CN103315955A - 盐酸沙拉沙星缓释注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸沙拉沙星缓释注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明由盐酸沙拉沙星、乳化剂、助悬剂、稳定剂、抗氧化、注射用植物油和注射用水组成，制备步骤为：将过筛的盐酸沙拉沙星原料药、注射用植物油、乳化剂和抗氧化剂置恒温磁力搅拌器上加热，得到混合料A；将助悬剂、水溶性乳化剂、稳定剂和注射用水置恒温磁力搅拌器上加热，得混合料B；然后不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切得到初乳；将初乳用注射用水补足余量，然后均质，灌装，钴60射线灭菌，即得产品。本发明对畜禽肌内注射有明显的缓释作用的盐酸沙拉沙星注射液，降低应激反应，减轻养殖劳动强度，提高畜禽养殖的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸沙拉沙星缓释注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸沙拉沙星（Sarafloxacin hydrochloride）是动物专用的第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及霉形体等均表现出良好的抗菌作用，尤其是对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、多杀性巴氏杆菌、弯曲杆菌等肠杆菌。盐酸沙拉沙星吸收迅速，代谢快，几乎无残留，与许多抗菌药物无交叉耐药现象。内服和注射后吸收迅速，血清和组织中浓度显著高于对大多数病原菌的MIC值，体内分布广泛，表观分布容积大，口服生物利用度较高，主要用于敏感菌引起的畜禽消化系统、呼吸系统、泌尿道感染和霉形体病的治疗。
随着现代畜牧业规模化、集约化、机械化程度和人力劳动成本的不断提高，兽医临床用药成为一项繁琐的工作。因此，研制长效注射液成为现代兽医临床所需。长效制剂亦称延效制剂，是指在规定的环境中，通过适当的制剂工艺，延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用目的的一类制剂。缓释长效制剂对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可使血药浓度平稳，避免峰谷现象，可以减少给药次数，减少用药的总剂量，提高畜禽用药的顺应性，使用方便，特别适用于需要长期给药的疾病治疗用药。
由于盐酸沙拉沙星溶解度小，化学稳定性差，有引湿性，遇光、热色渐变深。同时，现有技术的缺点可以是成本高，效率低，耗时间等类似问题。市售的盐酸沙拉沙星注射液pH值较高(9.9～10.0)，肌肉注射后在短期内有刺激性。目前，临床现有的剂型限制了其使用及药效的发挥。因此，缓释盐酸沙拉沙星注射液不但能提高药物的稳定性，而且能延长了体内代谢时间，减少了用药次数，节省了人力和物力，降低了用药给畜禽带来的应激作用，具有极大地兽医临床应用推广价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸沙拉沙星缓释注射液及其制备方法，对畜禽肌内注射有明显的缓释作用的盐酸沙拉沙星注射液，降低应激反应，减轻养殖劳动强度。
本发明同时还提供了一种制备方法，工艺简单，操作方便，减少畜禽的用药次数，节省劳动成本。
本发明所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，由盐酸沙拉沙星、乳化剂、助悬剂、稳定剂、抗氧化剂和注射用植物油组成。
在该注射液中各组分的重量百分数为：
盐酸沙拉沙星 2.0-10.0%；
注射用植物油 10.0-30.0%；
乳化剂 0.2-5.0%；
助悬剂 0.05-5.0%；
抗氧化剂 0.01-0.2%；
稳定剂 0.01-0.2%；
注射用水 余量补充至100%。
注射用植物油为注射用大豆油、注射用玉米油或注射用花生油中的一种，优选注射用大豆油。
乳化剂为大豆磷脂、吐温80或泊洛沙姆中的一种或两种。
助悬剂为CMC-Na或甘油中的一种。
稳定剂为EDTA-2Na。
抗氧化剂为VE。
本发明所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液的制备方法如下：
（1）将盐酸沙拉沙星微粉化，过400-800目筛；
（2）按处方量称取过筛的盐酸沙拉沙星原料药、注射用植物油、乳化剂和抗氧化剂置恒温磁力搅拌器上加热，混合搅拌均匀得到混合料A；
（3）按处方量称取助悬剂、水溶性乳化剂、稳定剂和注射用水置恒温磁力搅拌器上加热，混合搅拌均匀得到混合料B；
（4）用剪切乳化机以转速剪切条件下，不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切得到初乳；
（5）将上述初乳用注射用水补足余量，转移至高压均质机中，以10-50KPa压力均质4-8次，灌装，钴60射线灭菌，即得产品。
混合料A的搅拌温度为60-80℃；混合料B的搅拌温度为60-80℃；搅拌速度为800-1200r/min。
剪切乳化机的转速为4000-6000r/min，混合剪切时间为10-15min。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明在动物机体内代谢时间延长，在一次注射或减少注射次数的情况下，能够达到以往多次间隔注射次数多时的同样效果，并减少了应激反应，提高了兽医临床治疗效果。对畜禽肌内注射有明显的缓释作用的盐酸沙拉沙星注射液，降低应激反应，减轻养殖劳动强度，提高畜禽养殖的经济效益和社会效益。
本发明同时还提供了一种制备方法，工艺简单，操作方便，减少畜禽的用药次数，节省劳动成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
盐酸沙拉沙星缓释注射液配方见表1。
表1盐酸沙拉沙星缓释注射液的配方
| 原料名称 | 配方比例 |
| 盐酸沙拉沙星原料药（g） | 5.0 |
| 注射用大豆油（g） | 20.0 |
| EDTA-2Na(g) | 0.02 |
| 甘油(g) | 4 |
| 大豆磷脂(g) | 3.50 |
| 吐温80（g） | 3.0 |
| VE（g） | 0.15 |
| 注射用水(g) | 64.33 |
盐酸沙拉沙星缓释注射液配制方法:
（1）将盐酸沙拉沙星微粉化，过500目筛；
（2）按处方量称取过盐酸沙拉沙星原料药、VE、注射用大豆油和大豆磷脂置恒温磁力搅拌器上加热至70℃，在转速为900r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料A；
（3）按处方量称取吐温80、甘油、EDTA-2Na和注射用水置恒温磁力搅拌器上加热至70℃，在转速为900r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料B；
（4）用高剪切乳化机以5000r/min转速剪切条件下，不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切10min，得到初乳；
（5）将上述初乳用注射用水补足余量，转移至高压均质机中，以10KPa压力均质7次，灌装，钴60射线灭菌，即产品。
下面是盐酸沙拉沙星缓释注射液在家兔体内药动学参数的测定。
试验药品：盐酸沙拉沙星注射液(5％)和盐酸沙拉沙星缓释注射液(5％)。
试验动物
新西兰兔10只，健康无病，体重2.0-2.3kg，公、母各半，喂以不含氟喹诺酮类药物的全价饲料。预饲1周，给药前禁食12h，自由饮水，给药后4h，让其自由采食。
试验方法如下：
将20头新西兰兔随机分成2组，每组10只，第1组肌肉普通注射盐酸沙拉沙星注射液，第2组肌肉注射盐酸沙拉沙星缓释注射液，注射剂量均为按每10mg/Kg体重。分别在0.25、0.50、0.75、1.00、2.00、3.00、4.00、8.00、12.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、96.00h时，从家兔耳缘静脉采血2ml，放入含肝素钠的离心管中，于3000r/min离心10min，分离出血浆，取血浆放置2.0ml的离心管中（-20℃保存）。采用HPLC法分析血样的血药浓度及MCPKP软件拟合处理，得出了相关动力学参数，试验结果如表2。
表2盐酸沙拉沙星注射液及缓释注射液在家兔体内主要动力学参数
试验结果表明，本发明盐酸沙拉沙星缓释注射液，具有缓释作用，可使药物在动物机体内代谢时间延长4.54倍。
实施例2
盐酸沙拉沙星缓释注射液的配方见表3。
表3盐酸沙拉沙星缓释注射液的配方
| 原料名称 | 处方比例 |
| 盐酸沙拉沙星原料药（g） | 2.5 |
| 注射用大豆油（g） | 15.0 |
| EDTA-2Na(g) | 0.03 |
| 吐温80(g) | 2.5 |
| CMC-Na(g) | 0.2 |
| VE（g） | 0.02 |
| 注射用水(g) | 79.75 |
盐酸沙拉沙星缓释注射液配制方法：
（1）将盐酸沙拉沙星微粉化，过600目筛；
（2）按处方量称取盐酸沙拉沙星原料药、VE和注射用大豆油置恒温磁力搅拌器上加热至80℃，在转速为800r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料A。
（3）按处方量称取CMC-Na加入注射用水溶胀后，再加入处方量的吐温80和EDTA-2Na置恒温磁力搅拌器上加热至80℃，在转速为800r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料B。
（4）用高剪切乳化机以6000r/min转速剪切条件下，不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切15min，得到初乳；
（5）将上述初乳用注射用水补足余量，转移至高压均质机中，以30KPa压力均质5次，灌装，钴60射线灭菌，即得产品。
下面是盐酸沙拉沙星缓释注射液在家兔体内药动学参数的测定，试验药品和方法如实施例1，得出了相关动力学参数，试验结果如表4。
表4盐酸沙拉沙星注射液及缓释注射液在家兔体内主要动力学参数
试验结果表明，本发明盐酸沙拉沙星缓释注射液，具有缓释作用，可使药物在动物机体内代谢时间延长4.25倍。
本发明对实施例2盐酸沙拉沙星缓释注射液还进行了人工感染鸡大肠杆菌病的治疗效果检测。试验药品、步骤及效果如下。
试验药品：盐酸沙拉沙星注射液(2.5％)和盐酸沙拉沙星缓释注射液。
试验动物：
试验动物选择90只10日龄健康AA肉鸡，随机分成4组，第1组15只，为健康对照组；第2组15只，为感染对照组；第3组30只，为感染后,注射普通盐酸沙拉沙星注射液组；第4组30只，为感染后，注射盐酸沙拉沙星缓释注射液组。
试验菌株：鸡致病性大肠杆菌O78。
试验方法：
除第1组外，每只鸡肌内注射大肠杆菌肉汤培养物0.5mL（1×109CFU/mL），制作人工感染大肠杆菌模型。然后，第3组按5mg/kg体重，肌肉注射2.5%普通盐酸沙拉沙星注射液，2次/天，连用3天；第4组按5mg/kg体重，肌肉注射盐酸沙拉沙星缓释注射液(实施例2)，1次/2天，使用2次，用药后每天观察试验鸡发病死亡情况，连续7天，计算死亡率和治愈率。试验结果见表5。
表5盐酸沙拉沙星注射液及缓释注射液对鸡大肠杆菌病的治疗效果
试验结果表明，本发明药物盐酸沙拉沙星缓释注射液与盐酸沙拉沙星注射液对鸡大肠杆菌病治愈率提高6.7%，治疗效果显著，且使用次数减少，降低了劳动强度。
实施例3
盐酸沙拉沙星缓释注射液的配方见表6。
表6盐酸沙拉沙星缓释注射液配方
| 原料名称 | 处方比例 |
| 盐酸沙拉沙星原料药（g） | 5.0 |
| 注射用玉米油（g） | 28 |
| EDTA-2Na(g) | 0.04 |
| 大豆磷脂(g) | 5.0 |
| CMC-Na(g） | 0.2 |
| VE（g） | 0.1 |
| 注射用水(g) | 61.66 |
盐酸沙拉沙星缓释注射液配制方法:
（1）将盐酸沙拉沙星微粉化，过400目筛；
（2）按处方量称取盐酸沙拉沙星原料药、注射用玉米油、大豆磷脂和VE置恒温磁力搅拌器上加热至60℃，在转速为1200r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料A；
（3）按处方量称取CMC-Na加入注射用水溶胀后，再加入处方量的EDTA-2Na置恒温磁力搅拌器上加热至60℃，在转速为1200r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料B；
（4）用高剪切乳化机以5000r/min转速剪切条件下，不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切12min，得到初乳；
（5）将上述初乳用注射用水补足余量，转移至高压均质机中，以50KPa压力均质4次，灌装，钴60射线灭菌，即得产品。
下面是盐酸沙拉沙星缓释注射液在家兔体内药动学参数的测定试验药品和方法如实施例1，得出了相关动力学参数，试验结果如表7。
表7盐酸沙拉沙星注射液及缓释注射液在家兔体内主要动力学参数
试验结果表明，本发明盐酸沙拉沙星缓释注射液，具有缓释作用，可使药物在动物机体内代谢时间延长3.52倍。
实施例4
盐酸沙拉沙星缓释注射液的配方见表8。
表8盐酸沙拉沙星缓释注射液配方
| 原料名称 | 处方比例 |
| 盐酸沙拉沙星原料药（g） | 10.00 |
| 注射用花生油（g） | 10.00 |
| EDTA-2Na(g) | 0.01 |
| 甘油(g) | 2.25 |
| VE（g） | 0.10 |
| 大豆磷脂(g) | 0.45 |
| 泊洛沙姆(g) | 2.00 |
| 注射用水(g) | 75.19 |
盐酸沙拉沙星缓释注射液配制方法:
（1）将盐酸沙拉沙星微粉化，过800目筛；
（2）按处方量称取盐酸沙拉沙星原料药、注射用大豆油、大豆磷脂和VE置恒温磁力搅拌器上加热至80℃，在转速为1000r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料A；
（3）按处方量称取泊洛沙姆、甘油、EDTA-2Na和注射用水置恒温磁力搅拌器上加热至80℃，在转速为1000r/min的搅拌速度下，混合搅拌均匀得到混合料B；
（4）用高剪切乳化机以4000r/min转速剪切条件下，不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切13min，得到初乳；
（5）将上述初乳用注射用水补足余量，转移至高压均质机中，以20KPa压力均质6次，灌装，钴60射线灭菌，即得产品。
下面是盐酸沙拉沙星缓释注射液在家兔体内药动学参数的测定，试验药品和方法如实施例1，得出了相关动力学参数，试验结果如表9。
表9盐酸沙拉沙星注射液及缓释注射液在家兔体内主要动力学参数
试验结果表明，本发明盐酸沙拉沙星缓释注射液，具有缓释作用，可使药物在动物机体内代谢时间延长4.12倍。
Claims (10)
1.一种盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，由盐酸沙拉沙星、乳化剂、助悬剂、稳定剂、抗氧化剂、注射用植物油和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，各组分的质量百分数为：
盐酸沙拉沙星 2.0-10.0%；
注射用植物油 10.0-30.0%；
乳化剂 0.2-5.0%；
助悬剂 0.05-5.0%；
抗氧化剂 0.01-0.2%；
稳定剂 0.01-0.2%；
注射用水 余量补充至100%。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，注射用植物油为注射用大豆油、注射用玉米油或注射用花生油中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，乳化剂为大豆磷脂、吐温80或泊洛沙姆中的一种或两种。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，助悬剂为CMC-Na或甘油中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，稳定剂为EDTA-2Na。
7.根据权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液，其特征在于，抗氧化剂为VE。
8.一种权利要求1所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
（1）将盐酸沙拉沙星微粉化，过400-800目筛；
（2）按处方量称取过筛的盐酸沙拉沙星原料药、注射用植物油、乳化剂和抗氧化剂置恒温磁力搅拌器上加热，混合搅拌均匀得到混合料A；
（3）按处方量称取助悬剂、水溶性乳化剂、稳定剂和注射用水等置恒温磁力搅拌器上加热，混合搅拌均匀得到混合料B；
（4）用剪切乳化机以转速剪切条件下，不断将混合料A加入混合料B中，混合剪切得到初乳；
（5）将上述初乳用注射用水补足余量，转移至高压均质机中，以10-50KPa压力均质4-8次，灌装，钴60射线灭菌，即得产品。
9.根据权利要求8所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液的制备方法，其特征在于，混合料A的搅拌温度为60-80℃；混合料B的搅拌温度为60-80℃；搅拌速度为800-1200r/min。
10.根据权利要求8所述的盐酸沙拉沙星缓释注射液的制备方法，其特征在于，剪切乳化机的转速为4000-6000r/min，混合剪切时间为10-15min。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN105395476A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-16 | 重庆方通动物药业有限公司 | 盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法 |
| CN105496962A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-04-20 | 临沂大学 | 一种盐酸沙拉沙星中药提取物脂质体及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102641241A (zh) * | 2011-02-21 | 2012-08-22 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂及其制备方法 |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102641241A (zh) * | 2011-02-21 | 2012-08-22 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星混悬乳剂及其制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105395476A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-16 | 重庆方通动物药业有限公司 | 盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法 |
| CN105395476B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-04-13 | 重庆方通动物药业有限公司 | 盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法 |
| CN105496962A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-04-20 | 临沂大学 | 一种盐酸沙拉沙星中药提取物脂质体及其制备方法 |
| CN105496962B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-02-06 | 临沂大学 | 一种盐酸沙拉沙星中药提取物脂质体及其制备方法 |
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