CN102231948A - 用于乳液类治疗用局部配制剂的防腐剂系统 - Google Patents

Abstract

抑制微生物生长的局部配制剂，包含溶于油相和水相的有效量的杀昆虫剂，所述油相包含水可混合的或水可溶的表面活性剂，助悬剂，和非离子表面活性剂，而所述水相包含一种或多种防腐剂，其中所述水相缓冲至特定的pH。乳液配制剂中的总体抗微生物剂效力能够通过将乳液的水相缓冲至这样的pH得以增强，在该pH防腐剂系统，与其中水相未缓冲的等价配制剂相比，在配制剂中抑制更宽种类的微生物类型的生长。

Description

用于乳液类治疗用局部配制剂的防腐剂系统

发明领域

本发明一般性地涉及制剂化学领域。更具体地，本发明涉及用于乳液类治疗用局部配制剂的经改善的防腐剂系统，特别是用于乳液类阿维菌素(avermectin)配制剂的经改善的防腐剂系统。本发明还涉及局部乳液，其中水相缓冲于酸性pH范围，在该pH范围所述防腐剂系统提供的产品存放期比不含缓冲剂的相同乳液类产品显著更长，和在治疗活性剂是阿维菌素的情况下也抑制碱催化异构化。

发明背景

乳液配制剂充当局部递送治疗活性物的有用媒介物。将油和水相组合在具有整体外观的单一流体的乳液具有数种水基或油基局部治疗用组合物无法提供的优势。第一，通过组合油和水相，乳液使得可能将亲水和疏水成分配制在单一组合物中。第二，尽管具有油组分，因为其不具完全油基配制剂可感知的油腻感，乳液剂吸引消费者。

第三，同时可能对局部治疗剂最重要的是乳液具有这样的流变学特征，其中它们在静止时稳定但是在施加渐增的剪切应力时展示渐减的粘度。这使得易于进行局部施用，而一旦施用则乳液不流失或淌走而是保持在需要治疗处理的施用区域。

该对处理头虱的局部组合物特别有利。产品必须在施用区域保持固定持续有效时间段以除虱。快速自前额和颈部流失的水性产品不仅难于施药而且没有效果。

乳液应保持稳定以保留其希望的流变学特性。油和水组分的分离会引起粘度降低并产生易滴落、易流失的油腻感产品，并且其不会在施用时保持位置。乳液类局部治疗用产品应在其期望有用寿命内保持稳定。

治疗活性剂也必须保持稳定。阿维菌素类(avermectins)已知会发生碱催化异构化以形成2-差向异构体杂质，其与基础产品相比具有实质上降低的生物学活性。

另外，适于局部施用的许多油类和其它乳液组分充当微生物比如真菌和细菌的营养基。如果不受阻碍，配制剂中的微生物生长可以对已被头虱叮咬的患者造成感染风险。此外，所得微生物质具有令人不快的气味和外观，还可以使得产品不适于皮肤接触。因此，需要改善乳液配制剂的防腐剂系统。

发明概要

本发明的特征是抗微生物，包括细菌、酵母、真菌、霉菌等生长的局部配制剂。所述配制剂一般包含溶于油相和水相的有效量的杀昆虫剂，所述油相包含水可混合的或水可溶的表面活性剂，助悬剂，和非离子表面活性剂，而所述水相包含一种或多种防腐剂并且其缓冲至这样的pH，在该pH配制剂与其中水相未缓冲或不同地缓冲的等价配制剂相比更高程度地抵抗微生物生长或者是杀微生物性的。

杀昆虫剂优选包含阿维菌素比如依维菌素，多拉克丁，司拉克丁(selamectin)，或齐墩螨素(abamectin)，或其组合。依维菌素是优选的。杀昆虫剂还可以包含多杀霉素(spinosyn)，比如多杀霉素因子A，B，C，D，E，F，G，H，J，K，L，M，N，O，P，Q，R，S，T，U，V，W和Y，或其组合。多杀霉素是优选的多杀霉素。依维菌素可以包括的浓度按配制剂重量计为约0.1至约1％。在使用依维菌素和多杀霉素的情况下，它们能够以按配制剂重量计为约0.1％至约5％的组合浓度存在。

pH优选缓冲为约4.5至约6.2。缓冲剂优选是或包含柠檬酸和/或柠檬酸钠，其可以加至约0.01％至约0.1％柠檬酸和约1.0％至约1.25％柠檬酸钠的浓度，按配制剂重量计。

油相能够包含按配制剂重量计20％至35％的助悬剂，而该助悬剂能够包含橄榄油，牛油树脂，或其组合。橄榄油按配制剂重量计能占25％至28％，而牛油树脂按配制剂重量计能占1％至5％。油相能够包含按配制剂重量计15％至45％的非离子表面活性剂，而该非离子表面活性剂能够包含油醇，羊毛脂醇，山梨坦三硬脂酸酯，或其组合。油相能够包含按配制剂重量计10％至20％的水可混合的或水可溶的表面活性剂，而所述水可混合的或水可溶的表面活性剂能够包含聚山梨酸酯80，乙酸鲸蜡酯，乙酰化羊毛脂醇，或其组合。

配制剂优选包含防腐剂比如羟苯甲酯和羟苯丙酯，其能够以按配制剂重量计0.01至2％的组合浓度存在于配制剂中。

配制剂能够包含调理剂比如环聚二甲基硅氧烷。调理剂能够以按配制剂重量计1％至5％的浓度存在。

本发明的特征还是增强局部乳液配制剂对微生物生长，包括细菌、真菌、霉菌和/或酵母生长抗性的方法。所述方法一般包含缓冲乳液水相至这样的pH，与其中水相未缓冲或缓冲至更加酸性、中性或碱性pH的等价配制剂相比，在该pH配制剂中更高量的微生物生长得到抑制。优选的乳液包括本文描述的那些。

乳液能够缓冲至优选约4.5至约6.2的pH。乳液的水相能够用包含有效量的柠檬酸和/或柠檬酸钠的试剂缓冲。优选，在用包含依维菌素的配制剂进行所述方法的情况下，pH同时或另选地抑制依维菌素的碱催化异构化。

本发明的特征还是，治疗受试者比如人类中来自头虱易感性或抗治疗性品系的头虱侵染的方法。一般地，所述方法包括向受试者局部给予有效量的如本文描述的乳液配制剂，持续足以治疗头虱侵染的时间段。优选，配制剂以单次给药局部给予至受试者。时间段可以是约1分钟至约60分钟，尽管可以使用较短或更长时间段。如果采用多次给药，则各次剂量之间的间隔优选为5至9天。

发明详述

涉及本发明的系统、方法和其它方面的各种术语用于整个说明书和权利要求。所述术语具有其本领域的普通含义，除非另有指定。

如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”和“一种”包括复数指示语，除非上下文有清楚的相反指示。

术语“约”如本文所用意在涵盖自指定值±20％或±10％，更优选±5％，甚至更优选±1％，还更优选±0.1％的变化。

按照本发明已观察到乳液配制剂中的抗微生物剂作用通过缓冲水相至pH约4.5至约6.2得以增强。因此，本发明的特征是局部乳液配制剂，包括包含防腐剂的那些，其中配制剂对微生物生长的抗性在乳液的水相适当缓冲的情况下，与水相并未缓冲或缓冲为更加酸性、中性或碱性pH的相似配制剂相比，得到增强。本发明的特征还是增强局部用乳液的微生物抗性和/或抗微生物剂特性的方法。

根据本发明的局部配制剂可以是含治疗活性成分的油相的含水分散液。所述含水分散液可以制备为油包水乳液或水包油乳液，取决于产品制剂师希望的流变学特性。如何能够将本发明公开的成分配制为油包水或水包油乳液为个人护理产品比如香波和毛发调理剂配制领域普通技术人员很好地理解。

本发明的配制剂是特别良好地适用于局部施用疏水和在水中难以溶剂化的治疗活性成分。因此，所述治疗活性成分优选溶于适宜试剂以改善活性成分在水中的稳定性。优选，这些试剂易溶于水或是水可混合的，并且包括例如表面活性剂，其包括水可溶的或水可混合的表面活性剂。水可溶的和水可混合的表面活性剂包括能够溶解治疗活性成分和在水中稳定化活性成分的化合物。高度优选的局部乳液包含油相和水相，其中活性成分溶于油相。油相优选包含三类成分：增溶剂、非离子表面活性剂和助悬剂。

活性剂

活性剂优选是农药或杀昆虫剂，更优选能够灭除虱的杀昆虫剂。

本发明的一个方面涉及含有阿维菌素类的局部配制剂，其可用作处理或预防头虱侵扰的试剂，其中所述侵染虱可以是头虱(Pediculus humanuscapitis)的易感性或治疗抗性品系。治疗抗性品系包括抗一种或多种农药/杀昆虫剂的那些，特别是治疗虱感染所通常规定或指出的那些。适宜的阿维菌素类包括依维菌素、多拉克丁、司拉克丁、阿维菌素B_1a、阿维菌素B_1b、司拉克丁、依立诺克丁和齐墩螨素，高度优选依维菌素。

一种或多种阿维菌素类可以以变化浓度，例如按配制剂重量计约0.005％至约5％存在于配制剂中。例如，1％阿维菌素配制剂会包括1克(g)阿维菌素每100毫升(ml)配制剂体积。

在某些方面，阿维菌素存在的浓度按配制剂重量计为约0.1％至约2％。按照本发明已观察到0.25％、0.5％和1％的依维菌素浓度促进氯菊酯-抗性品系头虱的有效灭除。依维菌素能够用作超过80％22，23-二羟基阿维菌素B_1a和小于20％22，23-二氢-阿维菌素B_1b的混合物，以及优选至少90％22，23-二羟基阿维菌素B_1a和小于10％22，23-二羟基阿维菌素B_1b的混合物。阿维菌素比如依维菌素能够以例如约0.05％至5％重量，约0.1％至2％重量，或约0.25％至1％重量溶于配制剂。

局部配制剂能够包含至少一种阿维菌素与至少一种多杀霉素的组合。多杀霉素类(spinosyns)能以按配制剂重量计为例如约0.005％至约5％的重量/体积百分比的变化浓度存在。多杀霉素能以例如约0.05％至5％重量，约0.1％至5％重量，约0.1％至2％，或约0.25％至1％重量溶于配制剂。

多杀霉素类包括，但不限于，单个多杀霉素因子A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，及其任意组合。多杀霉素是指多杀霉素因子多杀霉素A和多杀霉素D的组合，其中多杀霉素A占大约85％而多杀霉素D占大约15％的多杀霉素。

多杀霉素类和阿维菌素类的组合按配制剂重量计能占0.01至约5％的，优选约0.1至约5％重量，优选0.25％至约2％重量，和优选0.5％至3％。

高度优选的是杀昆虫剂或杀昆虫剂的组合溶于和保持溶于乳液配制剂的油相中。优选的是活性剂不自溶液沉淀。

增溶剂

乳液的油相能够包含一种或多种增溶剂。增溶剂能够包含水可溶的或水可混合的表面活性剂，或其组合。所述水可溶的或水可混合的表面活性剂能够占至少约10％的配制剂重量。在某些方面，该试剂占约10％至约50％的配制剂重量，而在某些方面，该试剂占约20％至约50％的配制剂重量。在高度优选的方面，该试剂占约10％至约20％的配制剂重量。

能够使用任意适宜的水可溶的或水可混合的表面活性剂。非限制性实例包括聚山梨酸酯80，乙酸鲸蜡酯，和乙酰化羊毛脂醇，或其组合。可自Croda Chemicals获得的Crodalan AWS是包含聚山梨酸酯80，乙酸鲸蜡酯，和乙酰化羊毛脂醇的适宜试剂。

聚山梨酸酯80按配制剂重量计能以约5％至约25％重量，约10％至15％重量，和优选约11.25％至13.5％在配制剂中存在。乙酸鲸蜡酯按配制剂重量计能够以约0.5％至10％重量，约1％至4％重量，和优选约1.50％至3.75％在配制剂中存在。乙酰化羊毛脂醇按配制剂重量计能够以约0.10％至3％重量，约0.5％至约1％重量，和优选0.15％至0.75％在配制剂中存在。

在某些方面，将水可溶的或水可混合的表面活性剂结合至治疗活性成分表面能够确保活性成分在乳液的含水环境中是稳定的。在本发明的某些方面，治疗活性成分可以通过药学上接受的二醇得以稳定化，所述二醇以低于30％重量，例如低于25％、或低于20％或低于15％或低于10％或低于5％的水平在配制剂中存在。在某些高度优选的方面，所述配制剂不包括任意二醇，特别是丙二醇或聚乙二醇。

助悬剂

乳液的油相能够包含一种或多种助悬剂。在某些方面，脂肪油类和/或脂肪的组合能够充当助悬剂。助悬剂的实例包括，不受限制地，橄榄油，牛油树脂，可可脂，植物油，等。橄榄油是三酰基甘油酯，其中三个脂肪酸链系于甘油骨架，而牛油树脂主要地由棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，和花生酸脂肪酸构成。尽管这些脂肪酸已被用作自头皮除去头虱的“单方”，它们并不杀死头虱。橄榄油和牛油树脂都是减缓成虫虱运动以更佳地将其除去的粘稠物质。橄榄油和牛油树脂的组合是优选的助悬剂。

在某些方面，橄榄油按配制剂重量计以约20％至30％，和优选约25％至28％重量(例如，约27.5％重量)的水平在配制剂中存在。牛油树脂按配制剂重量计能够以约1％至5％，和优选约2％重量的水平在配制剂中存在。能够用于配制剂和有关方法中的其它已知助悬剂包括，但不限于，椰子油，棕榈油，棉籽油，植物油，大豆油，橄榄油，花生油，玉米油，向日葵油，红花油，霍霍巴油，油菜油，牛油树脂，可可油，乳脂，苋菜红油，杏仁油，亚干油树油，鳄梨油，巴西棕油，山萮油，角豆树油，芫荽籽油，亚麻荠油，葡萄籽油，大麻油，木棉籽油，沼花籽油，秋葵籽油，紫苏籽油，罂粟籽油，洋李核油，南瓜籽油，奎藜籽油御佐油树油，米糠油，山茶油，蓟油，麦芽油及其组合。可以使用脂肪酸甘油酯并且其具有作为皮肤增湿剂的已知用途。

非离子表面活性剂

乳液的油相能够包含一种或多种非离子表面活性剂。非离子表面活性剂包括这样的化合物，其在水-空气和水-油界面起作用并由此增强乳液的浸湿能力，乳液稳定化，起泡，流变学，抗静电，润滑性和表面调理特性。在本发明的某些方面，脂肪醇或脂肪醇的混合物能够充当非离子表面活性剂。除了额外稳定化活性成分，在配制剂用于最终产品比如沐浴露或香波调理剂的情况下，非离子表面活性剂对配制剂的表面化学具有各种作用。

除了其表面活性特性之外，脂肪醇还是软化剂，其使得皮肤更光滑并在水-空气和水-油界面起作用，由此增强配制剂的浸湿能力，乳液稳定化，起泡，流变学，抗静电，润滑性，和表面调理特性。软化剂包括通过防止皮肤失去水分软化皮肤和使皮肤光滑的化合物。适宜的非离子表面活性剂的实例包括，并非局限，油醇，羊毛脂醇，山梨坦三硬脂酸酯，蜂蜡，瓢儿菜醇，蓖麻油醇，二十烷基醇，辛醇，癸醇，山萮醇，月桂醇，肉豆蔻醇，鲸蜡醇，硬脂醇，异硬脂醇，油醇，棕榈油醇，亚油醇，反油醇，反油亚油基(elaidolinoleyl alcohol)，亚麻醇，反油亚麻醇(elaidolinolenylalcohol)，及其组合。

在某些优选方面，配制剂包括非离子表面活性剂的组合浓度按配制剂重量计为约10％至35％，或优选约15％至约24％重量，和更优选约18-24％重量。优选的非离子表面活性剂包含油醇，羊毛脂醇，和山梨坦三硬脂酸酯。在某些方面，油醇能够按配制剂重量计以约5％至15％，和优选约10％重量在配制剂中存在。羊毛脂醇能够以约3％至约15％重量，更优选约5％至10％重量，和更优选约8％重量在配制剂中存在。山梨坦三硬脂酸酯是作为Merck Schuchardt OHG销售的

TS(Lonza，Inc.)或SPAN65可商购的。山梨坦三硬脂酸酯是基于低HLB酯的表面活性剂并且在食品和化妆品行业具有许多用途。山梨坦三硬脂酸酯的化学结构通过具有羟基和三个脂肪酸侧链的环状五元醚来限定。山梨坦三硬脂酸酯能够按配制剂重量计以约0.1％至3％，优选约0.5％重量在配制剂中存在。

调理剂

可将有机硅化合物加入配制剂，在某些方面优选加入乳液的油相以充当皮肤或毛发调理剂。调节剂能够改变人类毛发的质地、触感和外观。也可以使用除有机硅化合物外的调节剂。在某些方面，有机硅化合物能够选自挥发性有机硅，其中之一是环聚二甲基硅氧烷。环聚二甲基硅氧烷可以充当待施用至毛发的配制剂中的调理剂，比如香波调理剂。其为毛发带来柔软、丝滑的触感并且快速蒸发几乎不留残余物。环聚二甲基硅氧烷按配制剂重量计能以约1％至5％，优选约3％重量包括在配制剂中。能够使用的调理剂的实例包括，但不限于，环聚二甲基硅氧烷，聚二甲基硅氧烷，六甲基二硅氧烷，八甲基三硅氧烷，十甲基四硅氧烷，十二甲基五硅氧烷，聚二甲基硅氧烷，及其组合。

防腐剂

配制剂优选包含防腐剂以抑制微生物生长和/或保护配制剂免于化学分解。在某些方面，防腐剂能够选自羟苯酯类的化合物。优选的羟苯酯类包括羟苯甲酯，羟苯丙酯，或其组合。防腐剂优选是水可溶的，并优选包含于乳液的水相中。

在某些方面，防腐剂在配制剂中的组合浓度按配制剂重量计为约0.05％至约2％。羟苯甲酯按配制剂重量计能够以约0.01％至2％，和优选约0.1至约0.3％重量，和更优选约0.20％重量在配制剂中存在。羟苯丙酯能够以约0.01％至约1％重量，更优选约0.01％至约0.5％重量，更优选约0.05％至约0.1％重量，和更优选约0.1％重量在配制剂中存在。其它适宜的防腐剂包括，但不限于，羟苯甲酯，羟苯丙酯，羟苯乙酯，羟苯丁酯，羟苯异丁酯，羟苯异丙酯，羟苯苄酯，及其盐。

pH调节剂和缓冲剂

配制剂优选具有的pH为约1.0至约6.5。约4.0至约6.5的pH是优选的，约4.5至约6.2的pH是优选的，约4.5至6.0的pH是优选的，约5.0至约6.0的pH是更优选的，而约5.3至约5.8的pH是还更优选。高度优选的是人类皮肤的pH。缓冲液能够缓冲水相至约4.5至约6.2的pH是普通技术并由本领域普通技术人员容易地确认。所述缓冲液包括，例如，柠檬酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，酒石酸盐缓冲剂，富马酸盐缓冲剂，二甲基戊二酸盐缓冲剂，琥珀酸盐缓冲剂，邻苯二甲酸盐缓冲剂，马来酸盐缓冲剂，及其混合物。试剂优选包含生物学上可接受的能够缓冲乳液水相的羧酸盐，其非限制性实例描述于前述列表。

柠檬酸和柠檬酸钠的组合是高度优选的。pH调节剂能够以其固体形式直接混入配制剂，或能够作为包含多种试剂的液体或固体缓冲剂的一部分加入。

在某些方面，柠檬酸按配制剂重量计以约0.01％至约0.1％，和优选约0.055％重量包括在配制剂中。在某些方面，这些浓度的柠檬酸与按配制剂重量计约1％至约1.25％柠檬酸钠，优选约1.099％重量的柠檬酸相组合。可以根据配制剂所希望实现的pH来变化柠檬酸和/或柠檬酸钠的量。在高度优选的方面，将约0.055％重量柠檬酸与约1.099％或约1.1％重量柠檬酸钠组合使用。这些试剂能够本身提供独立于防腐剂的抗微生物活性，并在某些方面可以代替单独防腐剂使用。

磷酸钠和/或磷酸一氢钠和磷酸二氢钠还能够与柠檬酸和/或柠檬酸钠组合使用。其它适宜的缓冲剂包括包含乙酸和/或乙酸钠的那些。

在阿维菌素用作治疗活性成分的某些方面，缓冲剂还能够起到防止阿维菌素异构化为2-差向异构体的作用。

其它适宜的防腐剂包括苯甲酸钠，咪唑烷基脲比如GERMALL类防腐剂，包括GERMALL PLUS，多价螯合剂比如EDTA和质子化各阶段的有关化合物，以及柠檬酸及其钠盐，为单独形式或钠盐与游离酸组合的形式。其它适宜的防腐剂还能够在配方中以羟苯酯类的相同浓度范围，例如约0.01％至2％，或另选约0.01％至约0.5％重量(例如，0.05％重量)的水平存在。

保湿剂

在某些方面，配制剂能够还包含保湿剂。保湿剂是期望在使用过程期间和在自皮肤、毛发或头皮冲洗之前防止配制剂干透的吸湿性物质。保湿剂还可以充当香波和调理剂配制剂的增湿剂。保湿剂通常是具有数个向分子提供与水分子成氢键能力的亲水基团，比如羟基，胺、羧基及其酯的分子。

在某些方面，配制剂的其它组分具有作为保湿剂的双重作用，比如非离子表面活性剂中的许多，包括但不限于油醇，羊毛脂醇，乙酰化羊毛脂醇，等。在又一实施方式中，保湿剂选自甘油，三乙酸甘油酯，山梨糖醇，木糖醇，麦芽糖醇，聚右旋糖，皂树提取物，乳酸，脲，等，及其混合物。

水

包含溶解的治疗活性成分、助悬剂、增溶剂和非离子表面活性剂的油相混合物能够分散于水中，或水能够分散于油相中。在某些方面，水是去离子的。水充当载体并且任意各自配制剂中都可将其包括在其中。在举例说明的配制剂中，水按配制剂重量计能够以约30％至40％，和优选约30％至约33％重量，和优选约32％在配制剂中存在。

将包含治疗活性成分的油相加入去离子水能够获得活性成分的胶体悬浮液，其中胶束在活性成分周围形成并且排列方式为表面活性剂的亲水头端与溶剂水分子接触而表面活性剂的疏水尾端与活性成分接触。该配制剂特别适于在沐浴露和香波调理剂中递送治疗活性成分，对于香波调理剂其向产品提供适宜的冲洗和流动行为，从而让毛发保持良好状况。

本创造性的配制剂发明诸如，但不限于，公开于表1的局部乳液配制剂。该配制剂为香波调理剂或霜剂的稠度并且至少包含有效量的治疗活性成分，以及溶剂化剂，水，助悬剂，表面活性剂，有机硅化合物，和防腐剂，其组合和/或浓度为技术人员参阅本说明书后可以预期的任意值。

0.50％(w/v)的特定治疗活性成分浓度示于表1。该浓度范围供举例说明本发明而并非限制技术人员可以运用以实施所要求保护发明的有效范围。

表1

可以容易地用组分、已知等价组分、组分的组合和各自浓度加以调整以提供用于本文所公开用途的备择配制剂。

因此，技术人员将明了可以调节任意组分的百分比重量以补偿活性成分的浓度，局部配制剂的稠度或流变学以及其是否配制为油包水或水包油乳液(例如香波、霜剂、凝胶)，并且组分可以以不同浓度加入或者可以排除在配制剂之外或用等价组分取代以便提供与举例说明的本文所述局部配制剂类似的局部配制剂。

技术人员将理解其它有益试剂也能够加入本发明的配制剂中。所述有益的试剂包括，而非限制，维生素，毛发染料，营养素，抗头皮屑剂等。技术人员能适当地选择有益试剂或其组合使得至少一种有益试剂不会抵消配制剂的有益方面。

本发明的特征还是，增强局部乳液配制剂，包括本文描述和/或举例说明的配制剂，对微生物生长的抗性，或者增强配制剂抗微生物剂特性的方法。所述方法一般包括缓冲乳液至这样的pH，在该pH防腐剂与其中pH并未缓冲或缓冲至不同pH的等价或相同配制剂相比抑制配制剂中更高量的微生物生长。所述配制剂展示尤其对细菌、酵母、真菌和霉菌生长的增强的抗性。

根据配制剂或根据所用的具体防腐剂，能够调节pH至碱性、中性或酸性水平。优选的是pH被缓冲至酸性pH。在某些方面，将水相缓冲至pH约4.5至约6.2，尽管也可使用较高或较低的pH。水相能被缓冲至pH约5至约6，或本文描述的任意其它pH。

本发明方法可以包括向乳液的水相加入有效量的柠檬酸和/或柠檬酸钠。所述有效量能够变化，并优选足以使配制剂的水相达到增强配制剂总抗微生物剂效力的pH水平。通过举例方式，但是并非限制，水相按配制剂重量计能包含约0.01％至约0.1％柠檬酸和约1％至约1.25％柠檬酸钠。这些试剂本身能够提供独立于防腐剂的抗微生物剂活性，并在某些方面可以用来代替防腐剂。

在某些方面，用所述方法来抑制活性成分的碱催化异构化。从而，能缓冲配制剂以抑制活性成分比如阿维菌素类的异构化。例如，在配制剂包含依维菌素的情况下，所述方法能够包括缓冲配制剂至足以抑制依维菌素碱催化异构化的pH。对于复杂液体，比如本文描述和举例说明的配制剂，鉴于油相组分对水相的暂时暴露，无法预先获知缓冲水相的pH是否能影响油相中组分的稳定性。因为碱性pH能够诱导阿维菌素类的异构化(Pivnichny，JV等人(1988)J.Agric.Food Chem.36：826-8)，目前相信酸化包含溶于油相的阿维菌素的乳液的水相pH会防止或减少阿维菌素的异构化。因此，优选水相是经缓冲的。足以抑制活性剂碱催化异构化的pH可根据所用具体活性剂变化。比如说，在依维菌素的情况下，水相优选缓冲至pH约4.0至约6.5，包括本文描述和举例说明的pH值，并更优选缓冲至人类皮肤的pH。

局部配制剂能够例如根据本领域适宜的任意方式这样制备：分开制备油相和水相，例如，将用于各相的成分一起混合，然后将油相和水相一起混合。用于将油相和水相一起混合的各种条件(例如，温度，加热和冷却速率，等)可以变化以便确保所得乳液的合适分散和稳定性。

本发明还包括用于预防或灭除易感性或治疗抗性头虱的方法。所述抗性可以是对目前已市场化的或者本领域已知的任意头虱治疗剂的抗性，比如马拉硫磷抗性，林丹抗性，除虫菊抗性，或氯菊酯抗性。本发明方法运用的配制剂在局部配制剂中包含阿维菌素，含或不含多杀霉素，包括本文描述或举例说明的任意配制剂。

一般地，方法包括向需要治疗的受试者局部给予有效量局部乳液配制剂，其包含缓冲至这样pH的水相，其能够增强配制剂或配制剂中防腐剂的抗微生物剂特性，保持足以治疗并优选灭除头虱侵染的时间段。高度优选的是配制剂以单次给药给予受试者，但是基于受试者或医学从业者的决定可以按需要使用多次剂量，包括二、三、四或更多次剂量。

可以是香波调理剂的配制剂能够在约七天时间段(例如，第1天以及约第5天至第9天之间)期间使用一次或两次，以及三次或四次(在第1天初次施用，随后以约5天至约9天的间隔进行第二、第三或第四次施用)。在各次给药的情况下，配制剂能被施用并保持在侵染场所比如头皮上约1分钟至约60分钟或者约3分钟至约30分钟，然后用温水冲洗。还可将配制剂保持在侵染场所比如头皮上约5分钟至约20分钟，和约10分钟至约15分钟。约10分钟是高度优选的。优选配制香波调理剂以在为头皮除虱时让毛发处于良好状况。

所述方法能够施用至任意动物，包括伴侣动物和家畜。人类是最优选的。

给药能够通过改变阿维菌素或多杀霉素浓度，如上文所指，或者通过增加施用至人类受试者头皮的局部配制剂量进行变化。虽然依维菌素和多杀霉素类配制剂可用于实施本发明，除依维菌素外的其它已知阿维菌素类和除多杀霉素外的其它已知多杀霉素类也是预期的并可用作本发明的活性成分组分。

虽然剂量范围可以变化，向头皮单次施用(剂量)含有依维菌素/多杀霉素的本发明配制剂优选可以是约1ml至约200mL在某些优选方面，所述剂量是约3ml至约75ml，更优选约50ml至约120ml，和更优选约100ml至约120ml。所述剂量能够例如根据毛发的量和/或长度而变化。因此，例如更长毛发可以使较大剂量成为必要。

在某些方面，施用至少约60ml的局部配制剂以使发根完全饱和并有效地覆盖整个头皮区域。从业者能够变化依维菌素和多杀霉素浓度和/或局部配制剂的体积以操纵给予至受试者的有效量的依维菌素和多杀霉素。

本发明的又一方面涉及多次给药本发明的局部阿维菌素(含或不含多杀霉素)或依维菌素(含或不含多杀霉素)类配制剂。多次施用能够包括除初始剂量外的至少一、二、三或四次额外剂量，优选一次或可能两次的额外剂量。

本领域已知目前运用相似处理方案来不仅治疗头虱侵袭，但也治疗阴虱或体虱侵袭。因此，显然的是本发明的含阿维菌素的配制剂也将有效地不仅治疗头虱，但也治疗阴虱和体虱对人体的侵袭。本发明配制剂可以用来治疗阴虱和/或体虱侵染。能够改变配制剂的核心组分以向配制剂提供膏状冲洗剂或洗剂的稠度，可以将其施用至作用区域，在其上保持治疗头虱的预期时间段，然后冲净。还可以按用本文所公开配制剂治疗头虱预期的那样进行多次给药。

下述实施例供更详细地描述本发明的示范性方面。其期望用于说明而非限制本发明。

实施例1

依维菌素香波调理剂的配制

用于灭除性治疗抗性虱的包含作为局部香波调理剂的依维菌素和/或多杀霉素的配制剂可以制备如下：

称量依维菌素并预溶于含有水可混合的表面活性剂的容器，此后称为相A，也即15.00％w/v的聚山梨酸酯80。在搅拌下，在65℃的恒温加热相A直至依维菌素完全溶于表面活性剂。然后，将相A倾倒入含有相B的容器，相B由助悬剂，防腐剂，非离子表面活性剂，保湿剂，和调理剂组成。

相B由27.25％w/v橄榄油，2.00％w/v牛油树脂，8.00％w/v羊毛脂醇，3.00％w/v环聚二甲基硅氧烷，0.50％w/v山梨坦三硬脂酸酯，0.20％w/v羟苯甲酯和0.05％w/v羟苯丙酯组成。在搅拌下，在85℃的恒温加热相A和B直至全部成分溶解和/或熔化。同时地，在85℃的恒温加热由用0.055％w/v柠檬酸和1.099：w/v柠檬酸钠缓冲的水组成的相C。在激烈搅拌下，将相A和B缓慢加入相C。在室温或接近室温继续搅拌直至形成均匀同质的混合物，然后将其包装。

实施例2

依维菌素乳液的配制

称量依维菌素并溶于水可混合的表面活性剂Crodalan AWS和油醇，将所得溶液(相A)加热至60-65℃。组合分别由27.25％w/v橄榄油和2.00％w/v牛油树脂，8.00％w/v羊毛脂醇和0.50％w/v山梨坦三硬脂酸酯，和3.00％w/v环聚二甲基硅氧烷(相B)组成的助悬剂、非离子表面活性剂和调理剂在搅拌下加热至75-80℃，确认全部成分溶解。同时地，彻底混合由用0.055％w/v柠檬酸和1.099％w/v柠檬酸钠缓冲的水和羟苯甲酯羟苯异丙酯组成的相C，加热至75-80℃。预先将相A与相B混合，并激烈搅拌，随后加入相C。继续搅拌直至形成均匀同质的共混物。在持续搅拌下，将共混物的温度降至室温，此时间之后包装混合的配制剂。

实施例3

USP抗微生物剂有效性试验

制备包含增溶剂、非离子表面活性剂和助悬剂的局部依维菌素乳液并根据通过援引加入本文的美国药典(USP)第31章51节(2008)来筛选抗微生物剂效力。配制十份乳液，其含有对羟苯甲酸酯防腐剂，含或不含柠檬酸和柠檬酸钠，如下表2所示。对照配制剂不含柠檬酸或柠檬酸钠。

表2：依维菌素配制剂

表2续

在USP中，药典文章划分为四类，参见表3。这些产品的抗微生物剂有效性标准随给药途径变化。

表3.药典产品类别

USP试验需要下述微生物的培养物：白色念珠菌(Candida albicans)(ATCC No.10231)，黑曲霉(Aspergillus niger)(ATCC No.16404)，大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCC No.8739)，绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC No.9027)，和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC No.6538)，而试验中所用的微生物必须自最初ATCC培养物取出后不超过五次传代。

各容器用制备并标准化的有机体接种，并混合。所用悬浮液接种物的体积是0.5％至1.0％的配制剂体积。在接种之后加入配制剂的试验微生物的浓度为1×10⁵至1×10⁶菌落形成单位每mL产品。

根据表4描述的条件温育接种的容器。以下表5中指定的适当间隔取样各容器。各试验制剂中出现的菌落形成单位数由板计数程序以可行间隔测定。用试验开始出现的菌落形成单位每mL的计算浓度，在可行试验间隔计算各微生物的菌落形成单位每mL浓度log₁₀值的变化，而该变化按log降低来表达。

表4.接种物制剂的培养条件

如果符合表5指定的标准，则符合抗微生物剂有效性的要求。未增加定义为高于先前测量值不超过0.5log10单元。

表5.测试微生物的标准

表2所选配制剂的USP抗微生物剂效力测试结果提供于下表6中。“对照”配制剂(参见表2)被认为不适用于接种，原因是该配制剂在受控实验室条件下储存数月期间内，甚至不加特定接种(数据未显示)的情况下具有霉菌的可视生长。随后发现对照配制剂次要变型的白色念珠菌的USP抗微生物剂效力试验经常失败。(表6：Ec＝大肠杆菌(Escherichia coli)；Pa＝绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)；Sa＝金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；Ca＝白色念珠菌(Candida albicans)；An＝黑曲霉(Aspergillus niger))。

表6.抗微生物剂效力。

TNTC：因太多难以计数。

这些数据显示乳液配制剂中的总抗微生物剂效力能够通过缓冲乳液的分散水相至这样的pH得以增强，在该pH防腐剂系统与其中水相未缓冲的等价配制剂相比抑制更广泛品种的微生物类型在配制剂中生长。

本发明并不局限于上文描述和举例说明的实施方式，而是能在所附权利要求的等价物的范围内变化。

Claims (30)

1.抑制微生物生长的局部配制剂，包含溶于油相和水相的有效量的杀昆虫剂，所述油相包含水可混合的或水可溶的表面活性剂，助悬剂，和非离子表面活性剂，而所述水相包含一种或多种防腐剂，其中所述水相缓冲至这样的pH，在该pH所述配制剂与其中水相未缓冲的等价配制剂相比抑制更高量的微生物生长。

2.权利要求1的局部配制剂，其中所述杀昆虫剂包含阿维菌素。

3.权利要求2的局部配制剂，其中所述阿维菌素是依维菌素、多拉克丁、司拉克丁或齐墩螨素，或其组合。

4.权利要求2的局部配制剂，其中所述杀昆虫剂还包含多杀霉素。

5.权利要求4的局部配制剂，其中所述多杀霉素选自多杀霉素因子A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W和Y，或其组合。

6.权利要求1的局部配制剂，其中所述pH为约4.5至约6.2。

7.权利要求1的局部配制剂，其中所述水相用包含柠檬酸和/或柠檬酸钠的缓冲剂缓冲。

8.权利要求7的局部配制剂，其中所述水相包含约0.01％至约0.1％柠檬酸和约1.0％至约1.25％柠檬酸钠，按配制剂重量计。

9.权利要求1的局部配制剂，其中所述助悬剂包含橄榄油，牛油树脂，或其组合。

10.权利要求1的局部配制剂，其中所述非离子表面活性剂包含油醇，羊毛脂醇，山梨坦三硬脂酸酯，或其组合。

11.权利要求1的局部配制剂，其中所述水可混合的或水可溶的表面活性剂包含聚山梨酸酯80，乙酸鲸蜡酯，乙酰化羊毛脂醇，或其组合。

12.权利要求1的局部配制剂，其中所述杀昆虫剂包含依维菌素，其浓度按配制剂重量计为约0.1至约1％。

13.权利要求4的局部配制剂，其中所述杀昆虫剂包含依维菌素和多杀霉素，其组合浓度按配制剂重量计为约0.1％至约5％。

14.权利要求1的局部配制剂，其中所述油相包含按配制剂重量计20％至35％的助悬剂。

15.权利要求1的局部配制剂，其中所述油相包含按配制剂重量计10％至20％的水可混合的或水可溶的表面活性剂。

16.权利要求1的局部配制剂，其中所述油相包含按配制剂重量计15％至45％的非离子表面活性剂。

17.权利要求9的局部配制剂，其中所述助悬剂包含按配制剂重量计25％至28％橄榄油和按配制剂重量计1％至5％牛油树脂。

18.权利要求1的局部配制剂，其中所述防腐剂包含羟苯甲酯和羟苯丙酯，其组合浓度按配制剂重量计为0.01至2％。

19.权利要求1的局部配制剂，还包含调理剂。

20.权利要求19的局部配制剂，其中所述调理剂包含环聚二甲基硅氧烷，其浓度按配制剂重量计为1％至5％。

21.增强乳液配制剂对微生物生长的抗性的方法，包括将乳液的水相缓冲至这样的pH，在该pH所述配制剂与其中水相未缓冲的等价配制剂相比抑制更高量的微生物生长。

22.权利要求21的方法，其中所述配制剂是权利要求1的配制剂。

23.权利要求21的方法，其中所述pH为约4.5至约6.2。

24.权利要求21的方法，其中所述乳液的水相用有效量的柠檬酸和/或柠檬酸钠缓冲。

25.权利要求24的方法，其中所述水相包含按配制剂重量计约0.01％至约0.1％柠檬酸和约1％至约1.25％柠檬酸钠。

26.权利要求23的方法，其中所述乳液包含依维菌素而所述pH抑制依维菌素的碱催化异构化。

27.治疗受试者中来自头虱易感性或抗治疗性品系的头虱侵染的方法，包括向受试者局部给予有效量的权利要求1的配制剂，持续足以治疗头虱侵染的时间段。

28.权利要求27的方法，包括将所述配制剂以单次剂量局部给予至受试者。

29.权利要求27的方法，其中所述时间段为约1分钟至约60分钟。

30.权利要求27的方法，包括将所述配制剂以二、三或四次剂量局部给予受试者，其中各次剂量之间的间隔为5至9天。