CN1600300A

CN1600300A - 治疗皮癣的复方外用药剂

Info

Publication number: CN1600300A
Application number: CN 03135899
Authority: CN
Inventors: 李跃亨; 马丽芳; 姜涛; 李莉
Original assignee: 李跃亨
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2005-03-30

Abstract

本发明公开了一种治疗皮癣的复方外用药剂，由重量为1－5％的盐酸布替萘芬，1－5％的其它抗真菌药，90－98％的剂型辅料组成；其它抗真菌药包括单用也可任意组合配用的水杨酸、灰黄霉素、阿莫罗芬、唑类和烯丙胺类药；经一定工艺制成软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂和喷雾剂等复方外用剂型药；用于治疗皮肤真菌病，如手足癣、体股癣、花斑癣，具有能提高疗效、降低毒副作用，缩短治疗疗程、减少治疗费用，有效防止复发等突出优点。

Description

治疗皮癣的复方外用药剂

技术领域

本发明涉及一种用于治疗手足癣、体股癣、花斑癣等皮肤真菌感染的复方外用药剂。

背景技术

浅部真菌感染在世界范围内极为普遍，临床主要分为手癣、足癣、体癣、股癣。皮肤真菌感染主要是由三种皮真菌属引起：毛癣菌属，小孢子霉菌属和表皮癣菌属。手足癣主要由深红色毛癣菌和须发癣菌引起，体股癣主要由深红色毛癣菌、须发癣菌和絮状表皮癣菌引起。真菌感染传染性极强，当身体接触到皮真菌菌丝产生的关节分生孢子时会受到感染，由于关节分生孢子能在皮肤及毛发的鳞屑中生存多年，所以真菌感染难以根治，常易复发。

目前，抗真菌药主要有以下几类：(1)多烯类。主要由链霉菌产生，它能与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，使膜分解或透性增加，造成膜内容物外溢而致真菌细胞死亡，但肾脏毒性限制了其临床应用。药物主要有两性霉素B、制霉菌素等。(2)唑类。能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基甾醇蓄积，细胞膜麦角甾醇不能合成，因主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，可分为咪唑类和三唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、联苯苄唑、伏立康唑和泊沙康唑等。(3)烯丙胺类。能抑制角鲨烯环氧化酶，导致角鲨烯积聚及麦角甾醇合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能。因其不干扰细胞色素P450酶系，故毒副作用较低。代表药物有布替萘芬、萘替芬、特比萘芬等^[1]。

发明内容

本发明的目的在于：针对浅部真菌病治疗疗效不理想、易复发、现有药物有一定毒副作用的问题，本申请提供一种用以治疗手足癣、体股癣、花斑癣，能提高疗效、降低毒副作用、缩短治疗疗程、减少治疗费用、有效防止复发的复方外用药剂。

本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在：按重量百分比计，包括有盐酸布替萘芬1-5％，其它抗真菌药1-5％，剂型辅料90-98％。

附加技术特征是：

①所述其它抗真菌药，包括单用也可以任意组合配用的水杨酸、灰黄霉素、阿莫罗芬、唑类、烯丙胺类药，其总重量为复方外用药剂组合物重量的1-5％。

②对于油脂性基质的软膏剂，其所用辅料包括单用也可以任意组合配用的烃类、类脂类和油脂类辅料，其总重量为复方外用药剂组合物重量的90-98％。

③所述烃类包括凡士林、石蜡、液体石蜡；类脂类包括羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油；油脂类包括植物油等。

④对于水溶性基质的软膏剂，其所用辅料为由天然或合成的水溶性高分子物质组成，包括分子量从300-6000的不同分子量的聚乙烯二醇配合而成的混合物。

⑤对于乳膏剂，其所用辅料为油相、水相、乳化剂、防腐剂和保湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中：油相5-70％，水相5-70％，乳化剂1-30％，防腐剂0-5％，保湿剂2-30％。

⑥所述油相包括可单用也可任意组合用的硬脂酸、石蜡、蜂腊、高级醇、液体石蜡、凡士林、植物油；水相通常为水；乳化剂包括可单用也可任意组合用的皂类、硫酸化物、阳离子表面活性剂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚；防腐剂包括可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类和中性化合物类；保湿剂包括可单用也可任意组合用的甘油、丙二醇、山梨醇。

⑦所属皂类包括碱金属皂、有机胺皂；所述硫酸化物包括：硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；所述阳离子表面活性剂包括：洁尔灭、新洁尔灭；所述脂肪酸山梨坦包括：司盘20、司盘40、司盘60、司盘80；所述聚山梨脂类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80；

⑧对于洗剂、搽剂和喷雾剂剂型，其所用辅料均为溶剂、防腐剂、增溶剂、絮凝剂与反絮凝剂、助悬剂和润湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中：溶剂2-98％，防腐剂0-5％，增溶剂0-30％，絮凝剂与反絮凝剂0-30％，助悬剂1-30％，润湿剂0-30％。

⑨所述溶剂包括：可单用也可任意组合使用的水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；增溶剂包括：可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂；絮凝剂与反絮凝剂包括：可单用也可任意组合使用的枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化物；助悬剂包括：可单用也可任意组合使用的甘油、胶树类、植物多糖类、纤维素类；润湿剂包括：可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂。

⑩所述防腐剂包括：单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类：苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛；以及中性化合物类包括：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油；所述助悬剂中的植物多糖类包括：海藻酸钠、琼脂、角叉菜胶、淀粉浆、聚乙酰甲壳素；所述纤维素类包括：甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素。

本发明的优点在于：用盐酸布替萘芬与其它抗真菌药，如水杨酸、灰黄霉素、阿莫罗芬、唑类、烯丙胺类等，按一定配比组合，与适当辅料经一定工艺制成的复方外用药剂，如软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂、喷雾剂，用于治疗皮肤真菌病，如手足癣、体股癣、花斑癣等，能提高疗效、降低毒副作用、缩短治疗疗程、减少治疗费用，有效防止复发。

具体实施方式

本发明以盐酸布替萘芬为主药，辅以其他抗真菌药物及相关辅料，制成复方外用制剂。

主药盐酸布替萘芬重量为1％-5％。盐酸布替萘芬属苄胺类(也属烯丙胺类)衍生物，其作用机制与唑类药物不同。唑类药物系干扰真菌细胞色素P450酶系而达到抑菌的效果，但对哺乳动物细胞中固醇类激素的生物合成有影响，因而具有与内分泌相关的毒副作用；而盐酸布替萘芬则通过选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌麦角甾醇合成受阻和大量角鲨烯聚积，造成真菌细胞膜的形成受阻，导致真菌细胞死亡，从而起到杀死真菌的作用。盐酸布替萘芬具有杀菌效力高，作用时间长，不易复发等优点。盐酸不替萘芬因其不干扰细胞色素P450酶系，不会影响哺乳动物细胞中固醇类激素的生物合成，没有与内分泌相关的毒副作用^[2，3，4]，故其毒副作用小。

其他抗真菌药包括水杨酸、灰黄霉素、阿莫罗芬、唑类(如克霉唑、联苯苄唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、硝酸咪康唑、益康唑、塞康唑、舍它康唑、氟三唑等)、烯丙胺类(如萘替芬、特比萘芬)等，可以单用一种与主药盐酸布替奈芬组合成复方制剂，也可任意两种或两种以上与主药盐酸布替萘芬组合成复方制剂，其在制剂处方中总含重量为1％-5％。

由主药盐酸布替萘芬与辅助抗真菌药物按一定配比组合，与适当辅料经一定工艺可制成相应的剂型。所制得的剂型包括软膏剂、乳膏剂、液体制剂(洗剂、搽剂)喷雾剂等。

所用辅料为上述剂型所需辅料，辅料为各剂型药物总重量的90％-98％，

软膏剂有属于油脂性基质的和属于水溶性基质的。

油脂性基质软膏辅料包括：烃类(凡士林、石蜡、液体石蜡等)、类脂类(羊毛脂、蜂蜡、二甲基桂油)、油脂类(包括植物油等)，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，总含量为剂型总重量的90％-98％。

水溶性基质辅料包括：由天然或合成的水溶性高分子物质组成，包括分子量从300到6000的不同分子量的聚乙二醇配合而成的混合物。

乳膏剂由乳剂型基质辅料组成，包括油相、水相、乳化剂、防腐剂、保湿剂等组合物；油相包括硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十六醇、十八醇等)、液体石蜡、凡士林、植物油等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的5％-70％；水相通常为水，含量为辅料总重量的5％-70％；乳化剂包括：皂类(加碱金属皂、有机胺皂)、硫酸化物(如硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(如洁尔灭、新洁尔灭)、脂肪酸甘油酯(如单硬脂酸甘油酯)、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦(如司盘20、司盘40、司盘60、司盘80)、聚山梨酯类(如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80)、聚氧乙烯脂肪酸酯(如聚氧乙烯40脂肪酸酯)、聚氧乙烯脂肪醇醚等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的1％-30％。防腐剂包括：酸、碱及其盐类(如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙醇、脱氢醋酸、戊二醛等)以及中性化合物类(如三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油等)，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-5％；保湿剂包括：甘油、丙二醇、山梨醇等，可以单用一种也可相互任意两种以上配合使用，含量为辅料总重量的2％-30％。

液体制剂(洗剂、搽剂)和喷雾剂，具相关的辅料由溶剂、防腐剂、增溶剂、絮凝剂与反絮凝剂、助悬剂、润湿剂组成。溶剂包括：水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的2％-98％；防腐剂包括：酸、碱及其盐类(如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等)以及中性化合物类(如三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油等)，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-5％。增溶剂包括：各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％。絮凝剂与反絮凝剂包括：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化物等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％；助悬剂包括甘油、胶树类(阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶)、植物多糖类(如海藻酸钠、琼脂、角叉菜胶、淀粉胶浆、聚乙酰甲壳素等)，可以单用一种也可以相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％。润湿剂包括：各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂等，可以单用一种也可相互任意两种或两种以上配合使用，含量为辅料总重量的0％-30％。

实施例1盐酸布替萘芬乳膏

配方：(1)盐酸布替萘芬10g，(2)酮康唑10g，(3)丙二醇100g，(4)2％氢氧化钠水溶液60g，(5)白凡士林90g，(6)液体石蜡200g，(7)十八醇50g，(8)单硬脂酸甘油酯50g，(9)对羟基苯甲酸丙酯0.5g，(10)薄荷醇5g，(11)硬脂酸聚烃氧(40)酯30g，(12)对羟基苯甲酸甲酯0.5g，(13)蒸馏水394g。

制备方法：将(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)及(10)混合，置水浴70℃-80℃搅拌使溶，再加入(1)搅拌使溶解并保持温度70℃-80℃，此为油相；将(11)(12)加入(13)中使溶解并保持温度70℃-80℃此为水相；将水相缓慢加入油相中，边加边剧烈搅拌使乳化完全，冷却即得。

实施例2盐酸布替萘芬喷雾剂

配方：盐酸布替萘芬10g，水杨酸50g丙二醇200g，乙醇300g，蒸馏水440g。

制备方法：称取盐酸布替萘芬10g，溶于丙二醇200g中；称取水杨酸50g，溶于乙醇300g中，加入蒸馏水440g；将布替萘芬溶液加入水杨酸溶液中，搅拌均匀后迅速分装，密闭。

参考文献

[1]刘超美，抗真菌药物的研究与开发，药学进展.2001，25(4)；213-219

[2]何琪莹，抗真菌新药布替萘芬，国外医药：合成药.生化药.制剂分册.1999.20(3)；178-180

[3]盛春泉，季海涛，新型抗真菌药物的研究进展.国外医学：药学分册.2001，28(6)：347-351

[4]虞瑞尧，外用抗真菌药布替萘芬治疗浅部真菌.国外医学：皮肤性病学分册.1999，25(5)：300-302

[5]毕殿洲，药剂学(第四版).人民卫生出版社，2001.

Claims

1、一种用于治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：按重量百分比计，包括有盐酸布替萘芬1-5％，其它抗真菌药1-5％，剂型辅料90-98％。

2、按照权利要求1所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：所述其它抗真菌药，包括单用也可以任意组合配用的水杨酸、灰黄霉素、阿莫罗芬、唑类、烯丙胺类药，其总重量为复方外用药剂组合物重量的1-5％。

3、按照权利要求1所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：对于油脂性基质的软膏剂，其所用辅料包括单用也可以任意组合配用的烃类、类脂类和油脂类辅料，其总重量为复方外用药剂组合物重量为90-98％。

4、按照权利要求1所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：对于乳膏剂，其所用辅料为油相、水相、乳化剂、防腐剂和保湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中：油相5-70％，水相5-70％，乳化剂1-30％，防腐剂0-5％，保湿剂2-30％。

5、按照权利要求1所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：对于水溶性基质的软膏剂，其所用辅料为由天然或合成的水溶性高分子物质组成。

6、按照权利要求1所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：对于洗剂、搽剂和喷雾剂剂型，其所用辅料均为溶剂、防腐剂、增溶剂、絮凝剂与反絮凝剂、助悬剂和润湿剂的组合物，各组份用量为剂型辅料总重量的百分比重量，其中：溶剂2-98％，防腐剂0-5％，增溶剂0-30％，絮凝剂与反絮凝剂0-30％，助悬剂1-30％，润湿剂0-30％。

7、按照权利要求3所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：所述烃类包括凡士林、石蜡、液体石蜡；类脂类包括羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油；油脂类包括植物油等。

8、按照权利要求4所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：所述油相包括可单用也可任意组合用的硬脂酸、石蜡、蜂腊、高级醇、液体石蜡、凡士林、植物油；水相通常为水；乳化剂包括可单用也可任意组合用的皂类、硫酸化物、阳离子表面活性剂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸脂、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚；防腐剂包括可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类和中性化合物类；保湿剂包括可单用也可任意组合用的甘油、丙二醇、山梨醇。

9、按照权利要求6所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：所述溶剂包括可单用也可任意组合使用的水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、内二醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙脂；增溶剂包括可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂；絮凝剂与反絮凝剂包括可单用也可任意组合使用的枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、氯化物；助悬剂包括可单用也可任意组合使用的甘油、胶树类、植物多糖类、纤维素类；润湿剂包括可单用也可任意组合使用的各种阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、各种非离子表面活性剂。

10、按照权利要求8、9所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：所述硫酸化物包括硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；所述脂肪酸山梨坦包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘80；所述聚山梨脂类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80；所述防腐剂为可单用也可任意组合用的酸、碱及其盐类包括：苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛；以及中性化合物类包括：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油；所述助悬剂中的植物多糖类包括：海藻酸钠、琼脂、角叉菜胶、淀粉浆、聚乙酰甲壳素；纤维素类包括：甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素。

11、按照权利要求5所述的治疗皮癣的复方外用药剂组合物，其特征在于：对水溶性基质软膏剂，所述由天然或合成的水溶性高分子物质作辅料的，包括分子量从300到6000的不同分子量的聚乙二醇配合而成的混合物。