CN100417382C - 一种米诺地尔溶液及其搽片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于治疗斑秃、秃发的米诺地尔外用制剂领域，特别是一种米诺地尔溶液及其搽片的制备方法。其组分配比为每1000毫升米诺地尔溶液中含有米诺地尔5～60克，1，2-丙二醇100～600毫升，95%乙醇200～600毫升，硫代硫酸钠1～5克，四丁基胺盐酸盐0.1～1克及余量为水。其制备方法是取1，2-丙二醇、95%乙醇加热至40℃，加入米诺地尔使溶解；将硫代硫酸钠及四丁基胺盐酸盐加水溶解；将两溶液混合，加水至全量，制得米诺地尔溶液，其质量稳定，溶剂挥散较好，皮肤刺激性小。将米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液0.5～3.0毫升，搽片表面积为10～50平方厘米的吸水的载体构成，并包装于密闭袋中，它剂量准确，安全有效，使用方便。
Description
技术领域：
本发明属于治疗斑秃、秃发的米诺地尔外用制剂领域，特别是一种米诺地尔溶液及其搽片的制备方法。
背景技术：
米诺地尔(MINOXIDIL，成分为6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物)是1963年由美国Upjohn实验室合成，用于治疗高血压的西药小分子药物。1979年美国食品药品管理局(FDA)批准该药的口服剂型上市。在早期临床研究米诺地尔抗高血压作用时，发现口服1个月以上的患者均出现多毛症。在1981年Weiss等人首先报道：用1％米诺地尔溶液局部治疗严重斑秃的病人，有2/3的人长出了新发。早在1986年美国有28所医疗中心对2326例男性型秃发患者进行了治疗，其中1833例完成了12个月的临床试验。研究结果表明，局部使用米诺地尔治疗脱发是有效的，大多数患者感觉到有新头发生长，结论是2％米诺地尔溶液是治疗男性型秃发的合适浓度。1987年美国FDA批准商品名为Rogaine的2％米诺地尔外用溶液上市，用于治疗男性脱发，1996年米诺地尔溶液被批准为OTC药物，自此广泛应用于治疗系列脱发疾病。目前米诺地尔临床常用的外用制剂有溶液剂、凝胶剂。如美国LEMMON公司上市的2％、5％米诺地尔溶液(Minoxidil Topical solution，2％、5％)，以及国内2％米诺地尔溶液(达霏欣)和5％米诺地尔溶液(蔓迪)。这些制剂使用中存在对皮肤刺激性较大，难以掌握剂量，有不安全隐患等问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种治疗斑秃、秃发的对皮肤刺激性较小，溶剂挥散较好，质量更稳定的米诺地尔溶液及其剂量准确、安全有效、使用方便的米诺地尔溶液的搽片。
按照本发明的米诺地尔溶液，包括米诺地尔，1，2-丙二醇，乙醇，其特征在于每1000毫升米诺地尔溶液中含有下列配比的组分：米诺地尔5～60克，1，2-丙二醇100～600毫升，95％乙醇200～600毫升，硫代硫酸钠1～5克，四丁基胺盐酸盐0.1～1克，余量为水。
按照本发明的米诺地尔溶液，其优选的米诺地尔溶液浓度为2％，每1000毫升的2％米诺地尔溶液含有下列配比的组分：
米诺地尔 20克，
1，2-丙二醇 200毫升，
95％乙醇 600毫升，
硫代硫酸钠 2克，
四丁基胺盐酸盐 0.2克，
水 加至1000毫升。
按照本发明的米诺地尔溶液，其另一个优选的米诺地尔溶液浓度为5％，每1000毫升的5％米诺地尔溶液含有下列配比的组分：
米诺地尔 50克，
1，2-丙二醇 500毫升，
95％乙醇 300毫升，
硫代硫酸钠 4克，
四丁基胺盐酸盐 0.5克，
水 加至1000毫升。
按照本发明的每1000毫升的米诺地尔溶液的制备方法：取1，2-丙二醇100～600毫升，95％乙醇200～600毫升，加热至40℃，加入米诺地尔5～60克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠1～5克及四丁基胺盐酸盐0.1～1克加水15～25毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得米诺地尔溶液。
按照本发明的每1000毫升的2％米诺地尔溶液的制备方法：取1，2-丙二醇200毫升，95％乙醇600毫升，加热至40℃，加入米诺地尔20克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠2克及四丁基胺盐酸盐0.2克加水20毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得2％的米诺地尔溶液。
按照本发明的每1000毫升的5％米诺地尔溶液的制备方法，取1，2-丙二醇500毫升，95％乙醇300毫升，加热至40℃，加入米诺地尔50克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠4克及四丁基胺盐酸盐0.5克加水20毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得5％的米诺地尔溶液。
按照本发明的米诺地尔溶液的搽片的制备方法，是将其采用上述方法制得的米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液0.5～3.0毫升，搽片由表面积为10～50平方厘米的吸水纸、棉、合成纤维或其复合材料的载体构成，并且包装于铝塑料、塑料、纸或其复合材料的密闭袋中。
按照本发明的2％米诺地尔溶液的搽片的制备方法，是将其采用上述方法制得的2％米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液1毫升，搽片由表面积为25平方厘米的吸水纸构成，并且包装于铝塑复合袋中。
按照本发明的5％米诺地尔溶液的搽片的制备方法，是将其采用上述方法制得的5％米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液1毫升，搽片由表面积为25平方厘米的吸水纸构成，并且包装于铝塑复合袋中。
具体实施方式
下面结合实施例说明本发明的具体实施方式。
按照本发明的米诺地尔溶液，包括米诺地尔，1，2-丙二醇，乙醇，其特征在于每1000毫升米诺地尔溶液中含有下列配比的组分：米诺地尔5～60克，1，2-丙二醇100～600毫升，95％乙醇200～600毫升，硫代硫酸钠1～5克，四丁基胺盐酸盐0.1～1克，余量为水。
按照本发明的每1000毫升的米诺地尔溶液的制备方法：取1，2-丙二醇100～600毫升，95％乙醇200～600毫升，加热至40℃，加入米诺地尔5～60克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠1～5克及四丁基胺盐酸盐0.1～1克加水15～25毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得米诺地尔溶液。
按照本发明的米诺地尔溶液的搽片的制备方法，是将其采用上述方法制得的米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液0.5～3.0毫升，搽片由表面积为10～50平方厘米的吸水纸、棉、合成纤维或其复合材料的载体构成，并且包装于铝塑料、塑料、纸或其复合材料的密闭袋中。
为了制备质量更稳定，皮肤刺激性更小的米诺地尔溶液，对其组分进行了研究，制成本发明的米诺地尔溶液，尤其是制成了搽片，它是一种剂量准确，安全有效，使用方便的新剂型。
实施例1：制备每1000毫升2％米诺地尔溶液的组分配比为：
米诺地尔 20克，
1，2-丙二醇 200毫升，
95％乙醇 600毫升，
硫代硫酸钠 2克，
四丁基胺盐酸盐 0.2克，
水 加至1000毫升。
每1000毫升的2％米诺地尔溶液的制备方法：取1，2-丙二醇200毫升，95％乙醇600毫升，加热至40℃，加入米诺地尔20克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠2克及四丁基胺盐酸盐0.2克加水20毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得1000毫升的2％米诺地尔溶液。
实施例2：2％米诺地尔溶液的搽片的制备方法：其含有的溶液组分配比、制备方法同实施例1，将实施例1制备的2％米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液1毫升，搽片由表面积为25(5cm×5cm)平方厘米的吸水纸构成，并且包装于铝塑复合袋中。
实施例3：制备每1000毫升5％米诺地尔溶液的组分配比为：
米诺地尔 50克，
1，2-丙二醇 500毫升，
95％乙醇 300毫升，
硫代硫酸钠 4克，
四丁基胺盐酸盐 0.5克，
水 加至1000毫升。
每1000毫升的5％米诺地尔溶液的制备方法：取1，2-丙二醇500毫升，95％乙醇300毫升，加热至40℃，加入米诺地尔50克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠4克及四丁基胺盐酸盐0.5克加水20毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得1000毫升的5％米诺地尔溶液。
实施例4：5％米诺地尔溶液的搽片的制备方法：其含有的溶液组分配比、制备方法同实施例3，将实施例3制备的5％米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液1毫升，搽片由表面积为25(5cm×5cm)平方厘米的吸水纸构成，并且包装于铝塑复合袋中。
根据放置中溶剂挥散及样品残留情况和皮肤的刺激性试验结果，确定本发明的实施例1、实施例3为最佳配方比例。实施例2、实施例4为最佳样品，与按公布上市处方样品溶液比较，本发明的米诺地尔溶液挥散较好，皮肤刺激性小。
表1 溶剂挥散及样品残留情况
| 样品名称 | 实施例1 | 实施例3 | 上市处方配方2％样品 | 上市处方配方5％样品 |
| 30分钟 | 溶剂基本挥发，有白色固体析出. | 溶剂部分挥发，无白色固体析出。 | 溶剂部分挥发，无白色固体析出。 | 溶剂部分挥发，无白色固体析出。 |
| 2小时 | 溶剂完全挥发，无白色固体析出。 | 溶剂基本挥发，无白色固体析出。 | 溶剂基本挥发，可见少量白色小点。 | 溶剂基本挥发，有少量白色固体析出。 |
表2 皮肤刺激性试验结果
将实施例1、实施例3、上市处方配制的样品采用玻璃瓶包装，实施例2、实施例4采用铝塑复合膜包装，上述样品同时在40℃、相对湿度65％条件下放置6个月，进行各项检测指标的比较。
3加速破坏试验测定结果表
结果表明：实施例2、实施例4在贮存过程中，质量最稳定。实施例1、
实施例3、上市处方样品在贮存过程中均出现乙醇含量降低，1，2-丙二醇、米诺地尔含量上升的现象，上市处方样品的杂质量在贮存过程中分别增加了0.71％和0.76％已超过原料的标准规定(不得超过1.5％)，接近国内制剂标准规定(不得超过2.0％)。实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的杂质均无明显改变。实施例2、实施例4的各项检测指标均符合规定，与0月比较基本无变化。
不同样品对培养小鼠触须毛囊生长的影响
采用C57BL/6J近交系乳鼠触须毛囊培养、毛囊显微形态观察方法，研究不同样品在不同培养时间条件下对毛囊生长的影响。出生1周的C57BL/6J近交系乳鼠剪去双侧胡须，75％酒精消毒上唇部，五金条件下剪下双侧胡须垫，置于无菌D-Hanks液中，解剖显微镜下从皮下组织中分离并轻取触须垫眼侧毛囊，每鼠触须垫可取7～9个毛囊，选完整的生长期毛囊，用无菌1640培养液冲洗3遍，备用。取24孔培养板，每孔放入2个毛囊，加入1640培养液和样品，37℃、5％CO2条件下孵育96小时。检测(1)毛囊生长长度测定：在倒置显微镜中装入目镜测微仪，每24小时测毛囊底部至毛干顶部毛囊长度。(2)形态学观察：逐日取毛囊置10％福尔马林液中固定，倒置显微镜下每日观察毛球部及其内部结构形态改变。
表4 对培养小鼠触须毛囊生长的影响试验结果
Claims (9)
1. 一种米诺地尔溶液，包括米诺地尔，1，2-丙二醇，乙醇，其特征在于每1000毫升米诺地尔溶液由下列配比的组分组成：米诺地尔5～60克，1，2-丙二醇100～600毫升，95％乙醇200～600毫升，硫代硫酸钠1～5克，四丁基胺盐酸盐0.1～1克，余量为水。
2. 根据权利要求1所述的米诺地尔溶液，其特征在于每1000毫升米诺地尔溶液由下列配比的组分组成：
米诺地尔 20克，
1，2-丙二醇 200毫升，
95％乙醇 600毫升，
硫代硫酸钠 2克，
四丁基胺盐酸盐 0.2克，
水加至 1000毫升。
3. 根据权利要求1所述的米诺地尔溶液，其特征在于每1000毫升米诺地尔溶液由下列配比的组分组成：
米诺地尔 50克，
1，2-丙二醇 500毫升，
95％乙醇 300毫升，
硫代硫酸钠 4克，
四丁基胺盐酸盐 0.5克，
水 加至1000毫升。
4. 一种制备权利要求1所述的米诺地尔溶液的制备方法，其特征在于取1，2-丙二醇100～600毫升，95％乙醇200～600毫升，加热至40℃，加入米诺地尔5～60克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠1～5克及四丁基胺盐酸盐0.1～1克加水15～25毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得米诺地尔溶液。
5. 根据权利要求4所述的米诺地尔溶液的制备方法，其特征在于取1，2-丙二醇200毫升，95％乙醇600毫升，加热至40℃，加入米诺地尔20克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠2克及四丁基胺盐酸盐0.2克加水20毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得2％的米诺地尔溶液。
6. 根据权利要求4所述的米诺地尔溶液的制备方法，其特征在于取1，2-丙二醇500毫升，95％乙醇300毫升，加热至40℃，加入米诺地尔50克，搅拌使溶解，制得米诺地尔醇溶液，将硫代硫酸钠4克及四丁基胺盐酸盐0.5克加水20毫升，搅拌使溶解，将此溶液加入到上述米诺地尔醇溶液中，搅匀，加水至1000毫升，制得5％的米诺地尔溶液。
7. 一种米诺地尔溶液的搽片的制备方法，其特征在于将权利要求4的制备方法所制得的米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液0.5～3.0毫升，搽片由表面积为10～50平方厘米的吸水纸、棉或其复合材料的载体构成，并且包装于铝塑料、塑料、纸或其复合材料的密闭袋中。
8. 一种米诺地尔溶液的搽片的制备方法，其特征在于将权利要求5的制备方法所制得的2％的米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液1毫升，搽片由表面积为25平方厘米的吸水纸构成，并且包装于铝塑复合袋中。
9. 一种米诺地尔溶液的搽片的制备方法，其特征在于将权利要求6的制备方法所制得的5％的米诺地尔溶液灌装于搽片袋中，每张搽片含米诺地尔溶液1毫升，搽片由表面积为25平方厘米的吸水纸构成，并且包装于铝塑复合袋中。
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