用によれば、延命効果が認
められることが明らかとなった。
(2)延命効果試験
上記延命効果試験(1)において、供試動物に接種した
古川肉腫細胞数を1X106個/匹とし且つ高カロリー
輸液注入施行期間を2週間(14日)とする以外は同様
にして、各群ラットの生存状態を観察した。
古川肉腫細胞数を1X106個/匹とし且つ高カロリー
輸液注入施行期間を2週間(14日)とする以外は同様
にして、各群ラットの生存状態を観察した。
14日日日おける担癌動物の生存状況を観察した結果、
本発明群では4匹中3匹であったのに対して、対照群で
は4匹中1匹であり、延命効果試験工と同様に、この試
験からも本発明アミノ酸輸液によれば顕著な延命効果が
奏されることが明らかである。
本発明群では4匹中3匹であったのに対して、対照群で
は4匹中1匹であり、延命効果試験工と同様に、この試
験からも本発明アミノ酸輸液によれば顕著な延命効果が
奏されることが明らかである。
試験例 2 腫瘍発育抑制効果試験
試験例1と同様に6週齢のドンリュウ系前性ラット1群
7匹を2群(本発明群及び対照RY)に分け、各ラット
の体側部皮下に古川肉腫細胞1X10’個/匹を接種し
、その後前記第1表に示す投与スケジュールに従い、無
拘束下で高カロリー輸液を頚静脈より8日間連続注入し
た。上記腫瘍接種後8日日に各担癌動物を屠殺して、腫
瘍重量を測定し、各群における平均値を求めた。
7匹を2群(本発明群及び対照RY)に分け、各ラット
の体側部皮下に古川肉腫細胞1X10’個/匹を接種し
、その後前記第1表に示す投与スケジュールに従い、無
拘束下で高カロリー輸液を頚静脈より8日間連続注入し
た。上記腫瘍接種後8日日に各担癌動物を屠殺して、腫
瘍重量を測定し、各群における平均値を求めた。
1qられた結果を各群につき棒グラフで示せば、第1図
の通りである。図において(1)は本発明晶Tを、(2
)は対照群を示し、縦軸は腫瘍平均重量(g)である。
の通りである。図において(1)は本発明晶Tを、(2
)は対照群を示し、縦軸は腫瘍平均重量(g)である。
該図より本発明のアミノ酸輸液は有意に腫瘍の発育を抑
制することが判明した(p<0.05>。
制することが判明した(p<0.05>。
試験例 3 栄養補給効果試験
試験例1と同様に6週齢のドンリュウ系雄性ラットを2
群(本発明群及び対照群)に分け、各ラットの体側部皮
下に古川肉腫細胞1X107個/匹を接種し、その後前
記第1表に示す投与スケジュールに従い、無拘束下で高
カロリー輸液を頚静脈より8日間連続注入した。上記腫
瘍接種後8日間に亘って各群供試動物の体重及び3−メ
チルヒスチジンの尿中排泄量を測定した。
群(本発明群及び対照群)に分け、各ラットの体側部皮
下に古川肉腫細胞1X107個/匹を接種し、その後前
記第1表に示す投与スケジュールに従い、無拘束下で高
カロリー輸液を頚静脈より8日間連続注入した。上記腫
瘍接種後8日間に亘って各群供試動物の体重及び3−メ
チルヒスチジンの尿中排泄量を測定した。
上記3−メチルヒスチジンの尿中排泄量は、文献記載の
方法(Biochemical J、、 178.1
39(1979))に従い前処理した後、日立835形
−50高速アミノ酸分析計により定量した。
方法(Biochemical J、、 178.1
39(1979))に従い前処理した後、日立835形
−50高速アミノ酸分析計により定量した。
得られた結果を第2図(体重変動)及び第3図(3−メ
チルヒスチジンの尿中排泄量)に示す。
チルヒスチジンの尿中排泄量)に示す。
第2図において、縦軸は各群供試動物の平均体重(q)
を、横軸は腫瘍接種後期間(日)を示し、第3図におい
て縦軸は3−メチルヒスチジンの尿中排泄! (mMd
ay >を、横軸は腫瘍接種後期間(日)を示す。また
各図において(1)は本発明群を、(2)は対照群を示
す。
を、横軸は腫瘍接種後期間(日)を示し、第3図におい
て縦軸は3−メチルヒスチジンの尿中排泄! (mMd
ay >を、横軸は腫瘍接種後期間(日)を示す。また
各図において(1)は本発明群を、(2)は対照群を示
す。
第2図より、体重は両群とも2日以降着実に増加し、そ
の増加の仕方は両群とも全く同じであった。即ち、本発
明アミノ酸輸液は、対照の市販総合アミノ酸輸液と同様
に、優れた栄養補給効果を示すものであることが判る。
の増加の仕方は両群とも全く同じであった。即ち、本発
明アミノ酸輸液は、対照の市販総合アミノ酸輸液と同様
に、優れた栄養補給効果を示すものであることが判る。
また第3図より、8日月l、:おける両群間には明らか
に有意差が認められ(p<0.05)、本発明の隔月ア
ミノ酸輸液は、市販の総合アミノ酸輸液と同等以上の蛋
白崩壊抑制効果を秦し1qるものであることが示唆され
た。
に有意差が認められ(p<0.05)、本発明の隔月ア
ミノ酸輸液は、市販の総合アミノ酸輸液と同等以上の蛋
白崩壊抑制効果を秦し1qるものであることが示唆され
た。
及−用一五−四−1
本発明の隔月アミノ酸製剤は、上記した通り癌患者への
適用、殊に経口的に栄養源を摂取することができないか
又は困難な癌患者に対して経静脈内投与することによっ
て、蛋白源であるアミノ酸を充分に補給し、且つ癌細胞
の発育を抑制し、また該患者の栄養状態を迅速に改善で
き、更には延命効果が期待できる一方、公知のこの種ア
ミノ酸インバランスを利用した製剤等でしばしば認めら
れた中毒症状或いは脂肪肝等の有害作用を誘発するおそ
れもなく、非常に有効なものである。
適用、殊に経口的に栄養源を摂取することができないか
又は困難な癌患者に対して経静脈内投与することによっ
て、蛋白源であるアミノ酸を充分に補給し、且つ癌細胞
の発育を抑制し、また該患者の栄養状態を迅速に改善で
き、更には延命効果が期待できる一方、公知のこの種ア
ミノ酸インバランスを利用した製剤等でしばしば認めら
れた中毒症状或いは脂肪肝等の有害作用を誘発するおそ
れもなく、非常に有効なものである。
図面の簡単な説明
第1図は、薬理効果試験例2として示した腫瘍R育抑制
効果試験に従う結果を示すグラフである。
効果試験に従う結果を示すグラフである。
第2図は、薬理効果試験例3として示した栄養補給効果
試験に従って得られた供試動物の経口的体重変動を示す
グラフでおる。
試験に従って得られた供試動物の経口的体重変動を示す
グラフでおる。
第3図は、条理効果試験例3として示した栄養補給効果
試験に従って得られた供試動物の経口的3−メチルヒス
チジン尿中排泄量変化を示すグラフである。
試験に従って得られた供試動物の経口的3−メチルヒス
チジン尿中排泄量変化を示すグラフである。
(以 上)
Claims (1)
- (1)下記のアミノ酸成分を含有し、遊離アミノ酸換算
組成が以下のものであることを特徴とする癌用アミノ酸
製剤。 ¥アミノ酸¥¥組成範囲(重量%)¥ L−アルギニン33.9〜63.1 L−ロイシン6.7〜13.0 L−イソロイシン3.3〜6.3 L−バリン3.3〜6.3 L−リジン10.0〜19.0 L−トレオニン3.6〜6.8 L−トリプトファン1.1〜2.3 L−メチオニン1.3〜2.6 L−フェニルアラニン4.0〜7.6 L−ヒスチジン2.0〜3.8
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12718889A JP2537406B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 癌用アミノ酸製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12718889A JP2537406B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 癌用アミノ酸製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02306914A true JPH02306914A (ja) | 1990-12-20 |
JP2537406B2 JP2537406B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=14953864
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12718889A Expired - Fee Related JP2537406B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | 癌用アミノ酸製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2537406B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993006834A1 (fr) * | 1991-10-07 | 1993-04-15 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Preparation enterique destinee au traitement du cancer |
JPH06256184A (ja) * | 1993-03-05 | 1994-09-13 | Morishita Roussel Kk | 癌患者用アミノ酸製剤 |
JPH07501083A (ja) * | 1992-08-29 | 1995-02-02 | ウエラ アクチェンゲゼルシャフト | リグニンまたはリグニン誘導体に基づく毛髪セット剤ならびにジヒドロキシプロピルリグニン |
WO2003030890A1 (fr) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Tetsuro Asao | Activateurs du systeme immunitaire |
EP1392275A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-03-03 | Novartis Nutrition AG | Use of protein and essential amino acids to treat amenorrhea and related disorders |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2135604A4 (en) | 2007-03-26 | 2011-08-03 | Hirofumi Matsui | PREPARATION OF INFUSION FOR PATIENT SUFFERING FROM CANCER |
-
1989
- 1989-05-19 JP JP12718889A patent/JP2537406B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993006834A1 (fr) * | 1991-10-07 | 1993-04-15 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Preparation enterique destinee au traitement du cancer |
JPH07501083A (ja) * | 1992-08-29 | 1995-02-02 | ウエラ アクチェンゲゼルシャフト | リグニンまたはリグニン誘導体に基づく毛髪セット剤ならびにジヒドロキシプロピルリグニン |
JPH06256184A (ja) * | 1993-03-05 | 1994-09-13 | Morishita Roussel Kk | 癌患者用アミノ酸製剤 |
EP1392275A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-03-03 | Novartis Nutrition AG | Use of protein and essential amino acids to treat amenorrhea and related disorders |
WO2003030890A1 (fr) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Tetsuro Asao | Activateurs du systeme immunitaire |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2537406B2 (ja) | 1996-09-25 |
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