CZ302247B6

CZ302247B6 - Vodný roztok pro parenterální výživu

Info

Publication number: CZ302247B6
Application number: CZ20002390A
Authority: CZ
Inventors: Guardiola@Jaime; Wolf@Martin
Original assignee: B. Braun Melsungen Ag
Priority date: 1999-06-26
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2011-01-12
Also published as: HUP0002397A2; DE69910746D1; PT1062879E; ES2205646T3; DE69910746T2; US6337094B1; EP1062879B1; EP1062879A1; PL195782B1; SK9572000A3; HU0002397D0; PL340991A1; CN1279068A; RU2242990C2; SK284190B6; CN1172685C; BR0002872A; BRPI0002872B8; BR0002872B1; CZ20002390A3

Abstract

Vodný roztok pro parenterální výživu savcu, který sestává ze soustavy kvalitativne a kvantitativne specifikovaných aminokyselin a soustavy kvalitativne a kvantitativne specifikovaných elektrolytu a který splnuje specifické bazické pojetí infúzních roztoku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká vodného roztoku pro parenterální výživu savců.

Dosavadní stav techniky io

Patentová přihláška EP 0 671 166 A2 popisuje infuzní přípravek pro dodávku živin. Tento přípravek obsahuje cukr, aminokyseliny, elektrolyty a emulzi tuků. Příklady uvedené v této přihlášce popisují několik vzorů aminokyselin.

Stejně tak patent DE 43 16 326 Cl popisuje různé vzory aminokyselin pro kompletní aplikaci parenterální výživy žilou.

Podobně jako patent DE 43 16 326 Cl popisuje patentová přihláška DE 39 16 903 Al vodnou kompozici pro parenterální výživu, která je v podstatě definována specifickým vzorem aminoky2o selin.

R. Zander, Infusionsther, Transfusionsmed. 1993; 20:217-235 popisuje specifické bazické pojetí infuzních roztoků. Tato pojetí bazického přebytku (BE mmol/l a BE pot. mmol/l) slouží k indikaci potencionálních změn hotovosti hydrogenuhličitanu po infůzi a metabolizmu infuzních rozto25 ků. Toto pojetí lze rovněž aplikovat na krevní deriváty, kde se může objevovat transfuzní acidóza a stejně tak alkalóza, a při hemodialýze a peritoneální dialýze, kde je třeba v průběhu terapie počítat s výskytem acidózy a alkalózy. Výše zmíněné vzory aminokyselinových roztoků, z nichž některé jsou dostupné na trhu, nesplňují požadavky, které vyžaduje pojetí bazického přebytku.

3ů Cílem vynálezu je tedy poskytnout vodný roztok pro parenterální výživu savců, který by splňoval požadavky uvedeného pojetí.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká vodného roztoku pro parenterální výživu savců, který sestává ze

a) soustavy aminokyselin vypočtené pro 100 g/l aminokyselin:

Isoleucin	4,0 až 5,5 g/l
Leucin	8,0 až 10,0 g/l
Lysin	6,0 až 8,0 g/l
Methionin	4,0 až 6,0 g/l
Fenylalanin	4,0 až 6,0 g/l
Threonin	4,0 až 6,0 g/l
Tryptofan	1,0 až 2,0 g/l
Valin	6,0 až 8,0 g/l
Arginin	10,0 až 12,0 g/l
Histidin	1,5 až 3,5 g/l
Alanin	9,0 až 12,0 g/l
Kyselina aminooctová (glycin)	11,0 až 16,0 g/l
Asparagin	0 až 1,0 g/l
Kyselina aspartová	5,5 až 8,0 g/l

- 1 CZ 302247 B6

Acetylcystein	0 až 2,5 g/l
Kyselina glutamová	6,0 až 10,0 g/l
Orníthin	0 až 1,0 g/l
Prolin	4,0 až 6,0 g/1
5 Serin	1,0 až 3,0 g/1
Tyrosin	0,1 až 0,5 g/1
jako Acetyltyrosin	0 až 2,0 g/1
Taurin	0 až 4,0 g/1
io a
b) soustavy elektrolytů
Sodík	0 až 100,0 mmol/1
15 Draslík	0 až 80,0 mmol/1
Hořčík	0 až 8,0 mmol/1
Vápník	0 až 8,0 mmol/1 a/nebo
Zinek	0 až 0,08 mmol/1
Fosfát	0 až 20,0 mmol/1
20 Chlorid	0 až 120,0 mmol/1
Acetát	0 až 120,0 mmol/1
Kyselina citrónová	0 až 10,0 mmol/1
Maleát	0 až 80,0 mmol/1
Laktát	0 až 10,0 mmol/1
25 Glycerofosfát	0 až 30,0 mmol/1 a/nebo
Glukonát	0 až 120,0 mmol/1.

Výhodně se obsah aminokyselin ve vodném roztoku podle vynálezu pohybuje od 20 do 180 g/1. Výhodně se hodnota pH roztoku podle vynálezu pohybuje v rozmezí od 4,8 do 6,5. Výhodně roz30 tok podle vynálezu obsahuje 20 % hmotnosti aminokyselin s větveným řetězcem. Výhodně roztok podle vynálezu obsahuje alespoň 42 % hmotnosti esenciálních kyselin. Výhodně roztok podle vynálezu obsahuje alespoň 24 % prekurzorů zvolených z Asp, Glu a/nebo Arg. Vysoký obsah uvedených prekurzorů je výhodný vzhledem ktomu, že odpovídající aminokyseliny patří do skupiny esenciálních aminokyselin, které nemohou být produkovány lidským organismem.

Výhodně se potenciální bazický přebytek pohybuje v rozmezí od -10 do +10 mmol/1. Výhodně je vodný roztok podle vynálezu prostý sulfitu. Výhodně vodný roztok podle vynálezu obsahuje následující soustavu aminokyselin vypočtenou pro 100 g/1 aminokyselin:

Isoleucín

Leucin Lysin Methionin Fenylalanín Threonin

Tryptofan Valin Arginin

Histidin

Alanin 10,0 až 11,0 g/1

Kyselina aminooctová (glycin) 11,0 až 12,0 g/1

4,7 až 5,3 g/1

8.5 až 9,5 g/1

6.5 až 7,5 g/1 4,0 až 5,0 g/1 4,5až 5,5 g/1 4,0 až 5,0 g/1

1.5 až 1,7 g/l 6,0 až 7,0 g/1 11,0 až 12,0 g/1

2.5 až 3,5 g/1

Asparagin

Kyselina aspartová

Acetylcystein

Kyselina glutamová

Omithin

Prolin

Serin

Tyrosin jako Acetyltyrosin Taurin až 5 g/l 5,5 až 6,0 g/l 0,2 až 1,0 g/l 6,0 až 8,0 g/l 0 až 0,5 g/l 5,0 až 6,0 g/l 2,0 až 3,0 g/l 0,1 až 0,5 g/l 0 až 2,0 g/l 0 až 2,5 g/l.

Výhodně vodný roztok podle vynálezu obsahuje následující soustavu elektrolytů:

Sodík

Draslík

Hořčík

Vápník

Zinek

Fosfát

Chlorid

Acetát

Kyselina citrónová

Maleát

Laktát

Glycerofosfát

Glukonát

25,0 až 75,0 mmol/l 20,0 až 30,0 mmol/l 0 až 8,0 mmol/l 0 až 4,0 mmol/l 0 až 0,04 mmol/l 5,0 až 15,0 mmol/l 25,0 až 75,0 mmol/l 25,0 až 75,0 mmol/l 1 až 3,0 mmol/l 0 až 40,0 mmol/l 0 až 5,0 mmol/l 5 až 30,0 mmol/l a/nebo 25 až 120,0 mmol/l,

Parenterální výživa musí tělo zásobovat všemi složkami nezbytnými pro růst a generaci tkáně. Významnou roli zde hrají aminokyseliny, které jsou základními složkami syntézy proteinů. Aby se zajistilo optimální využití aminokyselin, je třeba současně s těmito aminokyselinami podávat pomocný energetický zdroj. Tuto roli mohou částečně plnit případně použité cukry. Vzhledem k tomu, že glukózu lze použít přímo, volí se zpravidla jako zdroj cukru právě glukóza, ale stejně tak lze namísto glukózy použít xylitol nebojím alespoň část glukózy nahradit.

Nicméně známý stav techniky samozřejmě popisuje i použití dalších cukrů.

Elektrolyty se podávají s cílem udržet metabolickou a fyziologickou funkci. Zajišťují odpovídající parenterální zásobování vodným roztokem.

Po intravenózní infuzi jsou složky roztoku podle vynálezu, díky specifickému vzoru přísad, bezprostředně dostupné pro metabolizmus. Není tedy třeba provádět žádná další vyšetření na biologickou dostupnost. Část aminokyselin se použije při syntéze proteinů a zbytek se rozštěpí následujícím způsobem: Aminokyseliny se separují transamínací a uhlíkové zbytky se bud’ zoxidují na oxid uhličitý vcitrátovém cyklu, nebo se použijí v játrech, jako substrát proglukoneogenezi. Aminokyseliny, které vznikají v důsledku štěpení proteinů ve svalové tkáni, jsou dopravovány do jater, kde se syntetizuje močovina. Složky vodného roztoku podle vynálezu jsou přirozeně se vyskytujícími látkami nebo metabolickými meziprodukty a jejích koncentrace po příslušné infuzi je podobná fyziologickým hladinám.

Celkový obsah aminokyselin se může podle konkrétních potřeb pacienta, kterému mají být podány, měnit. Celkový obsah aminokyselin ve vodných roztocích podle vynálezu se tedy může pohy- j CZ 302247 Β6 bovat od 20 do 180 g/1. Nicméně je třeba ujištění, že rozsah výše zmíněného vzoru není kritický. Dané hodnoty se v případě vyšších nebo nižších koncentrací dělí nebo násobí.

U dalšího výhodného provedení podle vynálezu byla s ohledem na fyziologickou kyselino-bazickou vyváženost optimalizována pH hodnota roztoků. Zvláště výhodné, s ohledem na tuto vyváženost, jsou pH hodnoty vodných roztoků, které se pohybují v rozmezí od 4,8 do 6,5.

Zvláště výhodné je použití alespoň 20 % hmotn. aminokyseliny s větveným řetězcem W. Hartig, Modeme Infusionstherapie, Parenterale Ernáhrug, VEB Johann Ambrosius Barth 1989, str. 451 až 455, popisuje výhodnou volbu aminokyselin podle Rose. Tabulka na str. 451, týkající se esenciálních kyselin, pouze naznačuje množství aminokyselin s větveným řetězcem, konkrétně isoleucinu, leucinu a valinu, které odpovídá 40,9%. Výhodný roztok aminokyselin obsahuje 42% esenciálních aminokyselin. Toto množství aminokyselin s větveným řetězcem odpovídá 17,2% hmotn.

Na druhé straně bylo v případě vodného roztoku podle vynálezu dostupné výrazně větší množství aminokyselin s větveným řetězcem, než v případě výše popsaného Roseho vzoru (přibližně 18 % hmotn.). Toto zlepšení vede k přiblížení se aminokyselinovému vzoru vaječného proteinu, u kterého se předpokládá úplná biologická dostupnost.

V tomto ohledu není důležité množství aminokyselin s větveným řetězcem jako takové, ale relativní hmotnostní poměr k ostatním aminokyselinám. Aminokyseliny s větveným řetězcem, díky své relativně špatné rozpustnosti, v podstatně ovládají (v podstatě omezují) rozpustnost aminokyselin jako takových. Vynálezci zjistili, že není znám ani dostupný žádný další aminokyselinový roztok, který by obsahoval alespoň 15 % hmotn. aminokyselin, z nichž 20% hmotn. nebo více tvoří aminokyseliny s větveným řetězcem. Z výše uvedeného vyplývá, že množství aminokyselin s větveným řetězcem je důležité, zejména pro roztoky aminokyselin s vysoce výhodnou koncentrací, například 16 nebo 18 % (% hmotn. aminokyselin).

Rovněž je třeba vzít v úvahu, že potencionální bazický přebytek v použitém aminokyselinovém roztoku nepřesahuje při použití maximální doporučené dávky aminokyselin, což je 2 g proteinu/kg tělesné hmotnosti a den, 20 mmol/den.

Při volbě složení elektrolytů (v případě roztoků obsahujících elektrolyt chlorid, acetát, maleát, citrát) a při použití samotných aminokyselinových solí (lysin/lysinacetát, ale rovněž dostupné aspartáty, glutamáty a pyroglutamáty) byl vzat v úvahu fakt, že by se potencionální bazický přebytek ve finálním produktu měl výhodně pohybovat v rozmezí od -10 do +10 mmol/1. V případě variací vodného roztoku obsahujícího elektrolyt by se měl potencionální bazický přebytek výhodně blížit nule (+/- 5 mmol/l). V případě variací elektrolytu prostých roztoků podle vynálezu jsou možnosti bazického přebytku omezeny tím, že roztoky musí být prosté chloridu, a potencionální bazický přebytek se tedy u těchto roztoků výhodně pohybuje v rozmezí od -15 do -8 mmol/1. Relativně záporný bazický přebytek elektrolytu prostých variant roztoků podle vynálezu nezpůsobuje problémy v případě, zeje elektrolytu prostý aminokyselinový roztok součástí terapie.

Aby se zajistila vyváženost spotřeby elektrolytu u pacienta v průběhu podání, je třeba elektrolytu prosté aminokyselinové roztoky smísit s elektrolytickými roztoky. Kompozice podle vynálezu jsou v podstatě založeny na zkušenostech z oblasti zabývající se známými aminokyselinovými roztoky, které se na trhu objevují již po řadu let. Specifický vzor aminokyselin podle vynálezu je výsledkem dlouholetých klinických experimentů, prováděných s na trhu dostupnými roztoky, které jsou nyní nově posuzovány na základě fyziologického aspektu bazického přebytku a galenického aspektu formulací a stability ostatních složek produktu obsahujícího aminokyselinový vzor. Díky vysoké rozpustnosti aminokyselin, poskytovaných ve formě roztoku podle vynálezu, je možné použít široké spektrum množství aminokyseliny a elektrolytu. Lze tedy připravit 10% roztok (odpovídající 100 g/t aminokyselin), stejně jako 3, 5, 8 nebo dokonce 16 až 18% roztok.

-4CZ 302247 B6

V případě vodného roztoku podle vynálezu, který obsahuje v jednom zásobníku aminokyseliny a cukry, například glukózu, zpravidla dochází zejména v závislosti na teplotě a rovněž na obsahu kyslíku ve směsi k reakci mezi jednotlivými složkami. Takzvaná Maillardova reakce způsobuje zežloutnutí konečného produktu. To je případ všech na trhu dostupných parenterálních roztoků.

Tyto roztoky se tedy vyrábí asepticky, bez použití tepelné sterilizace, pri teplotě vyšší než 121 °C.

Reakce mezi glukózou a aminokyselinami vede nakonec k tvorbě Maillardových produktů (žluté/hnědé kondenzační produkty), což má za následek snížení koncentrace některých dostupných io aminokyselin v roztoku. Tento jev byl poměrně podrobně popsán v literatuře. V této souvislosti je důležité znát vliv fyziologických solí (fosfát, glycerofosfát, acetát, chlorid, citrát, laktát a maleát) na reakční kinetiku výše zmíněné Maillardovy reakce, která později ovlivňuje stabilitu roztoku a nakonec i skladovatelnost lékařského preparátu. Tato souvislost není zkoumána a publikována vůbec, nebo pouze zřídka. Různé roztoky podle vynálezu jsou optimalizovány s ohledem na bazický přebytek a rovněž tak s ohledem na kinetiku výše zmíněné Maillardovy reakce.

Bazický přebytek lze vypočítat následujícím způsobem:

zo Bazický přebytek (BE) v - (TA + 24)

TA: titrační kyselost (mmol/l NaOH pro dosažení pH hodnoty 7,4) 24 mmol/l hydrogenuhličitan sodný v krvi

Potencionální BE (pot. BE) = (ME + BE)

ME: metabolický účinek (metabolizace R-COOH>CO;>) například: ME (acetat — koncentrace) Έ (laktát - koncentrace) + 2 (maleát - koncentrace) + (citrát - koncentrace)

Výraz „savci“, jak je uveden v rámci vynálezu, zahrnuje samozřejmě všechny druhy savců a zejména lidské bytosti.

Výše uvedenou definici obsahu tyrosinu v roztoku podle vynálezu, uváděnou ve formě „tyrosin OJ až 0,5 g/1, jako acetyltyrosin 0 až 2,0 g/1“ je třeba chápat následujícím způsobem: tyrosin může být v uvedeném roztoku obsažen v čisté formě, tedy jako tyrosin, jako jediná tyrosinová složka. Avšak vzhledem k tomu, že rozpustnost tyrosinu ve vodě je natolik špatná, že v případě použití samotného tyrosinu nemůže být mnohdy dosaženo vhodné koncentrace tyrosinové složky, přidává se do roztoku ve funkci tyrosinové složky případně také acetyltyrosin, který je lépe rozpustný ve vodě než tyrosin. Proto je třeba definici „tyrosin 0,1 až 0,5 g/1, jako acetyltyrosin 0 až

2,0 g/1“ chápat jako „tyrosin 0,1 až 0,5 g/1, tyrosin ve formě acety(tyrosinu 0 až 2,0 g/1“, tedy v podstatě jako „tyrosin 0,1 až 0,5 g/1, acetyltyrosin 0 až 2,0 g/1“.

-5CZ 302247 B6

Příklady provedení vynálezu

Aminokyselina %	100 [g/U
Isoleucin	5,00
Leucin	8,90
Lysin	6, 81
Methionin	4,40
Fenylalanin	4,70
Threonin	4,20
Tryptofan	1,60
Valin	6,20
Arginin	11, 50
Histidin	3,00
Alanin	10,50
Kyselina aminoóctová (glycin)	12,00
Asparagin
Kyselina aspartová	5,60
Acetylcystein	0,21
Kyselina glutamová	7,20
Ornithin
Prolin	5,50
Serin	2,30
Tyrosin	0,40

-6CZ 302247 B6

Elektrolyty	10 [mol/l]
Sodík	50,0
Draslík	25,0
Hořčík	2,5
Vápník	-
Fosfát	10,0
Zinek	-
Chlorid	52,0
Acetát	46,0
Kyselina citrónová	2,0
Maleát	-
Laktát	-
Glycerofosfát	-
Glukonát	-

Claims

1. Vodný roztok pro parenterální výživu savců, vyznačený tím, že sestává ze:

io

a) soustavy aminokyselin vypočtené pro 100 g/1 aminokyselin:

Isoleucin 4,0 až 5,5 g/1 Leucin 8,0 až 10,0 g/1 Lysin 6,0 až 8,0 g/l Methionin 4,0 až 6,0 g/1 Fenylalanin 4,0 až 6,0 g/1 Threonin 4,0 až 6,0 g/1 Tryptofan 1,0 až 2,0 g/1 Valin 6,0 až 8,0 g/1 Arginin 10,0 až 12,0 g/l Histidin 1,5 až 3,5 g/1 Alanin 9,0 až 12,0 g/1 Kyselina aminooctová (glycin) 11,0 až 16,0 g/1 Asparagin 0 až 1,0 g/1 Kyselina aspartová 5,5 až 8,0 g/1 Acety Icystein 0 až 2,5 g/l Kyselina glutamová 6,0 až 10,0 g/1

- 7 CZ 302247 B6

Ornithin 0 až 1,0 g/1 Prolin 4,0 až 6,0 g/l Serin 1,0 až 3,0 g/1 Tyrosin 0,1 až 0,5 g/1 jako Acetyltyrosin 0 až 2,0 g/l Taurin 0 až 4,0 g/l

a io b) soustavy elektrolytů

Sodík 0 až 100,0 mmol/l Draslík 0 až 80,0 mmol/l Hořčík 0 až 8,0 mmol/l Vápník 0 až 8,0 mmol/l a/nebo Zinek 0 až 0,08 mmol/l Fosfát 0 až 20,0 mmol/l Chlorid 0 až 120,0 mmol/l Acetát Oaž 120,0 mmol/l Kyselina citrónová 0 až 10,0 mmol/l Maleát 0 až 80,0 mmol/l Laktát 0 až 10,0 mmol/l Glycerofosfát 0 až 30,0 mmol/l a/nebo Glukonát 0 až 120,0 mmol/l.

2. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že se obsah aminokyselin pohybuje od 20 do 180 g/l.

3. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že se jeho pH hodnota pohybuje 30 v rozmezí od 4,8 do 6,5.

4. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje 20 % hmotn. aminokyselin s větveným řetězcem.

35 5. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje alespoň 42 % hmotn.

esenciálních aminokyselin.

6. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje alespoň 24 % prekurzorů zvolených z Asp, Glu a/nebo Arg.

7. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že se potencionální bazický přebytek pohybuje v rozmezí od -10 do +10 mmol/l,

8. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že je prostý sulfitu.

9. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje následující soustavu aminokyselin vypočtenou pro 100 g/1 aminokyselin:

Isoleucin 50 Leucin

Lysin

Methionin

4,7 až 5,3 g/l

8.5 až 9,5 g/1

6.5 až 7,5 g/1 4,0 až 5,0 g/1

- 8 CZ 302247 B6

Fenylalanin 4,5 až 5,5 g/l Threonin 4,0 až 5,0 g/l Tryptofan 1,5 až 1,7 g/1 Valin 6,0 až 7,0 g/1 Arginin 11,0 až 12,0 g/1 Histidin 2,5 až 3,5 g/1 Alanin 10,0 až 11,0 g/1 Kyselina aminooctová (glycin) 11,0 až 12,0 g/1 Asparagin 0 až 0,5 g/1 Kyselina aspartová 5,5 až 6,0 g/1 Acetylcystein 0,2 až 1,0 g/1 Kyselina glutamová 6,0 až 8,0 g/1 Ornithin 0 až 0,5 g/1 Prolin 5,0 až 6,0 g/1 Serin 2,0 až 3,0 g/1 Tyrosin 0,1 až 0,5 g/1 jako Acetyltyrosin 0 až 2,0 g/1 Taurin 0 až 2,5 g/l.

20 10. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje následující soustavu elektrolytů

Sodík

Draslík

25 Hořčík Vápník Zinek Fosfát Chlorid

30 Acetát

Kyselina citrónová

Maleát

Laktát

Glycerofosfát

35 Glukonát

25,0 až 75,0 mmol/1 20,0 až 30,0 mmol/1 0 až 8,0 mmol/1 0 až 4,0 mmol/1 λ . * n 4 _______ I /1

U az IHIIKJl/l

5,0 až 15,0 mmol/1 25,0 až 75,0 mmol/1 25,0 až 75,0 mmol/1 1 až 3,0 mmol/1 0 až 40,0 mmol/1 0 až 5,0 mmol/1 5 až 30,0 mmol/1 a/nebo 25 až 120,0 mmol/1.