KR20100015922A - 암 환자용 수액 제제 - Google Patents
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Abstract
진행암 말기에서부터 말기암 환자에 대한 종양의 발육·증식 억제 효과와 말기암 환자의 저영양 상태의 개선 효과가 우수한, 부작용이 없는 말기암 환자용 아미노산 수액 제제를 제공하는 것이며, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는 고아미노산 배합 수액으로서, 구체적으로는, 고아미노산 배합 수액이 저당/고아미노산 배합 수액이고, 특히 L-글루타민 또는 글리신을 고농도로 함유하는 상기 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는 고아미노산 배합 수액이며, 또한 이러한 고아미노산 배합 수액의 장기 투여에 의한 진행암 말기 및/또는 말기암 환자의 영양 관리를 하는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 암의 치료방법이다.
말기암 환자, 고아미노산 배합 수액, L-글루타민, 글리신.
Description
본 발명은 암 환자, 특히 말기암 환자의 영양 관리에 사용하고, 이의 저영양 상태를 개선하여 암의 치료에 사용하는 고아미노산 배합 수액(infusion)에 관한 것이다.
상세하게는, 투여하는 아미노산을 고농도로 함유하고, 아미노산의 조성을 변화시킴으로써, 진행암 말기 및/또는 말기암 환자의 저영양 상태를 개선하고, 이것에 의해 암 환자의 종양의 발육·증식을 억제하는 고아미노산 함유 수액 제제에 관한 것이다.
최근, 투여하는 아미노산 조성을 변화시키거나, 특정 아미노산을 결핍시키거나, 또는 고농도로 하는 등 하여 아미노산의 불균형 상태를 야기시켜 암 세포의 핵산 합성과 이에 동반되는 단백 합성을 억제시켜 종양의 발육·증식을 억제하는 아미노산의 불균형 요법의 시도가 이루어지고 있다.
이 중에서, 이러한 아미노산 불균형 요법에 있어서 효과가 있다고 여겨지는, 구체적 처방도 여러 가지 제안되어 있다.
예를 들면, 특허문헌 1에는, L-아르기닌과 분기쇄 아미노산인 L-류신, L-이소류신 및 L-발린의 함유량을 상대적으로 많게 하고, L-아스파라긴산과 L-글루탐산의 함유량을 상대적으로 낮게 하는 동시에, 함유하는 필수 아미노산에 관해서는 L-아르기닌 이외의 필수 아미노산을 상대적으로 많게 한 암용 아미노산 제제가 제안되어 있다.
또한, 특허문헌 2에는, L-아르기닌의 함유량을 상대적으로 많게 하고, L-메티오닌의 함유량을 상대적으로 적게 하고, 또한 L-글루탐산 및 L-아스파라긴산을 포함하는 비필수 아미노산을 무배합으로 한 암용 아미노산 제제가 제안되어 있다.
이러한 암용 아미노산 제제는, 모두 특정 아미노산의 함유량을 변화시킨 불균형 상태를 야기시키고 있으며, 암 환자의 영양 상태를 개선하는 효과를 가지고 있지만, 종양의 발육 억제 효과에 관해서는 충분한 것이라고는 말할 수 없다.
그래서, 이러한 점을 개량하는 것으로서, 종양의 발육 억제 효과와 영양 상태를 개선하는 암용 아미노산 수액 제제가 제안[참조: 특허문헌 3]되어 있으며, 어느 정도의 효과를 올리고 있지만, 암 환자 중에서도 특히 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 상태를 개선시키는 동시에, 종양의 발육·증식을 억제시키기에는 아직 불충분한 것이었다.
따라서, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 저영양 상태를 개선시키고, 종양의 발육 억제·증식 억제를 실시하여, 진행암 말기부터 암 말기 환자의 치료, 즉 연명을 효과적으로 실시할 수 있는 아미노산 수액 제제의 개발이 요망되고 있었다.
특허문헌 1: 일본 특허공보 제(평)5-79049호
특허문헌 2: 일본 특허 제2537406호 게재 공보
특허문헌 3: 특허 제3429327호 게재 공보
특허문헌 4: 국제공개공보 제WO 2006/043336호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 상기의 현재 상황을 감안하여, 진행암 말기에서부터 말기암 환자에 대한 종양의 발육·증식 억제 효과와 말기암 환자의 저영양 상태의 개선 효과가 우수한, 부작용이 없는 말기암 환자용의 아미노산 수액 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
이러한 과제를 해결하기 위해 본 발명자는 예의 검토한 결과, 말기암 환자에 대해 실시하고 있는 중심 정맥 영양법 요법(IVH)에 의한 영양 보급에 있어서, IVH의 문제점으로 여겨지는 카테터 감염 예방을 위해, IVH로부터 말초 정맥 영양법(PPN)으로 바꾼 결과, 말기암 환자가 현저하게 연명하는 사실을 알게 되었다. 이것은 종양 세포가 이용하기 쉬운 포도당의 공급이 제한되어 종양으로의 에너지 공급이 제한되었기 때문이라고 생각되었다.
또한, 본 발명자는, 배양 배지 중의 포도당 농도를 감소시키면, 래트 정상 위점막 세포주에서는 변화하지 않지만, 래트 및 인간 위암 세포주에서는 종양 세포내의 단백량이 농도 의존적으로 저하되고 있어 종양 세포의 활성이 저하되는 것을 밝혀냈다.
또한, 본 발명자는, 종양에서는 미토콘드리아에서의 산화적 인산화에 의한 에너지 산생(産生)이 방해받고 있는 것을 밝혀내었다. 미토콘드리아 내에 있는 TCA 사이클 등을 구성하는 대사 효소에 의해 에너지 산생이 가능한 아미노산을 에너지원으로서 충분량 공급하면, 이들 아미노산은 정상 숙주의 에너지원으로서 이용할 수 있는 한편, 종양에서는 이것을 에너지원으로서 이용할 수 없어 종양의 발육·증식을 억제할 수 있는 것이라고 생각하였다.
이러한 점에서, 진행암 말기 및/또는 말기암 환자에 대해, 저당(low-sugar)이며 아미노산을 고배합으로 조합한 조성의 수액은, 암 환자의 종양의 발육·증식을 억제하면서 영양 상태를 유지, 개선할 수 있는 것이라고 생각하였다.
그러나 본 발명은 이의 기본적 형태로서, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는 고아미노산 배합 수액이다.
보다 구체적인 본 발명은, 고아미노산 배합 수액이 저당/고아미노산 배합 수액이며, 특히 L-글루타민 또는 글리신을 고농도로 함유하는 상기의 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는 고아미노산 배합 수액이다.
더욱 바람직한 본 발명은, 상기의 저당/고아미노산 배합 수액으로서, 저당 배합이 당을 함유하지 않는 것인 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는 고아미노산 배합 수액이다.
즉 본 발명은, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리가, 암 환자의 저영양 상태를 개선하고, 종양의 발육·증식 억제를 실시하는 것인 고아미노산 배합 수액이며, 이러한 고아미노산 배합 수액으로 이루어진 암 치료제이다.
또한 본 발명은 다른 형태로서, 고아미노산 배합 수액의 장기 투여에 의한 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리를 하는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 암의 치료방법이다.
보다 구체적으로는, 고아미노산 배합 수액이 저당/고아미노산 배합 수액이며, 특히 L-글루타민 또는 글리신을 고농도로 함유하는 상기의 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리를 하는 것으로 이루어지는 암의 치료방법이며, 더욱 바람직하게는, 저당/고아미노산 배합 수액으로서, 이러한 저당 배합이, 당을 함유하지 않는 것인 고아미노산 배합 수액을 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것으로 이루어진 말기암의 치료방법이다.
즉, 이러한 본 발명의 다른 형태에 있어서는, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 저영양 상태를 개선하고, 종양의 발육·증식 억제를, 저당/고아미노산 배합 수액에 의해 실시하는 암의 치료방법이다.
[발명의 효과]
본 발명이 제공하는 고아미노산 배합 수액, 즉, 저당/고아미노산 배합 수액을 진행암 말기 및/또는 말기암 환자에게 투여함으로써, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 저영양 상태가 개선되어, 종양의 발육·증식을 억제하고, 이것에 의해 말기암 환자의 연명을 도모할 수 있다.
지금까지 제안되어 있는 암용 아미노산 제제는, 종양의 발육·증식을 억제할 수 있지만, 암 환자의 영양 상태를 개선할 수 있는 것이 아니었다. 또한, 제안되어 있는 암용 아미노산 수액 제제는, 말기암 환자를 대상으로 하는 것이 아니며, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 연명을 도모하기에는 불충분한 것이었다.
본 발명의 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 고아미노산 배합 수액은, 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 저영양 상태가 개선되고, 종양의 발육·증식을 억제하고, 그것에 의해 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 연명을 도모하는 점에서, 특이적인 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따르는, 종양의 증식 래트 유래 위점막 세포주(비종양 세포) 및 래트 유래 위암 세포주(종양 세포)를 배양 배지 중의 글루코스 농도를 바꾸어 24시간 배양한 후의 BrdU의 도입량을 도시하는 도면이다. 3g/L의 글루코스 농도로 배양했을 때의, 각 세포의 BrdU의 도입량을 1로 했을 때의 상대값을 나타내었다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따르는, 래트 유래 위점막 세포주(비종양 세포) 및 각종 위암 세포주(종양 세포)의 산소 소비능을 도시하는 도면이다. 래트 유래 위점막 세포의 산소 소비 속도를 1로 했을 때의 상대값으로 나타내었다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에 따르는, 래트 유래 위점막 세포주(비종양 세포) 및 각종 위암 세포주(종양 세포)의 배양 배지 중에 미토콘드리아의 전자 전달계의 저해제인 Rotenone(전자 전달계 I 저해제) 또는 Antimytin A를 배양 배지 중에 첨가하고, 12 내지 24시간 배양 후의 미토콘드리아 활성을 도시하는 도면이다. TC-1을 사용한 세포 생존율로 측정하고, 각 저해제 첨가전의 생존율을 100으로 했을 때의 상대값을 나타내었다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따르는, 종양의 증식 래트 유래 위점막 세포주(RGM/비종양 세포)를, 3% 글루타민 첨가 글루코스 비함유 배지에서 120시간 배양후의 현미경 사진이다.
도 5는 본 발명의 실시예 4에 따르는, 종양의 증식 래트 유래 위암 세포주(RGK-37/종양 세포)를, 3% 글루타민 첨가 글루코스 비함유 배지에서 120시간 배양 후의 현미경 사진이다.
부호의 설명
도 1 내지 도 3에 있어서의 통계 검정은 던넷형의 검정을 사용하고, 우위 수준은 5%로 하고, P값이 5% 미만일 때 「통계학적으로 유의차 있음」으로 하였다.
각 군 모두, 평균±표준 편차로 나타내었다.
발명을 실시히기 위한 최량의 형태
본 발명의 말기암 환자를 대상으로 하는 고아미노산 배합 수액은, 저영양 상 태에 있는 수술 불가능한 진행암 말기 및 말기암 환자로서, 영양원의 경구적인 섭취가 불가능 또는 곤란한 환자에게 적용하고, 단백원의 보급에 의한 저단백·저알부민 혈증 및 N-밸런스의 개선을 실시하여 우수한 영양 보급을 할 수 있는 것이다. 또한 이러한 칼로리원을 당에게 구하는 것이 아니고, 정상 세포에 대해 이용성이 양호한 아미노산을 칼로리원으로서 공급하는 점에 특징을 갖는 것이다.
본 발명자의 검토에 의해, 종양 세포는 에너지 산생에 있어서 정상 세포와는 상이한 특이적인 특징을 갖는 것이 명확해졌다. 말기암 환자에서는 종종 악액질 상태가 되어 영양을 보급해도 영양 상태를 개선하는 것은 어려워 저영양 상태에 빠진다. 말기암 환자의 대부분은 인슐린 저항성의 상태에 있으며, 환자 자신은 당의 도입이 억제되어 당이 에너지원으로서 이용되기 어려워 필요한 칼로리를 투여해도 저영양 상태는 개선되기 어려운 환경에 있다.
반대로, 많은 종양 세포에서는 글루코스 트랜스포터의 하나인 GLUT1의 mRNA의 발현이 항진하고 있는 점이나, 양전자 방사 단층 촬영 장치(PET)에 의한 진단에 의해, 종양 세포로의 당의 도입이 항진하고 있는 점, 락트산 탈수 효소(LDH)가 항진하고 있는 점이 보고되고 있어 해당계를 개재한 당의 혐기적 대사가 매우 높은 상태에 있는 것으로 생각된다. 해당계에서 산생된 락트산은, 주로 간장에서 다시 포도당으로 구성되고, 다시 종양 세포로 포도당이 공급되는, 소위 코리사이클(co-recycle)을 이용하고 있는 것이 알려져 있다.
한편, 본 발명자는 인간 위암 조직이 형광을 발하는 것을 형광 내시경으로 종종 확인하고 있다. 이것은 종양 세포내에 포르피린이 다량으로 함유되었기 때문 으로 생각된다. 포르피린은 미토콘드리아막 위에 존재하는 페로킬라타제의 작용에 의해 Fe2 +을 도입하여 헴철(heme iron)이 되어 미토콘드리아 내막의 전자 전달계에 편입된다. 그러나, 종양 세포 내에서는 NO 합성 효소의 발현이 항진하고 있고, 암 세포의 세포질 내에 발생하는 NO 라디칼 등의 산화적 장해에 의해 페로킬라타제는 방해를 받아 효소 활성이 저해되기 때문에, 세포내에 포르피린이 축적되어 있는 것으로 생각된다.
이로 인해 본 발명자는, 종양 세포에 있어서는 치토크롬의 공급이 불충분해지고, 전자 전달계에서의 프로톤의 주고 받기가 잘 이루어지지 않기 때문에 호기적 산화에 의한 ATP 산생이 방해받아, 에너지 산생을 해당계에 의존한 특이적인 대사 상태에 있는 것이라고 생각하였다.
따라서, 종양 세포가 전자 전달계를 이용한 ATP 산생을 충분히 할 수 없는 특징을 갖는 것을 이용하여, 당의 보급을 제한하면 종양 세포의 ATP 산생은 억제되고, 종양의 증식을 억제하는 것이 가능해진다. 또한, 대신에 1일에 필요한 칼로리의 대부분을 아미노산 또는 펩타이드로 보급함으로써, 숙주 세포에서는 이것을 이용하여 시트르산 사이클(TCA 사이클)을 개재한 ATP 산생을 실시할 수 있다. 종양의 증식을 억제한 숙주의 환경을 만드는 것은, 효과적인 항암제 치료도 가능하게 하는 것이라고 생각된다.
본 발명의 고아미노산 배합 수액에 사용하는 아미노산은, 유리형 뿐만아니라, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨염 등의 금속염, 염산, 황산염 등의 무기염 또는 아세트산염, 시트르산 등의 유기산염의 형태로 사용 할 수 있다.
또한, 아미노산은, 이의 일부 또는 전부를 N-아실 유도체, 예를 들면 N-아세틸 유도체로서 사용할 수도 있다.
또한, 2종 이상의 아미노산끼리가 서로 펩타이드 결합한 펩타이드의 형태로 사용할 수도 있다.
본 발명의 고아미노산 배합 수액에 있어서는, 비종양 세포에 있어서 이용성이 높고, 종양 세포에서는 이용되기 어려운 아미노산을 많이 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 아미노산 조성으로서는 특히 L-글루타민을 고농도로 함유하는 것이 중요한 것이 판명되었다. L-글루타민은 침습 스트레스시에 요구량이 높아지는 조건적 필수 아미노산으로서도 알려졌지만, 가장 효율적으로 에너지 산생에 이용되기 쉬운 아미노산종이다. 또한, 특허문헌 4에는 헬리코박터·피로리 감염 래트의 위암양 병변의 발현에 있어서, L-글루타민의 억제 효과를 인정하는 것이 보고되고 있으며, 또한 본 발명자도 L-글루타민의 배지로의 첨가가 래트 유래 위점막 세포의 화학 발암을 억제하는 것, 무당/L-글루타민 고첨가 배지에 있어서 비종양 세포에서는 생존하지만, 종양 세포에서는 세포사가 유도되는 것을 밝혀내고 있어 L-글루타민이 에너지 산생과 발암 억제의 면에서 가장 암 환자에 적합한 아미노산이라고 생각된다.
또한, 글리신은 미토콘드리아에서 내막에 존재하는 글리신 절단 효소에 의해 대사되어 ATP 산생에 이용되는 점에서, 미토콘드리아 기능 장해가 있는 암종에 있어서는 이용되기 어려운 아미노산이라고 생각된다.
환자의 영양 상태의 유지, 개선에는 필수 아미노산을 중심으로 한 아미노산이 균형적으로 배합되는 것이 중요하다. 영양 균형을 유지한 후에, 상기의 L-글루타민이나 글리신의 배합 균형을 높이는 것이 바람직하다.
이와 더불어, 이러한 아미노산 조성으로서, 보다 바람직한 구체적 아미노산 조성의 범위를 나타내면, 이하의 표 1과 같다.
본 발명의 말기 진행암 및 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 고아미노산 배합 수액에 있어서는, 아미노산 함유량으로서 높은 아미노산을 배합하고, 전해질을 균형적으로 배합하여 필요에 따라 포도당을 소량 배합한 수액이다. 바람직하게는,
L-이소류신 0.8 내지 5.0g/L
L-류신 1.0 내지 9.0g/L
L-발린 1.0 내지 10.0g/L
L―리신 0.8 내지 6.0g/L
L-메티오닌 0.1 내지 3.0g/L
L-페닐알라닌 0.5 내지 5.0g/L
L-트레오닌 0.1 내지 5.0g/L
L-트립토판 0.05 내지 1.0g/L
L-알라닌 1.0 내지 20.0g/L
L-아르기닌 0.01 내지 10.0g/L
L-아스파라긴산 0.08 내지 2.0g/L
L-시스테인 0.02 내지 1.2g/L
L-글루탐산 0.04 내지 2.0g/L
L-글루타민 2.0 내지 30.0g/L
L―히스티딘 0.3 내지 3.0g/L
L-프롤린 0.4 내지 5.0g/L
L-세린 0.1 내지 1.0g/L
L-티로신 0.0 내지 0.5g/L
글리신 1.0 내지 20.0g/L
Na+ 20 내지 150mEq/L
K+ 2 내지 50mEq/L
Ca2+ 0 내지 20mEq/L
Mg2+ 0 내지 20mEq/L
Cl- 20 내지 150mEq/L
P 0 내지 20mmol/L
Zn2+ 0 내지 50mmol/L
포도당 0 내지 50g/L
본 발명의 고아미노산 배합 수액을 말초에서 투여하는 경우(PPN)에는, 혈관통·정맥염의 발생 리스크가 있기 때문에, 삼투압비 3 이하에서 조제하는 것이 바람직하다. 구체적인 바람직한 범위로서는,
표 1에 기재한 조성의 아미노산 40 내지 60g/L
Na+ 20 내지 60mEq/L
K+ 2 내지 30mEq/L
Ca2+ 0 내지 10mEq/L
Mg2+ 0 내지 10mEq/L
Cl- 20 내지 40mEq/L
P 0 내지 20mmol/L
Zn2+ 0 내지 50μmol/L
포도당 0 내지 50g/L
이다.
또한 본 발명 수액은, 1실에 연통후 혼합 가능한 격리 수단으로 구획된 복수의 공간을 갖는 용기에 분리 봉입되어도 양호하며, 제1실에 당을 함유하는 용액이 충전되고, 제2실에 아미노산을 함유하는 용액이 충전되는 경우, 일부의 전해질이, 제1실과 제2실 이외의 공간으로 분리되어 수용되는 경우, 비타민류가, 제1실과 제2실 이외의 공간으로 분리되어 수용되는 경우 등도 포함한다.
본 발명의 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 고아미노산 배합 수액은, 이들 아미노산 또는 이의 유도체 또는 펩타이드를 유리 아미노산으로서 배합함으로써 조제된다. 이러한 조제 방법은, 특별히 한정되는 것이 아니며, 통상의 영양 수액 제제, 아미노산 수액 제제의 조제를 실질적으로 대신하는 것이 아니다. 예를 들면, 대표적으로는, 주사용 증류수 등의 수용액에 상기의 아미노산 또는 이의 유도체 등을 혼합 용해시키고, 또한 필요에 따라서 아황산수소나트륨 등의 안정화제, pH 조정제(예를 들면, 염산, 아세트산, 락트산, 말산, 시트르산 또는 수산화나트륨 등), 및 그 밖의 첨가제를 가하여 수득되는 수용액을 가열 멸균 또는 무균 여과하는 방법에 의해 조제할 수 있다.
상기에서 조제되는 아미노산 고배합 수액 제제는, 이의 pH는 4.0 내지 7.0, 바람직하게는 5.5 내지 7.0이며, 아미노산 농도로서는 고배합인 점에서, 3 내지 10중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%인 것이 양호하다.
진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 고아미노산 배합 수액은, 지금까지 제안되어 있는 아미노산 수액과 달리, 에너지원으로서 글루코스 등의 당류의 함유량을 저농도로 하고, 이러한 에너지원을 아미노산 자체에 구하고 있는 것을 특징으로 한다. 따라서, 글루코스 등의 당류의 함유량은 저농도이거나 또는 전혀 함유하지 않는 것이 중요하다.
또한 당인 글루코스를 함유하는 경우에는, 이의 함유량은 수분 보급의 이유에서 5중량% 이하로 억제하는 것이 필요하다.
또한, 아미노산 수액에 배합되는 각종 성분, 예를 들면, 각종 비타민, 전해질 성분, 미량 원소를 임의로 적절히 배합할 수 있다.
본 발명의 진행암 말기에서부터 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는 고아미노산 배합 수액은, 말초 정맥내, 또는 중심 정맥내 등의 경정맥내 투여에 의해 투여된다. 이의 투여량은, 통상의 아미노산 수액 제제의 투여량과 동일하게 하면 양호하며, 일반적으로는, 1일 성인당 200 내지 2000mL를 기준으로 하여 이것을 투여하는 말기암 환자의 병태, 영양 상태, 연령, 체중 등에 따라서 적절히 증감시킬 수 있다.
실시예
이하에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1: 배지 중의 글루코스 농도의 제한이 종양 세포의 증식에 미치는 영향에 관해서 비교 검토
래트 유래 위점막 세포주(RGM)를 Gibco#11330-032 DMEM/F12 배지에서, 또한 래트 유래 위암 세포주(RGK-37)를 Sigma#D6421 DMEM/F12, L-글루타민 무첨가 배지에서, 10% FBS 첨가 조건하에서 대수증식기의 상태로 배양하였다. 각각의 배지 중의 글루코스 당 농도를 0, 0.3, 1, 3g/L으로 하고, 1% FBS 및 1% L-글루타민을 첨가한 배지로 바꾸어 24시간 배양후, BrdU(브로모데옥시우리딘)을 첨가하고 2시간 후의 BrdU의 도입량을 ELISA법으로 측정하였다. 3g/L의 글루코스 농도에 있어서의 도입량을 1로 했을 때의 상대값을 도 1에 도시하였다.
비종양 세포인 RGM에서는 글루코스의 농도에 의존하지 않고 BrdU가 도입되어 있고 세포 증식에 변화는 확인되지 않았지만, 위암 세포인 RGK-37에서는 글루코스의 농도 저하에 의존하여 BrdU의 도입량이 상대적으로 감소되고, 세포 증식이 저하된 것이 나타났다.
비종양 세포에서는 글루코스 대신 배지 중의 아미노산을 에너지원으로서 이용할 수 있지만, 위암 세포에서는 아미노산을 칼로리원으로서는 이용하기 어려우며, 당을 제한함으로써 세포의 증식 능력이 저하되는 것이 명확해졌다.
실시예 2: 비종양 세포와 각종 위암 세포의 산소 소비능을 비교 검토
래트 유래 위점막 세포주(RGM)를 Gibco#11330-032 DMEM/F12 배지에서, 또한 래트 유래 위암 세포주(RGK-37)를 Sigma#D6421 DMEM/F12, L-글루타민 무첨가 배지에서, 인간 유래 위암 세포주(AGS)를 Sigma#N6658 F12 배지에서, 및 인간 유래 위암 세포주(MKN45)를 Gibco#11875-093 RPM1640 배지에서, 10% FBS 첨가 조건하에서 대수증식기의 상태로 배양하였다. 트립신 처리하여 수득한 각 세포에 관해서 107개를 인산 완충액(Phosphate-Buffered Saline)에 현탁하고, 산소 전극(YSI5300A)을 사용하여 5 내지 10분 동안의 산소 소비량을 측정하여, 산소 소비 속도를 산출하였다. RGM의 산소 소비 속도를 1로 했을 때의 상대값을 도 2에 도시하였다.
각 위암 세포는 비종양 세포인 RGM에 비해 산소 소비능이 낮고, 유산소 에너지 산생에 대한 의존율이 낮은 것이 시사되었다.
실시예 3: 비종양 세포와 각종 위암 세포의 전자 전달계의 저해제에 의한 미토콘드리아 활성에 대한 영향에 관해서 비교 검토
래트 유래 위점막 세포주(RGM)를 Gibco#11330-032 DMEM/F12 배지에서, 또한 래트 유래 위암 세포주(RGK-37)를 Sigma#D6421 DMEM/F12, L-글루타민 무첨가 배지에서, 인간 유래 위암 세포주(AGS)를 Sigma#N6658 F12 배지에서, 및 인간 유래 위암 세포주(MKN45)를 Gibco#11875-093 RPM1640 배지에서, 10% FBS 첨가 조건하에서 대수증식기의 상태로 배양하였다. 미토콘드리아의 전자 전달계의 저해제인 Rotenone(전자 전달계 I 저해제)을 100μM, 또는 Antimytin A(전자 전달계 Ⅲ 저해제)를 1μM이 되도록 배지 중에 첨가하고, 12 내지 24시간 후의 각 세포의 미토콘드리아 활성에 관해서 TC-1(톡시컬러)을 사용한 생존율로 측정하였다. 각 저해제 첨가전의 생존율을 100으로 한 경우의 상대값을 도 3에 도시하였다.
비종양 세포인 RGM에서는 각 저해제의 배지로의 첨가에 의해 현저하게 생존율이 저하되었지만, 각 위암 세포에서는 현저한 변화를 확인하지 못했다.
이것은 비종양 세포에서는 전자 전달계에 의한 산화적 인산화 반응이 윤택하게 이루어지고, ATP 산생이 이루어지고 있는 것에 대해, 위암 세포는 전자 전달계를 개재한 유산소 에너지 산생에 대한 의존율이 낮고, 무산소 호흡에 의해 에너지를 수득하고 있는 것을 나타내고 있다. 즉, 위암 세포는 주로 해당계를 개재하여 에너지를 수득하고 있는 것이 명확해졌다.
실시예 4
래트 유래 위점막 세포주(RGM)를 Gibco#11330-032 DMEM/F12 배지에서, 또한 래트 유래 위암 세포주(RGK-37)를 Sigma#D6421 DMEM/F12 배지에서, 글루코스를 포함하지 않고, 3% 글루타민을 첨가한 조건하에서 120시간 배양하고, 현미경 하에서 세포의 상태를 관찰하였다. 비종양 세포인 RGM에서는 세포의 생존을 확인했지만 RGK-37에서는 세포사가 유도되었다. 당을 제한한 배양 조건하에서는 L-글루타민을 고배합으로 함으로써, 비종양 세포의 생존에는 영향은 적지만, 종양 세포는 생존할 수 없는 것이 명확해졌다.
본 발명이 제공하는 고아미노산 배합 수액, 즉, L-글루타민 및 글리신을 아미노산으로서 고배합으로 한 저당/고아미노산 배합 수액을 진행암 말기에서부터 말 기암 환자에게 투여함으로써, 종양의 발육·증식을 억제하고, 저영양 상태를 개선할 수 있음으로써 말기암 환자의 연명을 도모할 수 있는 것으로 생각된다.
또한, 저영양 상태의 개선은 생활의 질의 개선에도 기여하는 것이라고 생각된다. 또한, 종래의 항암 요법은 암특이적으로 세포 장해를 야기하는 수단으로서 소위 세포독을 투여하는 방법이 사용되고 있지만, 부작용이 강하여 이의 해결은 시급하다. 특히 소화기 증상의 부작용은 암 환자의 영양 상태를 악화시켜 항암요법의 계속을 곤란하게 한다.
본 발명이 제공하는 저당/고아미노산 배합 수액은 암 환자의 영양 상태를 개선하면서 항암 요법의 효과를 끌어 내어 최대한으로 발휘할 수 있는 수액으로서 사용하는 것도 가능하다.
Claims (11)
- 진행암 말기 및/또는 말기암 환자의 영양 관리에 사용하는 것을 특징으로 하는, 고아미노산 배합 수액(infusion).
- 제1항에 있어서, 고아미노산 배합 수액이 저당(low-sugar)/고아미노산 배합 수액인, 고아미노산 배합 수액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, L-글루타민 또는 글리신을 고농도로 함유하는, 고아미노산 배합 수액.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 저당 배합이 당을 함유하지 않는 것인, 고아미노산 배합 수액.
- 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 진행암 말기 및/또는 말기암 환자의 영양 관리가 암 환자의 저영양 상태를 개선하고, 종양의 발육·증식 억제를 실시하는 것인, 고아미노산 배합 수액.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 고아미노산 배합 수액으로 이루어진, 암치료제.
- 고아미노산 배합 수액의 장기 투여에 의한 진행암 말기 및/또는 말기암 환자의 영양 관리를 하는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는, 암의 치료방법.
- 제7항에 있어서, 고아미노산 배합 수액이 저당/고아미노산 배합 수액인, 암의 치료방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 고아미노산 배합 수액이 L-글루타민 또는 글리신을 고농도로 함유하는 것인, 암의 치료방법.
- 제8항에 있어서, 저당 배합이 당을 함유하지 않는 것인, 암의 치료방법.
- 제7항에 있어서, 진행암 말기 및/또는 말기암 환자의 영양 관리가 암 환자의 저영양 상태를 개선하고, 종양의 발육·증식 억제를 실시하는 것인, 암의 치료방법.
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