CZ20002390A3

CZ20002390A3 - Vodný roztok pro parenterální výživu

Info

Publication number: CZ20002390A3
Application number: CZ20002390A
Authority: CZ
Inventors: Jaime Dr. Guardiola; Martin Dr. Wolf
Original assignee: B. Braun Melsungen Ag
Priority date: 1999-06-26
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2001-02-14
Also published as: ES2205646T3; PL195782B1; EP1062879A1; HUP0002397A2; CZ302247B6; BR0002872A; CN1279068A; DE69910746T2; SK9572000A3; BRPI0002872B8; RU2242990C2; US6337094B1; DE69910746D1; EP1062879B1; CN1172685C; BR0002872B1; SK284190B6; PL340991A1; PT1062879E; HU0002397D0

Description

Vodný roztok pro parenterální výživu //

Oblast techniky

Vynález se týká vodného roztoku pro parenterální výživu savců.

Dosavadní stav techniky

Patentová přihláška EP 0 671 166 A2 popisuje infuzní přípravek pro dodávku živin. Tento přípravek obsahuje cukr, aminokyseliny, elektrolyty a emulzi tuků. Příklady uvedené v této přihlášce popisují několik vzorů aminokyselin.

Stejně tak patent DE 43 16 326 Cl popisuje různé vzory aminokyselin pro kompletní aplikaci parenterální výživy žilou.

Podobně jako patent DE 43 16 326 Cl popisuje patentová přihláška DE 39 16 903 Al vodnou kompozici pro parenterální výživu, která je v podstatě definována specifickým vzorem aminokyselin.

R. Zander, Infusionsther. Transfusionsmed. 1993; 20:217-235 popisuje specifické bazické pojetí infuzních roztoků. Tato pojetí bazického přebytku (BE mmol/1 a BE pot. mmol/1) slouží k indikaci potencionálních změn hotovosti hydrogenuhličitanu po infuzi a metabolizmu infuzních roztoků. Toto pojetí lze rovněž aplikovat na krevní deriváty, kde se může objevovat transfúzní acidóza a stejně tak alkalóza, a při hemodialýze a peritoneální dialýze, kde je třeba v průběhu terapie počítat s výskytem ♦ ·

01-1455-00-Ma

4 4

9 4

4

444 • 4 • ·

9

444

4 • · · ·

4 acidózy a alkalózy. Výše zmíněné vzory aminokyselinových roztoků, z nichž některé jsou dostupné na trhu, nesplňují požadavky, které vyžaduje pojetí bazického přebytku.

Cílem vynálezu je tedy poskytnout vodný roztok pro parenterální výživu savců, který by splňoval požadavky uvedeného pojetí.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká vodného roztoku pro parenterální výživu savců, který sestává ze

a) vzoru aminokyselin vypočteného pro 100 g/l aminokyselin

Isoleucin	4,0-5,5 g/l
Leucin	8,0-10,0 g/l
Lysin	6,0-8,0 g/l
Methionin	4,0-6,0 g/l
Fenylalanin	4,0-6,0 g/l
Threonin	4,0-6,0 g/l
Tryptofan	1,0-2,0 g/l
Valin	6,0-8,0 g/l
Arginin	10,0-12,0 g/l
Histidin	1,5-3,5 g/l
Alanin	9,0-12,0 g/l
Kyselina aminooctová	(glycin) 11,0-16,0 g/l
Asparagin	0-1,0 g/l
Kyselina aspartová	5,5-8,0 g/l
Acetylcystein	0-2,5 g/l
Kyselina glutamová.	6,0-10,0 g/l
Ornithin	0-1,0 g/l

fcfc fcfc fc* ·· fcfc · · fcfc ·

01-1455-00-Ma • ·

4,0-6,0 g/l

1,0-3,0 g/l

0,1-0,5 g/l

0-2,0 g/l

0-4 g/l

Prolin

Serin

Tyrosin*

Acetyltyrosin*

Taurin

b) vzoru elektrolytů

Sodík

Draslík

Hořčík

Vápník

Zinek

Fosfát

Chlorid

Acetát

Kyselina citrónová

Maleát

Laktát

Glycerofosfát

Glukonát

c) případně z roztoku cukru

0-100,0 mmol/1 0-80,0 mmol/1 0-8,0 mmol/1 0-8,0 mmol/1 a/nebo 0-0,08 mmol/1 0-20,0 mmol/1 0-120,0 mmol/1 0-120,0 mmol/1 0-10,0 mmol/1 0-80,0 mmol/1 0-10,0 mmol/1 0-30,0 mmol/1 a/nebo 0-120,0 mmol/1, (cukr) a/nebo emulze tuků.

Parenterální výživa musí tělo zásobovat všemi složkami nezbytnými pro růst a generaci tkáně. Významnou roli zde hrají aminokyseliny, které jsou základními složkami syntézy proteinů. Aby se zajistilo optimální využití aminokyselin, je třeba současně s těmito aminokyselinami podávat pomocný energetický zdroj. Tuto roli mohou částečně plnit případně použité cukry. Vzhledem k tomu, že glukózu lze použít přímo, volí se zpravidla jako zdroj cukru právě glukóza, ale stejně tak lze namísto glukózy použít xylitol nebo jím alespoň část glukózy nahradit.

01-1455-00-Ma • ft · ftft • · ·· ft··» ftftft· ftft · ftftftft ftftftft • · ftftftft ftftft · · ftft ft ftftft · · ft ftftftft ftft ftftft ftft ftft ftft ··

Nicméně známý stav techniky samozřejmě popisuje i použiti dalšich cukrů.

Elektrolyty se podávají s cílem udržet metaboiickou a fyziologickou funkci. Zajišťují odpovídající parenterální zásobování vodným roztokem.

Po intravenózní infuzí jsou složky roztoku podle vynálezu, díky specifickému vzoru přísad, bezprostředně dostupné pro metabolizmus. Není tedy třeba provádět žádná další vyšetření na biologickou dostupnost. Část aminokyselin se použije při syntéze proteinů a zbytek se rozštěpí následujícím způsobem: Aminokyseliny se separují transaminací a uhlíkové zbytky se buď zoxidují na oxid uhličitý v citrátovém cyklu nebo se použijí v játrech, jako substrát proglukoneogenezi. Aminokyseliny, které vznikají v důsledku štěpení proteinů ve svalové tkáni, jsou dopravovány do jater, kde se syntetizuje močovina. Složky vodného roztoku podle vynálezu jsou přirozeně se vyskytujícími látkami nebo metabolickými meziprodukty a jejich koncentrace po příslušné infuzi je podobná fyziologickým hladinám.

Celkový obsah aminokyselin se může podle konkrétních potřeb pacienta, kterému mají být podány, měnit. Celkový obsah aminokyselin ve vodných roztocích podle vynálezu se tedy může pohybovat od 20 g/1 do 180 g/1. Nicméně je třeba ujištění, že rozsah výše zmíněného vzoru není kritický. Dané hodnoty se v případě vyšších nebo nižších koncentrací dělí nebo násobí.

U dalšího výhodného provedení podle vynálezu byla s ohledem na fyziologickou kyselino-bazickou vyváženost optimalizována pH hodnota roztoků. Zvláště výhodné, s «0 00

0 0 0

0 » 0 • 0 00

01-1455-00-Ma • « · • ·

0

0· 0

0 000 · 0 • 0 0 « ohledem na tuto vyváženost, jsou pH hodnoty vodných roztoků, které se pohybují v rozmezí od 4,8 do 6,5.

Zvláště výhodné je použití alespoň 20 % hmotn. aminokyseliny s větveným řetězcem. W. Hartig, Moderně Infusionstherapie, Parenterale Ernáhrug, VEB Johann Ambrosius Barth 1989, str. 451 až 455, popisuje výhodnou volbu aminokyselin podle Rose. Tabulka na str. 451, týkající se esenciálních kyselin, pouze naznačuje množství aminokyselin s větveným řetězcem, konkrétně isoleucinu, leucinu a valinu, které odpovídá 40,9 %. Výhodný roztok aminokyselin obsahuje 42 % esenciálních aminokyselin. Toto množství aminokyselin s větveným řetězcem odpovídá

17,2 % hmotn.

Na druhé straně bylo v případě vodného roztoku podle vynálezu dostupné výrazně větší množství aminokyselin s větveným řetězcem, než v případě výše popsaného Roseho vzoru (přibližně 18 % hmotn.). Toto zlepšení vede k přiblížení se aminokyselinovému vzoru vaječného proteinu, u kterého se předpokládá úplná biologická dostupnost.

V tomto ohledu není důležité množství aminokyselin s větveným řetězcem jako takové, ale relativní hmotnostní poměr k ostatním aminokyselinám. Aminokyseliny s větveným řetězcem, díky své relativně špatné rozpustnosti, v podstatě ovládají (v podstatě omezují) rozpustnost aminokyselin jako takových. Vynálezci zjistili, že není znám ani dostupný žádný další aminokyselinový roztok, který by obsahoval alespoň 15 % hmotn. aminokyselin, z nichž 20 % hmotn. nebo více tvoří aminokyseliny s větveným řetězcem. Z výše uvedeného vyplývá, že množství aminokyselin s větveným řetězcem je důležité, zejména pro

01-1455-00-Ma s vysoce výhodnou (% hmotn. aminokyselin ·· • · • · • · • · ·· ·· »· ·· ·« ···· · ·· * ···· ···· • · · ··· · · · · · • · · · · · · ·· ·· ** ·· roztoky aminokyselin například 16 nebo 18 % koncentrací,

Rovněž je třeba vzít v úvahu, že potencionální bazický přebytek v použitém aminokyselinovém roztoku nepřesahuje při použití maximální doporučené dávky aminokyselin, což je 2 g proteinu/kg tělesné hmotnosti a den, 20 mmol/den.

Při volbě složení elektrolytů (v případě roztoků obsahujících elektrolyt chlorid, acetát, maleát, citrát) a při použití samotných aminokyselinových solí (lysin/lysinacetát, ale rovněž dostupné aspartáty, glutamáty a pyroglutamáty) byl vzat v úvahu fakt, že by se potencionální bazický přebytek ve finálím produktu měl výhodně pohybovat v rozmezí od -10 do +10 mmol/1. V případě variací vodného roztoku obsahujícího elektrolyt by se měl potencionální bazický přebytek výhodně blížit nule ( + /5 mmol/1). V případě variací elektrolytu prostých roztoků podle vynálezu jsou možnosti bazického přebytku omezeny tím, že roztoky musí být prosté chloridu, a potencionální bazický přebytek se tedy u těchto roztoků výhodně pohybuje v rozmezí od -15 do -8 mmol/1. Relativně záporný bazický přebytek elektrolytu prostých variant roztoků podle vynálezu nezpůsobuje problémy v případě, že je elektrolytu prostý aminokyselinový roztok součástí terapie.

Aby se zajistila vyváženost spotřeby elektrolytu u pacienta v průběhu podání, je třeba elektrolytu prosté aminokyselinové roztoky smísit s elektrolytickými roztoky. Kompozice podle vynálezu jsou v podstatě založeny na zkušenostech z oblasti zabývající se známými aminokyselinovými roztoky, které se na trhu objevují již po řadu let. Specifický vzor aminokyselin podle vynálezu je výsledkem dlouholetých klinických experimentů, prováděných

01-1455-00-Ma ·· · ·· ·· ·· ·· • · 9 9 · · « · · · · ·

9 · 9 9 · · 9 9 9 · • · 9 ·· 9999·· ·· · • · · ·· · ···· ·· · · · ·· · · ·· · · s na trhu dostupnými roztoky, které jsou nyní nově posuzovány na základě fyziologického aspektu bazického přebytku a galenického aspektu formulací a stability ostatních složek produktu obsahujícího aminokyselinový vzor. Díky vysoké rozpustnosti aminokyselin, poskytovaných ve formě roztoku podle vynálezu, je možné použít široké spektrum množství aminokyseliny a elektrolytu. Lze tedy připravit 10% roztok (odpovídající 100 g/1 aminokyselin), stejně jako 3%, 5%, 8% nebo dokonce 16% až 18% roztok.

V případě vodného roztoku podle vynálezu, který obsahuje v jednom zásobníku aminokyseliny a cukry, například glukózu, zpravidla dochází zejména v závislosti na teplotě a rovněž na obsahu kyslíku ve směsi k reakci mezi jednotlivými složkami. Takzvaná Maillardova reakce způsobuje zežloutnutí konečného produktu. To je případ všech na trhu dostupných parenterálních roztoků. Tyto roztoky se tedy vyrábí aseptický, bez použití tepelné sterilizace, při teplotě vyšší než 121 °C.

Reakce mezi glukózou a aminokyselinami vede nakonec k tvorbě Maillardových produktů (žluté/hnědé kondenzační produkty), což má za následek snížení koncentrace některých dostupných aminokyselin v roztoku. Tento jev byl poměrně podrobně popsán v literatuře. V této souvislosti je důležité znát vliv fyziologických solí (fosfát, glycerofosfát, acetát, chlorid, citrát, laktát a maleát) na reakční kinetiku výše zmíněné Maillardovy reakce, která později ovlivňuje stabilitu roztoku a nakonec i skladovatelnost lékařského preparátu. Tato souvislost není zkoumána a publikována vůbec, nebo pouze zřídka. Různé roztoky podle vynálezu jsou optimalizovány s ohledem na bazický přebytek a rovněž tak s ohledem na kinetiku výše zmíněné Maillardovy reakce.

oi-i455-oo-Ma : : : :: : : :: :

• · · ·· ······ · · · ··· ·· · ···· • · ··· ·· · · ·· ··

Bazický přebytek lze vypočítat následujícím způsobem:

Bazický přebytek (BE) v - (TA + 24)

TA: titrační kyselost (rrmol/1 NaOH pro dosažení pH hodnoty 7,4) rrmol/1 hydrogenuhličitan sodný v krvi

Potencionální BE (pot. BE) = (ME + BE)

ME: metabolický účinek (metabolizace

R-OOOHXX^) například: ME = (acetát - koncentrace) + (laktát - koncentrace) + 2 (maleát koncentrace) + 3 (citrát - koncentrace)

Pro další výhodné provedení vodného roztoku podle vynálezu je charakteristický následující vzor aminokyselin vypočtený pro koncentraci 100 g/1 aminokyselin:

Isoleucin	4,7-5,3 g/1
Leucin	8,5-9,5 g/1
Lysin	6,5-7,5 g/1
Methionin	4,0-5,0 g/1
Fenylalanin	4,5-5,5 g/1
Threonin	4,0-5,0 g/1
Tryptofan	1,5-1,7 g/1
Valin	6,0-7,0 g/1
Arginin	11,0-12,0 g/1
Histidin	2,5-3,5 g/1
Alanin	10,0-11,0 g/1
Kyselina aminooctová (glycin)	11,0-12,0 g/1
Asparagin	0-0,5 g/1
Kyselina aspartová	5, 5-6,0 g/1
Acetylcystein	0,2-1,0 g/1**

01-1455-00-Ma

Kyselina glutamová

Ornithin

Prolin

Serin

Tyrosin*

Acetyltyrosin*

Taurin

6,0-8,0 g/1 0-0,5 g/1 5,0-6,0 g/1 2,0-3,0 g/1 0,3-0,5 g/1 0-2,0 g/1 0-2,5 g/1 ** tendence k oxidaci, takže dávka může záviset na výrobní technologii a rovněž na zásobníku

Pro ještě další provedení podle vynálezu je charakteristický následující vzor elektrolytu:

Sodík	25,0-75,0 mmol/1
Draslík	20,0-30,0 mmol/1
Hořčík	20,0-30,0 mmol/1
Vápník	0-4,0 mmol/1
Zinek	0-0,04 mmol/1
Fosfát	5,0-15,0 mmol/1
Chlorid*	25,0-75,0 mmol/1
Acetát	25,0-75,0 mmol/1
Kyselina citrónová	1,0-3,0 mmol/1
Maleát	0-40,0 mmol/1
Laktát	0-5,0 mmol/1
Glycerofosfát	5-30,0 mmol/1 a/nebo
Glukonát	25-120,0 mmol/1.

Výraz „savci, jak je uveden v rámci vynálezu, zahrnuje samozřejmě všechny druhy savců a zejména lidské bytosti.

01-1455-00-Ma

Provedení:

Aminokyselina	100
Q. *o	[g/l]
Isoleucin	5, 00
Leucin	8,90
Lysin	6, 81
Methionin	4,40
Fenylalanin	4,70
Threonin	4,20
Tryptofan	1, 60
Valin	6,20
Arginin	11,50
Histidin	3,00
Alanin	10,50
Kyselina aminoóctová (glycin)	12,00
Asparagin
Kyselina aspartová	5, 60
Acetylcystein	0,21
Kyselina glutamová	7,20
Ornithin
Prolin	5, 50
Serin	2,30
Tyrosin	0,40

01-1455-00-Ma

Elektrolyty	10 [mol/1]
Sodík	50, 0
Draslík	25,0
Hořčík	2,5
Vápník	-
Fosfát	10,0
Zinek	-
Chlorid	52,0
Acetát	46,0
Kyselina citrónová	2,0
Maleát	-
Laktát	-
Glycerofosfát	-
Glukonát	-

01-1455-00-Ma

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodný roztok pro parenterální výživu savců, vyznačený tím, že sestává ze: a) vzoru aminokyselin vypočteného pro 100 g/l aminokyselin:

Isoleucin 4,0-5,5 g/l Leucin 8,0-10,0 g/l Lysin 6,0-8,0 g/l Methionin 4,0-6,0 g/l Fenylalanin 4,0-6,0 g/l Threonin 4,0-6,0 g/l Tryptofan 1,0-2,0 g/l Valin 6,0-8,0 g/l Arginin 10,0-12,0 g/l Histidin 1,5-3,5 g/l Alanin 9,0-12,0 g/l Kyselina aminooctová (glycin) 11,0-16,0 g/l Asparagin 0-1,0 g/l Kyselina aspartová 5,5-8,0 g/l Acetylcystein 0-2,5 g/l Kyselina glutamová 6,0-10,0 g/l Ornithin 0-1,0 g/l Prolin 4,0-6,0 g/l Serin 1,0-3,0 g/l Tyrosin* 0,1-0,5 g/l Acetyltyrosin* 0-2,0 g/l Taurin 0-4,0 g/l

01-1455-00-Ma ·· · 99 9 9 9 9 *9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 13 b) vzoru elektrolytů Sodík 0-100,0 mmol/1 Draslík 0-80,0 mmol/1 Hořčík 0-8,0 mmol/1 Vápník 0-8,0 mmol/1 a/nebo Zinek 0-0,08 mmol/1 Fosfát 0-20,0 mmol/1 Chlorid 0-120,0 mmol/1 Acetát 0-120,0 mmol/1 Kyselina citrónová 0-10,0 mmol/1 Maleát 0-80,0 mmol/1 Laktát 0-10,0 mmol/1 Glycerofosfát 0-30,0 mmol/1 a/nebo Glukonát 0-120,0 mmol/1, c) a případně z roztoku cukru a/nebo emulze tuků.

2. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že še obsah aminokyselin pohybuje od 20 g/1 do 180 g/1.
3. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že se jeho pH hodnota pohybuje v rozmezí od 4,8 do 6,5.

4. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje 20 % hmotn. aminokyselin s větveným řetězcem.

01-1455-00-Ma 14 • 9 · • · · · • 9 9 • · 9 • 9 9 • 9 9 9· 99 • 9 9 9 • 9 9 • 9 ·· 99 99 99 • 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • · 9 9 · 99 9 • 9 9 9 9 ♦ · 9 9 9 9 5. Vodný roztok podle nároku 1, v y z n a č e n ý tím, že obsahuje alespoň 42 % hmotn. esenciálních aminokyselin. 6. Vodný roztok podle nároku 1, v y z n a č e n ý

tím, že obsahuje alespoň 24 % prekurzorů zvolených z Asp, Glu a/nebo Arg.

7. Vodný roztok podle nároku 1, vyznačený tím, že se potencionální bazický přebytek pohybuje v rozmezí od -10 do +10 mmol/1.

8. Vodný roztok podle nároku 1, tím, že je prostý sulfitu. v y z n a č e n ý 9. Vodný roztok podle nároku 1, v y z n a č e n ý tím, že obsahuje následující vzor aminokyselin vypočtený pro 100 g/1 aminokyselin: Isoleucin 4,7-5,3 g/i Leucin 8,5-9,5 g/i Lysin 6,5-7,5 g/i Methionin 4,0-5,0 g/i Fenylalanin 4,5-5,5 g/i Threonin 4,0-5,0 g/i Tryptofan 1,5-1,7 g/i Valin 6,0-7,0 g/i

01-1455-00-Ma ·· · ·· ·· ·· ·· • · · φ · · · φ · φ · · • · · φφφφ φφφφ φ · · ·· ΦΦΦΦ·· ·· · • ΦΦ ·· · φφφφ ·· · · · ·· · · ·· φφ

Arginin 11,0-12,0 g/1 Histidin 2,5-3,5 g/1 Alanin 10,0-11,0 g/1 Kyselina aminooctová (glycin) 11,0-12,0 g/1 Asparagin 0-0,5 g/1 Kyselina aspartová 5,5-6,0 g/1 Acetylcystein 0,2-1,0 g/1 Kyselina glutamová 6,0-8,0 g/1 Ornithin 0-0,5 g/1 Prolin 5,0-6,0 g/1 Serin 2,0-3,0 g/1 Tyrosin* 0,1-0,5 g/1 Acetyltyrosin* 0-2,0 g/1 Taurin 0-2,5 g/1.

10. Vodný roztok podle nároku 1, vyznače že obsahuje následující vzor elektrolytů:

tím,

Sodík

Draslík

Hořčík

Vápník

Zinek

Fosfát

Chlorid*

Acetát

Kyselina citrónová

Maleát

Laktát

25, 0-75, 0 mmol/1 20,0-30,0 mmol/1 20, 0-30,0 mmol/1

0-4,0 mmol/1 0-0,04 mmol/1 5,0-15,0 mmol/1 25,0-75,0 mmol/1 25,0-75,0 mmol/1 1,0-3,0 mmol/1 0-40,0 mmol/1 0-5,0 mmol/1

01-1455-00-Ma ·* 00 0· 0« * 0 · t 0 00 ·

00 0 0000 ·00· 0 0 0 0 0 0 000 0 0 ·0 0

0 0 0 00 0 0000 •0 000 0· 00 «« 00

Glycerofosfát

Glukonát

5-30,0 mmol/1 a/nebo

25-120,0 mmol/1.