CN1485029A - 维甲酸或其类似物口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及全反式维甲酸(今后可简称RA)或其类似物的新的口服制剂。更具体讲，本发明涉及含有全反式维甲酸或其类似物，油，表面活性剂和助表面活性剂的口服新制剂。

Description

维甲酸或其类似物口服制剂

发明领域

本发明涉及全反式维甲酸(今后可简称RA)或其类似物的新的口服制剂。更具体讲，本发明涉及含有全反式维甲酸或其类似物，油，表面活性剂和助表面活性剂的口服新制剂。

先有技术

全反式维甲酸(RA)是维生素A的代谢中间产物，具有诱导表皮细胞增生分化、角质溶解作用并具有抗炎等活性，广泛应用于银屑病、痤疮等的治疗，而且全反式维甲酸能够诱导分化肿瘤细胞，目前是治疗急性早幼粒细胞白血病、骨髓异常增生的临床首选药物。现有RA口服剂型有片剂、胶囊剂，由于RA几乎不溶于水(溶解度＜0.2mg/L)，因此溶出慢、口服生物利用度较低。

发明目的

本发明目的是开发具有良好口服生物利用度的含RA或其类似物的新口服制剂。

发明概述

本发明人经研究现已发现一种新的含RA或其类似物的口服制剂，该制剂包括0.1-2.0重量％RA或其类似物，10-80重量％油，5-60重量％表面活性剂和10-40重量％助表面活性剂。如需要，还包括0.05-2.0重量％的抗氧化剂。该制剂具有良好的RA或其类似物的溶出率及口服生物利用度。

发明简述

本发明第一方面涉及一种新的口服制剂，其包括0.1-2.0重量％油全反式维甲酸或其类似物，10-80重量％油，5-60重量％表面活性剂，10-40重量％助表面活性剂。

本发明第二方面涉及一种新的口服制剂，其包括0.1-2.0重量％全反式维甲酸或其类似物，10-80重量％选自植物油，不饱和脂肪酸，C₈-C₁₂中链脂肪酸甘油酯或它们的混合物的油，5-60重量％选自聚山犁醇酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，Pluronic-188(F₆₈)、P₁₀₈或它们的混合物的表面活性剂，10-40重量％选自聚乙二醇400，聚乙二醇600，异丙醇，1，2-丙二醇或乙醇或它们的两种或多种混合物的助表面活性剂。

本发明还涉及制备含RA或其类似物的制备方法，其包括将选自植物油，不饱和油酸，C₈-C₁₈或C₈-C₁₂中链脂肪酸甘油酯或它们的混合物的油，选自聚山犁醇酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，Pluronic-188(F₆₈)、P₁₀₈或它们的混合物的表面活性剂，选自聚乙二醇400，聚乙二醇600，异丙醇，1，2-丙二醇或乙醇或它们的两种或多种混合物的助表面活性剂和/或选自V_E(维生素E)，BHT(二丁甲苯酚)，BHA(叔丁基对羟基茴香醚)或其混合物等的抗氧化剂与RA或其类似物混合。

根据本发明，所述口服制剂还包括0.05-2.0重量％的抗氧化剂。

根据本发明，所述抗氧化剂可选自V_E(维生素E)，BHT(二丁甲苯酚)，BHA(叔丁基对羟基茴香醚)或其混合物等。

根据本发明，所述“聚山犁醇酯”也称为吐温，举例有：吐温20，吐温40，吐温60或吐温80。

根据本发明，所述“植物油”举例为：大豆油、花生油、棉子油或其混合物。

根据本发明，所述“不饱和脂肪酸”举例有：油酸、亚油酸、花生四烯酸等。

根据本发明，RA类似物举例有异维甲酸，维甲胺等。

根据本发明，本发明的新口服制剂可为软胶囊或硬胶囊。

根据本发明，本发明中所用RA或其类似物为已知化合物或可按已知方法制备或市购。

根据本发明，本发明制剂中的油含量优选20-60重量％。

根据本发明，本发明制剂中的表面活性剂含量优选20-40重量％。

根据本发明，本发明制剂中的助表面活性剂含量优选10-30重量％。

附图说明

图1：是本发明实施例4制剂与所述对照品的溶出曲线。

图2：是本发明实施例4制剂的在体内药物浓度-时间曲线。

-◆-为本发明实施例4制剂的溶出曲线

-■-为对照品(市售RA胶囊剂)(10mg/粒)。

更具体讲，本发明的RA口服制剂是由油、助表面活性剂及表面活性剂形成的透明的各向同性的溶液，此体系在胃肠液介质中可以自发地形成粒子3μm左右的乳剂。药物存在于这细小的油滴中，油滴可以从胃中迅速排空，使药物在整个胃肠道中广泛分布，由于形成的乳剂粒子细小，有较大的油/水界面，对水溶性差的药物RA可提高其吸收的速度和程度，提高药物的生物利用度，该制剂制备方法简单，性质稳定，将溶液分装于软胶囊中，剂量准确且服用方便。

下面的实施例是对本发明的进一步说明，但不意味着对本发明的任何限制。

实施例1   制剂1：

组分                     量

RA                       10mg

亚油酸                   100mg

PEG-400                  180mg

吐温-80                  360mg

V_E                      10mg

BHT                      3mg

将上述油酸，吐温80及V_E混合，往所得混合物中加入上述PEG-400得澄清液，将上述澄清液加入上述RA中得透明溶液，将所得透明液装入软胶囊或硬胶囊中得到制剂1。

实施例2  制剂2：

组分                             量

RA                               10mg

MCT(辛酸/癸酸三甘油酯)           180mg

亚油酸                           240mg

异丙醇                           180mg

F68                              200mg

V_E                              15mg

BHT                              5mg

按实施例1相似的方法将上述组分混合并装入软胶囊或硬胶囊制得制剂2。

实施例3  制剂3：

组分                             量

RA                               10mg

MCT                              280mg

亚油酸                           180mg

乙醇                             180mg

EL-90                            360mg

V_E                              18mg

BHT                              5mg

按实施例1相似的方法将上述组分混合并装入软胶囊或硬胶囊制得制剂3。

实施例4   制剂4：

组分                             量

RA                               10mg

大豆油                           270mg

油酸                             210mg

异丙醇                           100mg

吐温-80                          180mg

V_E                              10mg

BHT                              3mg

按实施例1相似的方法将上述组分混合并装入软胶囊或硬胶囊制得制剂4。

本发明口服制剂的体外溶出及体内生物利用度

试验样品：本发明实施例4制备的制剂4(规格：10mg/粒)；

市售RA胶囊剂对照品(规格：10mg/粒，重庆华邦生产)

体外溶出评价：

溶出条件及溶出介质：500ml水，37℃

方法：桨法，搅拌速度50r/m

溶出结果见图1(n＝6)

由图1可见与市售RA胶囊剂相比：以水为溶出介质，本发明制剂4 15分钟可以溶出80％以上；而市售RA胶囊15分钟溶出不到5％。

比格犬体内药动学研究

给药方案与血样采集

雄性比格犬三条(13～15kg)，按下表的顺序给药，A为市售对照品，B为自制样品，给药剂量为10mg/条，清洗期为一周。给药前禁食12小时，服药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0h股静脉取血3ml，置肝素钠处理的离心管中，3500rpm离心20分钟，取血浆1. 0ml于-20℃冷冻保存。

给药周期                       动物序号

                      1            2              3

1                     A            B              A

2                     B            A              B

血浆RA浓度的测定方法

采用高效液相色谱法，以尼莫地平为内标，流动相为乙腈∶甲醇∶水∶10％醋酸铵(60∶16∶20∶4)，流速为1ml/分钟，检测波长为340nm，进样量20μl。市售对照品及本发明制剂4体内药-时曲线见图2。

数据处理：

采用3P87药动学计算机程序进行处理，以AIC最小、拟合度最大原则的原则确定药动学模型为one-compartment model with lstorder absorption and lag time，权重为1。

药动学参数C_max、t_max由实验数据直接求出，AUC_(0-t)通过梯形法直接求得，AUC_(0-∞)＝AUC_(0-t)+Ct/Ke计算得到，Ka、Ke由软件计算给出。

  参数                                样品

                       对照品                     制剂4

t_max(h)               2.0                        1.25

C_max(ng/ml)           793.18                     1531.7

AUC(0～∞)             1826.0                     3048.0

Ke(1/小时)             0.758                      0.996

Ka(1/小时)             0.896                      1.575

由上面比格狗体内药动学试验结果可见：与市售RA胶囊剂相比，本发明制剂4达峰时间提前，Tmax＝1.25小时而市售RA胶囊剂Tmax＝2小时；本发明制剂4AUC提高60％以上。

Claims (10)

1.口服制剂，其包括0.1-2.0重量％油全反式维甲酸或其类似物，10-80重量％油，5-60重量％表面活性剂，10-40重量％助表面活性剂。

2.口服制剂，其包括其包括0.1-2.0重量％全反式维甲酸或其类似物，10-80重量％选自植物油，不饱和脂肪酸，C₈-C₁₂中链脂肪酸甘油酯或它们的混合物的油，5-60重量％选自聚山犁醇酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，Pluronic-188(F₆₈)、P₁₀₈或它们的混合物的表面活性剂，10-40重量％选自聚乙二醇400，聚乙二醇600，异丙醇，1，2-丙二醇或乙醇或它们的两种或多种混合物的助表面活性剂。

3.权利要求1或2的口服制剂，其还包括0.05-2.0重量％的抗氧化剂。

4.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中油的含量为20-60重量％。

5.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中表面活性剂含量为20-40重量％。

6.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中助表面活性剂含量为10-30重量％。

7.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中聚山梨醇酯选自：吐温20，吐温40，吐温60或吐温80。

8.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中植物油选自：大豆油、花生油、棉子油或其混合物。

9.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中不饱和脂肪酸选自：油酸、亚油酸、花生四烯酸等。

10.权利要求1-3任一要求的口服制剂，其中氧化剂选自：V_E(维生素E)，BHT(二丁甲苯酚)，BHA(叔丁基对羟基茴香醚)或其混合物等。

Images