KR0150830B1 - 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물 - Google Patents

사이클로스포린 연질캅셀제 조성물

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Abstract

본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 및 이러한 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에서 사이클로스포린, 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제는 1 : 1- 5 : 1 - 5 : 2 -10, 바람직하게는 1 : 2- 4 : 2 - 5 : 2 -7의 중량비로 존재한다.
본 발명에 따라 디메틸이소소르비드를 공계면활성제로 사용한 연질캅셀제는 디메틸이소소르비드가 막투과성이 거의 없기 때문에 선행기술에서 에탄올, 프로필렌글리콜, 트렌스큐톨, 글리코퓨롤등의 공계면활성제를 사용한 연질캅셀제에 비해 월등히 안정하며, 연질캅셀제의 외형이나 내용물 함량의 변화도 없다는 이점을 제공한다.

Description

사이클로스포린 연질캅셀제 조성물
제1도는 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 함유하는 실시예1에 따르는 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액(△-△)과 에탄올을 함유하는 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액(○-○)을 토끼에게 경구투여한 후의 시간 경과에 따른 혈중농도 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다.
제2도는 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 함유하는 실시예 6에 따르는 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액(●-●)과 에탄올을 함유하는 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액(○-○)를 토끼에게 경구투여한 후의 시간 경과에 따른 형중농도 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다
제3도는 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 함유하는 실시예 7에 따르는 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액(●-●)과 에탄올을 함유하는 사이클로스포린 마이크로에멀젼 농축액(○-○)를 토끼에게 경구투여한 후의 시간 경과에 따른 형중농도 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다
제4도는 본 발명에 따르는 디메틸이소소르비드를 계면활성제로 함유하는 실시예 6의 조성물과 시판제제인 산디문(SandimmunR)을 인체에 투여한 후의 전혈 및 혈장에서의 형중농도 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다 [●-● 전형증의 산디문 농도 ; ■-■ 전형중의 본 발명의 실시예 6 조성물의 농도 ; ○-○ 혈장중의 산디문 농도 ; □-□ 혈장중의 본 발명의 실시예 6 조성물의 농도.
본 발명은 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제의 제조에 적합한 안정한 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는 연질 캅셀제 조성물에 관한 것이다.
사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성된 거대분자(분자량 1202.64) 사이클릭 펩타이드 화합물로서, 유용한 약리학적 작용, 특히 면역억제 작용 및 항염작용을 갖는 독특한 찹타이드 활성물질이다. 따라서, 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외래 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 번역반응을 억제하기 위해 사용된다. 또한 사이클로스포린은 자기면역질환 및 관절염 등과 같은 질환의 억제에도 유용한 화합물이다.
사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 25℃ 에서의 물에 대한 용해도는 물 1L 당 16 sowl 23mg 으로 매우 낮다. 이러한 낮은 수용해도 때문에 사이클로스포린의 생체내 이용율 역시 대단히 낮다. 한편, 상기한 바와같이 사이클로스포린은높은 친유성을 나타내기 때문에 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해한다.
이러한 물성을 갖는 사이클로스포린은 통상의 수난용성 약물과 마찬가지로 낮은 수용해도 및 경구투여시의 낮은 생체이용율 때문에 경구투여용으로 제형화하는데 상당한 어려움이 있을 뿐 아니라, 환자 개개인의 상태에 따라 생체 이용율에도 큰 차이를 나타내기 때문에 효과적이 치료효과를 제공할 수 없었다. 더구나 사이클로스포린은 신장중독반응과 같은 독성 부작용을 나타낼 수 있기 때문에 균일한 투여용량 및 적정한 생체 이용율을 제공하는 것이 매우 중요하다. 따라서 수난용성 사이클로스포린을 효과적으로 경구 투여하기 위한 적절한 제제의 연구가 광범위하게 이루어지고 있다.
수난용성 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 방법으로는 사이클로스포린을 마이크로에멀젼(microemulsion)으로 제조하는 방법이 주로 이용되어 왔다. 수난용성 사이클로스포린을 액체제제인 마이크로에멀젼으로 제조하기 위하여 사이클로스포린을 계면활성제, 오일 및 공계면활성제(cosurfactant)와 배합하는 방법이 이용되어 왔다. 이러한 방법중의 대표적인 방법으로 미합중국 특허 제 4,388,308호 (1983. 6. 14)에는 공계면활성제로 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있다. 이 미합중국 특허에 따르면, 사이크로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액체 조성물이 제공된다. 그러나 이 액제조성물은 물에 희석하여 복용하여야 하기 때문에 복약순응도 및 복용시 일정한 투여용량의 조절이 어려운 단점이 있다. 따라서, 이액제조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 마이크로에멀젼 농축액 형태의 액제조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화하여 시판하고 있다(상품명 : SandimmuneR). 그러나, 에탄올을 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린의 용해도를 고려하여 저비점의 에탄올을 다량 함유하여야 하고, 이 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하므로 연질캅셀제의 보관시에 내용물의 조성비가 변화하고 그결과 에탄올의 함량이 저하되면 전체 이용율의 심한 차가 생겨 치료효과에 지대한 영향을 줄 뿐 아니라, 또한 저온 보관시에 사이클로스포린의 결정이 석출되는 단점이 있다. 따라서, 유통기간 중에 연질캅셀제로 부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위해 이 제제는 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수 포장을 하여야 하는 불편이 따를 뿐 아니라, 이러한 포장을 하더라도 완전하게 일정한 조성을 유지하지 못하므로(알루미늄 박 발포고 포장을 하더라도 에탄올이 초기의 10.8%에서 1주일 후에 7.9%로 함량이 저하되는 것으로 실험에 의해 입증됨) 역시 생체 이용율에 심한 차이를 주며, 이러한 특수포장은 약가 상승의 큰 요인이 되기도 한다.
공계면활성제로서 에탄올 사용시의 상기 언급한 바와 같은 단점들을 해소시키기 위해서 비-에탄올 성분을 공계면활성제로 사용하는 방법이 또한 제안되었다. 예를들어, 대한민국 공개 특허공보 제 90-4848호(1990. 4. 12)에는 비-에탄올 성분인 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C1-5알킬 또는 테트리하이드로푸르푸릴 디-또는 부분-에테르, 예를들면 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 [예 : 트리스큐톨(transcutol)] 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜에테르 [예 : 클리코퓨롤(Glycofurol)], 또는 1,2-프로필렌글리콜을 공계면활성제로 함유하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 액제학적 조성물이 기술되어 있다. 그러나 이러한 공계면활성제들은 모두 그의 구조내에 알콜기(-OH)를 포함하는 글리콜이며, 이와같은 -OH 기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분은 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 높아 연질캅셀제로 제형화하는데 문제가 있음이 확인 되었다.
이에 본 발명자는 사이클로스포린을 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액을 형성시킬 수 있는 공계면활성제를 찾기 위해 다양한 용매등의 첨가제에 대하여 검토하였다. 그 결과, 특정의 약제학적으로 허용되는 용매, 즉 디메틸이소소르비드[상품명 : 아라솔브(ArlasolveR)DMI : ICI Specially Chemicals]가 이러한 목적에 적합한 용매임을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드를 함유하는, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액에 관한 것이다. 특히 본 발명은 활성성분인 사이클로스포린, 공계면활성제인 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 마이크로에멀젼 농축액에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 마이크로에멀젼 농축액을 함유하는, 저장 안정성이 높고 경시변화가 적은 연질 젤라틴 캅셀제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 유용한 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭펩타이드 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으나, 가장 바람직한 것은 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A이다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액중의 두번째 필수성분으로 사용되는 공계면활성제인 디메틸이소소르비드는 지금까지는 통상 국소용 의약조성물의 피부침투 촉진제로서 사용되어 오던 성분으로 다음과 같은 구조식으로 표시되며 화학명이 1,4:3,6-디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨인 화합물이다.
[1, 4:3,6-디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨]
본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에서 공계면활성제로 사용되는 디메틸이소소르비드는 비점이 234℃의 고온이기 때문에 연질캅셀제의 제조공정 온도와 같은 고온에서도 전혀 휘발하지 않고, 그의 구조중에 -OH 그룹을 함유하지 않기 때문에 인습성이 적으며, 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 없는 용매이다. 이와 더불어, 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린에 대한 용해성이 우수하기 때문에 상기에서 목적한 바와 같은 안정한 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다.
따라서 본 발명의 마이크로에멀젼에서는 이러한 디메틸이소소르비드를 공계면활성제로 선택함으로써 사이클로스포린에 대해서도 적합한 용해도를 제공할 뿐 아니라, 연질캅셀제로 제형화하여 보존하는 중에도 경시변화가 없고 그의 함량이 거의 일정하게 유지되므로 함량 조성의 균일성을 확보할 수 있는 잇점이 제공된다.
본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에서 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린 1 중량부단 1 내지 5 중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 중량부당 2 내지 4 중량부, 특히는 1 중량부당 4 중량부의 비로 사용한다.
본 발명의 마이크로에멀젼 농축액에 사용되는 제3의 성분은 오일성분이다. 본 발명에서 사용되는 오일성분은 약제학적으로 허용되는 한 동물성 및 식물성 오일 중의 어느 것이나를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 종성의 동물성오일 및 식물성 오일 예를들면 피마자유 또는 옥배유, 특히 불포화지망산을 다량함유하는 요오드가 180 내지 200의 동물성 오일, 예를들면 정제어유 및 수산기가 150 이상의 식물성오일, 예를들면 피마자유가 사용된다. 이들 중에서 특히 바람직한 오일은 정제어유(fish oil)로서 정제 어유는 고급 불포화지방산인 EPA(eicosapentaenoic acid) 및 DHA(docosahexaenoic acid)가 각각 18% 및 12% 이상(총 불포화지방산 함량 30% 이상) 함유되어 있어 사이클로스포린의 흡수에 이상적이기 때문이다.
본 발명의 조성물에서 오일성분은 상기 예시된 오일들 중의 어느 하나의 오일은 단독으로 사용하거나, 둘 이상의 오일성분을 혼합하여 상용할 수 있다. 둘 이상의 오일성분을 혼합하여 사용하는 경우에, 그 오일 혼합물 중에는 적어도 1 종 이상씩의 동물성오일 및 식물성오일이 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 상기의 오일성분에는 필요에 따라 사이클로스포린의 흡수를 조절할 목적으로 포화지방산, 예를들면 카프릴산/카프릭 트리글리세라이드 [상품명 : 미글리올 (Miglyol) 812 : Dynamit Nbel Chemikalien]를 적량 첨가할 수 있다. 이러한 포화 지방산을 첨가함으로써 사이클로스포린 흡수패턴을 조절하여 사이플로스포린 제제의 전형적인 부작용의 발현을 경감시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액에 함유되는 제4의 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분인 사이클로스포린 함유 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 약제학적으로 허용되는 계면활성제이면 어느 것이나를 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성오일, 천연 식물성오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 반응 생성물, 소르비탄 지방산 에스테르. 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알콜 등이며, 이들 중의 대표적인 것은 상품명 크레모포어(Cremophor : BASF)로 시판되고 있는 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응생성물, 상품명 라브라필(Labrafil : Etablissement Gattefosse)로 시판되고 있는 천연 식물성오일 2 몰과 폴리에틸렌 글리콜 1몰의 에스테르화 반응생성물, 상품명 트윈(Tween : Lippo Chemicals)으로 시판되고 있는 모노- 및 트리- 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 상품명 스판(Span : Lippo Chemicals)으로 시판되는 소르비탄의 지방산 에스테르 및 상품명 브리즈 (Brij : BASF)로 시판되는 폴리옥시에틸렌 알콜 이다. 이러한 계면활성제 성분중에서 가장 바람직하게 사용되는 것은 라브라필 M 1944 CS(행인유 PEG-6 에스테르) 및 HLB 값이 14.0 내지 15.0인 트윈류의 계면활성제이다. 이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용하거나 바람직하게는 둘이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액 중에 각 선분은 중량을 기준하여 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 1 - 5 : 1 - 5 : 2 - 10의 비로 존재하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 2 - 4 : 2 - 5 : 2 - 7의 비로 존재한다. 특히 바람직한 본 발명에 따르는 마이크로에멀전 농축액은 사이클로스포린 A : 디메틸 이소스르비드 : 라브라필 : 정제어유 = 1 : 4 : 3 : 2.7의 비로 구성된 것이다. 이외에 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.
상기한 바와 같이 조성을 갖는, 본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 농축액 조성물은 경구투여의 목적으로 연질캅셀제의 형태로 제형화하여 사용한다. 연질 캅셀제로 제형화할 때, 캅셀제에는 상기의 마이크로에멀젼 농축액 이외에도 필요에 따라 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를들어 레시틴, 점도조절제, 방향제(예 : 박하유 등), 항산화제(예 : 토코페롤 등), 방부제(예 : 파라벤류 등), 색소, 글리세린, 솔비톨, 젤라틴 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따르는 연질캅셀제는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라 편리하게제조할 수 있다. 예를들어, 우선 사이클로스포린을 약 60℃의 온도로 온화하게 가온하면서 디메틸 이소소르비드에 용해시키고, 생성된 혼합물에 오일성분 및 계면활성제첨가하여 균일하게 혼합시킨 후, 생성된 마이크로에멀젼 농축액을 그대로, 또는 필요에따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기에 부어 통상의 방식으로 제조한다.
이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제 조성물은 경구투여시에 선행기술의 에탄올 함유 연질캅셀제와 비교하여 동등한 사이클로스포린의 혈중농도를 나타내면서, 경시변화는 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
사이클로스포린 A 2.5g을 디메틸이소소르비드(ArasolvRDMI) 4.5g에 가하고 약 60℃로 가온하면서 교반하여 사이클로스포린을 용해시킨다. 생성된 용액에 라브라필 M 1944 CS(행인유 PEG-6 에스테르) 7.5g 및 정제어유 11.5g을 가하여 균일한 마이크로에멀젼 농축액이 형성될 때까지 충분히 교반한다. 수득한 마이크로에멀젼 농축액을 연질캅셀제 1개당 마이크로에멀젼 농축액 0.26g이 주입되도록 조정된 연질 캅셀제 제조기에 부어 젤라틴 시트내에 마이크로에멀젼 농축액이 주입된 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[실시예 2]
공계면활성제인 디메틸이소소르비드의 양을 변화시키는 것을 제외하고는 상기 실시예1에서와 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[실시예 3]
계면활성제로 라브라필 대신에 라브라필과 다른 계면활성제와의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예1에서와 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[실시예 4]
오일성분의 양 및 종류를 변화시키는 것을 제외하고는 실시예1에서와 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[실시예 5 ]
마이크로에멀젼 농축액을 연질캅셀제로 제조하기 전에 추가로 박하유(방향제) 및 토코페롤(산화방지제)를 첨가하는 것을 제외하고는 실시예1에서와 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[실시예 6]
상기 실시예1과 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[실시예 7]
상기 실시예1과 동일한 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 연질젤라틴 캅셀제를 제조한다.
[ 실시예 8]
본 발명에 따라 공계면활성제로 디메틸이소소르비드(ArasolvRDMI)를 사용하여 제조한 연질캅셀제에 대하여 디메틸 이소소르비드의 실온에서의 저장기간 경과에 따른 막 투과성을 시험하여, 선행기술에서 사용된 공계면활성제인 에탄올, 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨(Transcutol : 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 및 글리코퓨롤(Glycofurol : 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르)의 막투과성과 비교하여 평가하였다. 각 연질캡셀제중의 공계면활성제의 함량은 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 시험에 사용된 조성물의 구성성분과 그 조성비는 다음 표1과 같고 그 실험결과는 다음 표2에 나타난 바와 같다.
주 : 각 공계면활성제에 대한 가스크로마토그라피 조건
1) 디메틸이소소르비드 - 칼럼 : 울트라(Ultra) 2 (가교결합된 5% 페닐메틸 실리콘 건 페이스, 25m × 0.32mm, 두께 0.52㎛) : 칼럼온도 : 230℃ (등온) : 검출기 FID(온도 : 270℃) : 주입온도 : 275℃ : 운반가스 : He(분할비 80 : 1) : 주입용량 : 5㎕ ; 내부표준물 : 옥틸 알콜
2) 에탄올 - 칼럼 : Hp-20M (Carbowax 20M)(25m × 0.32mm, 필름두께 0.3㎛) : 컬럼온도 : 30℃(등온) : 검출기 : FID(온도 : 200℃) : 주입온도 : 150℃ : 운반가스 : He(분할비 80 : 1) : 주입용량 : 5㎕ : 내부표준물 : 디에틸에테르
3) 프로필렌글리콜 - 칼럼 : Hp-20M (Carbowax 20M)(25m × 0.32mm, 필름두께 0.3㎛) : 컬럼온도 : 180℃(등온) : 검출기 : FID(온도 : 240℃) : 주입온도 : 240℃ : 운반가스 : He(분할비 80 : 1) : 주입용량 : 5㎕ : 내부표준물 : 펜타데카노산 메틸에스테르
4) 트랜스큐톨 - 칼럼 : 울트라(Ultra) 2 (가교결합된 5% 페닐메틸 실리콘 건 페이스, 25m × 0.32mm, 두께 0.52㎛) : 칼럼온도 : 230℃ : 검출기 : FID(온도 : 270℃) : 주입온도 : 270℃ : 운반가스 : He(분할비 80 : 1) : 주입용량 : 5㎕ ; 내부표준물 : 펜타데카노산 메틸에스테르
5) 글리코퓨롤 - 칼럼 : 울트라(Ultra) 2 (가교결합된 5% 페닐메틸 실리콘 건 페이스, 25m × 0.32mm, 두께 0.52㎛) : 칼럼온도 : 230℃ : 검출기 : FID(온도 : 270℃) : 주입온도 : 270℃ : 운반가스 : He(분할비 80 : 1) : 주입용량 : 5㎕ ; 내부표준물 : 디메틸이소소르비드
상기 표2에 기재된 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 공계면활성제로 사용된 디메틸이소소르비드는 50일이 지난 후에도 함량 변화가 거의 없는 반면에 선행기술에서 사용된 공계면활성제들은 겨우 2일이 경과한 후에도 초기함량의 50% 미만으로 감소되었음을 알 수 있다. 이러한 결과는 본 발명에서 사용된 디메킬이소소르비드가 막투과성이 거의 없어 조성물의 함량변화를 일으키지 않으므로 연질캅셀제의 조성에 가장 적합한 것임을 명백히 입증하는 것이다.
[실시예 9]
본 발명에 따라 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 사용하여 구성된 마이크로에멀젼의 생체이용도를 선행기술의 에탄올 함유 제제의 생체 이용도와 비교하여 디메틸이소소르비드가 사이클로스포린의 생체이용도에 미치는 영향을 평가하였다.
본 시험에서 실험동물로는 토끼를 사용하고, 시험제제로는 실시예 1, 실시예 6 및 실시예 7에서 제조된 연질캅셀제를 사용하고, 대조제제로는 에탄올을 공계면활성제로 사용하는 시판제제인 산디문(Sandimmune )을 사용하였다. 이 실험에서 대조제제 및 시험제제는 모두 토끼 kg당 사이클로스포린으로서 300mg 에 해당하는 양으로 동일하게 투여하였다. 토끼는 철망상자 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 토끼용 고체사료를 주었다. 경구 제제를 투여할 때는 식분증을 방지하기 위해, 목재 속박 상자 속에서 48시간 절식시켰으며 절식시에는 10% 덱스트로즈 용액을 자유롭게 마실 수 있게 하였다. 직경 5mm의 레빈관(Levin's tube)을 식도 길이 30cm까지 넣고 시험제제 및 대조제제의 내용물을 각각 몰 50ml에 유화시킨 후 주사기에 넣는다. 이때 마찰을 줄이기 위하여 바셀린을 레빈관의 표면에 바르고 식도를통해 직경 5mm의 레빈관을 30cm 길이까지 넣고, 연결된 주사기를 통해 밀어 넣었다. 크실렌을 사용하여 토끼의 귀 정맥혈관을 확장시킨 후 헤파린 처리한 1회용 주사기로 귀 정맥혈을 5분, 15분, 30분, 60분, 90분, 150분, 270분 간격으로 채취하였다. 혈액 1ml에 포화 염화나트륨 수용액 0.5ml 와 에테르 2ml를 넣은 후 5분 동안 진탕하였다. 이 액을 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상등액(에테르층) 1ml를 취하여 활성화된 실리카 셉-팩(Silica sep-pak : Waters)에 전개시켰다. 이 전개된 셉-팩을 n-헥산 5ml로 세척하고 메탄올 2ml로 용출시킨 후, 이 액을 질소 가스 중에서 감압하에 증발건고시키고, 잔류물을 HPLC(고속액체 크로마토그라피)에 따라 분석하였다 [HPLC조건 : 칼럼 μ=Bondapak C(Waters), 이동상 CHCN : MeOH : HO = 55 : 15 : 30, 검출 210nm, 유속 1.0ml/분, 칼럼온도 70℃, 감도 0.01 Aufs, 주입용량 100㎕].
실시예1의 조성물에 의한 결과는 제1도에, 실시예6의 조성물에 의한 결과는 제2도에, 실시예7의 조성물에 의한 결과는 제3도에 나타내었다. 제1도 내지 제3도에서 보는 바와 같이 본 발명에 따르는 연질캅셀제는 선행기술의 에탄올-함유 연질캅셀제와 거의 동등한 정도의 혈중 농도를 나타내므로 본 발명의 디메틸이소소르비드가 사이클로스포린의 생체 이용율에는 영향을 미침이 없이 단지 연질캅셀제제형의 안정성에만 우수한 효과를 나타내는 것임을 알 수 있다.
[실시예 1]
본 발명에 따라 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 사용하여 구성된 마이크로에멀젼의 생체이용율을 선행기술의 에탄올-함유 제제의 인체에 대한 생체이용율과 비교하여 디메틸이소소르비드가 사이클로스포린의 생체이용도에 미치는 영향을 평가하였다.
본 시험에서 평균연령 20 내지 25세의 건강한 지원자 16명을 대상으로 실시하였고, 시험제제로는 실시예 6에서 제조된 연질캅셀제를 사용하고, 대조제제로는 에탄올을 함유하는 시판제제인 산디문(Sandimmune )을 사용하였다.
이 실험에서 두 제제 모두 인체당 400mg을 복용시킨 후에 사이클로스포린의 전혈 및 혈장농도를 측정하여 두 제제간의 생물학적 동등성 여부를 시험하였다. 투여방식은 이하에 기재한 바와 같이 지원자 16명을 2군으로 나누 후, 라틴방격법에 의한 교차실험을 실시하였으며, 기간당 투여간격은 8일로 하였다.
체혈시간은 약물투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 그리고 24시간에 하여 총 10회에 걸쳐 매회 8ml 씩을 채취하였다. 혈중분석은 모노클로날항체를 사용하는 사이클로스포린 모노클로날 분석키트를 사용하였으며, 전형 (whole blood) 및 혈장(plasma)에서의 사이클로스포린 농도를 모두 측정하는데 이용하였다. 헤파린을 항응고제로 사용한 전혈 또는 혈장 150㎕에 가용화시약(solubilization reagent) 50㎕ 와 전혈 침강시약( precipitation reagent) 300㎕를 첨가한 후 10초 동안 진탕하여 단백질을 침강시켰다. 이것을 9500xg 으로 5분 동안 원심분리하여 상등액을 얻은 후, TDX 시스템으로 분석하였다.
그 결과는 제4도에 나타내었다. 제4도에서 보는 바와 같이 본 발명에 따른 연질캅셀제는 인체에 있어서 선행기술의 에탄올-함유 연질캅셀제와 거의 동등한 정도의 혈중농도를 나타내므로, 본 발명의 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린의 생체이용율에는 영향을 미침이 없이 단지 연지캅셀제의 안정성에만 우수한 효과를 나타낸다는 것은 명백히 알 수 있다.
따라서 상기의 시험결과들로 부터 명백히 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 사이클로스포린-함유 연질캅셀제는 공계면활성제로 막 투과성이 없는 디메틸이소소르비드를 사용함으로써 연질캅셀제 제조후의 보관과정에서 거의 경시변화를 나타내지 않으므로 에탄올, 프로필렌글리콜, 트랜스큐톨 및 글리코퓨롤 등의 선행기술에서 이용되어 오던 공계면활성제-함유 연질캅셀제에서 큰 문제로 대두되었던 공계면활성제의 막투과성 및 그에 따른 내용물 함량의 변화와 사이클로스포린 결정 석출 등의 문제를 전혀 야기시키지 않는 우수한 제제임이 명백하다.

Claims (10)

  1. 활성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하고, 상기 사이클로스포린, 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제의 조성비는 조성물의 중량 기준으로 1 : 1- 5 : 1 - 5 : 2 -10임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 오일성분이 요오드가 180 내지 200의 동물성 오일 또는 수산기가 150 이상인 식물성 오일 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 오일성분이 정제 어유임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연진캅셀제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 오일성분이 추가로 포화지방산을 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 연진캅셀제 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 포화지방산이 카프릴산/카프릭 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연진캅셀제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 계면활성제가 행인유 PEG-6 에스테르, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌알콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 중에서 선택된 계면활성제임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질 캅셀제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 계면활성제가 행인유 PEG-6 에스테르, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르의 계면활성제임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질 캅셀제 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 사이클로스포린, 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제의조성비가 중량 기준으로 1 : 2- 4 : 2 - 5 : 2 -7임을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린 연질캅셀제 조성물.
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