JP2743119B2

JP2743119B2 - 癌用経腸製剤

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Publication number: JP2743119B2
Application number: JP5506782A
Authority: JP
Inventors: 昭三青井; 五郎戎
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-10-07
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 1998-04-22
Anticipated expiration: 2013-04-22

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は新しい癌用経腸製剤、より詳しくはアミノ酸
インバランスの概念に基づいて経口乃至経管投与できる
形態に調製された癌患者の治療及び低栄養状態の改善に
有効な上記癌用経腸製剤に関する。

背景技術栄養補給用の総合型アミノ酸製剤は、これを癌患者に
適用することによって本来の栄養補給効果による患者の
体力維持作用が発現される反面、同時に体内の癌細胞に
も栄養を補給するかたちとなり、癌細胞の増殖を助長す
ることから、せいぜい患者の体重減少速度が遅延される
だけで、症状の改善や体重増加等の所望の効果は認めら
れないという致命的欠点があった。

本発明者らは以前に上記欠点を解消すべく、アミノ酸
インバランスの概念に基づいて、メチオニン等の含硫ア
ミノ酸を含まない新しい癌用アミノ酸輸液を研究開発し
た（特開昭55−35049号公報参照）。しかしながら、一
般に癌用アミノ酸輸液は、完全静脈栄養法（TPN）によ
り投与されるため、病院内での感染のおそれがあるだけ
でなく、通常２週間程度の期間連続投与されるため、こ
の投与期間中患者はカテーテルを体内に留置した状態を
維持しなければならず、著しくその動きが抑制されると
いう不利がある。しかもこの完全静脈栄養法（TPN）
は、１ケ月程度の休薬期間をおいて数回繰返されるた
め、患者の苦痛は非常に大きいものである。またTPN法
では消化管粘膜の萎縮が著しく、消化管機能維持の面で
静脈投与は不利である。従って、かかる患者に対しては
上記輸液よりも、経口的乃至経管的に栄養補給のできる
経腸剤が切望されていた。また上記輸液剤には溶解度や
安定性等の点から一定の制限があり、多種の栄養素を充
分には添加配合できない不都合があり、患者への栄養補
給面を考慮すると、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル
類等の多くの栄養素を同時に添加配合できる経腸剤の開
発が望まれている現状にある。

従って、本発明の目的は、上記癌用アミノ酸輸液に代
わり、経口剤等としての飲食、服用が可能で、これによ
って癌患者への栄養補給と癌細胞の増殖抑制とを図り
得、しかも蛋白源、脂肪及び糖質を同一製剤中に配合す
る時にも安定な製剤形態を有し得る新しい癌用経腸製剤
を提供することにある。

本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、
脂肪をアミノ酸と共に乳化後、噴霧乾燥して得られる粉
末は、これを水に加えても不溶の固形物を生じることな
く、安定な乳化液となり、またこの粉末と造粒したデキ
ストリンとを混合する時には、水への分散性が極めて良
好な栄養組成物が得られ、しかも該組成物は上記目的に
合致する優れた栄養補給効果と癌細胞増殖抑制効果とを
合わせ持つこと、更に制癌剤との併用によりその抗腫瘍
効果を相乗的に増強することを見出し、ここに本発明を
完成するに至った。

発明の開示即ち、本発明は遊離アミノ酸換算基準で下記組成を有
する蛋白源としてのアミノ酸の水溶液中に脂肪を乳化さ
せた水中油滴型乳液を噴霧乾燥して得られる粉末と、造
粒したデキストリンとを配合したことを特徴とする癌用
経腸製剤に係わる。

また本発明によれば、より好ましくはアミノ酸の組成
が下記のものである上記癌用経腸製剤が提供される。

上記アミノ酸組成は特に以下のことを考慮して選択さ
れている。即ち、一般に制癌剤は癌患者の消化管粘膜に
障害を引き起こすことが知られている（Journal of Par
enteral and Enteral Nutrition,vol.14,No.4,Suppleme
nt 100S〜105S等参照）から、癌用経腸製剤は、消化管
粘膜保護作用を有するアミノ酸であるグルタミンの適当
量を配合されているのがよく、上記組成はこの点を考慮
して決定されている。

更に本発明によれば、アミノ酸を40〜100g/製剤2000k
cal、脂肪を11.1〜66.6g/製剤2000kcal及びデキストリ
ンを250〜435g/製剤2000kcal含有する上記癌用経腸製
剤、乳化剤としてHLB9〜16の範囲のものを用い、その使
用量が脂肪とアミノ酸との合計重量の2.5〜10重量％で
ある上記癌用経腸製剤がそれぞれ提供される。

本発明の癌用経腸製剤は、癌細胞の増殖を抑制し且つ
癌患者の低栄養状態を改善でき、しかもその長期投与に
よっても患者に苦痛を与えることなく、安定であり更に
粉末製剤とした場合には溶解性の点で優れているので病
院で水を加えるだけで溶解でき、従来のようにミキサー
等を使用する必要がない等の優れた特徴を有しており、
特に経口乃至経管投与できる形態で癌患者に適用可能で
あり、かかる製剤は従来例を見ないものである。

本発明癌用経腸製剤は、上記特定組成の各アミノ酸を
必須成分とするアミノ酸組成物を蛋白源として含有す
る。この蛋白源としてのアミノ酸組成は、メチオニン等
の含硫アミノ酸を含まない点で本出願人の先の出願に係
わる発明と共通し、腫瘍細胞増殖抑制の面で特に好まし
い。

上記蛋白源を構成する各アミノ酸はＬ−体であり、之
等は結晶状アミノ酸であるのが好ましく、通常遊離アミ
ノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態である必要は
なく、薬理的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態
で、又は生体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換さ
れるエステルの形態で用いることもできる。上記塩及び
エステルの具体例としては、例えばＬ−リジン塩酸塩、
Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル等を例示できる。また上記アミノ酸はその
一部又は全部をＮ−アシル誘導体、例えばＮ−アセチル
−Ｌ−トリプトファン等の形態で用いてもよい。之等誘
導体の形態での利用は、遊離アミノ酸形態での利用では
溶解度が低く沈殿が生じる危険のあるアミノ酸の場合に
特に有効である。更に上記アミノ酸は同一又は異なる２
種以上をペプチド結合させたジペプチド等のオリゴペプ
チドの形態で利用することもできる。この例としては、
例えばＬ−アルギニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−トレオニル
−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−リジン、
Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−グリシル−Ｌ−グ
ルタミン等を例示できる。上記の如き遊離アミノ酸以外
の形態で各アミノ酸を利用する場合、之等の使用量は遊
離アミノ酸に換算した値が上記特定範囲に入るように決
定されるものとする。

特に本発明経腸製剤を経口剤として調製する場合、ア
ラニン、グリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グ
ルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン等の非必須
アミノ酸の配合が味の改善に有利であり、之等非必須ア
ミノ酸の配合が好適である。

本発明経腸製剤は、上記特定の蛋白源としてのアミノ
酸の水溶液中に脂肪を乳化させた水中油滴型乳液を噴霧
乾燥して得られる粉末をその必須成分として用いること
が重要である。

ここで脂肪としては、通常栄養補給を目的とする熱源
（エネルギー源）としてよく知られている各種のもので
よく、その例としては例えば大豆油、コーン油、やし油
等の植物性油脂や牛脂、豚脂、魚油等の動物性油脂を挙
げることができ。之等はその１種を単独で用いても２種
以上を併用してもよい。

また本発明では上記粉末と共に造粒したデキストリン
（以下単に糖質という場合がある）を配合することを必
須とする。

本発明製剤における上記蛋白源、脂肪及び糖質の配合
割合は、アミノ酸4kcal/g、脂肪9kcal/g、デキストリン
4kcal/gとして計算して、製剤2000kcal当り蛋白源40〜1
00g、脂肪11.1〜66.7g、糖質250〜435gの範囲、好まし
くは蛋白源50〜80g、脂肪11.1〜44.4g、糖質320〜425g
の範囲から選択されるのがよい。上記範囲の脂肪の添加
配合によって、本発明製剤は必須脂肪酸の欠乏を免れる
だけでなく、経口剤とした場合に味が円やかとなる利点
があり、他に栄養補給の面でも優れたものとなる。また
上記範囲の糖質の添加配合によって、甘味が付与される
だけでなく、栄養面でも優れたものとなる。

本発明の癌用経腸製剤は、上記蛋白源、脂肪及び糖質
をその必須成分として、更に之等以外に通常添加配合さ
れることの知られているミネラル、ビタミン、安定化
剤、殺菌剤、保存剤等を添加することができる。該ミネ
ラルとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
リン、鉄、銅、マンガン、亜鉛等を供給できる電解質無
機乃至有機塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、硫酸マグネシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸
鉄、硫酸銅、グリセロリン酸カルシウム、コハク酸クエ
ン酸鉄ナトリウム等を例示できる。ビタミンとしては、
例えばビタミンＡ、ビタミンB₁、ビタミンB₂、ビタミン
B₆、ニコチン酸アミド、パントテン酸、ビタミンB₁₂、
ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビオチン、フィ
トナジオン、葉酸、パントテン酸カルシウム、重酒石酸
コリン等を例示できる。また安定化剤としては、グアー
ガム、ペクチン、ローカストビーンガム、キサンタンガ
ム、トラガントガム、カラギーナン等の天然多糖類を、
保存剤としては、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン
酸、デヒドロ酢酸、之等の塩類やサリチル酸、パラ安息
香酸エステル等を、pH調節剤としてはクエン酸等をそれ
ぞれ例示できる。上記ビタミン及びミネラルの添加配合
量は、通常それらの利用される量と特に異なる訳ではな
く、栄養学的にそれらの必要量が添加配合されるのが適
当である。経口剤の形態に調製される場合の本発明製剤
には、更にその飲食性をより一層好適なものとするため
に、フレーバー等を添加配合することもできる。

本発明製剤は、以下のごとくして調製される。即ち、
まず蛋白源としての上記特定組成となる量のアミノ酸を
適量の水中に加えて加温して完全に溶解させる。この時
の濃度は通常約10〜20％（w/v％）とするのが好まし
い。この水溶液中には、必要に応じてビタミンやミネラ
ル等の糖質以外の他の成分を添加することができる。次
に、上記水溶液に特定組成となる量の脂肪及び乳化剤を
加えて常法に従い混合乳化させて水中油滴型乳液を得
る。ここで用いられる乳化剤としては、代表的には大豆
レシチン、ショ糖脂肪酸エステル（HLB約９〜16）等を
使用できる。之等乳化剤の使用量は脂肪とアミノ酸との
合計重量の約2.5〜10重量％程度の範囲から選択される
のがよい。上記混合乳化の際の液温は、特に限定される
ものではないが、一般には約60〜80℃程度の範囲とする
のがよい。かくして得られる乳液を噴霧乾燥して所望の
脂肪アミノ酸混合粉末を調製し、最後にこの混合粉末に
特定量の糖質を混合し、更に必要に応じて他の添加剤成
分、例えばビタミンやミネラル分等を加えて均一に混合
し、得られる混合物を適当な容器、例えばアルミラミネ
ートフィルム容器等に、好ましくは窒素置換して封入す
る。かくして、所望の本発明製剤を調製できる。

上記で調製される本発明の癌用経腸製剤は、pHを通常
5.5〜7.0、好ましくは6.0〜6.5程度の範囲となるように
水で希釈して液剤の形態で飲食乃至経管投与することが
でき、またこれをそのまま粉末形態で、もしくは常法に
従い適当に賦形して固剤形態で、服用することもでき、
かくして所望の栄養補給効果及び制癌効果を奏し得る。

本発明癌用経腸製剤は、それ自体癌効果を奏し得るも
のであるが、該製剤の制癌効果は、これを通常癌の化学
療法剤として知られている各種の制癌剤と併用すること
によって一層強化される。即ち、本発明製剤は、上記制
癌剤の制癌効果を増強することができる。従って、本発
明はかかる制癌剤と併用される癌用経腸製剤及びかかる
多剤併用療法をも提供するものである。

本発明癌用経腸製剤と併用できる制癌剤としては、公
知の各種のもの、例えば５−フルオロウラシル（５−F
U、協和醗酵工業社製）、フトラフール（Futraful、大
鵬薬品工業社製）、BOF−A2（大塚製薬社製）、ユーエ
フティ（UFT、大鵬薬品工業社製）、フルツロン（Furtu
lon,ロシュ社製）等のフッ化ピリミジン系制癌剤や、シ
スプラチン（商品名：ランダ注、日本化薬社製）、オン
コビン（Oncovin,塩野義製薬社製）、マイトマイシン
（Mitomycin,協和醗酵工業社製）等を例示できる。之等
の内では特にフッ化ピリミジン系制癌剤の併用が好適で
ある。即ち、本発明癌用経腸製剤は後記する試験例−４
に示すように癌細胞内のメチオニン濃度を著しく低下さ
せる作用機序を奏するものであり、これに伴い癌細胞内
の葉酸代謝に影響を与え、腫瘍内のメチレン葉酸量を上
昇させ、５−FUの活性体であるFdUMPとチミジレートシ
ンターゼ（TS）とのternary complex形成をより高率に
形成させ、TS活性を抑制し、５−FUの抗腫瘍作用を相乗
的に増強することができる。また後記する試験例２、
３、５及び６に示すように本発明癌用経腸製剤と５−FU
との併用によれば、相乗的な制癌効果乃至抗腫瘍効果が
発揮できる。尚、試験例２及び３は本発明癌用経腸製剤
を経管持続投与した時の結果を、試験例５は本発明癌用
経腸製剤を経口自由摂食させた時の結果を、試験例６は
本発明癌用経腸製剤を強制間欠投与した時の結果を、そ
れぞれ示している。

上記各種制癌剤との多剤併用療法の実施に当り、制癌
剤は予め本発明癌用経腸製剤と混合して一剤として投与
することができ、本発明はかかる制癌剤をも含有する製
剤をも提供する。該併用製剤の調製は、制癌剤有効成分
化合物の薬理有効量を添加配合することを除いて、前記
した方法と同様にして実施できる。

また、上記多剤併用療法には、本発明癌用経腸製剤の
投与とは別個に制癌剤を経口、経静脈投与する方法も包
含される。この場合も、制癌剤の投与量乃至併用量は、
各制癌剤の通常用いられている薬理有効量とされ、これ
は制癌剤の種類に応じて適宜決定できる。

本発明癌用経腸製剤は、経口又は経管投与できる形態
に調製され、癌患者に服用乃至投与されることによっ
て、栄養補給と共に制癌効果を奏し得るものである。そ
の服用量乃至投与量は、その製剤形態は勿論のこと、患
者の疾患状態や目的とする治療効果等に応じて適宜決定
でき、特に制限されるものではないが、成人では一般に
は１日１人当り約1500〜2000kcalが摂取される量（蛋白
量50〜70g）とすることができる。また、投与濃度は経
管投与の場合は約0.5〜2.0kcal/mlとすることが望まし
いが、経口摂取の場合はこの限りでなく、濃厚溶液のま
ま又は濃厚ゼリー状等に加工して飲食することができ
る。

図面の簡単な説明図１は、試験例１に従い本発明癌用経腸製剤の腫瘍増
殖抑制効果を求めたグラフである。

図２は、試験例２に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤
との併用による腫瘍増殖抑制効果を求めたグラフであ
る。

図３は、試験例３に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤
との併用による腫瘍増殖抑制効果を求めたグラフであ
る。

図４は、試験例４に従い本発明癌用経腸製剤の投与に
よる担癌動物の腫瘍中メチオニン濃度を求めたグラフで
ある。

図５は、試験例５に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤
との併用による腫瘍増殖抑制高架を求めたグラフであ
る。

図６は、試験例６に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤
との併用投与による腫瘍増殖抑制効果を求めたグラフで
ある。

発明を実施するための最良の形態以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明癌用
経腸製剤の調製剤を実施として挙げ、次いで本発明製剤
につき行なわれた試験例を挙げる。

実施例１精製水5000ml中に、下記第１表に示す組成のアミノ酸
を加え、約70〜80℃に加熱して溶解させた。

一方、大豆油（日本油脂社製）222gに大豆レシチン
（エピクロン100、日本シーベルヘグナー社製）10gを加
えて加熱溶解させ、またショ糖脂肪酸エステル（DK−F1
60、第一工業製薬社製、HLB＝15）30gを精製水1000mlに
加熱溶解させた。

上記のそれぞれ得られた３液を混合し、ホモジナイザ
ー（MANTON−GAUIN:同栄商事社製）を用いて乳化した。
得られた乳液を噴霧乾燥器（ADV−ANHYDRO社製）で乾燥
して、脂肪アミノ酸混合粉末910g（100％＝1016g）を得
た。

次に、上記混合粉末510g、造粒デキストリン（松谷化
学社製）1800g、並びに下記第２表及び第３表に示す組
成のミネラル及びビタミンを予め上記と同一のデキスト
リン100g中に均一に混合したものを混ぜ合わせて均一化
し、得られた混合物をアルミラミネートフィルム製容器
25袋中に窒素置換下に封入して、本発明の癌用経腸製剤
（400kcal/100g袋）を得た。

実施例２〜17 実施例１と同様にして、下記第４表に示す各処方の本
発明癌用経腸製剤を調製した。但し、脂肪及び糖質とし
ては、それぞれ実施例１と同一の大豆油（日本油脂社
製）及びデキストリン（松谷化学社製）を用いた。

実施例18〜21 下記第５表に示す各アミノ酸の所定量を水に溶解させ
て総アミノ酸70g/2000mlの水溶液（本発明癌用経腸製
剤）を調製した。

実施例22 実施例18と同一組成となる各アミノ酸の総量70gを水1
000mlに約70〜80℃にて加熱溶解し、またショ糖脂肪酸
エステル（DK−160、第一工業製薬社製）3gを水100mlに
同様に加熱溶解させ、更に脂肪として大豆油（日本油脂
社製）22.2gに大豆レシチン（エピクロン100、日本シー
ベルヘグナー社製）1gを同様に加熱溶解させ、之等３液
を混合し、乳化機（MANTON−Gaulin、同栄商事社製）を
用いて乳化し、水を適量加えて混合して全量を2000mlと
して乳液（本発明癌用経腸製剤）を調製した。その組成
を第５表に示す。

実施例23 実施例18と同一組成となる各アミノ酸の総量70gと糖
としてデキストリン（松谷化学工業社製）380gに水を加
えて溶かし、全量2000mlの水溶液（本発明癌用経腸製
剤）を調製した。その組成を第５表に示す。

実施例24 実施例22と同様にして得られた乳化液に、更にデキス
トリン（松谷化学工業社製）380g及び水を適量加えて混
合溶解して、全量2000mlの乳液（本発明癌用経腸製剤）
を調製した。その組成を第５表に示す。

比較例１実施例18と同様にして、第５表に示すアミノ酸組成の
比較水溶液を調製した。

比較例２実施例22と同様にして、第５表に示す組成の比較乳液
を調製した。

比較例３実施例23と同様にして、第５表に示す組成の比較水溶
液を調製した。

比較例４実施例24と同様にして、第５表に示す組成の比較乳液
を調製した。

試験例１吉田肉腫10⁶個／ラットをドンリュウ系雄ラット（７
週齢）の背部皮下に移植し、移植２日目に一夜絶食させ
た後、移植後３日目に十二指腸内カテーテル留置術を施
し、実施例１で調製した本発明癌用経腸製剤を十二指腸
より投与した（本発明群、ｎ＝８）。

経腸製剤の投与量は270ml/kgとした。また投与濃度は
1kcal/mlを100％濃度として、１日目50％、２日目75
％、３〜７日目100％とした。上記試験下にラットを７
日間飼育し、飼育終了後、解剖を行なって、供試ラット
の平均腫瘍重量（ｎ＝８、平均ｇ）を測定した。

対照として、本発明癌用経腸製剤に代えて、市販成分
栄養剤（エレンタール、森下製薬社製）を同様にして投
与した群を受けた（対照群、ｎ＝８）。

得られた結果を第１図に示す。該図は縦軸に腫瘍重量
（ｇ）をとり、各群の平均値を棒グラフで示したもので
ある。

該図より本発明の癌用経腸製剤は、経腸投与によっ
て、吉田肉腫担癌ラットの腫瘍重量を、有意に低減させ
得る（対照群の65％）ことが明らかであり、このことか
ら、腫瘍増殖抑制効果を奏することが判る。

試験例２試験例１と同様にして、実施例１で調製した本発明癌
用経腸製剤の300ml/kgを同投与スケジュールにて十二指
腸投与して供試ラットを７日間飼育すると共に、飼育
１、２、３、４、５及び６日目に、それぞれ５−FUを各
ラットに腹腔内注射（１日１回、10mg/kg）した（本発
明群、ｎ＝８）。

上記飼育終了後、解剖を行なって、供試ラットの平均
腫瘍重量を測定した。

本発明癌用経腸製剤に代えて市販成分栄養剤（エレン
タール、森下製薬社製）を同様にして投与した群を設け
た（対照群、ｎ＝８）。また、市販固型飼料（CRF−
１、オリエンタル酵母社製）を与えた自由摂食群（５−
FU無投与群、ｎ＝８、「FF群」とする）及び同自由摂食
群（５−FU投与剤、ｎ＝８、「5FU群」とする）をも設
けた。

得られた結果を第２図に示す。該図は縦軸に腫瘍重量
（ｇ）をとり、各群の平均値を棒グラフで示したもので
ある。

該図より、本発明の癌用経腸製剤は、制癌剤との併用
投与によって、吉田肉腫担癌ラットの腫瘍重量を、有意
に低減させ得ることが明らかであり、このことから、本
発明癌用経腸製剤は、制癌剤の腫瘍増殖抑制効果を、特
に相乗的に増強することが判る。

試験例３試験例２と同様にして、実施例１、２及び４で調製し
た各本発明癌用経腸製剤及び対照として市販成分栄養剤
（エレンタール）を用いて同一試験を繰り返した。実施
例１の製剤投与群を「実施例１群」（ｎ＝８）、実施例
２の製剤投与群を「実施例２群」（ｎ＝７）、実施例４
の製剤投与群を「実施例４群」（ｎ＝６）とする。また
市販成分栄養剤投与群を「対照群」とする。

得られた結果を第２図と同様にして第３図に示す。

第３図より、本発明癌用経腸製剤はいずれも市販成分
栄養剤に比して有意に腫瘍増殖抑制効果を示すことが判
る。

試験例４試験例１と同様にして、実施例１で調製した本発明癌
用経腸製剤を担癌ラットに投与する試験を行ない、投与
開始１、３、５及び７日目に供試動物を解剖して、腫瘍
中のメチオニン濃度を測定した（本発明群）。

対照として、前記市販固型飼料を自由摂食させた群
（「FF群」とする）を設けた。

得られた結果を第４図（縦軸：腫瘍中メチオニン濃
度、n mol/g、横軸：投与開始後日数、日）に示す。図
において（１）は本発明群を、（２）はFF群をそれぞれ
示す。また各投与開始後日数における括弧内数値は解剖
した供試動物個体数（ｎ）を示す。

該図より、本発明群では、本発明製剤投与開始３日目
以降の腫瘍中メチオニン濃度が非常に低いレベルを維持
しており、これが試験例１に示す通りの優れた腫瘍増殖
抑制効果を発揮する要因であると考えられる。

試験例５吉田肉腫担癌ラットにおける本発明経腸粉末製剤自由摂
取時の腫瘍増殖抑制効果試験ドンリュウ系雄ラット（７週齢）を市販成分栄養剤
（エレンタール、森下製薬社製）にて自由摂食予備飼育
した。該予備飼育開始５日目に、吉田肉腫10⁶個／ラッ
トを背部皮下に移植し、予備飼育終了（８日）後、実施
例１で調製した本発明癌用経腸製剤を粉末のまま７日間
自由摂食させて本飼育し、該本飼育開始後１、２、３、
４、５及び６日目に、それぞれ５−FUを各ラットに腹腔
内注射（１日１回、10mg/kg）した（本発明群、ｎ＝
７）。

上記飼育終了後、解剖を行なって、供試ラットの平均
腫瘍重量（平均ｇ）を測定した。

対照として、本発明癌用経腸製剤に代えて、市販成分
栄養剤（エレンタール、森下製薬社製）を同様に投与し
た群を設けた（対照群、ｎ＝７）。また、上記市販成分
栄養剤のみを投与し、５−FUの投与は行なわなかった群
を設けた（市販品群、ｎ＝７）。

得られた結果を第５図に示す。該図は縦軸に腫瘍重量
（ｇ）をとり、各群の平均値を棒グラフで示したもので
ある。

該図より、本発明癌用経腸製剤の自由摂食と制癌剤の
併用投与によって、吉田肉腫担癌ラットの腫瘍重量を、
有意に低減させ得ることが明らかであり、このことか
ら、本発明癌用経腸製剤は経腸持続投与のみならず、そ
の経口投与（自由摂食）によっても、制癌剤の腫瘍増殖
抑制効果を相乗的に増強させ得ることが判る。

試験例６吉田肉腫担癌ラットにおける本発明経腸製剤間欠投与時
の腫瘍増殖抑制効果試験吉田肉腫（10⁶個／ラット）をドンリュウ系雄ラット
（７週齢）の背部皮下に移植し、移植後２日目に一夜絶
食させた後、移植後３日目に前胃カテーテル留置術を施
し、実施例１で調製した本発明癌用経腸製剤を胃より投
与した（本発明間欠投与群、ｎ＝７）。

上記本発明癌用経腸製剤の投与量は、600ml/kgを２時
間×４回投与（２時間投与＋４時間休薬を４回繰り返
す）。また投与濃度は1kcal/mlを100％濃度として、１
日目50％、２日目75％、３〜７日目100％とした。

飼育開始後１、２、３、４、５及び６日目に、それぞ
れ５−FUを各ラットに腹腔内注射（１日１回、10mg/k
g）した。上記試験下にラットを７日間飼育し、飼育終
了後、解剖を行なって、供試ラットの平均腫瘍重量（平
均ｇ）を測定した。

また、上記本発明癌用経腸製剤の間欠投与に代えて、
本発明癌用経腸製剤の200ml/kgを24時間持続投与し、上
記試験と同様にして７日間飼育した群（本発明持続投与
群、ｎ＝７）を設けた。

更に、本発明癌用経腸製剤の投与に代えて、市販固型
飼料（CRF−１、オリエンタル酵母社製）を自由摂食さ
せた群（５−FU群、ｎ＝７）を対照として設けた。

得られた結果を第６図に示す。該図は縦軸に腫瘍重量
（ｇ）をとり、各群の平均値を棒グラフで示したもので
ある。

該図より、本発明癌用経腸製剤の間欠投与と制癌剤の
併用投与によって、吉田肉腫担癌ラットの腫瘍重量を、
有意に低減させ得ることが明らかであり、このことから
も、本発明癌用経腸製剤は経腸持続投与だけでなく、間
欠投与、即ち経口投与によっても、制癌剤の腫瘍増殖抑
制効果を相乗的に増強させ得ることが判る。

試験例７実施例18〜21で調製した各アミノ酸水溶液、実施例22
で調製したアミノ酸・脂肪乳液、実施例23で調製したア
ミノ酸・糖水溶液及び実施例24で調製したアミノ酸・脂
肪・糖乳液のそれぞれと、比較例１〜４で調製したそれ
ぞれの比較水溶液及び乳液について、それらの官能試験
を次の通り実施した。

即ち、健常人10人をパネラーとして、上記各製剤（本
発明及び比較）の臭、味及び経口飲料としての総合判定
を、よい（全く気にならない）を５点、悪い（非常に気
になる）を１点とする５点評価法により判定させ、各製
剤の評点の平均値を算出した。得られた結果を下記第６
表に示す。但し、実施例22〜24及び之等に対応する比較
例２〜４は総合評価のみを表に示す。

上記表より、各実施例で得られた本発明製剤は、いず
れも対照とする比較例で得られたそれらに比して、官能
的に有意に優れており、味、臭に全く問題のない経口投
与に適した経腸栄養製剤であることが明らかである。

試験例８本発明経腸製剤の製剤安定性試験実施例１で得られた本発明癌用経腸粉末製剤と、下記
に従い調製した比較粉末製剤ａ及びｂについて、以下の
要領で之等各製剤の外観、溶解性、乳化状態等を比較観
察した。

比較粉末製剤ａの調製精製水5000ml中にデキストリン（松谷化学社製）600g
を加えて溶解させた。

次に、大豆油（日本油脂社製）222gに大豆レシチン
（エピクロン100;日本シーベルヘグナー社製）10gを加
熱溶解し、ショ糖脂肪酸エステル（DK−F160;第一工業
製薬社製、HLB＝15）30gを精製水1000mlに加熱溶解し、
３液を混合して、実施例１と同様に噴霧乾燥を行ない、
粉末780g（100％＝862g）を得た。

得られた粉末430gに造粒デキストリン1500g、アミノ
酸混合物（但し実施例１の組成の1/2倍量とする）、並
びに実施例１と同一組成のミネラル及びビタミンを造粒
デキストリン100g中に均一に混合したものを混ぜ合わせ
て均一化して、粉末栄養組成物（比較粉末製剤ａ）を得
た。

比較粉末製剤ｂの調製精製水5000ml中にデキストリン（松谷化学社製）3800
g、実施例１と同一組成のアミノ酸混合物、ミネラル及
びビタミン（但しミネラル及びビタミンは実施例１の２
倍量とする）を加えて加熱溶解させた。

次に、大豆油（日本油脂社製）222gに大豆レシチン
（エピクロン100;日本シーベルヘグナー社製）10gを加
熱溶解し、ショ糖脂肪酸エステル（DK−F160;第一工業
製薬社製、HLB＝15）30gを精製水1000mlに加熱溶解し、
３液を混合して、実施例１と同様に噴霧乾燥を行ない、
粉末栄養組成物（比較粉末製剤ｂ）を得た。

各製剤の外観、溶解性、乳化状態は次の通り試験し
た。即ち、まず各粉末の外観を、各製剤の調製直後に観
察し、次に、それぞれの製剤各250gを経腸投与バッグ
（ポリ塩化ビニル製）に入れ、水880mlを加えて約１分
間振り混ぜた後、溶解の様子を観察した。また得られた
液の乳化状態を目視観察し、乳化粒子の大きさをレーザ
ー粒子分析器（大塚電子社製）で測定した。更に、混合
液をそのまま室温で48時間放置した後、液の状態を目視
観察した。

結果を下記第７表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｈ 47/36 Ｌ 9/14 Ｌ (56)参考文献特開昭55−35049（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−281847（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−277348（ＪＰ，Ａ) 特開平３−68514（ＪＰ，Ａ) 特開平２−134326（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−110617（ＪＰ，Ａ) 特開平２−306914（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】遊離アミノ酸換算基準で下記組成を有する
蛋白源としてのアミノ酸の水溶液中に脂肪を乳化させた
水中油滴型乳液を噴霧乾燥して得られる粉末と、造粒し
たデキストリンとを配合したことを特徴とする癌用経腸
製剤。
【請求項２】アミノ酸の組成が下記のものである請求の
範囲第１項に記載の癌用経腸製剤。
【請求項３】アミノ酸の組成が下記のものである請求の
範囲第１項に記載の癌用経腸製剤。
【請求項４】アミノ酸を40〜100g/製剤2000kcal、脂肪
を11.1〜66.6g/製剤2000kcal及びデキストリンを250〜4
35g/製剤2000kcal含有する請求の範囲第１項に記載の癌
用経腸製剤。
【請求項５】乳化剤としてHLB9〜16の範囲のものを用
い、その使用量が脂肪とアミノ酸との合計重量の2.5〜1
0重量％である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の癌
用経腸製剤。