CN103442692B - 病毒性感染的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种低浓度的稳定的组合物，所述组合物用于治疗与疱疹病毒性感染相关的损伤。所述组合物为选自乳膏或凝胶的形式，并包含占所述乳膏或凝胶的重量的2.5质量%～6质量%的三氯乙酸。优选的是，所述乳膏包含约5%的三氯乙酸，所述凝胶包含约2.5%的三氯乙酸。

Description

病毒性感染的治疗
本发明涉及对病毒性感染的治疗或控制。具体而言，本发明涉及对疱疹型病毒性感染(具体包括单纯疱疹I型病毒、单纯疱疹II型病毒和带状疱疹病毒)的治疗，但不限于此。
人本身就是人疱疹病毒的储主。据一篇研究的报导，在30%～37%的大学生、62%的自费患者以及超过80%的病房服务患者(wardservicepatient)中发现了疱疹病毒的抗体。虽然在多数个体中病毒作为潜伏性感染形式携带，但是在其他个体中，活化的病毒会以多种形式发生的急性发作，并且可因多种因素(包括如日光、月经和家庭不快等多种致伤因素)而析出。据认为，唇疱疹和发热性疱疹是由单纯疱疹I型病毒引起的，而据认为单纯疱疹II型病毒是生殖器疱疹感染的致病因子(agent)。
带状疱疹病毒(或简称疱疹病毒)引起通常称为带状疱疹的皮肤病。这种病毒性疾病的特征是，身体一侧的有限区域中出现令人疼痛的皮疹并伴有水疱，且经常呈条带形状。水痘带状疱疹病毒(VZV)的最初感染会引发急性的短期疾病性水痘，并通常出现在儿童和年轻人中。水痘的发作症状消退后，病毒并未从身体中清除，而是在最初感染多年后经常能够继续引发症状极为不同的带状疱疹。
水痘带状疱疹病毒能够在神经细胞体中潜伏，而在背根、脑神经或自主神经节的非神经元卫星细胞中较少，且不引起任何症状。在免疫功能受损的个体中，或许在水痘感染后的数年或数十年，该病毒可能摆脱神经细胞体，并沿神经轴突向下传播，从而对神经区域中的皮肤造成病毒性感染。该病毒可以沿着受影响区段的神经从一个或多个神经节扩散，并感染相应的皮区(由一个脊神经供给的皮肤区域)，从而引起另人疼痛的皮疹。虽然该皮疹通常在2～4周内痊愈，但一些患者会经历持续数月或数年的后遗性神经痛。这种病况称为疱疹后神经痛。仍不清楚该病毒究竟如何在身体中保持潜伏并随后再度活化。
在全世界范围内，带状疱疹每年的发病率为1.2～3.4例/1000个健康个体，在超过65岁的个体中，其每年的发病率上升到3.9～11.8例/1000个健康个体。如果在特征性皮疹出现的72小时内开始使用抗病毒药进行7～10天的疗程，该药物治疗能够降低带状疱疹的严重程度和时长。氨基酸赖氨酸是存在于天然食物中的蛋白成分，文献中将其描述为抗疱疹剂。
疱疹感染的一个突出特征是其出现在已知具有可观效价的疱疹抗体的患者中。因此，抗体的存在并不能保证能够抵御急性发作。疱疹病毒的感染途径似乎是通过直接接触，例如可以出现在配偶之间、母子之间、甚至患者与牙医之间。
口腔疱疹的形式可以是复发性唇部损伤。一些患者具有严重的口腔损伤，其造成相当大的进食困难。经估算，多达1/3的人群具有反复发作的口腔感染，而这些患者中超过一半每年有多于一次的发作。疱疹类病毒还引起免疫缺陷患者的严重疾病，这些患者例如受到HIV感染的患者，特别是正在接受免疫抑制性药物治疗癌症的患者。
眼部疱疹和疱疹性脑炎是疱疹病毒感染的其他形式，它们需要不包括上述治疗的持续且紧密的医疗关注。在1973年，生殖器疱疹在美国的估算发病率为100,000例，而到1980年为止，据估算性行为活跃的人群中有30%受到生殖器疱疹的影响。因此，疱疹感染的问题严重且仍在增大。
本发明提供了三氯乙酸在制造治疗病毒性感染的药物中的应用，所述治疗通过向需要治疗的人或动物局部施用治疗有效量的所述药物来进行。
现有技术中三氯乙酸的组合物为在涂敷后容易流动的液体形式或稀凝胶形式。申请人注意到了WO00/71105(A2)(Mezzoli)，题为“用于制备治疗糜烂性损伤和/或溃疡性损伤的溶液和/或组合物的三氯乙酸”，其是申请人所知的本发明的最接近的现有技术。Mezzoli描述了三氯乙酸水溶液在治疗糜烂性损伤和/或溃疡性损伤中的应用，其中，三氯乙酸在水溶液中的浓度为最低10%至最高90%，优选为10%～50%，更优选为约50%。Mezzoli指出(见第5页第12～13行)浓度低于30%的三氯乙酸溶液不稳定，必须在极短时间内使用。Mezzoli还描述了三氯乙酸在乙醇和乙醚中的制剂，并指出三氯乙酸的浓度越高，该溶液的活性就越高，治疗期就越短，因此每日所需的局部涂敷次数也越少。Mezzoli描述了可以每日1～3次可变的局部涂敷，并报告了微小的口疮性溃疡损伤在1～3日内消失，且损伤在2～4日内痊愈。对于重症口疮的溃疡性损伤，Mezzoli报告了疼痛及发炎病征在3～5日内消失，且损伤在7～8日内痊愈。用Mezzoli的液态三氯乙酸水溶液或含有三氯乙酸的药物组合物局部治疗后的粘膜或表皮的糜烂性损伤或溃疡性损伤将因三氯乙酸对损伤及损伤周围的粘膜和表皮的作用而变得发白。三氯乙酸在水溶液或药物组合物中的浓度越高，三氯乙酸的作用就越强，因该作用导致的淡白色就越深。
本申请人现已意外地发现，仅含5%三氯乙酸的乳膏或凝胶形式的制剂对治疗疱疹损伤非常有效，尽管涉及治疗此类损伤的医师公认三氯乙酸浓度为5%的药物制剂是无效的。由于广泛接受的观点是含低浓度三氯乙酸的制剂对治疗疱疹损伤无效，所以利用本发明的制剂获得的结果是预料不到的。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于治疗与疱疹病毒性感染相关的损伤的稳定的组合物，所述组合物为选自乳膏和凝胶的形式，并且含有低浓度的三氯乙酸，其中三氯乙酸的量小于所述乳膏或凝胶的质量的6质量%。
简写“质量%”是指三氯乙酸占给定质量的组合物的质量百分比。本说明书上下文中的“低浓度”是指三氯乙酸浓度小于6质量%、优选为约2.5质量%～5质量%。“稳定的组合物”的意思是至少在12～18个月保持稳定的组合物。已发现现有技术中含少于30%三氯乙酸的组合物很不稳定，其货架期小于约6个月。
三氯乙酸的量可以是约1质量%～5.5质量%，优选为约1.5质量%～5质量%，更优选为约2.5质量%～5.0质量%。在本发明的优选实施方式中，所述组合物为乳膏的形式，且在该乳膏中三氯乙酸的量为约5质量%。在本发明的另一优选实施方式中，所述组合物为凝胶的形式，且在该凝胶中三氯乙酸的量为约2.5%。
本发明的组合物的优势在于，低浓度的三氯乙酸将使该组合物能够作为非处方药销售，购买者可以安全地进行涂敷，而且不需要专业治疗师施用。本发明的第二个重要的优势是，由于该组合物为乳膏或凝胶的形式，其能够容易且精确地涂敷到损伤处。现有技术的制剂(例如Mezzoli的制剂)是流体或稀凝胶，它们不能进行精确地涂敷且容易流动，因此容易与损伤周围的皮肤接触。由于这些液体或稀凝胶的三氯乙酸浓度远高于本发明组合物中的浓度，因此，这些液体或稀凝胶会影响损伤周围区域的皮肤，从而引起灼伤或脱皮。本发明的组合物能够精确地置于损伤处且不会在重力作用下流动，因此在治疗期间会保留在所涂敷的位置。由于能够精确涂敷且不会流动，本发明的组合物通常仅需要涂敷1次，随后损伤会变干，并在24～48小时内以最少的剥落(minimalflaking)快速痊愈。现有技术的制剂(例如Mezzoli的制剂)要求每日进行1～3次治疗并持续2～4天时间，并且在损伤周围会发生明显的灼伤和脱皮。本申请人是本发明所属领域的专家，并知晓Mezzoli的方法尚不成功，是一种带来疼痛且非常不便的方法。本申请人还认为，较高浓度的三氯乙酸会阻止Mezzoli的制剂作为非处方药出售。
本组合物可以包含药学可接受的赋形剂，其选自增粘剂、保湿剂(或润湿剂)、乳化剂、螯合剂及其混合物。乳化剂是有助于使油相和水相在乳液(例如，乳膏)中保持稳定的成分。
增粘剂可以选自黄原胶、羟丙基瓜尔胶、硅酸镁铝、羟乙基纤维素及其两种以上的混合物。保湿剂可以选自丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油、山梨糖醇及其两种以上的混合物。乳化剂可以选自脂肪醇、脂肪醇的聚乙二醇醚、长链脂肪酸的甘油酯、长链脂肪酸的聚乙二醇酯及其混合物。螯合剂可以选自乙二胺四乙酸(EDTA)并优选其钠盐、谷氨酸二乙酸四钠、乙二胺-N,N'-二琥珀酸(EDDS)及其两种以上的混合物。
脂肪醇可以是C16～C18醇，例如棕榈醇(或十八十六醇混合醇)。脂肪醇的聚乙二醇醚可以是鲸蜡硬脂醇聚醚-20。甘油酯可以是硬脂酸甘油酯。聚乙二醇酯可以是硬脂酸聚乙二醇酯，例如PEG-40硬脂酸酯。
在本发明的一个实施方式中，组合物可以包含约0.5质量%～6.0质量%的三氯乙酸，约5质量%～15质量%的乳化剂，约0.2质量%～1.2质量%的黄原胶，约1质量%～5质量%的丙二醇，和约0.25质量%～0.35质量%的EDTA钠盐。
该组合物可以包含约0.3质量%的EDTA。
在本发明的另一实施方式中，组合物可以包含1.0质量%～5质量%的三氯乙酸，并且可以用于具有慢速干燥性质的凝胶中。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗与疱疹病毒性感染相关的损伤的方法，所述方法包括以足够控制所述感染的量局部施用稳定的组合物，所述组合物选自乳膏和凝胶并且含有低浓度的三氯乙酸，所述三氯乙酸的量小于所述乳膏或凝胶的重量的6质量%。
此处所述的组合物可以是前文描述的组合物。
所述病毒性感染可以是疱疹病毒感染，具体而言，可以是由单纯疱疹I型病毒、单纯疱疹II型病毒或带状疱疹病毒引起的感染。
本申请人发现，本发明的药物和方法在以乳膏形式涂敷时可有效地治疗唇、口、牙龈、生殖器、躯干和四肢的损伤。本申请人注意到，可以通过将皮肤pH降至约2的pH值而在早期使疱疹感染得到抑制(abort)。本申请人还注意到，低浓度的三氯乙酸能得到身体组织的良好耐受，并且短暂接触三氯乙酸不会损害周边组织。矛盾的是，已知更高浓度的三氯乙酸会使疱疹感染恶化。本申请人现已发现，通过涂敷三氯乙酸组合物，例如包含1%～5%三氯乙酸的乳膏或包含约2.5%三氯乙酸的凝胶，能够治疗并能够抑制全部疱疹损伤。
为了进行局部涂敷，优选将细粉形式的三氯乙酸以约0.5质量%～约5质量%、优选约5%的浓度分散在常规的乳膏基质中。将该乳膏随意地涂敷到受影响部位并轻轻地揉入组织中。涂敷可以进行一次，或者对于严重感染，每12小时进行一次并持续1～2天。乳膏形式还可以用于颊内和阴道内的局部涂敷。本申请人注意到，疱疹病毒必须先附着到细胞表面的受体上而后才能渗入。这需要细胞内的碱化作用，而且，如果pH变化到酸中毒程度，则病毒不能附着和复制。这阻止了感染的传播。本申请人认为，本发明的低剂量三氯乙酸以此方式发挥作用并提供对疱疹病毒感染的高效、便捷且具有成本效益的治疗。因局部涂敷所述酸而引起的皮肤pH变化实际上产生了治疗效果。
本发明的优点可以归纳如下。首先，本发明的制剂不是溶液，而是让最终消费者能够容易且安全地使用的乳膏，而现有技术的组合物是仅有专业临床医师才能够使用的液体。本发明的乳膏不引起疼痛，最多引起轻微的刺感，而现有技术的制剂具有强烈的刺感和灼烧感，而且令人极度不适。此外，本发明的乳膏稳定且不会流动，而现有技术的溶液形式或凝胶形式的产品在重力下容易沿皮肤表面向下流动，并影响受治疗的损伤处附近的皮肤。
本发明的乳膏还能够容易地包装在小容器(例如管)中，这能够容易地分配少量乳膏，而现有技术的制剂通常包装在瓶中，而不容易从这种瓶中分配溶液。此外，本发明的乳膏在溅漏时无害，而现有技术的制剂是潜在的腐蚀性酸液。损伤周围的皮肤可以与本发明的乳膏接触，而且由于该乳膏中的三氯乙酸浓度低，周围皮肤不会受到影响；而现有技术的制剂会损害周围皮肤，引起细胞死亡和潜在的深度脱皮。由于周围皮肤受到其角质层(角化层)的正常表面屏障性质的保护(角质层不会受到低浓度三氯乙酸的破坏)，所以表皮(皮肤上层)的基底角质细胞(生长)层的细胞不会受到损害，因此会加速愈合过程。现有技术的制剂中较高的三氯乙酸浓度会破坏表皮的屏障，由此会损害深层的生长细胞并延迟愈合。
本发明的乳膏至少在一年内是稳定的，并因此有助于其供给为非处方药销售；而现有技术的制剂(例如Mezzoli描述的制剂)在三氯乙酸浓度低于30%时是不稳定的。此外，所述乳膏的作用时间为约4～5分钟，而高浓度的现有技术制剂的接触时间据测量为数秒钟。即使误用了本发明的乳膏，例如，将其留在皮肤上长达10分钟，本申请人发现其也没有不良作用。如果将现有技术的制剂(例如Mezzoli的制剂)用于“双倍”接触皮肤，则可以出现非常严重的并发症，且这种接触可以导致严重的瘢痕。
本发明的乳膏通常需要仅涂敷一次，随后损伤处会变干，而且通常不必连续多日使用该乳膏。现有技术的制剂需要每日治疗1～3次，直至伤口痊愈为止，且该过程要花费2～4天。在本发明的愈合过程中，损伤处变干且几乎不出现剥落，而在现有技术的制剂的情况中，脱皮是愈合阶段的重要组成部分。此外，本发明的乳膏不需要特定类型的涂敷器，可以用指尖容易地涂敷；而Mezzoli所述的现有技术的制剂需要特定类型的涂敷器(参见例如Mezzoli的权利要求12、13和14)。
现将参照以下实施例举例描述本发明。
实施例1
在本发明不同的实施方式中，凝胶或乳膏使用以下成分来制备：三氯乙酸(1质量%～5质量%)，螯合剂EDTA二钠或谷氨酸二乙酸四钠(0.05质量%～2质量%)，乳化剂硬脂酸甘油酯(0.5质量%～10质量%)或乳化剂棕榈醇、硬脂酸甘油酯、PEG-40硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇聚醚-20(1质量%～10质量%)，增粘剂黄原胶(0.1质量%～1质量%)，保湿剂丙二醇(0.5质量%～5质量%)和水(余量至100%)。谷氨酸二乙酸四钠可以商购获得。
为了制造乳膏，在经校准的电子秤上称取上述成分。根据批次的规模，对于较小的批次使用MettlerToledoPB3002-5，其中各个成分的重量最大为3kg；对于较大的批次，使用大型Mettler天平。将各种成分混合在不锈钢罐或塑料桶中。
首先混合黄原胶和丙二醇以形成糊剂，将该糊剂添加到一部分水中并用Silverson均化器充分混匀以使黄原胶水合。称取硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯以及棕榈醇、硬脂酸甘油酯、PEG-40硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇聚醚-20，在铜底不锈钢容器中于加热板上加热至80℃。使用电子温度计来测量温度。
随后将螯合剂EDTA二钠和乳化剂硬脂酸甘油酯、棕榈醇、硬脂酸甘油酯、PEG-40硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇聚醚-20添加到80℃的大部分水中，根据批次的规模用Silverson均化器高速(通常为50,000～60,000rpm)均化2～5分钟，从而产生乳液。将上述胶添加到所述乳液中并对混合物进行中速(通常为约25,000rpm)均化，从而产生均质材料。
使该材料自然冷却到低于50℃。添加溶解在等量冷水中的活性成分三氯乙酸，同时以中速(通常为25,000rpm)进行均化，直至整体变亮为止。
实施例2
对疱疹I型(单纯疱疹)和疱疹II型(生殖器疱疹)的治疗
清洗受影响的皮肤区域，将如实施例1所述制得的含2.5%三氯乙酸的乳膏以豌豆大小的量(对于更大的损伤，用更大的量)进行涂敷以覆盖受感染区域。以足够的量涂敷所述乳膏以在损伤处上形成白色不透明层。使乳膏在皮肤上停留4分钟，随后用水洗去。损伤处发生了明显变化：变干，且形成了轻痂。如有必要，24小时后以相同的方式再次处理损伤处。
实施例3
对带状疱疹的治疗
清洗受影响的皮肤区域，用软刷涂敷如实施例1所述制得的含2.5%三氯乙酸的乳膏以覆盖受感染区域。使乳膏在皮肤上停留4～10分钟，随后用水洗去。损伤处发生了明显变化：变干。24小时后以相同的方式再次处理损伤处。如果损伤处的变化极小且仍然令人不适，则在12小时后重新涂敷乳膏，并在24小时后再次涂敷乳膏。每日重复进行上述治疗，直至所有损伤处均明显恢复。对于带状疱疹，通常最多需要四天。

Claims (8)

1.一种稳定的组合物，所述组合物用于治疗与疱疹病毒性感染相关的损伤，所述组合物为选自乳膏和凝胶的形式，并且含有低浓度的三氯乙酸，所述三氯乙酸的量为所述乳膏或凝胶的质量的0.5质量％～6质量％，所述组合物还包含药学可接受的赋形剂，所述赋形剂包含增粘剂、保湿剂、乳化剂和螯合剂，
所述增粘剂包含0.2质量％～1.2质量％的黄原胶，
所述保湿剂包含1质量％～5质量％的丙二醇，
所述乳化剂选自脂肪醇、脂肪醇的聚乙二醇醚、长链脂肪酸的甘油酯、长链脂肪酸的聚乙二醇酯及其两种以上的混合物，并且以5质量％～15质量％的浓度存在，和
所述螯合剂包含0.25质量％～0.35质量％的EDTA钠盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，三氯乙酸的量为1.0质量％～5.5质量％。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，三氯乙酸的量为1.5质量％～5质量％。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，三氯乙酸的量为2.5质量％～5质量％。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为乳膏的形式。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为凝胶的形式。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述脂肪醇为棕榈醇，所述脂肪醇的聚乙二醇醚为鲸蜡硬脂醇聚醚-20，所述长链脂肪酸的甘油酯为硬脂酸甘油酯，且所述长链脂肪酸的聚乙二醇酯为PEG-40硬脂酸酯。
8.三氯乙酸用于制造权利要求1所述的稳定的组合物的应用。
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