KR20140041476A - 바이러스 감염의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병변 치료를 위한 저농도의, 안정한 조성물(low concentration, stable composition)을 제공한다. 이 조성물은 크림 또는 겔의 중량의 2.5% (m/m) 내지 6% (w/w)의 양의 삼염화아세트산을 포함하는 크림 및 겔로부터 선택되는 형태로 존재한다. 바람직하게는, 크림은 약 5%의 삼염화아세트산을 포함하고 겔은 약 2.5%의 삼염화아세트산을 포함한다.

Description

바이러스 감염의 치료{The treatment of viral infections}

본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 관리에 관한 것이다. 특히, 배타적이지 않게, 본 발명은 헤르페스 타입의 바이러스 감염, 특히 I형 단순 헤르페스(herpes simplex I), II형 단순 헤르페스(herpes simplex II) 및 헤르페스 조스터(herpes zoster)를 포함한, 헤르페스 타입의 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다.

사람 자체가 단순포진 바이러스(herpes virus hominis)의 병원소(reservoir)이다. 헤르페스 바이러스의 항체가 대학생의 30-37%, 개인 부담 환자(private patient)의 62% 및 입원환자(ward service patinet)의 80% 이상에서 발견되었다고 한 연구에서 보고되었다. 단순포진 바이러스는 대부분의 사람에서 잠복감염(latent infection)으로 보유되지만, 다른 사람에서는 활성화된 바이러스의 급성 악화가 다양한 형태로 일어나고 일광, 월경, 및 가정 불화(family upset)와 같은 외상성 요인(traumatic factor)을 포함한 다양한 요인에 의해 촉진될 수 있다. II형 단순 헤르페스가 성기 헤르페스 감염의 원인이 되는 것으로 생각되는 반면, 입가의 발진(cold sore) 또는 열성 수포(fever blister)는 I형 단순 헤르페스에 의한 것으로 여겨진다.

헤르페스 조스터(또는 간단히 조스터)는 일반적으로 대상포진으로 알려진 피부질환을 야기한다. 이는 종종 줄무늬 형태로, 신체 한쪽 측면의 한정된 영역에 수포를 동반한 고통스러운 피부 발진을 특징으로 하는 바이러스 질환이다. 바리셀라 조스터 바이러스(varicella zoster virus, VZV)의 최초 감염은 급성, 단기, 수두를 야기하고 일반적으로 어린이 및 젊은 사람에서 발생한다. 수두 에피소드가 치유되면, 이 바이러스는 신체에서 제거되지 않고, 종종 최초 감염 후 수년이 지나서, 매우 다양한 증상을 갖는 대상포진을 유발할 수 있다.

바리셀라 조스터 바이러스는 아무런 증상을 유발하지 않고 신경세포체(nerve cell body)에 잠복하고 더 낮은 빈도로 후근(dorsal root), 뇌신경(cranial nerve) 또는 자율신경절(autonomic ganglion)의 비-신경 부수 세포(non-neuronal satellite cell)에 잠복한다. 면역기능이 저하된(immunocompromised) 사람에서, 수두 감염 후 수년 또는 수십년 후, 이 바이러스는 신경세포체를 탈출하고 신경 축삭(axon)으로 이동하여 신경 영역(region)에서 피부의 바이러스 감염을 일으킨다. 이 바이러스는 하나 이상의 신경절(ganglia)로부터 영향을 받은 분절(segment)의 신경을 따라 퍼지고 상응하는 피부분절(dermatome)(단일의 척수신경에 의해 지배되는 피부 영역)을 감염시켜 고통스러운 피부 발진을 유발한다. 발진은 보통 2주 내지 4주 내에 치유되지만, 일부 환자는 수개월 또는 수년간 남아있는 신경 통증을 경험한다. 이러한 상태를 포진 후 신경통(postherpetic neuralgia)이라고 한다. 정확히 어떻게 바이러스가 신체 내에 잠복하여 남아있고 이후 재활성화되는지는 이해되지 않고 있다.

전 세계에 걸쳐 헤르페스 조스터의 발병률은 매년 1,000명의 건강한 사람당 1.2 내지 3.4건이고, 65세 이상의 사람들에서는 1000명당 3.9-11.8건으로 증가한다. 특징적인 발진이 보인지 72시간 내 7일 내지 10일 코스의 항바이러스 약물 치료를 시작하면, 항바이러스 약물 치료는 헤르페스 조스터의 중증도와 기간을 감소시킬 수 있다. 천연 식품에서 나타나는 단백질의 구성요소인 아미노산 라이신(lysine)은 항-헤르페스제로 문헌에 설명되어 있다.

헤르페스 감염의 두드러진 특징은 헤르페스 항체의 상당한 역가를 갖는 것으로 알려진 환자에서 발생하는 것이다. 항체의 존재는 따라서 급성 발병에 대한 보호를 보장하지 않는다. 헤르페스 바이러스의 감염 경로는 성적 파트너 사이, 어머니와 자녀 사이 및 심지어 환자와 치과의사 사이에서 일어날 수 있는 것과 같은 직접 접촉에 의한 것으로 보인다.

구강 헤르페스는 재발성 입술 병변의 형태로 발생할 수 있다. 일부 환자는 섭식에 상당한 어려움을 초래하는 심각한 구강 병변을 갖는다. 최대 인구의 삼분의 일에서 구강 감염의 재발(recurrent episode of oral infection)이 일어나고 이러한 환자의 절반 이상이 매년 2회 이상 발병하는 것으로 추정된다. 헤르페스 그룹의 바이러스는 또한 면역 결핍 환자, 예를 들면 HIV 감염 환자 및 특히 면역억제 특성을 갖는 약물로 암 치료를 받는 환자에서 심각한 질병을 유발한다.

안구 헤르페스(ocular herpes) 및 헤르페스 뇌염(herpes encephalitis)은 기재된 치료를 포함하지 않는, 계속적이고 집중적인 치료를 필요로 하는 헤르페스 바이러스 감염의 추가적인 형태이다. 1973년 미국에서 100,000건 발생한 것으로 추정된 성기 헤르페스는 1980년까지 성적으로 왕성한 인구(sexually active population)의 30%에 영향을 미칠 것으로 추정되었었다. 헤르페스 감염의 문제는 따라서 심각하고 증가되고 있는 문제이다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 약물의 치료 유효량의 국소 투여에 의하여 바이러스 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에서 삼염화아세트산(trichloroacetic acid)의 용도를 제공한다.

삼염화아세트산의 선행 기술의 조성물은 도포 후 쉽게 흘러내리는 액체 또는 얇은 겔의 형태였다. 본 출원인은 WO 00/71105(A2)(Mezzoli) Trichloroacetic acid for the preparation of solution and / or composition for the treatment of erosive and/or ulcerative lesion을 알고 있고, 이는 출원인에게 알려진 본 발명에 가장 근접한 선행 기술이다. Mezzoli는 수용액 중 최소 10% 내지 최대 90% 범위, 바람직하게는 10% 내지 50% 범위 및 더욱 바람직하게는 약 50%의 삼염화아세트산 농도인, 미란성 및/또는 궤양성 병변의 치료를 위한 삼염화아세트산의 수용액의 용도를 기술하였다. Mezzoli는 30% 미만 농도의 삼염화아세트산 용액은 불안정하고 매우 짧은 시간 내에 사용하여야 한다고 기술한다(5페이지 12 및 13행 참고). Mezzoli는 또한 알콜과 에테르 중 삼염화아세트산의 제제를 기술하고 삼염화아세트산의 농도가 높을수록 용액의 활성이 높고, 치료기간이 짧고 따라서 필요한 1일 국소 적용의 횟수가 낮다는 것을 보여준다. Mezzoli는 1일 1회 내지 3회로 다양한 국소 도포를 설명하고 1일 내지 3일 내에 작은 아프타 궤양성 병변(minor aphthous ulclerative lesion)이 사라지며, 2일 내지 4일 내 병변이 치유된다고 보고한다. 큰 아프타(major aphtha)의 궤양성 병변의 경우, Mezzoli는 3일 내지 5일 내에 통증 및 염증의 징후가 사라지고 7일 내지 8일 내에 병변이 치유된다고 보고한다. 수용액 중 Mezzoli의 액체 삼염화아세트산 또는 동일한 성분을 포함하는 약학적 조성물로 국소적으로 치료된 점막 또는 피부(cutis)의 미란성 또는 궤양성 병변은, 병변 및 병변 주위의 점막과 피부에서 삼염화아세트산의 작용에 의하여 백색이 된다. 삼염화아세트산의 작용 및 그 작용에 의한 백색은 수용액 또는 약학적 조성물에서 삼염화아세트산 농도 증가와 함께 강도가 증가한다.

본 출원인은 놀랍게도 약학적 제제 중 5% 삼염화아세트산의 농도는 효과가 없을 것이라는 헤르페스 병변을 치료하는 의사들의 일반적인 믿음에도 불구하고 5% 삼염화아세트산만을 포함하는 크림 또는 겔 형태의 제제가 헤르페스 병변의 치료에 아주 효과적인 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 제제로 얻은 결과는 삼염화아세트산의 저농도를 포함하는 제제는 헤르페스 병변의 치료에 효과적이지 않을 것이라는 널리 지지되는 관점을 고려할 때 예상되지 않는 것이다.

본 발명의 제 1 양태에 따라, 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병변을 치료하기 위한 안정한 조성물로서, 상기 조성물은 저농도의 삼염화아세트산을 포함하는 크림 및 겔로부터 선택되는 형태이고, 상기 삼염화아세트산의 양은 크림 또는 겔의 질량의 6% (m/m) 미만인 것인 조성물이 제공된다.

약어 "% (m/m)"은 조성물의 주어진 질량 중 삼염화아세트산의 질량의 백분율을 나타낸다. 본 명세서에서 "저농도(low concentration)"는 6% 미만, 바람직하게는 약 2.5 내지 5% (m/m)사이의 삼염화아세트산의 농도를 의미한다. "안정적인 조성물(stable composition)"은 12-18개월 이상 동안 안정한 조성물을 의미한다. 30% 미만의 삼염화아세트산을 포함하는 선행 기술의 조성물은 실질적으로 덜 안정하여, 약 6개월 미만의 품질 수명(shelf life)을 갖는 것으로 확인되었다.

삼염화아세트산의 양은 약 1% 내지 5.5% (m/m), 바람직하게는 약 1.5% 내지 5% (m/m), 더욱 바람직하게는 약 2.5% 내지 5.0% (m/m)사이일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 조성물은 크림 형태이고 크림 중 삼염화아세트산의 양은 약 5% (m/m)이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 겔 형태이고 겔 중 삼염화아세트산의 양은 약 2.5%이다.

본 발명의 조성물의 장점은 저농도 삼염화아세트산은 그 조성물이 구매자에 의해 안전하게 도포될 수 있고 숙련된 치료사에 의한 투여를 요구하지 않는 일반의약품(over-the-counter)으로 판매될 수 있게 하는 것이다. 본 발명의 두 번째 중요한 장점은 조성물이 크림 또는 겔 형태이기 때문에 병변에 쉽고 정확하게 도포할 수 있다는 것이다. Mezzoli의 제제와 같은 선행 기술의 제제는 정확하게 도포할 수 없고 흘러내리며 따라서 병변 주변의 피부에 접촉하게 되는 경향이 있는 액체 또는 얇은 겔이다. 이러한 액체 또는 얇은 겔은 본 발명의 조성물의 농도보다 훨씬 높은 농도의 삼염화아세트산을 갖기 때문에, 이들은 병변 주변 피부에 영향을 미쳐 화상 및 박리를 유발한다. 본 발명의 조성물은 정확히 병변 위에 위치시킬 수 있고 중력의 영향하에 흘러내리지 않아 치료기간 동안 도포한 곳에 남아있는다. 본 발명의 조성물은 정확히 도포할 수 있고 흘러내리지 않기 때문에, 일반적으로 한 번만 도포하면 되고, 그 후 병변이 건조되고 24 내지 48시간 내 최소한의 벗겨짐(flaking)으로 신속하게 치유된다. Mezzoli의 제제와 같은 선행 기술의 제제는 2일 내지 4일의 기간에 걸쳐 1일 1회 내지 3회의 치료가 필요하고 병변 주변에 상당한 화상과 박리가 일어난다. 본 출원인은 본 발명의 분야에서 전문가이고 Mezzoli의 방법이 성공적이지 않았으며 고통스럽고 매우 불편한 과정이라는 것을 알고 있다. 본 출원인은 또한 더 높은 삼염화아세트산의 농도 때문에 Mezzoli의 제제가 일반의약품으로 판매되지 못할 것이라는 견해이다.

조성물은 점증제(viscosity builder), 습윤제(또는 가습제), 유화제, 킬레이트화제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 유화제는 크림과 같은 에멀전에서 유상과 수상을 안정적으로 유지하는 것을 보조하는 성분이다.

점증제는 잔탄 검(xanthan gum), 하이드록시프로필 구아(hydroxypropyl guar), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminium silicate), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose) 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 습윤제는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 펜탈렌 글리콜(pentalene glycol), 글리세린(glycerine), 솔비톨(sorbitol) 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 유화제는 지방산 알콜(fatty alcohol), 지방산 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르(polyethylene glycol ether of fatty alcohol), 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르(glycerol ester of long chain fatty acid), 장쇄 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(polyethylene glycol ester of long chain fatty acid) 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediamine-tetraacetic acid, EDTA), 바람직하게는 그의 나트륨염, 테트라소듐 글루타메이트 디아세테이트(tetrasodium glutamate diacetate), 에틸렌디아민-N,N'-디숙신산(ethylenediamine-N,N'-disuccinic acid, EDDS) 및 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

지방산 알콜은 세테아릴(또는 세토스테아릴)과 같은 C₁₆-C₁₈ 알콜일 수 있다. 지방산 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 세테아레스-20(ceteareth-20)일 수 있다. 글리세롤 에스테르는 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate)일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 PEG-40 스테아레이트와 같은 폴리에틸렌 옥시드 스테아레이트(polyethylene oxide stearate)일 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 내지 6.0% (m/m)의 삼염화아세트산, 약 5% 내지 15% (m/m)의 유화제, 약 0.2% 내지 1.2% (m/m)의 잔탄 검, 약 1% 내지 5% (m/m)의 프로필렌 글리콜 및 약 0.25% 내지 0.35% (m/m)의 나트륨염으로서의 EDTA를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 0.3% (m/m)의 EDTA를 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 조성물은 1.0% 내지 5% (m/m)의 삼염화아세트산을 포함할 수 있고 느리게 건조되는 특성의 겔로 사용될 수 있다.

본 발명의 제 2 양태에 따라, 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병변을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 저농도 삼염화아세트산을 포함하는 크림 및 겔로부터 선택되는 안정한 조성물을 국소 도포하는 단계를 포함하고, 상기 삼염화아세트산의 양은 상기 감염을 관리(control)하기에 충분한 양의 크림 또는 겔의 중량의 6% (m/m) 미만인 것인 방법이 제공된다.

이 조성물은 앞서 기술된 바와 같을 수 있다.

바이러스 감염은 헤르페스 바이러스 감염일 수 있고, 특히 I형 단순 헤르페스, II형 단순 헤르페스 또는 헤르페스 조스터에 의하여 유발된 감염일 수 있다.

본 출원인은 본 발명의 약물 및 방법은 크림 형태로 도포하였을 때 입술, 구강, 잇몸, 성기, 몸통 및 사지 병변의 치료에 효과적이라는 것을 발견했다. 본 출원인은 헤르페스 감염은 약 2의 pH값으로 피부의 pH를 낮추는 것에 의해 초기 단계에서 중단될 수 있다는 것을 알고 있다. 본 출원인은 또한 보다 낮은 농도의 삼염화아세트산은 신체 조직이 잘 견디며 주변 조직은 삼염화아세트산으로의 짧은 시간 노출에 의해 손상되지 않는 것을 알고 있다. 역설적으로, 보다 높은 농도의 삼염화아세트산은 헤르페스 감염을 악화시키는 것으로 알려져 있다. 본 출원인은 1% 내지 5%의 삼염화아세트산을 포함하는 크림 또는 약 2.5%의 삼염화아세트산을 포함하는 겔과 같은 삼염화아세트산 조성물의 도포에 의해 모든 헤르페스 병변은 치료될 수 있고 중단될 수 있다는 것을 발견하였다.

국소 도포에서, 삼염화아세트산은 바람직하게는, 약 0.5% 내지 약 5% (m/m), 바람직하게는 약 5%의 농도로 종래의 크림 베이스 중 미세 분말의 형태로 분산된다. 크림은 영향을 받는 부분에 자유롭게 도포되고 조직으로 부드럽게 문질러진다. 도포는 한번 또는, 중증 감염에는, 1일 내지 2일 동안 매 12시간마다 할 수 있다. 크림 형태는 구강내(intrabuccally) 및 질내(intravaginally) 국소 도포에 사용될 수 있다. 본 출원인은 헤르페스 바이러스가 침투하기 전에 세포 표면의 수용체에 먼저 부착되어야 한다는 것을 알고 있다. 이는 세포내 알칼리화(intra-cellular alkalinisation)를 필요로 하고 pH가 산증(acidosis)으로 변하면 이 바이러스는 부착 및 복제를 할 수 없다. 이는 감염의 확산을 방지한다. 본 출원인은 본 발명의 저용량 삼염화아세트산은 이러한 방식으로 작용하고 헤르페스 바이러스 감염의 효율적이고, 편리하며 비용-효과적인(cost-effective) 치료를 제공한다고 믿는다. 산의 국소 도포에 의하여 야기되는 피부 pH 변화가 실제로 치료 효과의 원인이다.

본 발명의 장점은 하기와 같이 요약될 수 있다. 선행 기술의 조성물은 숙련된 임상 전문가에 의해서만 이용될 수 있는 액체인 반면 본 발명의 제제는 먼저 용액이 아니고, 최종 소비자에 의하여 쉽고 안전하게 이용될 수 있는 크림이다. 선행 기술의 제제는 크게 따갑거나 강한 화상을 유발하고 매우 불편할 수 있는 반면 본 발명의 크림은 통증을 유발하지 않고 가장 강한 경우 약간 따가움을 유발한다. 용액 또는 겔 형태인 선행 기술의 제품은 중력하에 쉽게 피부 표면에 흘러내리고 치료대상 병변 주변의 피부에 영향을 미치는 반면 본 발명의 크림은 또한 안정적이고 흘러내리지 않는다.

선행 기술의 제제는 일반적으로 용액을 쉽게 덜어낼 수 없는 병에 포장되는 반면 본 발명의 크림은 또한 소량의 크림을 쉽게 덜어낼 수 있는 튜브와 같은 작은 용기에 쉽게 포장될 수 있다. 선행 기술의 제제는 잠재적으로 부식성인 산성 용액임에 비하여, 본 발명의 크림은 또한 쏟아지더라도 위험하지 않다. 선행 기술의 제제는 주위의 피부를 손상시키고, 세포사 및 잠재적으로 깊은 박리를 유발하는 반면, 병변 주위의 피부가 본 발명의 크림에 접촉할 수 있으나 크림 중 삼염화아세트산의 낮은 농도 때문에 주위의 피부는 영향을 받지 않는다. 주위의 피부는 저농도 삼염화아세트산에 피부가 파괴되지 않는 스트라툼 코르네움(각질층)의 정상적인 표면 장벽 특성(superficial barrier property)에 의하여 보호되기 때문에, 표피(피부의 상층)의 기저 각질세포(성장)층의 세포가 손상되지 않고 그리하여 치유 과정이 가속화된다. 선행 기술의 제제에서 발견되는 것과 같은, 보다 높은 농도의 삼염화아세트산은 표피의 장벽을 파괴하고 성장 세포의 깊은 층을 손상시켜 치유를 지연시킨다.

Mezzoli에 기술된 제제와 같은 선행 기술의 제제는 삼염화아세트산의 농도가 30% 미만이면 불안정하지만 본 발명의 크림은 1년 이상 안정하고 따라서 일반의약품으로 판매할 수 있다. 또한, 고농도의 선행 기술의 제제의 경우, 노출 시간은 수 초로 측정되는 반면, 크림의 경우 작용 시간은 약 4 내지 5분이다. 본 발명의 크림이 오용되더라도, 예를 들면 10분이나 피부에 남아있어도, 본 출원인은 여전히 부작용이 없음을 발견하였다. Mezzoli의 제제와 같은 선행 기술의 제제가 피부에 "두배" 노출("double" expose)되어 사용되었다면, 매우 심각한 합병증이 발생할 수 있고 이러한 노출로 심각한 흉터가 생길 수 있다.

본 발명의 크림은 일반적으로 한 번의 도포만 요구하고 그 후, 병변이 건조되고, 일반적으로 크림이 연속해서 수일 동안 이용될 필요가 없다. 선행 기술의 제제는 상처가 치유될 때까지 1일 1회 내지 3회의 치료가 요구되고 이 과정은 2일 내지 4일이 걸린다. 선행 기술의 제제의 경우에는, 박리(peeling)는 치유 단계의 중요한 구성 요소인 반면, 본 발명의 치료 과정에서 병변은 건조되고 거의 벗겨지지(flake) 않을 수 있다. 또한, Mezzoli가 기술한 선행 기술의 제제는 특정 타입의 어플리케이터(applicatior)가 필요한 반면(예를 들면, Mezzoli의 청구항 12, 13 및 14 참조), 본 발명의 크림은 특정 타입의 어플리케이터가 필요하지 않고 손가락 끝으로 쉽게 도포할 수 있다.

본 발명을 하기의 실시예를 참조하여 예시에 의해 설명한다.

실시예 1

본 발명의 상이한 구체예에서, 삼염화아세트산(1% 내지 5% m/m), 킬레이트화제로 디소듐 EDTA 또는 테트라소듐 글루타메이트 디아세테이트(0.05 내지 2% m/m), 유화제로 글리세릴 스테아레이트(0.5 내지 10% m/m) 또는 유화제로 세테아릴 알콜, 글리세릴 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트 및 세테아레스-20(1 내지 10% m/m), 점증제로 잔탄 검(0.1 내지 1% m/m), 습윤제로 프로필렌 글리콜(0.5 내지 5% m/m) 및 물(100% 까지)을 이용하여 겔 또는 크림을 제조하였다. 테트라소듐 글루타메이트 디아세테이트는 구입할 수 있다.

크림의 제조를 위해, 보정된 전자 저울에서 구성성분의 무게를 측정했다. 배치(batch) 크기에 따라, 개별 구성성분의 무게가 3kg까지인 작은 배치에는 Mettler Toledo PB 3002-5를 사용하였고 큰 배치에는 더 큰 Mettler 저울을 사용하였다. 다양한 구성성분을 스테인레스 스틸 용기 또는 플라스틱 양동이에서 혼합하였다.

페이스트(paste)를 형성하기 위해 잔탄 검과 프로필렌 글리콜을 먼저 혼합하고 페이스트를 소량(a portion)의 물에 첨가하고 잔탄 검을 수화시키기 위하여 Silverson 균질기(homogenizer)로 혼합하였다. 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 세테아릴 알콜, 글리세릴 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트 및 세테아레스-20의 무게를 측정하고 동 바닥 스테인레스 스틸 용기(copper bottomed stainless steel container)에서 핫 플레이트(hot plate)로 80℃까지 가열하였다. 온도를 측정하기 위하여 디지털 온도계를 사용하였다.

킬레이트화제인 디소듐 EDTA와 유화제인 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알콜, 글리세릴 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트 및 세테아레스-20을 그 후 80℃에서 물(bulk of the water)에 첨가하였고, 에멀전을 만들기 위해 배치 크기에 따라 2-5분간 고속에서(일반적으로 50,000 내지 60,000rpm) Silverson Homogenizer로 균질화하였다. 검을 에멀전에 첨가하고 균질한 물질을 제조하기 위하여 혼합물을 중간 속도(일반적으로 약 25,000 rpm)에서 균질화하였다.

이 물질을 자연적으로 <50℃로 냉각시켰다. 벌크(bulk)가 빛날 때까지, 동일한 양의 차가운 물에 용해된, 활성 성분인 삼염화아세트산을 중간 속도(일반적으로 25,000rpm)에서 균질화하면서 첨가하였다.

실시예 2

헤르페스 I(단순 헤르페스) 및 헤르페스 II (성기 헤르페스)의 치료

영향을 받은 피부 부위를 깨끗이 하고 실시예 1에서 기술한 대로 제조된 2.5% 삼염화아세트산을 포함하는 크림을 감염된 부위를 덮기 위하여 작은 완두콩 크기의 양(더 큰 병변에는 더 많은 양)으로 도포하였다. 병변에 백색 불투명 층이 생기도록 충분한 양의 크림을 도포하였다. 크림을 4분간 피부에 방치하고 그 후 물로 씻어냈다. 건조되고 얇은 딱지가 생성되어 병변이 상당히 변화되었다. 필요한 경우, 24시간 후 같은 방법으로 병변을 다시 치료하였다.

실시예 3

헤르페스 조스터의 치료

영향을 받은 피부 부위를 깨끗이 하고 실시예 1에서 기술한 대로 제조된 2.5% 삼염화아세트산을 포함하는 크림을 감염된 부위를 덮기 위하여 부드러운 붓으로 도포하였다. 크림을 4-10분간 피부에 방치하고 그 후 물로 씻어냈다. 건조되어 병변이 상당히 변화되었다. 24시간 후 같은 방법으로 병변을 다시 치료하였다. 병변에 변화가 거의 없고 불편함이 남아있으면, 12시간 후 크림을 다시 도포하였고 그 후 24시간 후 다시 도포하였다. 모든 병변이 진정되는 것이 확실해질 때까지 치료를 매일 반복하였다. 일반적으로 헤르페스 조스터에는 최대 4일이 필요하였다.

Claims (14)

1. 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병변을 치료하기 위한 안정한 조성물로서, 상기 조성물은 저농도의 삼염화아세트산(trichloroacetic acid)을 포함하는 크림 및 겔로부터 선택되는 형태이고, 상기 삼염화아세트산의 양은 크림 또는 겔의 질량의 6% (m/m) 미만인 것인 조성물.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 삼염화아세트산의 양은 1.0% (m/m) 내지 5.5% (m/m)인 것인 조성물.
3. 청구항 2에 있어서, 상기 조성물이 크림 형태이고, 크림 중 삼염화아세트산의 양이 약 5% (m/m)인 것인 조성물.
4. 청구항 2에 있어서, 상기 조성물이 겔 형태이고, 겔 중 삼염화아세트산의 양이 약 2.5%인 것인 조성물.
5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 점증제(viscosity builder), 습윤제, 유화제, 킬레이트화제 및 그의 혼합물로부터 선택되는, 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 조성물.
6. 청구항 5에 있어서, 상기 점증제는 잔탄 검(xanthan gum), 하이드록시프로필 구아(hydroxypropyl guar), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(magnesium aluminium silicate), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose) 및 그의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
7. 청구항 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 습윤제는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 펜탈렌 글리콜(pentalene glycol), 글리세린(glycerine), 솔비톨(sorbitol) 및 그의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
8. 청구항 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화제는 지방산 알콜(fatty alcohol), 지방산 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르(polyethylene glycol ether of fatty alcohol), 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르(glycerol ester of long chain fatty acid), 장쇄 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(polyethylene glycol ester of long chain fatty acid) 및 그의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
9. 청구항 4 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 에틸렌디아민테트라아세트산의 염, 테트라소듐 글루타메이트 디아세테이트(tetrasodium glutamate diacetate), 에틸렌디아민-N,N'-디숙신산(ethylenediamine-N,N'-disuccinic acid, EDDS) 및 그의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
10. 청구항 9에 있어서, 0.5% 내지 6.0% (m/m)의 삼염화아세트산, 5% 내지 15% (m/m)의 유화제, 0.2% 내지 1.2% (m/m)의 잔탄 검, 1% 내지 5% (m/m)의 프로필렌 글리콜 및 0.25% 내지 0.35% (m/m)의 나트륨염으로서의 EDTA를 포함하는 것인 조성물.
11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 지방산 알콜은 세테아릴 알콜(cetearyl alcohol)이고, 지방산 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 세테아레스-20(ceteareth-20)이고, 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르는 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate)이고, 장쇄 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 PEG-40 스테아레이트인 것인 조성물.
12. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼염화아세트산은 미세 분말의 형태로 크림 또는 겔에 분산되는 것인 조성물.
13. 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병변을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 저농도 삼염화아세트산을 포함하는 크림 및 겔로부터 선택되는 안정한 조성물을 국소 적용하는 단계를 포함하고, 상기 삼염화아세트산의 양은 상기 감염을 관리(control)하기에 충분한 양의 크림 또는 겔의 중량의 6%(m/m) 미만인 것인 방법.
14. 청구항 13에 있어서, 상기 조성물은 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 청구된 조성물인 것인 방법.