CN107920510A - 中等极性油与抗菌剂的组合在细菌生物膜上的协同抗菌活性 - Google Patents

中等极性油与抗菌剂的组合在细菌生物膜上的协同抗菌活性 Download PDF

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A.约瓦诺维奇
石磊
E.罗谢
P.雷尼克
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Abstract

本发明的组合物包含至少一种中等极性油和至少一种抗菌剂，其组合对细菌生物膜产生协同抗菌效果。公开了减少生物和非生物表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜的方法，以及用于处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、皮肤损伤、粘膜损伤以及其他生物表面的方法。

Description

中等极性油与抗菌剂的组合在细菌生物膜上的协同抗菌活性
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年8月24日提交的美国临时申请号62/209,181的权益。该被引用申请的内容通过引用并入本申请中。
发明领域
概括而言，本发明涉及对细菌生物膜具有抗菌活性的组合物和这样的组合物用于减少生物和非生物表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜的用途。具体而言，所述组合物可以包括(一种或多种)中等极性油和(一种或多种)抗菌剂的组合并且可以用于处理伤口、皮肤损伤、粘膜损伤以及被细菌生物膜感染或污染的其他生物表面。
发明背景
细菌生物膜是附着于表面的细菌群。生物膜中的细菌常常包埋在胞外聚合物(EPS)的自生基质中，该自生基质将细菌团成块并牢固地将菌团附着到下面的表面。通常被称为粘液的细菌生物膜EPS是通常由胞外DNA、蛋白、多糖和各种生物聚合物组成的聚合物团块(conglomeration)。生物膜可以形成在生物或非生物表面上并且可以在工业和临床装置(settings)中普遍存在。
有证据表明，生物膜对人类健康构成重大威胁。生物膜造成体内超过80％的微生物感染(“Research on Microbial Biofilms(微生物生物膜研究)”，National Institutesof Health, PA号: PA-03-047, 2002年12月20日)。生物膜涉及诸如尿道感染、膀胱炎、肺部感染、皮肤感染、粘膜感染、窦感染、耳部感染、痤疮、龋齿、牙周炎、医院感染、开放性伤口和慢性伤口的健康状况。另外，生物膜形成在诸如以下的医学装置上：尿道假体；尿道导管；腹膜导管、腹膜透析导管、用于血液透析和用于化疗剂慢性施用的留置导管(Hickman导管)；心脏植入物诸如起搏器、假体心脏瓣膜、心室辅助装置和合成血管移植物和支架；假体；经皮缝合线；以及气管或呼吸器管道。
在生物膜中生长的细菌表现出对抗生素和抗菌剂的耐受性增加，并且很难显著减少或消除。与不在生物膜内的细菌相比，生物膜内的细菌对抗菌化合物具有增加的耐受性(高达1000倍)，尽管如果在浮游条件下生长，这些相同的细菌对这些试剂敏感(“Researchon Microbial Biofilms(微生物生物膜研究)”，National Institutes of Health，PA号：PA-03-047，2002年12月20日)。在生物膜中生长的细菌在生理学上也不同于在浮游条件下生长的相同细菌。取决于它们在生物膜中所处的位置，生物膜中的细菌被分为不同的代谢状态，并因此显示出与其自由生活对应物不同的表现型。生物膜中细菌的抗微生物耐受性背后的另一理论是EPS的保护作用。EPS可以看作是可以物理阻止外来试剂(即抗菌剂)到达细菌的“筛”或网络。由于EPS、改变的代谢状态和获得的阻力因素，生物膜对抗菌剂和抗生素具有多因素耐受性。而且，大多数抗菌制剂是水基制剂，由于水分子的高表面张力使得抗菌活性物甚至更难以渗透生物膜网络。
伤口、粘膜损伤和皮肤损伤对细菌感染特别敏感。从微生物学角度来看，正常、完整皮肤的主要功能是控制生活在皮肤表面上的微生物群并防止底下的组织被潜在的病原体拓殖和侵袭。皮下组织的暴露诸如伤口、粘膜损伤或皮肤损伤提供了有利于微生物拓殖和增殖的潮湿、温暖和有营养的环境。因为伤口拓殖主要是多微生物的，涉及潜在致病性的众多微生物，任何伤口、粘膜损伤或皮肤损伤都有被感染的某些风险。
伤口常常具有多个愈合障碍。伤口愈合和感染受到细菌在伤口环境内产生稳定、繁荣群落的能力与宿主控制细菌群落的能力之间的关系的影响。由于细菌在附着于表面之后能够快速形成其自身的保护性微环境，即生物膜，随着生物膜群落成熟，宿主控制这些生物体的能力很可能降低，最终影响伤口愈合的能力。愈合延迟的伤口，即慢性伤口，在生物膜形成方面尤其受到关注。有些将生物膜与慢性伤口联系起来(Mertz，2003，Wounds，15：1-9)。诸如糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤的伤口是可能变成慢性伤口的伤口实例。慢性伤口中的细菌生物膜通常不被宿主的免疫系统解决，并且这些生物膜对全身和局部抗菌/抗生素剂的耐受性增加。因此，慢性伤口中的细菌生物膜感染非常难以实质性减少或消除。
伤口、粘膜损伤和皮肤损伤中特别有毒的生物体是革兰氏阳性菌诸如葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)和肠球菌属(Enterococci spp.)。金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(包括耐药菌株诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA))的生物膜在伤口、皮肤损伤和粘膜损伤中已变得越来越成问题。这些生物体，特别是MRSA，可以存在于前鼻孔中，引起鼻腔损伤，这可以扩散到身体的其他部位，在这些部位引起皮肤损伤和粘膜损伤。革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)也是伤口中特别有毒的生物体(Bjarnsholt, 2008, Wound Repair and Regeneration;和Jacobsen, 2011, International Wound Journal)。
近年来，为了处理粘膜损伤、皮肤损伤和慢性伤口(其中许多是被细菌生物膜感染或污染的)，已经进行了众多尝试来使用各种抗生素和抗菌剂。这些试剂属于不同的化学化合物并其中包括诸如万古霉素的肽和诸如莫匹罗星、碘化合物和银/银离子的抗菌剂。但是，许多细菌对这些化合物的耐受性越来越强。
因此，需要安全和有效的组合物，其能够减少伤口、粘膜损伤和皮肤损伤中和其他生物和非生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜。
发明概述
本发明提供了针对细菌生物膜相关领域的上述限制和缺陷的解决方案。具体而言，所述解决方案以组合物中至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油与至少一种抗菌剂的组合为前提。令人意外的是，这种组合对细菌生物膜产生协同抗菌效果。换句话说，协同效果意味着这两种组分的组合(即中等极性油加抗菌剂)对细菌生物膜的总抗菌活性大于当分别测量时每个组分对生物膜的抗菌活性之和。不受理论束缚，假定可分散在油和水介质二者中的中等极性油增强了渗透通过由生物膜细菌产生的胞外聚合物(EPS)，并且增加了抗菌剂的靶向递送。至少一种中等极性油和至少一种抗菌剂的该组合可用于制备能够进行以下的组合物：处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、粘膜损伤、皮肤损伤和/或其他生物表面；减少生物表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜；和/或减少非生物表面(例如医学装置)上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜。
在本发明的一个方面，公开了处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、粘膜损伤或皮肤损伤的方法，所述方法包括向伤口、粘膜损伤或皮肤损伤局部施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油与所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
在本发明的另一方面，公开了减少生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法，所述方法包括向生物表面施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油与所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
在本发明的又一方面，公开了减少非生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法，所述方法包括向非生物表面施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油与所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
在本发明的另一方面，公开了适用于施用于具有细菌生物膜的生物和非生物表面的组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油与所述至少一种抗菌剂在所述组合物中的浓度为为对生物和非生物表面上的细菌生物膜表现出协同抗菌活性的量。
在本发明的又一方面，公开了包含用本发明组合物涂布的表面的制品。
在本发明的上下文中还公开了实施方案1至126。
实施方案1. 一种处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、粘膜损伤或皮肤损伤的方法，所述方法包括向伤口、粘膜损伤或皮肤损伤局部施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
实施方案2. 实施方案1的方法，其中所述组合物还包含适用于局部处理的载体。
实施方案3. 实施方案1或2的方法，其中所述抗菌剂是银化合物、碘化合物或抗生素。
实施方案4. 实施方案1或2的方法，其中所述抗菌剂不是C9-C12脂族醇。在一些方面，实施方案4中的组合物不含/不包括C9-C12脂族醇。
实施方案5. 实施方案1或2的方法，其中所述抗菌剂是银化合物。
实施方案6. 实施方案5的方法，其中所述组合物包含适用于局部处理的载体并且所述载体是振铃凝胶。
实施方案7. 实施方案5或6的方法，其中所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。
实施方案8. 实施方案1或2的方法，其中所述抗菌剂是碘化合物。
实施方案9. 实施方案8的方法，其中所述碘化合物是碘伏(iodophor)。
实施方案10. 实施方案9的方法，其中所述碘伏是卡地姆碘(cadexomer-iodine)。
实施方案11. 实施方案9的方法，其中所述碘伏是聚维酮碘(povidone-iodine)。
实施方案12. 实施方案1或2的方法，其中所述抗菌剂是抗生素。
实施方案13. 实施方案12的方法，其中所述组合物包含适用于局部处理的载体并且所述载体是振铃凝胶。
实施方案14. 实施方案12或13的方法，其中所述抗生素是氨基糖苷抗生素。
实施方案15. 实施方案14的方法，其中所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。
实施方案16. 实施方案12或13的方法，其中所述抗生素是多肽抗生素。
实施方案17. 实施方案16的方法，其中所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。
实施方案18. 实施方案1至17中任一项的方法，其中所述中等极性油是酯。
实施方案19. 实施方案1至18中任一项的方法，其中所述中等极性油是脂肪酸酯。
实施方案20. 实施方案1至19中任一项的方法，其中所述中等极性油是甘油酯。
实施方案21. 实施方案20的方法，其中所述甘油酯为辛酸/癸酸甘油酯。
实施方案22. 实施方案21的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至40％w/w。
实施方案23. 实施方案21的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至15％w/w。
实施方案24. 实施方案1至23中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阳性细菌生物膜。
实施方案25. 实施方案24的方法，其中所述革兰氏阳性细菌生物膜是葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)。
实施方案26. 实施方案25的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
实施方案27. 实施方案26的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
实施方案28. 实施方案1至23中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阴性细菌生物膜。
实施方案29. 实施方案28的方法，其中所述革兰氏阴性细菌生物膜是假单胞菌属(Pseudomonas sp.)。
实施方案30. 实施方案29的方法，其中所述假单胞菌属(Pseudomonas sp.)是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
实施方案31. 实施方案1至30中任一项的方法，其中所述伤口是慢性伤口。
实施方案32. 实施方案31的方法，其中所述慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤。
实施方案33. 实施方案1至30中任一项的方法，其中所述皮肤损伤或粘膜损伤是水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤或感染。
实施方案34. 实施方案1至33中任一项的方法，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂在所述组合物中的浓度为对所述生物膜表现出协同抗菌活性的量。
实施方案35. 实施方案1至34中任一项的方法，其中所述辛醇-水分配系数(logP)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water)Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
实施方案36. 一种减少生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法，所述方法包括向所述生物表面施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
实施方案37. 实施方案36的方法，其中所述组合物还包含载体。
实施方案38. 实施方案36或37的方法，其中所述抗菌化合物是银化合物、碘化合物或抗生素。
实施方案39. 实施方案36或37的方法，其中所述抗菌剂不是C9-C12脂族醇。在一些方面，实施方案39中的组合物不含/不包括C9-C12脂族醇。
实施方案40. 实施方案36或37的方法，其中所述抗菌剂是银化合物。
实施方案41. 实施方案40的方法，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
实施方案42. 实施方案40或41的方法，其中所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。
实施方案43. 实施方案36或37的方法，其中所述抗菌剂是碘化合物。
实施方案44. 实施方案43的方法，其中所述碘化合物是碘伏。
实施方案45. 实施方案44的方法，其中所述碘伏是卡地姆碘。
实施方案46. 实施方案44的方法，其中所述碘伏是聚维酮碘。
实施方案47. 实施方案36或37的方法，其中所述抗菌剂是抗生素。
实施方案48. 实施方案47的方法，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
实施方案49. 实施方案47或48的方法，其中所述抗生素是氨基糖苷抗生素。
实施方案50. 实施方案49的方法，其中所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。
实施方案51. 实施方案47或48的方法，其中所述抗生素是多肽抗生素。
实施方案52. 实施方案51的方法，其中所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。
实施方案53. 实施方案36至52中任一项的方法，其中所述中等极性油是酯。
实施方案54. 实施方案36至53中任一项的方法，其中所述中等极性油是脂肪酸酯。
实施方案55. 实施方案36至54中任一项的方法，其中所述中等极性油是甘油酯。
实施方案56. 实施方案55的方法，其中所述甘油酯是辛酸/癸酸甘油酯。
实施方案57. 实施方案56的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至40％w/w。
实施方案58. 实施方案56的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至15％w/w。
实施方案59. 实施方案36至58中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阳性细菌生物膜。
实施方案60. 实施方案59的方法，其中所述革兰氏阳性细菌生物膜是葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)。
实施方案61. 实施方案60的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
实施方案62. 实施方案61的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
实施方案63. 实施方案36至58中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阴性细菌生物膜。
实施方案64. 实施方案63的方法，其中所述革兰氏阴性细菌生物膜是假单胞菌属(Pseudomonas sp.)。
实施方案65. 实施方案64的方法，其中所述假单胞菌属(Pseudomonas sp.)是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
实施方案66. 实施方案36至65中任一项的方法，其中所述生物表面是慢性伤口。
实施方案67. 实施方案66的方法，其中所述慢性伤口是糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤。
实施方案68. 实施方案36至65中任一项的方法，其中所述生物表面是皮肤损伤或粘膜损伤。
实施方案69. 实施方案68的方法，其中所述皮肤损伤或粘膜损伤是水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤或感染。
实施方案70. 实施方案36至69中任一项的方法，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂在所述组合物中的浓度为对所述生物膜表现出协同抗菌活性的量。
实施方案71. 实施方案36至70中任一项的方法，其中所述辛醇-水分配系数(logP)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water)Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
实施方案72. 一种减少非生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法，所述方法包括向所述非生物表面施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
实施方案73. 实施方案72的方法，其中所述组合物还包含适用于施用于非生物表面的载体。
实施方案74. 实施方案72或73的方法，其中所述非生物表面是医学装置。
实施方案75. 实施方案74的方法，其中所述医学装置是尿道假体、尿道导管、腹膜导管、腹膜透析导管、用于血液透析的留置导管、用于施用化疗剂的留置导管、心脏植入物、起搏器、假体心脏瓣膜、心室辅助装置、合成血管移植物、合成血管支架、假体、经皮缝合线、气管管道或呼吸器管道。
实施方案76. 实施方案72至75中任一项的方法，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂在所述组合物中的浓度为对所述生物膜表现出协同抗菌活性的量。
实施方案77. 实施方案72至76中任一项的方法，其中所述辛醇-水分配系数(logP)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water)Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
实施方案78. 一种组合物，其包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂在所述组合物中的浓度为对生物和非生物表面表现出协同抗菌活性的量。
实施方案79. 实施方案78的组合物，其中所述组合物还包含载体。
实施方案80. 实施方案79的组合物，其中所述载体是适用于施用于非生物表面的载体。
实施方案81. 实施方案79的组合物，其中所述载体是药物载体。
实施方案82. 实施方案81的组合物，其中所述药物载体是洗液、溶液、混悬液、液体、乳液、乳膏、凝胶、振铃凝胶、软膏、糊膏、气溶胶喷雾、气溶胶泡沫、非气溶胶喷雾、非气溶胶泡沫、膜或片。
实施方案83. 实施方案78至82中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是银化合物、碘化合物或抗生素。
实施方案84. 实施方案78至82中任一项的组合物，其中所述抗菌剂不是C9-C12脂族醇。在一些方面，实施方案84中的组合物不含/不包括C9-C12脂族醇。
实施方案85. 实施方案78至82中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是银化合物。
实施方案86. 实施方案85的组合物，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
实施方案87. 实施方案85或86的组合物，其中所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。
实施方案88. 实施方案85至87中任一项的组合物，其中所述银化合物的浓度为0.1至5％ w/w。
实施方案89. 实施方案78至82中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是碘化合物。
实施方案90. 实施方案89的组合物，其中所述碘化合物是碘伏。
实施方案91. 实施方案90的组合物，其中所述碘伏是卡地姆碘。
实施方案92. 实施方案91的组合物，其中所述卡地姆碘的浓度为40至60％ w/w。
实施方案93. 实施方案90的组合物，其中所述碘伏是聚维酮碘。
实施方案94. 实施方案93的组合物，其中所述聚维酮碘的浓度为1至20％ w/w。
实施方案95. 实施方案78至82中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是抗生素。
实施方案96. 实施方案95的组合物，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
实施方案97. 实施方案95或96的组合物，其中所述抗生素是氨基糖苷抗生素。
实施方案98. 实施方案97的组合物，其中所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。
实施方案99. 实施方案98的组合物，其中所述庆大霉素或硫酸庆大霉素的浓度为0.1至5％ w/w。
实施方案100. 实施方案95或96的组合物，其中所述抗生素是多肽抗生素。
实施方案101. 实施方案100的组合物，其中所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。
实施方案102. 实施方案101的组合物，其中所述粘菌素或硫酸粘菌素的浓度为0.01至2％ w/w。
实施方案103. 实施方案78至102中任一项的方法，其中所述中等极性油是酯。
实施方案104. 实施方案78至103中任一项的方法，其中所述中等极性油是脂肪酸酯。
实施方案105. 实施方案78至104中任一项的方法，其中所述中等极性油是甘油酯。
实施方案106. 实施方案105的组合物，其中所述甘油酯是辛酸/癸酸甘油酯。
实施方案107. 实施方案106的组合物，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至40％ w/w。
实施方案108. 实施方案106的组合物，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至15％ w/w。
实施方案109. 实施方案78至108中任一项的组合物，其中所述细菌生物膜是革兰氏阳性细菌生物膜。
实施方案110. 实施方案109的组合物，其中所述革兰氏阳性细菌生物膜是葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)。
实施方案111. 实施方案110的组合物，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
实施方案112. 实施方案111的组合物，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
实施方案113. 实施方案78至108中任一项的组合物，其中所述细菌生物膜是革兰氏阴性细菌生物膜。
实施方案114. 实施方案113的组合物，其中所述革兰氏阴性细菌生物膜是假单胞菌属(Pseudomonas sp.)。
实施方案115. 实施方案114的组合物，其中所述假单胞菌属(Pseudomonas sp.)是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
实施方案116. 实施方案78至115中任一项的组合物，其中所述生物表面是慢性伤口。
实施方案117. 实施方案116的组合物，其中所述慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤。
实施方案118. 实施方案78至115中任一项的组合物，其中所述生物表面是皮肤损伤或粘膜损伤。
实施方案119. 实施方案118的组合物，其中所述皮肤损伤或粘膜损伤是水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤或感染。
实施方案120. 实施方案78至119中任一项的组合物，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
实施方案121. 一种包含用实施方案78至115中任一项的组合物涂布的表面的制品。
实施方案122. 实施方案121的制品，其中所述制品是医学装置。
实施方案123. 实施方案121的制品，其中所述医学装置是尿道假体、尿道导管、腹膜导管、腹膜透析导管、用于血液透析的留置导管、用于施用化疗剂的留置导管、心脏植入物、起搏器、假体心脏瓣膜、心室辅助装置、合成血管移植物、合成血管支架、假体、经皮缝合线、气管管道或呼吸器管道。
实施方案124. 实施方案121至123中任一项的制品，其中所述生物膜不存在于涂布表面上。
实施方案125. 实施方案121至123中任一项的制品，其中所述生物膜存在于涂布表面上。
实施方案126. 实施方案121至125中任一项的制品，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
除非另外指明，否则本文表达的百分数值是重量百分数并且相对于总组合物的重量而言。举例来说，10克某成分在100克包含该10克成分的组合物中，则在组合物中该成分为10重量％。
在细菌生物膜的上下文中，术语“减少(reduce)”、“减少(reduced)”、“减少(reducing)”或“减少(reduction)”是指存在于生物膜中细菌计数的减少。
在处理生物表面上的细菌生物膜或处理粘膜损伤、伤口或皮肤损伤的上下文中，术语“处理(treat)”、“处理(treated)”或“处理(treating)”是指细菌生物膜的任何可测量的减少或完全消除，和/或粘膜损伤、伤口或皮肤损伤的治疗性改善。
在处理细菌生物膜或处理伤口、粘膜损伤或皮肤损伤的上下文中，术语“有效”是指足以实现期望的、预期的或预计的结果，包括治疗性改善。
在细菌生物膜的上下文中，术语“消除(eliminate)”、“消除(eliminated)”、“消除(eliminating)”或“消除(elimination)”是指彻底根除存在于生物膜中的细菌。
本文所使用的术语“伤口”是指皮肤或粘膜的外部伤口且包括慢性和急性伤口。
如本领域普通技术人员之一所理解，术语“约(about)”或“约(approximately)”被定义为接近，并且在一个非限制性实施方案中，该术语被定义为在10％以内，优选在5％以内，更优选在1％以内，最优选在0.5％以内。
词语“包含(comprising)”(以及“包含(comprising)”的任何形式，诸如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及“具有(having)”的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及“包括(including)”的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“包含(containing)”(以及“包含(containing)”的任何形式，诸如“包含(contains)”和“包含(contain)”)是包含性的即开放式的，且不排除其他的、未陈述的要素或方法步骤。
当与术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“包含(containing)”(或这些词语的任何变体)结合使用时，单数形式的使用可能是指“一个”，但也符合“一个或多个”、“至少一个”，“一个或多个”的意思。
在其使用时组合物和方法可以“包括整个说明书中公开的任何成分或步骤”、“基本上由整个说明书中公开的任何成分或步骤组成”或“由整个说明书中公开的任何成分或步骤组成”。
考虑到了关于本发明的任何方法或组合物可以实施本说明书中讨论的任何实施方案，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
根据下面的详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解的是，尽管指出了本发明的具体实施方案，但是详细描述和具体实施例仅仅是以示例的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域那些技术人员而言从该详细描述中显而易见。
附图简述
图1显示与润湿对照物相比用各种极性的各种油处理后的体外金黄色葡萄球菌(S. aureus)生物膜模型中细菌的对数(log)减少。
图2显示参考标准物的保留时间与CAPMUL MCM的保留时间的比较以按照ASTM方法计算CAPMUL MCM的log P值。
图3显示与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于卡地姆碘的制剂)处理后的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型中细菌的对数(log)减少。
图4显示与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于氯化银的制剂)处理后的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型中细菌的对数(log)减少。
图5显示与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(其他基于银的制剂)处理后的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型中细菌的对数(log)减少。
图6显示与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于聚维酮碘的制剂)处理后的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型中细菌的对数(log)减少。
图7显示与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于庆大霉素的制剂)处理后的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型中细菌的对数减少。
图8显示与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于粘菌素的制剂)处理后的铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型中细菌的对数减少。
发明详述
本发明涉及可用于减少表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法和组合物。具体而言，本发明提供了对细菌生物膜表现出活性的组合物，以及使用该组合物通过减少细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜来处理被细菌生物膜感染或污染的生物和非生物表面的方法。一方面，本发明涉及可用于处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、皮肤损伤、粘膜损伤和其他生物表面的方法和组合物。另一方面，本发明涉及可用于减少非生物表面(诸如医学装置)上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜的方法和组合物。
本发明的组合物包含至少一种中等极性油和至少一种抗菌剂。令人意外的是，所述至少一种中等极性油与所述至少一种抗菌剂的组合对细菌生物膜产生协同抗菌效果。换句话说，这两种组分的组合(即中等极性油加抗菌剂)对细菌生物膜的总抗菌活性大于当单独测量时每个组分对生物膜的抗菌活性之和。
I. 组合物
本发明的组合物包含至少一种中等极性油和至少一种抗菌剂，这两者在下文中以非限制性的方式描述。所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂在组合物中的浓度是对细菌生物膜表现出协同抗菌活性的量。
本发明的组合物还可以包括可接受的载体，诸如适用于局部用产品的载体或适用于施用于非生物表面诸如医学装置的载体。所述载体还可以是适用于施用于生物表面(包括局部表面)的药物载体。本发明的组合物可以包含适合局部处理皮肤、粘膜和伤口的载体。载体的非限制性实例包括洗液、溶液、混悬液、液体、乳液、乳膏、凝胶、振铃凝胶、软膏、糊膏、气溶胶喷雾、气溶胶泡沫、非气溶胶喷雾、非气溶胶泡沫、膜、粉末和片。可以将组合物浸渍在纱布、绷带或其他伤口敷料中。适合局部处理皮肤、粘膜和伤口的载体的非限制性实例包括在US 6399092中公开的那些，通过引用结合在本文中。适用于局部处理皮肤、粘膜和伤口的载体的其他实例包括聚乙二醇软膏。特别合适的载体包括振铃凝胶，其为通常透明的粘性微乳液，并且当被机械振动激发时呈现振铃现象。振铃凝胶可以是O/W或W/O型。振铃凝胶固有地是粘稠的，不需要添加增稠剂来提供粘稠组合物。振铃凝胶制剂在本领域中是已知的。振铃凝胶载体制剂的实例包含水、甘油酯(诸如CAPMUL® MCM)和泊洛沙姆(poloxamer)(诸如泊洛沙姆-407)。振铃凝胶特别适用于局部施用于诸如伤口或皮肤，因为粘稠组合物在施用时不会从伤口流出或流出皮肤。本发明使用振铃凝胶载体的另一个好处是由于不需要增稠剂，所以干扰组合物的协同活性的成分的可能性较小，并且当施用于生物表面诸如皮肤或伤口时刺激的可能性较小。当在室温(22°-25℃)、10rpm下1分钟用Brookfield粘度计测量(具有小样品适配器、＃14转子、6R腔室)时，本发明的振铃凝胶载体的粘度值可以是至少6250cps，或至少12,500cps，或至少25,000cps，或至少50,000cps，或至少60,000cps，或至少75,000cps，或6250cps至125,000cps，或12,500cps至125,000cps，或25,000cps至125,000cps，或50,000cps至125,000cps，或60,000cps至125,000cps，或75,000cps至125,000cps。
本发明的组合物可以进一步包含适用于施用于生物学表面或非生物学表面的组合物的功能性成分。非限制性实例包括吸收剂、超吸收剂、抗菌剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、填充剂(bulking agent)、螯合剂、着色剂、杀生物剂、除臭剂、乳液稳定剂、成膜剂、香料成分、湿润剂、溶解剂(lytic agent)、酶促剂、遮光剂、氧化剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、还原剂、润肤调理剂、湿肤调理剂、增湿剂、表面活性剂、乳化剂、清洁剂、发泡剂、助溶剂、溶剂、悬浮剂、粘度控制剂(流变改性剂)、增粘剂(增稠剂)和推进剂。合适的功能性成分的列表和专论在McCutcheon的卷1 Emulsifiers & Detergents和卷2 Functional Materials,2001中公开，通过引用结合在本文中。
本发明的组合物可以进一步包含药物活性成分、美容活性成分和适用于局部使用的创伤剂。组合物可以是无菌的或用防腐剂保存。在一些实施方案中，所述组合物不含C9-C12脂族醇。在一些实施方案中，所述组合物不含有机酸。在一些实施方案中，所述组合物不含单月桂酸甘油酯。
本发明的组合物可以包装在任何合适的包装构造中。非限制性实例包括瓶子、洗剂泵、toddle、管子、罐子、非气溶胶泵喷雾器、气溶胶容器、小袋和小包。这些包装可以构造为用于一次性使用或多次使用管理。
A. 中等极性油
本发明的组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油。在一些实施方案中，辛醇-水分配系数(log P)为0.7至1.9。在其他实施方案中，辛醇-水分配系数(log P)为0.7至1.8。辛醇-水分配系数“K ow ”也表示为“P”，是在给定温度下稀溶液中在正辛醇和水中的化学品的平衡摩尔浓度的比率。该值通常表示为该系数的十进制对数，表示为“log K ow ”，也表示为“log P”。辛醇-水分配系数是物质的疏水性和亲水性的量度。非极性(疏水性)化合物具有高log P，而极性(亲水性)化合物具有低log P。中等极性化合物具有在非极性和极性化合物之间log P。为了本发明的目的，中等极性化合物具有0.5至2.0，或0.7至1.9，或0.7至1.8的log P。为了本发明的目的，术语“中等极性油”与术语“中等极性化合物”可互换使用，并且是指log P为0.5至2.0、或0.7到1.9、或0.7到1.8的在室温下为液态或固态的化合物。
存在许多用于确定物质的辛醇-水分配系数的方法。然而，为了本发明的目的，辛醇-水分配系数值的实验测定使用反相(RP)HPLC方法。一种这样的方法见述于ASTMStandard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimationby Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92](2005年再批准)，通过引用结合在本文中。该ASTM方法的方法如下。将测试物质(溶质)注射到包含固相载体的液相色谱柱上，在固相载体上已经结合了市售长链烃(例如C8或C18)。通过在流动相和静止的烃相之间分配，注射到这种柱上的化学品沿柱移动。通常使用甲醇/水溶剂系统来洗脱溶质，随后使用紫外/可见光吸收检测器、折光指数检测器、电化学检测器或其他合适的检测器来分析溶质。如果测试物质不适合通过可得的LC检测器进行检测，则分析者可以收集柱流出物的级分并使用气相色谱、液体闪烁或其他适当的技术来分析测试物质。测试化合物的K ow 由使用在校准步骤中确定的数据从log (t R − t o )与log K ow 的关系曲线获得的线性回归方程估计，所述校准步骤包括将参考化学品的混合物注入色谱。获得了在结构上类似于测试化学品的许多参考化合物(通常在5和10种之间)的log (t R − t o )与log K ow 的关系的校准曲线图。许多化学品的测得的log K ow 值的列表是可得的。如果关于结构上相关化合物的分配系数的数据不可得，则可以使用其他参考化合物获得更通用的校准曲线图。参考化合物或测试化学品的保留时间(t R )是从样品注入到洗脱的参考化合物或测试化学品的最大浓度(峰高)的时间。内标物的保留时间(t o )是从样品注入到洗脱的内标物的最大浓度(峰高)的时间。每个未知物的归一化保留时间是t R − t o 。对结果进行计算并记录如下。使用参考化合物的log (t R − t o )与log K ow 的关系图，计算log K ow = a log (t R − t o ) + b形式的线性回归方程，其中a和b分别是斜率和截距。从该标准曲线或回归方程，计算测试化合物的与测得的log (t R − t o )对应的估计log K ow 。记录每种缓冲或未缓冲洗脱液的log (t R − t o )与log K ow 关系的标准曲线，或记录log K ow = a log (t R − t o )+ b形式的回归方程。在一些实施方案中，所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
或者，为了本发明的目的，所述辛醇-水分配系数值(log P)可以从ExploringQSAR, 卷1 Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology和卷2,Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants, Corwin Hansch, ACSProfessional Reference Book, 1995中定义并列出的“优选”或“良好”值获得，以上两个文献通过引用结合到本文中。
发明人通过实验确定，中等极性油(即log P为0.5-2.0的油)对生物膜表现出一些抗菌活性，而非极性和极性油通常对生物膜未表现出非常高的抗菌活性。与润湿对照物相比用各种极性的各种油处理后体外金黄色葡萄球菌(S. aureus)生物膜模型中细菌的对数(log)减少示于图1中。从图1中可以看出，与具有在0.5-2.0范围内的log P的化合物相比，具有在0.5-2.0范围之外的log P的化合物对生物膜未表现出非常高的抗微生物活性。具有在0.5至2.0范围外的log P的化合物包括三乙酸甘油酯、苯甲酸甲酯、乙酸二乙酯(diethylacetate)、MONOMULS®(单月桂酸甘油酯)、肉豆蔻酸异丙酯和油酸。具有在0.5至2.0范围内的log P的化合物包括间苯二酚、茴香醇、苯甲酸、苯甲醇、乙酸乙酯、没食子酸乙酯、苯氧基乙醇、苯乙醇、没食子酸丙酯和辛酸/癸酸甘油酯，并示于下表1中。
在一些实施方案中，中等极性油是酯。酯是酸和醇之间形成的共价化合物。在其他实施方案中，中等极性油是脂肪酸酯，脂肪酸酯是在脂肪酸和醇之间形成的化合物。在其他实施方案中，中等极性油是甘油酯。甘油酯主要是脂肪酸甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯。一种这样的甘油酯是辛酸/癸酸甘油酯。辛酸/癸酸甘油酯可以商品名CAPMUL® MCM,NF得自Abitec Company，以商品名IMWITOR 742得自Sasol Olefins & Surfactants GmbH。辛酸/癸酸甘油酯也以其同义词公知：辛酸/癸酸甘油酯(caprylic/capric glycerides)(INCI名称)；单甘油酯和双甘油酯(mono- and di-glycerides)(NF名称)；单辛酸癸酸甘油酯(glycerol monocaprylocaprate)；中链甘油单酯和甘油二酯；C8-10单-，二-，三-甘油酯；和甘油单-和二辛酸/癸酸酯。辛酸/癸酸甘油酯的辛醇-水分配系数值为1.21，通过上述ASTM方法实验测定。辛酸/癸酸甘油酯是中链脂肪酸(主要是辛酸和癸酸)的单-甘油二酯。它是单酰基甘油(主要是单-O-辛酰基甘油和单-O-癸酰基甘油)的混合物，包含可变量的二酰基甘油和三酰基甘油。它通过用辛酸和癸酸直接酯化甘油而获得。CAPMUL MCM, NF和IMWITOR 742满足USP/NF 关于“甘油单酯和甘油二酯” NF专论的要求。
表1
所述中等极性油和所述抗菌剂组分在组合物中的浓度为对细菌生物膜表现出协同抗菌活性的量。所述中等极性油在组合物中的浓度可随不同油而变化，但通常可为1至50% w/w，或1至40% w/w，或1至30% w/w，或1至25% w/w，或1至20% w/w，或1至10% w/w，或5至10%w/w，或5至11% w/w，或5至12% w/w，或5至15% w/w，或5至25% w/w，或5至30% w/w，或5至40%, w/w，或5至50% w/w，或6至50% w/w，或6至40% w/w，或6至30% w/w，或6至25% w/w，或6至20% w/w，或6至15% w/w，或6至12% w/w，或6至11% w/w，或6至10% w/w，或7至50% w/w，或7至40% w/w，或7至30% w/w，或7至25% w/w，或7至20% w/w，或7至15% w/w，或7至12% w/w，或7至11% w/w，或7至10% w/w，或8至50% w/w，或8至40% w/w，或8至30% w/w，或8至25% w/w，或8至20% w/w，或8至15% w/w，或8至12% w/w，或8至11% w/w，或8至10% w/w，或9至50%w/w，或9至40% w/w，或9至30% w/w，或9至25% w/w，或9至20% w/w，或9至15% w/w，或9至12%w/w，或9至11% w/w，或9至10% w/w，或至少5% w/w，或至少6% w/w，或至少7% w/w，或至少8%w/w，或至少9% w/w，或至少10% w/w。在一些实施方案中，所述中等极性油是酯、脂肪酸酯或甘油酯且在组合物中的浓度为6至50% w/w，或6至40% w/w，或6至30% w/w，或6至25% w/w，或6至20% w/w，或6至15% w/w，或6至12% w/w，或6至11% w/w，或6至10% w/w，或7至50% w/w，或7至40% w/w，或7至30% w/w，或7至25% w/w，或7至20% w/w，或7至15% w/w，或7至12%w/w，或7至11% w/w，或7至10% w/w，或8至50% w/w，或8至40% w/w，或8至30% w/w，或8至25%w/w，或8至20% w/w，或8至15% w/w，或8至12% w/w，或8至11% w/w，或8至10% w/w，或9至50%w/w，或9至40% w/w，或9至30% w/w，或9至25% w/w，或9至20% w/w，或9至15% w/w，或9至12%w/w，或9至11% w/w，或9至10% w/w，或至少6% w/w，或至少7% w/w，或至少8% w/w，或至少9%w/w，或至少10% w/w。在一些实施方案中，所述中等极性油为癸酸/辛酸甘油酯并且在所述组合物中的浓度为6至50% w/w，或6至40% w/w，或6至30% w/w，或6至25% w/w，或6至20% w/w，或6至15% w/w，或6至12% w/w，或6至11% w/w，或6至10% w/w，或7至50% w/w，或7至40%w/w，或7至30% w/w，或7至25% w/w，或7至20% w/w，或7至15% w/w，或7至12% w/w，或7至11%w/w，或7至10% w/w，或8至50% w/w，或8至40% w/w，或8至30% w/w，或8至25% w/w，或8至20%w/w，或8至15% w/w，或8至12% w/w，或8至11% w/w，或8至10% w/w，或9至50% w/w，或9至40%w/w，或9至30% w/w，或9至25% w/w，或9至20% w/w，或9至15% w/w，或9至12% w/w，或9至11%w/w，或9至10% w/w，或至少6% w/w，或至少7% w/w，或至少8% w/w，或至少9% w/w，或至少10% w/w。
B. 抗菌剂
本发明的组合物包含至少一种抗菌剂。各种抗菌剂适用于本发明。合适的抗菌剂包括银化合物，诸如以下非限制性实例：元素银、银纳米颗粒、银沸石、磺胺嘧啶银、离子化银以及银盐诸如氯化银和硝酸银。其他合适的抗菌剂包括碘化合物，诸如以下非限制性实例：碘、碘酊、卢戈氏(Lugol’s)碘溶液、碘化物、碘局部用溶液、与烷基芳氧基聚乙烯的磷酸酯络合的碘、双碘喹啉(iodoquinol)、恩地氯铵碘(undecoylium chloride-iodine)、壬基苯氧基聚乙醇-碘络合物、碘伏诸如聚维酮碘(PVP-碘)、聚乙烯醇-碘、聚乙烯基噁唑烷酮-碘、聚乙烯基咪唑-碘、聚乙烯基吗啉酮-碘和聚乙烯基己内酰胺-碘、壬基酚乙氧基化物-碘、可溶性淀粉-碘、β-环糊精-碘、聚氧乙烯聚氧丙烯缩合物-碘、乙氧基化直链醇-碘和卡地姆碘。合适的抗菌剂的其他非限制性实例包括：季铵化合物诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵(cetalkonium chloride)、氯化十六烷基吡啶鎓、西曲氯铵(cetrimonium)、西曲溴铵(cetrimide)、多法氯铵(dofanium chloride)、四乙基溴化铵、二癸基二甲基氯化铵和溴化度米芬；含氯化合物诸如次氯酸钠、次氯酸钙和二氧化氯；过氧化氢；苯甲酸及其盐；过氧化苯甲酰；苯甲醇；双吡啶硫酮盐；硼酸；樟脑甲酚(camphorated metacresol)；樟脑苯酚(camphorated phenol)；氯丁醇；卤卡班(cloflucarban)；氨苯砜；脱氢乙酸及其盐；乙醇；六氯芬(hexachlorophene)；hexitidine；己基间苯二酚；羟基苯甲酸及其盐；异丙醇；乙酸麦芬胺；吡啶硫酮镁；汞溴红；氯化邻羟基苯汞(mercufenol chloride)；对羟基苯甲酸甲酯；甲硝唑及其衍生物；莫匹罗星及其盐；呋喃西林；正丙醇；有机过氧化物；对-氯-间-二甲苯酚；苯酚；苯氧基乙醇；苯基醇；苯乙醇；硫化硒；氧氯苯磺酸钠(sodium oxychlorosene)；磺胺醋酰钠(sodium sulfacetamide)；山梨酸及其盐；硫；四氯水杨酰苯胺；麝香草酚；三溴沙伦；三氯卡班(triclocarbon)；三氯生；和吡啶硫酮锌。
抗生素和抗菌肽也是合适的抗菌剂。合适的抗生素包括多肽抗生素，其实例有粘菌素(多粘菌素E)、粘菌素A(多粘菌素E1)、粘菌素B(多粘菌素E2)、硫酸粘菌素、多粘菌素甲磺酸钠(colistimethate sodium)、放线菌素、杆菌肽和多粘菌素B。其他适合的抗生素包括氨基糖苷抗生素，其实例有庆大霉素、硫酸庆大霉素、新霉素、卡那霉素和托普霉素。其他合适的抗生素包括糖肽抗生素，其实例有万古霉素、替考拉宁、替拉万星(telavancin)、雷莫拉宁(ramoplanin)、迪卡拉宁(decaplanin)和博来霉素。其他合适的抗生素包括大环内酯抗生素，其实例有阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素、泰利霉素、螺旋霉素和醋竹桃霉素。其他合适的抗生素包括莫匹罗星、莫匹罗星钙和瑞帕普林。
在一些实施方案中，所述抗菌剂是碘化合物。在其他实施方案中，所述碘化合物是碘伏。在其他实施方案中，所述碘伏是卡地姆碘或聚维酮碘。在一些实施方案中，所述卡地姆碘在组合物中的浓度为40至60％ w/w，或40至50％ w/w，或45至55％ w/w，或50至60％w/w，或约50％ w/w。在一些实施方案中，所述聚维酮碘在组合物中的浓度为1至25％ w/w，或1至20％ w/w，或1至15％ w/w，或3至15％ w/w，或5至10％ w/w，或约5％ w/w，或约10％w/w。在一些实施方案中，所述抗菌剂是银化合物。在其他实施方案中，所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。在一些实施方案中，所述磺胺嘧啶银在组合物中的浓度为0.1至10％ w/w，或0.1至5％ w/w，或0.1至2％ w/w，或0.1至1.5％，或0.5至5％ w/w，或0.5至2％w/w，或0.5至1.5％ w/w，或0.5至1％ w/w，或0.1至1％ w/w，或1至5％ w/w，或约0.5％ w/w，或约1％ w/w。在一些实施方案中，所述硝酸银在组合物中的浓度为0.1至10％ w/w，或0.1至5％ w/w，或0.1至2％ w/w，或0.1至1.5％，或0.5至1％ w/w，或0.5至5％ w/w，或0.5至2％ w/w，或0.5至1.5％ w/w，或0.1至1％ w/w，或1至5％ w/w，或约0.5％ w/w，或约1％w/w。在一些实施方案中，所述氯化银在组合物中的浓度为0.1至10％ w/w，或0.1至5％ w/w，或0.1至2％ w/w，或0.1至1.5％，或0.5至1％ w/w，或0.5至5％ w/w，或0.5至2％ w/w，或0.5至1.5％ w/w，或0.1至1％ w/w，或1至5％ w/w，或约0.5％ w/w，或约1％ w/w。在一些实施方案中，所述抗菌剂是抗生素。在其他实施方案中，所述抗生素是氨基糖苷抗生素。在其他实施方案中，所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。在一些实施方案中，所述庆大霉素或硫酸庆大霉素在组合物中的浓度为0.1至10％ w/w，或0.1至5％ w/w，或0.1至2％ w/w，或0.1至1％ w/w，或0.5至5％ w/w，或0.5至2％ w/w，或0.5至1％ w/w，或0.5至0.7％ w/w，或0.7至1％ w/w，或约0.7％ w/w。在其他实施方案中，所述抗生素是多肽抗生素。在其他实施方案中，所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。在一些实施方案中，所述粘菌素或硫酸粘菌素在组合物中的浓度为0.01至5％ w/w，或0.01至2％ w/w，或0.01至1％w/w，或0.01至0.5％ w/w，或0.01至0.2％ w/w，或0.05至1％ w/w，或0.05至0.5％ w/w，或0.05至0.2％ w/w，或0.05至0.15％ w/w，或约0.1％ w/w.在一些实施方案中，所述抗菌剂不是葡萄糖酸氯己定。
所述中等极性油和所述抗菌剂组分在组合物中的浓度是对细菌生物膜表现出协同抗菌活性的量。抗菌剂在组合物中的浓度可以随着不同的抗菌剂而变化，但通常可以是0.01至75％ w/w，或0.01至60％ w/w，或0.01至50％ w/w，或其中的任何范围或数量(例如，至少0.01、0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70且至多75重量％)。
C. 制造
本发明的组合物可以通过本领域已知的用于制造局部用产品和设计用于施用于非生物表面(诸如医学装置)产品的方法和设备来制造。这样的方法包括但不限于使用机械混合器，包括LIGHTNIN螺旋桨混合器；COWLES溶解器；SILVERSON分散器；反转侧刮混合器；均化器和分散器，包括在线或罐内转子-定子均化器；和磨机包括三辊磨、软膏磨机或转子-定子磨机。也可以使用具有旋转侧刮混合器加上罐内均化器的“一体式”真空混合系统。这种混合器包括但不限于OLSA混合器、FRYMA-KORUMA混合器和LEE TRI-MIX TURBO-SHEAR釜。本发明的组合物可以从小实验室规模批量到全规模生产批量来制造。
II. 细菌生物膜
本发明的组合物适用于减少革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌生物膜二者中的细菌和/或消除革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌生物膜二者。革兰氏阳性菌的非限制性实例包括葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)，诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)；链球菌属(Streptococcus spp)，诸如肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)；芽孢杆菌属(Bacillus spp.)；单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)；肠球菌属(enterococci spp.)；和乳酸菌，诸如植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)和乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。革兰氏阴性菌的非限制性实例包括假单胞菌属(Pseudomonas spp.)，诸如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和大肠杆菌(Escherichia coli.)。
A. 体外生物膜模型
使用体外生物膜模型来评估本发明制剂对细菌生物膜的生物膜功效。将细菌点在放置在血琼脂板上的滤器上的胶原蛋白基质上并温育以使生物膜形成。该模型模拟体内伤口生物膜，原因是从生物膜下方提供营养物，而在上方空气界面处施加局部处理。该体外模型和方法公开于海报展示(poster presentation)，A Versatile In Vitro Biofilm ModelUsing Two Wound Pathogens to Screen Formulations, Van der Kar等人呈现于2010Wound Healing Society Annual Meeting, Poster BRC09, 4月18日, 2010，Orlando,FL，并且通过引用结合到本文中。在以下出版物中公开了其他体外生物膜模型和方法，所有这些文献通过引用结合到本文中：Penetration of Rifampin through Staphylococcus epidermidis Biofilms, Zheng等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002年3月, 900-903页；Oxygen Limitation Contributes to Antibiotic Tolerance ofPseudomonas aeruginosa in Biofilms, Borriello等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy, 2004年7月, 2659-2664页；和Heterogeneity in Pseudomonasaeruginosa Biofilms Includes Expression of Ribosome Hibernation Factors inthe Antibiotic-Tolerant Subpopulation and Hypoxia-Induced Stress Response inthe Metabolically Active Population, Williamson等人, Journal of Bacteriology,2012年2月, 2062-2073页。
III. 使用和处理方法
本发明的组合物可用于减少生物和非生物表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜，并且还可用于处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、皮肤损伤、粘膜损伤和其他生物表面。
A. 生物表面
本发明的组合物可用于通过将组合物给予生物表面来减少生物表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜。生物表面的非限制性实例包括伤口(包括慢性和急性伤口)、皮肤损伤、皮肤、粘膜、粘膜损伤、内脏、体腔、口腔、骨组织、肌肉组织、神经组织、眼组织、尿道组织、肺和气管组织、窦组织、耳组织、牙组织、牙龈组织、鼻组织、血管组织、心脏组织、上皮和上皮损伤以及腹膜组织。慢性伤口的非限制性实例包括糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡和灼伤。急性伤口的非限制性实例包括切口和手术伤口。皮肤损伤和粘膜损伤的非限制性实例包括水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤以及皮肤和粘膜感染诸如葡萄球菌或MRSA感染。皮肤损伤和粘膜损伤的实例公开于“Description of Skin Lesions”, MacNeal, Robert J., the on-line Merck ManualProfessional Version (线上默克手册专业版), March 2013, http://www.merckmanuals.com/professional/dermatologic-disorders/approach-to-the-dermatologic-patient/description-of-skin-lesions，该文献通过引用结合到本文中。皮肤损伤可出现在表皮、唇、耳道、头皮、角质层、甲床或生殖器上。粘膜损伤可出现在口腔黏膜、鼻粘膜、阴茎和阴道粘膜或肛门上。
B. 伤口的局部处理
本发明的组合物可用于通过将组合物局部施用于伤口来处理伤口，伤口包括被细菌生物膜感染或污染的慢性伤口和急性伤口。慢性伤口的非限制性实例包括糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡和灼伤。急性伤口的非限制性实例包括切口和手术伤口。
C. 皮肤损伤和粘膜损伤的局部处理
本发明的组合物可用于通过将组合物局部施用于皮肤损伤或粘膜损伤来处理被细菌生物膜感染或污染的皮肤损伤或粘膜损伤。皮肤损伤和粘膜损伤的非限制性实例包括水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤以及皮肤和粘膜感染诸如葡萄球菌或MRSA感染。皮肤损伤可出现在表皮、唇、耳道、头皮、角质层、甲床或生殖器上。粘膜损伤可出现在口腔黏膜、鼻粘膜、阴茎和阴道粘膜或肛门上。
D. 其他生物表面的处理
本发明的组合物可用于通过将组合物施用于生物表面来处理被细菌生物膜感染或污染的其他生物表面。其他生物表面的非限制性实例包括内脏、体腔、口腔、骨组织、肌肉组织、神经组织、眼组织、尿道组织、肺和气管组织、窦组织、耳组织、牙组织、牙龈组织、鼻组织、血管组织、心脏组织、上皮和上皮损伤以及腹膜组织。
E. 非生物表面
本发明的组合物可用于通过将组合物施用于非生物学表面(诸如医学装置)来减少非生物表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜。医学装置的非限制性实例包括尿道假体；尿道导管；腹膜导管、腹膜透析导管、用于血液透析和用于化疗剂慢性施用的留置导管(Hickman导管)；心脏植入物诸如起搏器、假体心脏瓣膜、心室辅助装置和合成血管移植物和支架；假体；经皮缝合线；以及气管或呼吸器管道。制品(包括医学装置)的表面可以在存在细菌生物膜之前用本发明的组合物涂布以防止形成细菌生物膜；或者可以在表面上存在细菌生物膜之后进行涂布以减少表面上的细菌生物膜中的细菌和/或消除该细菌生物膜。
实施例
实施例1：通过ASTM方法确定CAPMUL MCM的辛醇-水分配系数
1. 制备在甲醇中浓度为约200mg/L的表2中所示的具有已知log P值的化合物的参考标准样品。
2. 制备在甲醇中浓度为约200mg/mL的CAPMUL MCM的测试样品。
3. 使用表3中所示参数在HPLC上对参考和测试样品进行试验。
4. 比较参考标准物的保留时间与CAPMUL MCM的保留时间以按照ASTM方法计算CAPMUL MCM的log P值。
参考物质的保留时间在表2中示出并绘制在图2中。CAPMUL MCM的保留时间为3.011，得到CAPMUL MCM的log P为1.21。
表2
表3
实施例2：制剂
制备了各种制剂并示于下表4-9中。
表4中示出了基于Cadexomer碘的制剂。
表4-基于卡地姆碘的制剂
方法(每种成分的浓度参见表4)：在70℃下混合除了卡地姆碘和/或卡地姆基料的所有成分直至均匀。加入卡地姆碘和/或卡地姆基料并且混合直到均匀。在混合的同时冷却至室温(RT)。
基于氯化银的制剂示于表5中。
表5-基于氯化银的制剂
方法(每种成分的浓度参见表5)：在高温下使用Silverson均化器在8000 rpm下将PEG600、PEG 400、PEG 3350、甘油、ARISTOFLEX AVC、CAPMUL MCM(如果存在)和氯化银(如果存在)均化1分钟。将混合物冷却至50℃并在混合下加入HEC250 HX。继续混合直到温度低于35℃。
其他基于银的制剂示于表6中。
表6-其他基于银的制剂
方法(每种成分的浓度参见表6)：将Poloxamer 407、甘油和水在室温下混合直到溶解形成水相。将硬脂醇、Polysorbate 60、肉豆蔻酸异丙酯、PHOSPHOLIPON G和CAPMUL MCM(如果存在)在70℃下混合直至澄清以形成油相。合并水相和油相并在70℃混合2小时，然后在混合的同时冷却至室温。用水(10％ w/w)和硝酸银或氯化银或磺胺嘧啶银(SSD)制成活性相。然后将活性相(安慰剂除外)加入批料中并混合至均匀。
基于聚维酮碘的制剂示于表7中。
表7-基于聚维酮碘的制剂
方法(每种成分的浓度参见表7)：将Poloxamer-407和丙二醇溶于水中。在混合的同时加入聚维酮碘和/或CAPMUL MCM并混合至均匀。包含聚维酮碘的制剂是棕色溶液。
基于庆大霉素的制剂示于表8中。
表8-基于庆大霉素的制剂
方法(每种成分的浓度参见表8)：将Poloxamer-407和丙二醇溶于水中。在混合的同时加入硫酸庆大霉素和/或CAPMUL MCM并混合至均匀。包含CAPMUL MCM的制剂是稠密的振铃凝胶。在室温(22℃-25℃)用带有小样品适配器、＃14号转子的Brookfield RV粘度计在10rpm下1分钟测得振铃凝胶制剂“0.7％GENTA + 10％油”的粘度为89,000cps。
基于粘菌素的制剂示于表9中。
表9-基于粘菌素的制剂
方法(每种成分的浓度参见表9)：将Poloxamer-407和丙二醇溶于水中。在混合的同时添加硫酸粘菌素和/或CAPMUL MCM并混合至均匀。包含CAPMUL MCM的制剂是稠密的振铃凝胶。
实施例3：具有各种处理制剂的体外铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜模型
铜绿假单胞菌(P. aeruginosa) ATCC27312在37℃下在胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)上生长过夜。第二天，挑取单一菌落(single colony)并送入胰蛋白酶大豆肉汤中(TSB)，然后在37℃下振荡(150 rpm)生长过夜。将过夜的培养物在PBS中稀释至约1.5x108 cfu/mL(接种物)。用6个13mm黑色0.2微米TEFLON滤器制备含有5％绵羊血的胰蛋白胨大豆琼脂(TSAB)板。每个13mm滤器具有放置在中心的单个4mm胶原蛋白塞段，然后与放置在塞段中心的3μL接种物一起温育(13mm滤器加接种的塞段=菌落生物膜组件或CBFA)。将CBFA板转移到37℃培养箱中并温育24小时。温育结束时，对生长物取样，并开始用实施例2的试验制剂处理。对于基于卡地姆碘的制剂，测试制剂(表4)与PBS以50/50(重量/体积)混合，并且施加(200μL)到PBS润湿的(200μL)13mm TELFA非粘附性敷料方块上。将其他测试制剂(来自表5-9的凝胶和液体制剂)直接施用于PBS润湿的TEFLA方块上(液体制剂在施用前混合10秒)。施用处理剂，将制剂直接与生物膜(顶部有TELFA)接触并轻轻地夯实，以确保与生物膜接触(润湿对照物仅有TELFA)。将处理过的CBFA板转移到37℃培养箱中并温育24小时。在温育结束时，将经处理的CBFA回收到5 mL DE Broth PBS中并以2500rpm涡旋2分钟以除去处理剂并使任何存活的细菌重新悬浮。将回收物系列稀释(在PBS肉汤中1:10八点系列稀释)并将10μL体积点样在Charcoal Agar板上(该板用来中和任何活性处理剂)。让板干燥并在37℃下温育过夜，第二天测定菌落计数。将计数转换成每毫升的菌落形成单位并转换成对数(log)值。除了直接比较回收物的log cfu/mL之外，通过从润湿对照物中减去处理物的log cfu/mL值以产生log减少值来测定功效。
与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于卡地姆碘的制剂-表4)处理后的生物膜模型中细菌的对数(log)减少的结果示于图5中。与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于氯化银的制剂-表5)处理后的生物膜模型中细菌的对数(log)减少的结果示于图4中。与润湿对照物相比用来自实施例2的处理制剂(其他基于银的制剂-表6)处理后的生物膜模型中细菌的对数(log)减少的结果示于图5中。与湿润对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于聚维酮碘的制剂-表7)处理后的生物膜模型中细菌的对数(log)减少的结果示于图6中。与湿润对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于庆大霉素的制剂-表8)处理后的生物膜模型中细菌的对数(log)减少的结果示于图7中。与湿润对照物相比用来自实施例2的处理制剂(基于粘菌素的制剂-表9)处理后的生物膜模型中细菌的对数(log)减少的结果示于图8中。
图5中的结果显示，“1％AgCl”制剂加“安慰剂”制剂的累积log减少效果小于“1％AgCl/9％油”制剂的log减少效果；“1％AgNO”制剂加“安慰剂”制剂的累积log减少效果小于“1％AgNO/9％油”制剂的log减少效果；并且“1％SSD”制剂加“安慰剂”制剂的累积log减少效果小于“1％SSD/9％油”制剂的log减少效果。这些结果表明了通过所述抗菌剂和所述中等极性油的组合的协同抗菌活性。
图4中的结果显示，在24小时处“单独的Ag”制剂加“单独的油”制剂的累积log减少效果小于“Ag +油”制剂的log减少效果，表明通过所述抗菌剂和所述中等极性油的组合的协同抗菌活性。
图3中的结果显示，“卡地姆10％油对照”制剂加“卡地姆碘对照”制剂的累积log减少效果小于“卡地姆碘10％油”制剂的log减少效果，表明通过所述抗菌剂和所述中等极性油的组合的协同抗菌活性。
图6中的结果显示，“安慰剂+油”制剂加“5％PVI”制剂的累积log减少效果小于“5％PVI+10％油”制剂的log减少效果，表明通过所述抗菌剂和所述中等极性油的组合的协同抗菌活性。
图7中的结果显示，“安慰剂+油”制剂加“0.7％GENTA”制剂的累积log减少效果小于“0.7％GENTA+10％油”制剂的log减少效果，表明通过所述抗菌剂和所述中等极性油的组合的协同抗菌活性。
图8中的结果显示，“安慰剂+油”制剂加“0.1％硫酸粘菌素”制剂的累积log减少效果小于“0.1％硫酸粘菌素+10％油”制剂的log减少效果，表明通过所述抗菌剂和所述中等极性油的组合的协同抗菌活性。

Claims (114)

1.一种处理被细菌生物膜感染或污染的伤口、粘膜损伤或皮肤损伤的方法，所述方法包括向伤口、粘膜损伤或皮肤损伤局部施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性，并且其中所述中等极性油是甘油酯。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含适用于局部处理的载体。
3.权利要求1或2的方法，其中所述抗菌剂是银化合物、碘化合物或抗生素。
4.权利要求1或2的方法，其中所述抗菌剂不是C9-C12脂族醇。
5.权利要求1或2的方法，其中所述抗菌剂是银化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述组合物包含适用于局部处理的载体并且所述载体是振铃凝胶。
7.权利要求5或6的方法，其中所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。
8.权利要求1或2的方法，其中所述抗菌剂是碘化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述碘化合物是碘伏。
10.权利要求9的方法，其中所述碘伏是卡地姆碘。
11.权利要求9的方法，其中所述碘伏是聚维酮碘。
12.权利要求1或2的方法，其中所述抗菌剂是抗生素。
13.权利要求12的方法，其中所述组合物包含适用于局部处理的载体并且所述载体是振铃凝胶。
14.权利要求12或13的方法，其中所述抗生素是氨基糖苷抗生素。
15.权利要求14的方法，其中所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。
16.权利要求12或13的方法，其中所述抗生素是多肽抗生素。
17.权利要求16的方法，其中所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。
18.权利要求1至17中任一项的方法，其中所述甘油酯为辛酸/癸酸甘油酯。
19.权利要求18的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至40％ w/w。
20.权利要求18的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至15％ w/w。
21.权利要求1至20中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阳性细菌生物膜。
22.权利要求21的方法，其中所述革兰氏阳性细菌生物膜是葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)。
23.权利要求22的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
24.权利要求23的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
25.权利要求1至20中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阴性细菌生物膜。
26.权利要求25的方法，其中所述革兰氏阴性细菌生物膜是假单胞菌属(Pseudomonassp.)。
27.权利要求26的方法，其中所述假单胞菌属(Pseudomonas sp.)是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
28.权利要求1至27中任一项的方法，其中所述伤口是慢性伤口。
29.权利要求28的方法，其中所述慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤。
30.权利要求1至27中任一项的方法，其中所述皮肤损伤或粘膜损伤是水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤或感染。
31.权利要求1至30中任一项的方法，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTMStandard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimationby Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
32.一种减少生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法，所述方法包括向所述生物表面施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性，并且其中所述中等极性油是甘油酯。
33.权利要求32的方法，其中所述组合物还包含载体。
34.权利要求32或33的方法，其中所述抗菌化合物是银化合物、碘化合物或抗生素。
35.权利要求32或33的方法，其中所述抗菌剂不是C9-C12脂族醇。
36.权利要求32或33的方法，其中所述抗菌剂是银化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
38.权利要求36或47的方法，其中所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。
39.权利要求32或33的方法，其中所述抗菌剂是碘化合物。
40.权利要求39的方法，其中所述碘化合物是碘伏。
41.权利要求40的方法，其中所述碘伏是卡地姆碘。
42.权利要求40的方法，其中所述碘伏是聚维酮碘。
43.权利要求32或33的方法，其中所述抗菌剂是抗生素。
44.权利要求43的方法，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
45.权利要求43或44的方法，其中所述抗生素是氨基糖苷抗生素。
46.权利要求45的方法，其中所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。
47.权利要求43或44的方法，其中所述抗生素是多肽抗生素。
48.权利要求47的方法，其中所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。
49.权利要求32至48中任一项的方法，其中所述甘油酯是辛酸/癸酸甘油酯。
50.权利要求49的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至40％ w/w。
51.权利要求49的方法，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至15％ w/w。
52.权利要求32至51中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阳性细菌生物膜。
53.权利要求52的方法，其中所述革兰氏阳性细菌生物膜是葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)。
54.权利要求53的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
55.权利要求54的方法，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
56.权利要求32至51中任一项的方法，其中所述细菌生物膜是革兰氏阴性细菌生物膜。
57.权利要求56的方法，其中所述革兰氏阴性细菌生物膜是假单胞菌属(Pseudomonassp.)。
58.权利要求57的方法，其中所述假单胞菌属(Pseudomonas sp.)是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
59.权利要求32至58中任一项的方法，其中所述生物表面是慢性伤口。
60.权利要求59的方法，其中所述慢性伤口是糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤。
61.权利要求32至58中任一项的方法，其中所述生物表面是皮肤损伤或粘膜损伤。
62.权利要求61的方法，其中所述皮肤损伤或粘膜损伤是水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤或感染。
63.权利要求32至62中任一项的方法，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTMStandard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimationby Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
64.一种减少非生物表面上的细菌生物膜中的细菌或消除该细菌生物膜的方法，所述方法包括向所述非生物表面施用组合物，所述组合物包含至少一种辛醇-水分配系数(logP)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂的组合对所述生物膜表现出协同抗菌活性。
65.权利要求64的方法，其中所述组合物还包含适用于施用于非生物表面的载体。
66.权利要求64或65的方法，其中所述非生物表面是医学装置。
67.权利要求66的方法，其中所述医学装置是尿道假体、尿道导管、腹膜导管、腹膜透析导管、用于血液透析的留置导管、用于施用化疗剂的留置导管、心脏植入物、起搏器、假体心脏瓣膜、心室辅助装置、合成血管移植物、合成血管支架、假体、经皮缝合线、气管管道或呼吸器管道。
68.权利要求64至67中任一项的方法，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTMStandard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimationby Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
69.一种组合物，其包含至少一种辛醇-水分配系数(log P)为0.5-2.0的中等极性油和至少一种抗菌剂的组合，其中所述至少一种中等极性油和所述至少一种抗菌剂在所述组合物中的浓度为对生物和非生物表面上的细菌生物膜表现出协同抗菌活性的量，并且其中所述中等极性油是甘油酯。
70.权利要求69的组合物，其中所述组合物还包含载体。
71.权利要求70的组合物，其中所述载体是适用于施用于非生物表面的载体。
72.权利要求70的组合物，其中所述载体是药物载体。
73.权利要求72的组合物，其中所述药物载体是洗液、溶液、混悬液、液体、乳液、乳膏、凝胶、振铃凝胶、软膏、糊膏、气溶胶喷雾、气溶胶泡沫、非气溶胶喷雾、非气溶胶泡沫、膜或片。
74.权利要求69至73中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是银化合物、碘化合物或抗生素。
75.权利要求69至73中任一项的组合物，其中所述抗菌剂不是C9-C12脂族醇。
76.权利要求69至73中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是银化合物。
77.权利要求76的组合物，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
78.权利要求76或77的组合物，其中所述银化合物是磺胺嘧啶银、硝酸银或氯化银。
79.权利要求76至78中任一项的组合物，其中所述银化合物的浓度为0.1至5％ w/w。
80.权利要求69至73中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是碘化合物。
81.权利要求80的组合物，其中所述碘化合物是碘伏。
82.权利要求81的组合物，其中所述碘伏是卡地姆碘。
83.权利要求82的组合物，其中所述卡地姆碘的浓度为40至60％ w/w。
84.权利要求81的组合物，其中所述碘伏是聚维酮碘。
85.权利要求84的组合物，其中所述聚维酮碘的浓度为1至20％ w/w。
86.权利要求69至73中任一项的组合物，其中所述抗菌剂是抗生素。
87.权利要求86的组合物，其中所述组合物包含载体并且所述载体是振铃凝胶。
88.权利要求86或87的组合物，其中所述抗生素是氨基糖苷抗生素。
89.权利要求88的组合物，其中所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素或硫酸庆大霉素。
90.权利要求89的组合物，其中所述庆大霉素或硫酸庆大霉素的浓度为0.1至5％ w/w。
91.权利要求86或87的组合物，其中所述抗生素是多肽抗生素。
92.权利要求91的组合物，其中所述多肽抗生素是粘菌素或硫酸粘菌素。
93.权利要求92的组合物，其中所述粘菌素或硫酸粘菌素的浓度为0.01至2％ w/w。
94.权利要求69至93中任一项的组合物，其中所述甘油酯是辛酸/癸酸甘油酯。
95.权利要求94的组合物，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至40％ w/w。
96.权利要求94的组合物，其中所述辛酸/癸酸甘油酯的浓度为7至15％ w/w。
97.权利要求69至96中任一项的组合物，其中所述细菌生物膜是革兰氏阳性细菌生物膜。
98.权利要求97的组合物，其中所述革兰氏阳性细菌生物膜是葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)。
99.权利要求98的组合物，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
100.权利要求99的组合物，其中所述葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
101.权利要求69至96中任一项的组合物，其中所述细菌生物膜是革兰氏阴性细菌生物膜。
102.权利要求101的组合物，其中所述革兰氏阴性细菌生物膜是假单胞菌属(Pseudomonas sp.)。
103.权利要求102的组合物，其中所述假单胞菌属(Pseudomonas sp.)是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
104.权利要求69至103中任一项的组合物，其中所述生物表面是慢性伤口。
105.权利要求104的组合物，其中所述慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、褥疮、瘀血性溃疡、压迫性溃疡或灼伤。
106.权利要求69至103中任一项的组合物，其中所述生物表面是皮肤损伤或粘膜损伤。
107.权利要求106的组合物，其中所述皮肤损伤或粘膜损伤是水疱、溃疡、擦伤、疣、刮伤或感染。
108.权利要求69至107中任一项的组合物，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTM Standard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water)Estimation by Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
109.一种包含用权利要求69至103中任一项的组合物涂布的表面的制品。
110.权利要求109的制品，其中所述制品是医学装置。
111.权利要求110的制品，其中所述医学装置是尿道假体、尿道导管、腹膜导管、腹膜透析导管、用于血液透析的留置导管、用于施用化疗剂的留置导管、心脏植入物、起搏器、假体心脏瓣膜、心室辅助装置、合成血管移植物、合成血管支架、假体、经皮缝合线、气管管道或呼吸器管道。
112.权利要求109至111中任一项的制品，其中所述生物膜不存在于涂布表面上。
113.权利要求109至111中任一项的制品，其中所述生物膜存在于涂布表面上。
114.权利要求109至113中任一项的制品，其中所述辛醇-水分配系数(log P)通过ASTMStandard Test Method for Partition Coefficient (N-Octanol/Water) Estimationby Liquid Chromatography，Designation E 1147-92 [用于通过液相色谱评估(正辛醇/水)分配系数的ASTM标准测试方法，E 1147-92]试验确定。
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