CN106214624A - 用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂及其应用，该制剂以水为分散介质，其中，所述制剂以其总重量为100％计，其包括质量分数为0.1％～1％的马来酸噻吗洛尔，质量分数为0.5％～2％的透明质酸或透明质酸盐。本发明制剂具有较好的粘稠度，方便医护人员或患者涂敷，在皮肤表面成膜状，大大延长了附着时间，维持活性成分持续发挥作用；该制剂具有保湿作用，在短时间内不干燥，维持皮肤表面长时间的湿润状态，由于婴儿皮肤角质层薄，含水量高于成人，保湿功能对婴儿皮肤尤其重要，但是目前婴儿制剂敷料方面还没有使用透明质酸或其盐；此外，本发明意外发现使用透明质酸或其盐作为敷料，有促进儿童皮肤伤口愈合的作用。

Description

用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂。

背景技术

婴儿血管瘤多发于早产儿、小样儿或多胎妊娠儿，其中，颜面及颈部是血管瘤高发部位，其次为四肢和躯干。婴儿4～10个月时为血管瘤快速增生期，增生期血管瘤易破溃、出血、感染，常遗留瘢痕，位于眼睑、眶周围可导致视力的严重受损，位于气管则可因压迫症状而导致呼吸受限。因此，对血管瘤增生期进行积极干预，可以有效避免并发症。除了激素治疗、激光治疗和手术切除外，现有技术表明外敷马来酸噻吗洛尔亦可治疗婴儿血管瘤。於林军等人(马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴幼儿表浅血管瘤的临床研究，中华整形外科杂志2015年11月第31卷第6期)将马来酸噻吗洛尔滴眼液完全浸泡纱布，将纱布敷于瘤体处，再使用胶布将纱布固定，每日用药3～4次，作用时间>20min，随诊期限为3周、6个月，以清晰图片的方式记录瘤体治疗情况，实验结果表明应用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴幼儿血管瘤，疗效较为确切，不良反应发生率低，安全性高，操作简便，可作为首先药物。但在临床实践过程中发现采用这种的方式给药极其不方便，滴眼液短时间内就很快蒸干，干燥之后药物呈粉末状，不能附着在皮肤表面，不能起到长效的作用，无法发挥疗效，造成药物的浪费；长期使用还会导致皮肤干燥、脱皮。此外，由于婴儿的配合度较差，采用这种方式给药也极其不便。因此，本领域亟需开发一种马来酸噻吗洛尔新的制剂以便更加方便有效地治疗婴儿浅表血管瘤。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的主要目的在于提供一种用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂，以使给药方便，保持或提高马来酸噻吗洛尔治疗婴儿浅表血管瘤的效果。

为实现上述目的，本发明提供一种用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂，该制剂以水为分散介质，其中，以所述制剂的总重量为100％计，其包括质量分数为0.1％～1％的马来酸噻吗洛尔，质量分数为0.5％～2％的透明质酸或透明质酸盐。

本发明所述制剂具有较好的粘稠度，方便医护人员或患者将其涂敷在患处，该制剂在皮肤表面形成膜状，大大延长了药物的附着时间，维持药物活性成分持续发挥作用；透明质酸或其盐加入到药液中具有保湿作用，使得制剂在短时间内不容易干燥，能维持皮肤表面长时间的湿润状态。由于婴儿皮肤角质层薄，含水量高于成人，此保湿的功能对婴儿皮肤尤其重要，但是目前婴儿制剂敷料方面还没有使用透明质酸或其盐。此外，本发明意外发现使用透明质酸或其盐作为敷料，有促进儿童皮肤伤口愈合的作用。再者，本发明通过实验表明所述制剂起效快速，平均起效时间为4～6周，显著快于马来酸噻吗洛尔软膏剂的13～14周。

将本发明所述制剂涂敷在患处，其在皮肤表面形成胶体膜，1小时左右干燥，干燥后仍可以吸附于皮肤表面。而将马来酸噻吗洛尔滴眼液使用化妆棉或纱布敷于皮肤表面后，大约20分钟，液体干燥变成粉末，吸附于化妆棉或纱布表面占到一半左右，药物浪费严重。

本发明将透明质酸或其盐的浓度限定在0.5％～2.0％，一方面可使得本发明制剂有效形成凝胶；另一方面，避免浓度过高的透明质酸或其盐无法完全溶解，或吸收皮肤的水分加剧血管瘤渗出。

根据本发明的具体实施方式，在本发明所述制剂中，所述的透明质酸盐包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸锌和透明质酸铁中的一种或多种。考虑到透明质酸钙盐或钾盐对皮肤可能存在的副作用，优选地，所述透明质酸盐为透明质酸钠。本发明所使用的透明质酸钠为微生物发酵液中提取的粘多糖，为白色或者类白色粉末或纤维状物质，满足相关的行业标准即可。

根据本发明的具体实施方式，在本发明所述制剂中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为1000KDa～3000KDa。本发明选择分子量在该范围内的透明质酸或其盐，以避免分子量过低，促进血管瘤细胞的生长。

根据本发明的具体实施方式，在本发明所述制剂中，以所述制剂的总重量为100％计，其包括质量分数为0.1％～1％的马来酸噻吗洛尔，质量分数为0.5％～2.0％的透明质酸钠，该透明质酸钠的分子量为800KDa～1500KDa。

可将本发明所述制剂中的各组分按其重量混合形成所述制剂。本发明亦可使用现有的马来酸噻吗洛尔滴眼液来制备所述制剂。因此，本发明可提供用于形成所述制剂的套件，所述套件包括马来酸噻吗洛尔滴眼液，及所述透明质酸或所述透明质酸盐。

根据本发明的具体实施方式，本发明套件还包括一容器，所述透明质酸或所述透明质酸盐置于该容器内，其用量为使套件中的所述马来酸噻吗洛尔滴眼液加入到该容器内后直接形成所述的制剂。

根据本发明的具体实施方式，本发明所述马来酸噻吗洛尔滴眼液的规格为：按噻吗洛尔计5ml:12.5mg、5ml:25mg、10ml:50mg或15ml:75mg。

本发明所述“规格”与《中华人民共和国药典》具有相同定义。

本发明所述套件也可称之为组合物、组件等，作为商品形式，套件中的各部件可放置在同一包装物内成套销售。需要说明的是套件中的各部件可不在同一包装物内，只要所销售产品和/或所提供的服务明示和/或暗示本领域技术人员将不在同一包装物内的各部件在使用时形成本发明所述套件即可。

作为一种制备方式，本发明可采用前述的马来酸噻吗洛尔滴眼液与透明质酸或其盐直接制备，具体地，所述方法包括将马来酸噻吗洛尔滴眼液加入到盛有透明质酸或透明质酸盐的容器中搅拌形成所述制剂。

优选地，在本发明所述方法中，所述马来酸噻吗洛尔滴眼液的规格为：按噻吗洛尔计5ml:12.5mg、5ml:25mg、10ml:50mg或15ml:75mg。

目前市售马来酸噻吗洛尔滴眼液主要有5ml(规格为按噻吗洛尔计：5ml:25mg)、10ml(规格为按噻吗洛尔计：10ml:50mg)、15ml(规格为按噻吗洛尔计：15ml:75mg)的剂量包装。以5ml规格滴眼液举例，取0.025g～0.05g医药辅料级别透明质酸钠粉末(分子量1000～3000KDa，pH6～8)与广口瓶中，均匀分散在瓶底，将马来酸噻吗洛尔滴眼液全部倒入广口瓶中，搅拌，使透明质酸钠完全溶解。搅拌过程中由于透明质酸钠为长链多糖会逐渐吸收水分，膨胀使液体变粘稠，最终形成凝胶状物质。采用这种方式可快速、方便的使滴眼液成为胶体，无需特殊处理。

本发明所述制剂可按如下方式使用：将本发明所述制剂敷于血管瘤体表面，每日用药3次，用药时避免用力摩擦瘤体表面一面溃破或出血。使用三周后血管瘤体均颜色变浅，厚度变薄。

本发明至少具有如下有益效果：

(1)本发明所述制剂不需要特殊设备就可以自己制备凝胶状物质，快速，安全，避免液体马来酸噻吗洛尔使用中的浪费，方便使用。

(2)本发明制剂可以吸收自身重量500～1000倍的水分，起到皮肤保湿的作用，在皮肤表面形成保护膜，同活性成分一起慢慢透皮吸收同时不会因为干燥在皮肤表面形成粉末。

(3)血管瘤表面由于用力或多次敷药形成渗液，当其溃破时，本发明制剂经对创口愈合有促进作用，而且由于人体内含有透明质酸，因此在促进伤口愈合的同时不会引起过敏反应。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合具体实施例对本发明的技术方案进行以下详细说明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。

实施例1

一、实验目的

马来酸噻吗洛尔对于婴儿浅表血管瘤有治疗作用。然而，目前国内市面上的滴眼液剂型在使用过程中液体试剂无法很好的附着于病人皮肤，作用时间短。使用纱布或化妆棉辅助使用时，病人依从性差。进口的软膏剂型干燥后形成粉末状，无法很好的发挥作用。本实验使用透明质酸钠及马来酸噻吗洛尔滴眼液快速制作胶体产品使用，与进口软膏剂产品对比治疗效果。

二、实验材料

马来酸噻吗洛尔滴眼液(武汉五景药业有限公司，国药准字H42021078，规格5ml：25mg)；

透明质酸钠(分子量为1000kDa，华熙福瑞达生物医药有限公司，符合国家食品药品监督管理局玻璃酸钠标准WS₁-(X-072)-2011Z))；

马来酸噻吗洛尔眼膏剂0.5％(Timololmaleate ophthalmic gel formingsolution,Atom pharma.Inc.)。

三、样本采集

收集婴儿浅表血管瘤患者30例，男性9例，女性21例。年龄为出生后30天到6个月，血管瘤处于增殖期的患儿。未经其他任何治疗，无支气管哮喘，心脏疾病者。发病部位位于头面部10例，躯干10例，四肢10例。瘤体厚度高出皮面，厚度小于5mm。

四、实验方法

患者分为两组，进口软膏剂10例，滴眼液结合透明质酸组20例。

第一组：将马来酸噻吗洛尔软膏剂直接敷于瘤体表面，大约30分钟之后软膏剂完全干燥。每天使用3次。根据瘤体的面积和厚度决定，通常是1～2ml；

第二组：取5ml：25mg的马来酸噻吗洛尔滴眼液和0.05g医药辅料级别透明质酸钠粉末(分子量1000KDa左右)与广口瓶中，均匀分散在瓶底，将马来酸噻吗洛尔滴眼液全部倒入广口瓶中，搅拌，使透明质酸钠完全溶解形成凝胶状物质。敷于瘤体表面，该凝胶剂可以维持在皮肤表面1小时候完全干燥，每天使用3次。

五、实验结果

用药后第一个月每周记录患儿瘤体变化，观察瘤体厚度、面积及颜色的变化。之后每个月门诊随访，拍照并询问不良反应发生情况。总疗程为6个月。6个月后评定治疗效果。由2名具有血管瘤治疗临床经验的儿科医师制定治疗效果评定标准。疗效评价从病灶厚度与面积，及颜色进行评分。厚度和面积评分：0分，无变化或继续增生；1分，1％～25％厚度或面积消退；2分，25％～50％厚度或面积消退；3分，51％～75％厚度或面积消退；4分76％～100％厚度或面积消退。颜色评分

两组患儿的年龄，瘤体部位、瘤体大小和厚度差异均无统计学意义(P＞0.05)。第一个月随访中，16例患者瘤体颜色和面积均较治疗前有不同程度的变浅和变小。

表1马来酸噻吗洛尔软膏剂(第一组)和马来酸噻吗洛尔滴眼液结合透明质酸钠(第二组)治疗血管瘤效果比较

两组中分别有一例瘤体继续增长，显示药物无效。

第二组使用马来酸噻吗洛尔滴眼液及透明质酸钠的复合物明显起效快速，平均起效时间为4～6周，快于第一组马来酸噻吗洛尔软膏剂的13～14周。

治疗中未见有新功能不全等不良反应。

此外，通过观察发现滴眼液结合透明质酸组中所有患儿涂覆处均无明显未被吸收的马来酸噻吗洛尔粉末，而马来酸噻吗洛尔软膏剂组中所有患儿涂覆处均可见明显未被吸收的马来酸噻吗洛尔粉末。

本实验还观察到滴眼液结合透明质酸组对所有患儿的皮肤具有明显的恢复作用，而软膏剂组未观察到该现象。

最后说明的是：以上实施例仅用于说明本发明的实施过程和特点，而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (10)

1.一种用于治疗婴儿浅表血管瘤的马来酸噻吗洛尔制剂，该制剂以水为分散介质，其中，以所述制剂的总重量为100％计，其包括质量分数为0.1％～1％的马来酸噻吗洛尔，质量分数为0.5％～2％的透明质酸或透明质酸盐。

2.根据权利要求1所述制剂，其中，所述的透明质酸盐包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸锌和透明质酸铁中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述制剂，其中，所述的透明质酸盐为透明质酸钠。

4.根据权利要求1～3中任一项所述制剂，其中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为1000KDa～3000KDa。

5.根据权利要求1所述制剂，其中，以所述制剂的总重量为100％计，其包括质量分数为0.1％～1％的马来酸噻吗洛尔，质量分数为0.5％～2.0％的透明质酸钠，该透明质酸钠的分子量为800KDa～1500KDa。

6.用于形成权利要求1～5中任一项所述制剂的套件，所述套件包括马来酸噻吗洛尔滴眼液，及所述透明质酸或所述透明质酸盐。

7.根据权利要求6所述的套件，其中，该套件还包括一容器，所述透明质酸或所述透明质酸盐置于该容器内，其用量为使套件中的所述马来酸噻吗洛尔滴眼液加入到该容器内后直接形成权利要求1～5任一项所述制剂。

8.根据权利要求7所述的套件，其中，所述马来酸噻吗洛尔滴眼液的规格为：按噻吗洛尔计5ml:12.5mg、5ml:25mg、10ml:50mg或15ml:75mg。

9.权利要求1～5中任一项所述制剂的制备方法，所述方法包括将马来酸噻吗洛尔滴眼液加入到盛有透明质酸或透明质酸盐的容器中搅拌形成所述制剂；

优选地，所述马来酸噻吗洛尔滴眼液的规格为：按噻吗洛尔计5ml:12.5mg、5ml:25mg、10ml:50mg或15ml:75mg。

10.权利要求1～5中任一项所述制剂在制备用于治疗婴儿浅表血管瘤的药物中的应用。