TWI433840B - 醫藥組合物 - Google Patents

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Description

醫藥組合物
本發明係關於含有6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽(以下稱為「標的物(Agent)」)的醫藥組合物，更特定言之係關於含有該標的物之可經口傳遞之組合物；係關於該等組合物作為藥劑之用途；且係關於用於製備該等組合物之方法。
標的物已揭示於國際專利申請案WO 2007/076245中且為有效MEK抑制劑。標的物為具有式I之結構之化合物的硫酸氫鹽：
標的物具有抗增生活性且預期其可用於治療由MEK單獨或部分介導之疾病或醫學病況及尤其癌症，諸如腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症或甲狀腺癌或惡性黑色素瘤。標的物亦可用於治療非癌性過度增生病症，諸如皮膚之良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄或前列腺之良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))，且用於治療其他MEK介導性疾病，包括胰腺炎或腎病(包括增生性絲球體腎炎及糖尿病誘發性腎病)，或用於治療哺乳動物之疼痛。亦預期標的物可用於預防哺乳動物中之胚細胞植入，或可用於治療哺乳動物中與血管發生或血管生成相關之疾病。該等疾病可包括腫瘤血管生成、慢性發炎疾病(諸如，類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病)、皮膚疾病(諸如，牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關之黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏瘤(Kaposi's sarcoma)以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。
已將標的物之游離鹼形式(亦即，6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺)分類為BCS 4類化合物(根據如The Guidance for Industry:Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System所定義之生物醫藥學分類系統)，此指示其具有低可溶性/溶解速率及低滲透性。該等化合物通常展示低及/或可變之生物可用性且實際上來自習知錠劑調配物之標的物之游離鹼形式的生物可用性相對不良(在狗中為約18%)。
申請者先前已鑑別出6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之某一特定鹽形式，其展示獨特之醫藥性質，此使其特別適用於藥劑中。此特定鹽形式(亦即6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽(1:1藥物：H2 SO4 )(上文及下文中稱為「標的物」))已揭示於WO 2007/076245中。該鹽為結晶的且意外地發現當與該標的物之游離鹼形式及6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之其他鹽相比時，其具有改良之醫藥性質。詳言之，發現當與該標的物之游離鹼形式及6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之其他鹽相比時，此鹽之溶解速率以及其生物可用性尤其高。
為將諸如該標的物之醫藥學活性化合物調配成適宜可接受之劑型，該活性化合物除具有可接受之生物醫藥學性質(諸如，可溶性及溶解性質)外，亦應適當地具有可接受之穩定性及處理性質。就此而言，一特定問題伴隨該標的物而發生。標的物之游離鹼形式為一種弱鹼性化合物且具有兩個pKa 值為約2.7及8.2之鹼性基團。pKa 值表示酸及鹼之強度，亦即酸失去質子或鹼接受質子之傾向(Bronsted J.N.Rec.trav. Chim.(47),718,1923 )。標的物(亦即，硫酸氫鹽)在調配加工及/或儲存期間特別易於離解成其游離鹼形式。該轉化不合乎需要，此係因為標的物之游離鹼形式尤其在可溶性及溶解速率方面具有較差之醫藥性質。實際上應避免該轉化，此係因為預期其將會引起生物可用性降低及/或導致血漿濃度之患者間及患者內可變性增加，該兩者均可導致達不到對患者之最佳治療。
因此，對含有標的物(亦即，硫酸氫鹽)之醫藥組合物、尤其所含之標的物的穩定性在加工及儲存期間得以維持以確保在給藥後實現該標的物之可接受之吸收及/或生物可用性的組合物存在需要。
根據本發明之第一態樣，提供一種包含標的物及載劑基質之醫藥組合物，其中該載劑基質基本上係由一或多種選自以下各物之醫藥學上可接受之載劑組成：
(a)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；
(b)聚乙二醇化甘油酯；
(c)聚乙二醇(PEG)；及
(d)硬脂肪；且其中該標的物係分散於該載劑基質內。
已意外地發現在本發明之組合物中該標的物之穩定性可得以維持。適用於形成載劑基質之許多物質在此項技術中習知被稱為(例如)乳化劑、增溶劑及吸收增強劑且被用以改良可溶性不良之藥物之溶解動力學及生物可用性。然而，申請者已意外地發現該等賦形劑亦可用作惰性載劑基質以使呈硫酸氫鹽形式之標的物在醫藥加工及長期儲存期間穩定。
因此，本發明之組合物提供一種使呈硫酸氫鹽形式之標的物在調配加工及後續長期儲存期間穩定且因此確保在給藥後實現該標的物之可接受之吸收及/或生物可用性的方式。
本發明之另一優點係關於用以製備合適之本發明組合物的製造方法。雖然大部分習知調配方法(諸如，用以調配習知錠劑劑型之彼等方法)可能涉及許多費時及複雜之步驟，此有可能引起該標的物不穩定，但相較而言，本發明之組合物可藉由相對簡單及可按規模縮放之方法來製備。
載劑基質
載劑基質包含上文定義之醫藥學上可接受之載劑中的一或多者。載劑基質可包含選自上文定義之群之單一醫藥學上可接受之載劑，或者其可包含混合物。醫藥學上可接受之載劑係選自以下之群中之任一者：
(a)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；
(b)聚乙二醇化甘油酯；
(c)聚乙二醇；及
(d)硬脂肪。
D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(或者稱為維生素E TPGS)為天然來源維生素E之水溶性衍生物且類似於兩性分子，具有親水性及親脂性之雙重性。維生素E TPGS係藉由以聚乙二醇使結晶d-α-生育酚琥珀酸單酯(d-α-tocopheryl acid succinate)酯化來獲得(參見美國藥典25-National Formulary 20)。已知維生素E TPGS在醫藥應用中用作乳化劑、增溶劑及吸收增強劑，且作為實例可列舉WO 96/36316、US 5891845及WO 00/76482。關於有關維生素E TPGS在該等應用中之用途的其他資訊，亦參見「Eastman Vitamin E TPGS」Eastman Brochure,Eastman Chemical Co.,Kingsport,Tenn.(2002年11月)。
聚乙二醇化甘油酯為脂肪酸甘油酯與聚氧乙烯與脂肪酸之酯的混合物。在此等混合物中，脂肪酸為飽和或不飽和的且甘油酯為呈任何比例之單、二或三甘油酯或其混合物。合適聚乙二醇化甘油酯之實例包括(但不限於)辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯(例如，Labrasol)、油醯基聚乙二醇甘油酯(例如，Labrafil M1944 CS)、亞油醯基聚乙二醇甘油酯(例如，Labrafil M2125 CS)、月桂醯基聚乙二醇甘油酯(例如，月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Lauroyl Macrogol-32 Glycerides))及硬脂醯基聚乙二醇甘油酯(例如，Gelucire 50/13)(關於此等聚乙二醇化甘油酯之其他詳情，參見PhEur 2008第6版)。在組合物之一特定群中，載劑基質中所含之聚乙二醇化甘油酯具有大於10之親水親脂平衡值(HLB)。在組合物之另一特定群中，載劑基質中所含之聚乙二醇化甘油酯可分散於水中。在組合物之另一特定群中，聚乙二醇化甘油酯為月桂醯基聚乙二醇甘油酯或硬脂醯基聚乙二醇甘油酯。在組合物之另一特定群中，聚乙二醇化甘油酯為月桂醯基聚乙二醇甘油酯。在組合物之另一特定群中，聚乙二醇化甘油酯為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯或Gelucire 50/13。在組合物之另一特定群中，聚乙二醇化甘油酯為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(商業上以Gelucire 44/14或C-44,EP供應)係由聚乙二醇(PEG)之單、二及三甘油酯以及單及二脂肪酸組成的飽和聚乙二醇化甘油酯。月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯在室溫下為半固體/固體，具有44℃之熔點且係由氫化棕櫚仁油與聚乙二醇1500之反應獲得。
聚乙二醇USP(PEG)(或者稱為聚乙二醇(參見PhEur 2008第6版))為氧化乙烯之親水性聚合物。具有大於900道爾頓(dalton)之平均分子量的PEG一般在周圍溫度下為半固體或固體。本發明中PEG之合適平均分子量範圍為900至35,000道爾頓。合適市售產品包括(但不限於)PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 2000、PEG 6000及PEG 20000。在組合物之一特定群中，存在於載劑基質中之PEG具有900與25,000道爾頓之間的平均分子量範圍。在此實施例之調配物的另一特定群中，此PEG具有約6,000道爾頓之平均分子量。在此實施例之調配物的另一特定群中，PEG具有約20,000道爾頓之平均分子量。
硬脂肪為幾乎不溶於水之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯的固體混合物。合適硬脂肪之實例包括(但不限於)Gelucire 33/01(參見USP-NF‘Hard fat’)、Gelucire 39/01(參見USP-NF及EP‘Hard fat’)及Gelucire 43/01(參見EP第3版及USP24/NF19‘Hard fat’)。
根據本發明之一實施例，載劑基質係由一或多種選自以下各物之醫藥學上可接受之載劑組成：
(a)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；
(b)聚乙二醇化甘油酯；及
(c)聚乙二醇(PEG)；其中標的物係分散於載劑基質內。
在本發明之另一實施例中，載劑基質為維生素E TPGS。
在本發明之另一實施例中，載劑基質為聚乙二醇化甘油酯。聚乙二醇化甘油酯適宜為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯或Gelucire 50/13，尤其為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。
在本發明之另一實施例中，載劑基質包含維生素E TPGS與至少一種聚乙二醇化甘油酯之混合物。此實施例中所存在之至少一種聚乙二醇化甘油酯適宜為月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯且月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯適合以佔組合物之載劑基質組份之1-60重量%的量，且適宜以組合物之載劑基質組份之約30-55重量%的量，且更適宜以組合物之載劑基質組份之約50重量%的量存在。月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯較佳為此實施例中所存在之僅有的聚乙二醇化甘油酯。
在本發明之另一實施例中，載劑基質包含維生素E TPGS與至少一種PEG之混合物。存在於此實施例中之至少一種PEG適宜具有900與25000道爾頓之間的平均分子量，且PEG適合以佔組合物之載劑基質組份之約1-30重量%的量，且適宜以組合物之載劑基質組份之約5-15重量%的量，且更適宜以組合物之載劑基質組份之約10重量%的量存在。較佳在此實施例中僅存在一種PEG。在此實施例之調配物的一特定群中，此PEG具有6000道爾頓之平均分子量。在此實施例之調配物的另一特定群中，PEG具有20000道爾頓之平均分子量。在此實施例之調配物的另一特定群中，PEG具有1000道爾頓之平均分子量。
應瞭解，如上文中用以指諸如月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯或PEG之賦形劑在組合物之載劑基質組份中的比例之術語「約」係指載劑基質組份之±2重量%。
組合物適合含有40至99重量%、尤其約60至95重量%、更尤其約65至95重量%之載劑基質。
在本發明組合物之一特定群中，組合物含有約90-95重量%之載劑基質且更尤其為約95重量%之載劑基質。
在本發明組合物之另一特定群中，組合物含有約85-90重量%之載劑基質且更尤其為約90重量%之載劑基質。
在本發明組合物之另一特定群中，組合物含有約75-85重量%之載劑基質且更尤其為約80重量%之載劑基質。
在本發明組合物之另一特定群中，組合物含有約65-80重量%之載劑基質且更尤其為約70重量%之載劑基質。
應瞭解，當關於載劑基質在組合物中之比例時術語「約」係指總組合物之±2重量%。因此，舉例而言，若組合物據稱含有約70重量%之載劑基質，則此將涵蓋含有68-72重量%之間的載劑基質之組合物。
在本發明組合物之另一特定群中，組合物含有79-81重量%(諸如79.83重量%)之載劑基質。
標的物
標的物通常將以組合物之1至50重量%、適合為約1至35重量%且尤其為約5至30重量%的範圍內之量存在。在組合物之一特定群中，標的物將以最終組合物之約5重量%之量存在。在組合物之另一特定群中，標的物將以最終組合物之約10重量%之量存在。在組合物之另一特定群中，標的物將以最終組合物之約20重量%之量存在。在組合物之另一特定群中，標的物將以最終組合物之約30重量%之量存在。在組合物之另一特定群中，標的物將以最終組合物之19-21重量%(諸如20.17重量%)之量存在。
應瞭解，當關於存在於組合物中之標的物的比例時術語「約」係指總組合物之±2重量%。
本發明組合物之單位劑量可適合含有0.01mg至500mg之標的物。組合物之每一治療劑量適合含有足夠量之標的物以提供一或多個單位之標的物日劑量。在不同實施例中單位劑量之標的物之合適量包括(例如)約6.05、12.1、18.15、30.25、60.5、72.6、78.65、84.7、90.75、96.8、102.85、108.9、114.95、121、151.25、181.5、242、302.5、363、423.5、484mg或更高，此視所需劑量及醫藥組合物特定形式而定。在一特定實施例中，組合物之單位劑量含有1mg至150mg之標的物且尤其為50mg至130mg之標的物，諸如約72.6、78.65、84.7、90.75、96.8、102.85、108.9、114.95或121mg之標的物，且尤其為72.6、78.65、84.7、90.75或96.8mg之標的物。如上文直接使用之術語「約」係定義為所指定之重量的+/-2mg。在一特定實施例中，組合物之單位劑量含有90.75或60.5mg之標的物。在一特定實施例中，組合物之單位劑量含有90.75mg之標的物。在一特定實施例中，組合物之單位劑量含有60.5mg之標的物。
標的物可以各種形式來使用，所有形式均包括在本發明之範疇內。此等形式包括非晶形或結晶形式及無水形式以及溶劑合物或水合物。在調配物之一特定群中，標的物為結晶的且呈無水形式。
已發現標的物可穩定於本發明之合適載劑基質中。如本文所用之術語「穩定」意謂存在於組合物中之活性成份(6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺)在加工及/或儲存之後大體上係以硫酸氫鹽形式存在，亦即呈與標的物之游離鹼形式不同的標的物形式。熟習此項技術者將易於瞭解對組合物中標的物之游離鹼形式之量及標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)之量的指示可使用諸如XRPD及19 F固態NMR光譜術之技術來獲得且亦可藉由溶解測試來監測。
如本文所用之術語「分散」描述一種兩相系統，其中一相係由標的物組成，該標的物分布在包含載劑基質之第二相中，標的物為分散相且包含載劑基質之相為連續相。在調配物之一特定群中，形成「分散相」之標的物呈細粉狀粒子之形式，其分布在包含載劑基質之整個「第二相」之中。在調配物之一特定群中，存在於組合物中之標的物總量的60重量%以上被分散。在調配物之另一特定群中，存在於組合物中之標的物總量的90重量%以上且較佳95重量%以上被分散。熟習此項技術者應瞭解對以固體分散液形式存在之藥物中的比例之指示可藉由使用諸如差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、差示掃描微熱量測定及19 F固態NMR光譜術之技術來確定。熟習此項技術者亦應瞭解調配物中藥物之結晶度可使用諸如X光繞射之技術來測定。
在本發明組合物之一特定群中，分散標的物之粒徑可在約1至20微米之間變化。分散標的物較佳具有使得90%粒子具有小於15微米之直徑的粒徑分布。
在本發明之一實施例中，標的物分散在載劑基質內且不存在額外溶劑或添加劑。此實施例之組合物可以特別高之標的物負載量來製備，且此為有利的，此係因為額外組份常常引入缺點，諸如潛在增加之毒性危險及增加之劑型尺寸，兩者均可能會促成治療中之不良患者順應性及可接受性。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)標的物；及
(ii)載劑基質；其中載劑基質具有上文定義之任何含義；且其中標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
如本文所用之術語「半固體」描述具有介於固體與液體之間的剛性及黏度之組份或組合物。半固體不會如粉末般流動且在周圍溫度下並非液體(亦即，其具有在周圍溫度以上之熔點)。如本文所用之術語「固化」意謂形成固體或半固體。應瞭解周圍溫度意謂在18至23℃之範圍內的溫度。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)標的物；及
(ii)基本上由維生素E TPGS組成之載劑基質；其中標的物分散在維生素E TPGS內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)標的物；及
(ii)基本上由聚乙二醇化甘油酯組成之載劑基質；其中標的物分散在聚乙二醇化甘油酯內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)標的物；及
(ii)基本上由維生素E TPGS及月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯組成之載劑基質；其中標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)標的物；及
(ii)基本上由維生素E TPGS及PEG組成之載劑基質；其中標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)15至30(尤其15至25)份之標的物；及
(ii)70至85(尤其75至85)份之載劑基質；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，載劑基質具有上文定義之任何含義且標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)15至25(尤其18至22)份之標的物；及
(ii)75至85(尤其78至82)份之載劑基質；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，載劑基質具有上文定義之任何含義且標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)25至40(尤其25至35)份之標的物；及
(ii)60至75(尤其65至75)份之載劑基質；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，載劑基質具有上文定義之任何含義且標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)25至35(尤其28至32)份之標的物；及
(ii)65至75(尤其68至72)份之載劑基質；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，載劑基質具有上文定義之任何含義且標的物分散在載劑基質內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)15至25(尤其18至22)份之標的物；及
(ii)75至85(尤其78至82)份之維生素E TPGS；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，且其中標的物分散在維生素E TPGS內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)25至35(尤其28至32)份之標的物；及
(ii)65至75(尤其68至72)份之維生素E TPGS；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，且其中標的物分散在維生素E TPGS內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)19-21(諸如，20.17)份之標的物；及
(ii)79-81(諸如，79.83)份之維生素E TPGS；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，且其中標的物分散在維生素E TPGS內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
在一特定實施例中，提供一種包含以下各物之醫藥組合物：
(i)25至35(尤其28至32)份之標的物；及
(ii)65至75(尤其68至72)份之由維生素E TPGS與至少一種聚乙二醇化甘油酯之混合物組成的載劑基質；其中兩份數均以重量計且份數(i)+份數(ii)之和=100，且其中標的物分散在維生素E TPGS及至少一種聚乙二醇化甘油酯內且組合物在周圍溫度下為半固體或固體。
調配物
視情況其他賦形劑可包括在本發明之組合物內，其限制條件為包括該等賦形劑不會不可接受地影響組合物內標的物之鹽形式的穩定性。因此，熟習此項技術者應瞭解，在本發明之某些實施例中，存在於本發明之組合物中的標的物可分散在由載劑基質及其他賦形劑組成之混合物，諸如隨後下文之一些特定實例中所述。可存在之其他賦形劑包括(例如)防腐劑、穩定劑、乳化劑、抗氧化劑、甜味劑、調味劑、pH值調節劑、分散助劑(例如界面活性劑，諸如乙氧基化蓖麻油(Cremophor EL)、乙氧基化氫化蓖麻油(Cremophor RH40)或聚山梨醇酯80)及黏度改質劑。該等其他賦形劑為熟習此項技術者所熟知且描述於(例如)Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，American pharmaceutical Association；The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，Lachman等人，1986；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，第2版，Lieberman,Hebert A.等人，1989；Modern Pharmaceutics,Banker,Gilbert及Rhodes,Christopher T，第3版，1995；及Remington's pharmaceutical Sciences，第20版，2000。
本發明之組合物適合呈適合於經口投與之形式，例如適於經口投與之膠囊調配物或液體分散液。合適膠囊調配物為吾人所熟知且包括(例如)含於軟或硬明膠膠囊、水溶性纖維素醚(例如，羥丙甲纖維素)或澱粉膠囊內之固體、液體或半固體組合物。
因此，本發明之另一態樣為一種包含標的物及載劑基質之適合於經口投與的醫藥組合物，其中載劑基質具有上文定義之任何含義；且其中標的物分散在載劑基質內。
本發明之另一態樣為一種包含標的物及載劑基質之醫藥膠囊組合物，其中載劑基質具有上文定義之任何含義；且其中標的物分散在載劑基質內。
本發明之組合物可使用醫藥技術中熟知之習知方法來製備。舉例而言，在一特定實施例中，將載劑基質之組份加熱直至熔融，且將可(例如)藉由研磨或微米尺寸化而縮減尺寸之標的物逐漸地併入熔融混合物中，伴隨恆定攪動/攪拌以確保均勻分布。接著可將熔融混合物填充至硬或軟膠囊中，使之冷卻且在膠囊內形成黏性液體、固體或半固體塊。膠囊之殼體及囊帽可藉由此項技術中已知之習知方法(諸如封合(banding))來密封。
或者，本發明之組合物可藉由其他習知方法(諸如熔融擠壓或熔融造粒)來製備(關於合適製造方法之詳情，參見A. Royce,J,Drug Dev. Ind. Pharm. 22(1996)917-924 ,G. Verreck,Bull. tech. (2004)85-95 及J. Breitenbach,Eur. J. pharm. Biopharm. 54(2002)107 -117 )。
標的物具有抗增生活性且因此本發明之組合物可用於治療諸如揭示了標的物(亦即，硫酸氫鹽)之國際專利申請案WO 2007/076245以及例示標的物之游離鹼形式的WO 03/077914中所述之彼等病狀的病狀。舉例而言，本發明之組合物可用於治療許多常見人類癌症，諸如惡性黑色素瘤、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症或甲狀腺癌。另外預期本發明之組合物可用於治療涉及過度細胞增殖之其他疾病，諸如良性皮膚增生(例如，牛皮癬)、再狹窄或良性前列腺肥大(BPH)。亦可使用標的物來治療之MEK介導性疾病的其他實例包括胰腺炎或腎病(包括增生性絲球體腎炎及糖尿病誘發性腎病)，或可用來治療哺乳動物之疼痛。此外，標的物亦可用於預防哺乳動物中之胚細胞植入，或可用於治療哺乳動物中與血管發生或血管生成相關之疾病。該等疾病可包括腫瘤血管生成、慢性發炎疾病(諸如，類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病)、皮膚疾病(諸如，牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關之黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏瘤以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。
本發明之另一態樣提供一種如上文定義用作藥劑的本發明之醫藥組合物。
存在於本發明之組合物中的標的物具有抗增生性，諸如抗癌性，咸信該等性質係源自於標的物之MEK抑制活性。因此，預期本發明之組合物可用於治療由MEK單獨或部分介導之疾病或醫學病況，亦即本發明之組合物可用於在需要此治療之溫血動物內產生MEK抑制作用。因此，本發明之組合物提供一種治療惡性細胞增殖之方法，其特徵在於抑制MEK，亦即本發明之組合物可用以產生單獨或部分由MEK抑制介導之抗增生作用。因此，預期本發明之組合物可用於藉由提供抗增生作用來治療癌症，尤其用於治療MEK敏感性癌症，諸如上述癌症。
在本發明之一實施例中，提供一種如上定義用於在溫血動物(較佳，人類)中產生抗增生作用的本發明之醫藥組合物。在另一實施例中，提供一種如上定義用於治療癌症的本發明之醫藥組合物。在另一實施例中，提供一種用於預防或治療對MEK之抑制敏感之腫瘤的本發明之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供如上定義之本發明組合物用於製造用以在溫血動物(較佳，人類)中產生抗增生作用之藥劑的用途。
本發明之另一態樣提供如上定義之本發明組合物用於製造用以治療癌症之藥劑的用途。
本發明之另一態樣提供一種防止在需要標的物之患者中標的物之生物可用性不可接受地降低的方法，其包含向該患者經口投與如上定義之本發明之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供如上定義之本發明之醫藥組合物用於製造用以防止標的物之生物可用性不可接受地降低之藥劑的用途。
本發明之醫藥組合物可作為唯一療法單獨投與或可此外與一或多種其他物質及/或治療一起投與。此聯合治療可經由同時、相繼或獨立投與治療之個別組分來實現。在醫學腫瘤學領域中，常規作法為使用不同治療形式之組合來治療各癌症患者。在醫學腫瘤學中，除本發明之組合物外，該聯合治療之其他組分可為：外科手術、放射療法或化學療法。該化學療法可涵蓋諸如以下各物之治療劑類別：
(i)其他抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子作用之彼等抗血管生成劑(例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM ])，及來自上文所定義之經由不同機制起作用之彼等抗血管生成劑(例如，三羧胺基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、雷佐生(razoxin)、沙立度胺(thalidomide)、MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑)，且包括血管靶向性藥劑(例如，康普瑞汀(combretastatin)磷酸鹽及國際專利申請案WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物及國際專利申請公開案第WO 99/02166號(該文獻之全部揭示內容以引用的方式併入本文中)中所述之血管破壞劑(例如，N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸酯(N-acetylcolchinol-O-phosphate)))；
(ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調劑(例如，氟維司群(fulvestrant))、助孕素(例如，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如，安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、伏拉唑(vorazole)、依西美坦(exemestane))、抗助孕素、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(luprolide)、布舍瑞林(buserelin))、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄安(finasteride))、抗入侵劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他(marimastat))及尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)及生長因子功能抑制劑(該等生長因子包括(例如)血小板衍生生長因子及肝細胞生長因子)，該等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如，抗erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM ]及抗erbb1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[C225])、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N -(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))、N -(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯基胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)；及
(iii)如醫學腫瘤學中所用之抗增生/抗贅生藥物及其組合，諸如抗代謝物(例如，抗葉酸製劑(如甲胺喋呤(methotrexate))、氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))、替加氟(tegafur)、嘌呤及腺苷類似物、阿糖胞苷(cytosine arabinoside))；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環黴素(anthracycline)，如阿黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)及黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)、光神黴素(mithramycin))；鉑衍生物(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如，氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、亞硝基脲(nitrosoureas)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如，長春花屬生物鹼(如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine))及紫杉醇(taxoid)(如紫杉酚(taxol)、紫杉德(taxotere)))；拓撲異構酶抑制劑(例如，鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(如依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide))、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)以及伊立替康(irinotecan))；亦如酶(例如，天門冬醯胺酶)；及胸苷酸合酶抑制劑(例如，雷替曲噻(raltitrexed))；且其他類型之化學治療劑包括：
(iv)生物反應修飾劑(例如，干擾素)；
(v)抗體(例如，依決洛單抗(edrecolomab))；
(vi)反義療法，例如針對上列標靶之彼等反義療法，諸如ISIS 2503(一種抗ras反義)；
(vii)基因療法，包括(例如)替代諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之異常基因的方法、GDEPT(基因導向性酶前藥療法)(諸如，使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之彼等方法)，及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性之方法(諸如，多重抗藥性基因療法)；及
(viii)免疫療法，包括(例如)增加患者腫瘤細胞免疫原性之離體及活體內方法(諸如，以諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子之細胞因子轉染)、減少T細胞無反應性之方法、使用諸如經細胞因子轉染之樹突狀細胞的經轉染免疫細胞之方法、使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體基因型抗體(anti-idiotypic antibody)之方法；
(ix)有絲分裂抑制劑，例如長春花鹼；
(x)烷基化劑，例如順鉑、卡鉑及環磷醯胺；
(xi)抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及羥基脲或例如歐洲專利EP 0239362 B1(1991年4月12日頒予)中揭示之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲胺基-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；
(xii)生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；插入型抗生素，例如阿黴素及博萊黴素；酶，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素(諸如，NolvadexTM (他莫昔芬))或例如抗雄激素(諸如，CasodexTM (4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺))。
詳言之，本發明之醫藥組合物與有效量之一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑之物質結合使用。
在一特定實施例中，抗血管生成劑(諸如，MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑)可與本發明之醫藥組合物結合使用。有用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM (阿樂昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。有用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利公開案EP 0818442A2(1998年1月14日公開)、歐洲專利EP 1004578 B1(2004年2月25日頒予)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第WO 99/07675號(1999年2月18日公開)、歐洲專利EP0952148 B1(2004年5月12日頒予)、大不列顛專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19頒予)及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)中，所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑為幾乎不具有抑制MMP-1之活性的彼等抑制劑。更佳為相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)而言選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9之彼等抑制劑。
可用於本發明中之MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
對於治療性或預防性治療特定疾病或醫學病況(例如，增生性疾病)而言，本發明之組合物中所需之標的物劑量必然將視(例如)所治療之宿主及所治療之疾病的嚴重程度而變化。所投與之活性化合物之量將視所治療之受檢者、病症或病狀之嚴重程度、投藥速率、化合物之分布及處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每天每公斤體重約0.01至約100mg之範圍內，較佳為約1至約35mg/kg/d，呈單次或分次劑量。對於70公斤之人類而言，此將總計為約0.7至7000mg/d，較佳為約70至約2500mg/d。在一些情況下，低於上述範圍下限之劑量水平可能已遠遠足夠，而在其他情況下，可在不引起任何有害副作用之情況下仍採用較大劑量，其限制條件為最初將該等較大劑量分成若干小劑量以供在一整天中投與。組合物之單位劑量通常將含有(例如)1-500mg活性成份且較佳為5-150mg活性成份。較佳設想在0.03-6mg/kg之範圍內的日劑量。
下文中藉由以下非限制性實例來說明本發明，其中除非另有說明，否則「標的物」為6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽。
 實例1：本發明組合物之製備
藉由借助於烘箱將或劑基質加熱至60至70℃之間的溫度來製備表1中所示之組合物。將溫度保持約2小時以確保所有物質完全熔融。接著將標的物逐漸添加至載劑基質中且使用磁性攪拌棒或高剪切均質器機械攪拌。將系統維持在足夠高之溫度下以保持混合物在攪拌期間處於熔融狀態，持續攪拌直至獲得明顯均質之混合物。攪拌時間視特定組合物而變化，但一般在3至35分鐘之範圍內。接著將所得混合物填充至HPMC膠囊中且使之冷卻至周圍溫度。將膠囊密封且一般儲存在冷凍條件下直至使用。
實例2：藉由X光粉末繞射法(XRPD)來測定本發明組合物之穩定性
可藉由XRPD來提供對調配物中標的物(亦即，硫酸氫鹽)之穩定性的指示。此技術能夠同時偵測組合物內標的物之結晶游離鹼形式及標的物之結晶硫酸氫鹽形式。將組合物之樣品安裝在矽晶圓底座上且使用Siemen's D5000 X光繞射計進行分析。以連續掃描、θ-θ模式，在2°至40° 2θ之範圍內，每0.02°θ使樣品曝露4秒。
本發明之組合物內標的物之結晶游離鹼形式的近似偵側極限係藉由製備具有標的物之結晶游離鹼形式與結晶標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)之不同相對量的調配物來測定且藉由XRPD來分析此等組合物。圖1顯示在以維生素E TPGS為主之組合物中，標的物之游離鹼形式係可偵側到2.5% w/w游離鹼之含量，該組合物標示上亦含有21.2% w/w之標的物。
實例1.1、1.2及1.3中所述之各組合物之XRPD圖案，係在其製造之後立即獲得。此等圖案(圖2中所示)顯示僅有標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)存在。
實例3：藉由固態NMR光譜術來測定本發明組合物之穩定性
藉由使用19 F固態NMR光譜術(19 F SS-NMR)，可提供對本發明之組合物中標的物穩定性之指示。此技術能夠偵測組合物內標的物之結晶游離鹼形式與結晶標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)兩者。標的物之游離鹼形式及標的物(亦即，硫酸氫鹽)在光譜中會產生不同之氟的特徵峰。此等峰可以用於NMR信號之常規方式整合且其峰比率與兩種固態形式(亦即，標的物之游離鹼形式及標的物(亦即，硫酸氫鹽形式))所存在的比率成正比。組合物係經由將樣品材料置放於4mm MAS(魔角旋轉)轉子中來進行分析。利用使用4mm HFX(Bruker Biospin)探針之Avance 400光譜儀記錄具有1 H組合脈衝去耦[TPPM15]之19 F NMR[376MHZ]光譜。所有的樣品係利用脈衝程式「aringdec」(抗振盪(anti-ring)與去耦)在12kHz下旋轉。應注意，伴隨著魔角旋轉技術之摩擦力可能會導致樣品變熱，達到周圍溫度以上約10℃-20℃。
本發明之組合物內標的物之結晶游離鹼形式的近似偵側極限係藉由製備具有標的物之結晶游離鹼形式與結晶標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)之不同相對量的調配物來測定。此等調配物接著係藉由19 F SS-NMR來分析。圖3中所示之NMR光譜顯示在以維生素E TPGS為主之組合物中標的物之游離鹼形式係可偵側1% w/w游離鹼之含量，該組合物亦含有28.9% w/w之標的物(亦即，硫酸氫鹽)。
參見圖4及圖5，製造後，實例1.2及1.3中所述之調配物係藉由19 F SS-NMR來測試，未發現標的物之游離鹼形式存在的證據。在分析此等樣品時，觀測到一些樣品變熱，此可能使-129.5ppm處出現各向同性峰。不希望受任何特定理論所束縛，該峰可歸因於6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺溶解於維生素E TPGS中時的存在，其在樣品變熱後熔融。
實例4：組合物之儲存穩定性
實例1.2及1.3中所述之組合物歷時達12個月的穩定性研究顯示，以白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶裝入(感應密封且含有乾燥劑)之該等組合物在高溫及高濕度下係穩定的。在HDPE瓶中於25℃/60%相對濕度(RH)及30℃/65% RH下儲存12個月後未觀測到實例1.2及1.3之組合物穩定性資料的顯著變化，參見表1及表2中之資料。
a 表示為游離鹼等效物之毫克數。使用梯度逆相液相層析術在UV偵測下分析，使用YMC-Pack ODS-AQ(3μm，150×4.6mm(內徑))管柱、樣品稀釋劑10% TH、90%甲醇。移動相A：0.01% HFBA/1% IPA/水(v/v/v)，移動相B：0.01% HFBA/1% IPA/ACN(v/v/v)。梯度：0min=30% B，7.5min=30% B，10.5min=36% B，16.5min=36% B，30.5min=90% B，33min=90% B，34min=30% B，40min=30% B。HPLC參數：流動速率=1.2ml/min，管柱溫度=40℃，波長=258nm，注射體積=10μl。
b 總有機雜質包括之有機雜質。圓括號內之數量係指在下偵測到之有機雜質數量。
a 表示為游離鹼等效物之毫克數。使用梯度逆相液相層析術在UV偵測下分析，使用YMC-Pack ODS-AQ(3μm，150×4.6mm(內徑))管柱、樣品稀釋劑10% TH、90%甲醇。移動相A：0.01% HFBA/1% IPA/水(v/v/v)，移動相B：0.01% HFBA/1% IPA/ACN(v/v/v)。梯度：0min=30% B，7.5min=30% B，10.5min=36% B，16.5min=36% B，30.5min=90% B，33min=90% B，34min=30% B，40min=30% B。HPLC參數：流動速率=1.2ml/min，管柱溫度=40℃，波長=258nm，注射體積=10μl。
b 總有機雜質包括之有機雜質。圓括號內之數量係指在下偵測到之有機雜質數量。
實例5：本發明組合物之溶解
開發一種活體外溶解方法來測試HPMC膠囊內所含之調配物之效能。對以下表3中所列之調配物進行溶解，一式兩份或三份。
根據美國藥典裝置II(攪拌槳)之通用程序執行膠囊之溶解。在膠囊添加之後在不同時間點抽取溶解介質之樣品，且6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺濃度係藉由將其HPLC反應峰面積與以相當於化合物100%釋放之量製備的標準溶液之HPLC反應峰面積比較來定量。該方法使用透明玻璃頂容器溶解罐，且使用螺旋形不鏽鋼膠囊沈降器來固持膠囊。在27℃下使用900ml pH 2.0 735mOsmol/L磷酸鹽緩衝液且使用100rpm之攪拌槳速度。
除實例1.1-1.3及1.5-1.7中所述之組合物之外，使用結晶游離鹼與結晶標的物(亦即，硫酸氫鹽)之混合物來製造一些其他比較物調配物。根據類似於實例1中所述之彼等方法的方法將兩種形式之混合物分散在維生素E TPGS中且填充至HPMC膠囊中。
比較物調配物之溶解資料顯示溶解隨組合物中標的物之游離鹼形式之量增加而減少。對含有2% w/w標的物之游離鹼形式的調配物而言，觀測到50分鐘時溶解下降17%。藉由分析含有游離鹼之比較物調配物而產生的資料顯示溶解方法給出對組合物內存在之標的物之游離鹼形式含量的指示。實例1.1-1.3及1.5-1.7中所述之組合物的溶解結果顯示達成95%或95%以上之溶解，此指示化合物大體上係以其硫酸氫鹽形式(亦即，標的物形式)存在。
實例6：其他本發明組合物之製備
藉由在設定在70℃下之烘箱中將載劑基質加熱至少1小時來製備表4中所示之組合物。接著將標的物逐漸添加至載劑基質中且使用磁性攪拌棒或高剪切均質器機械攪拌。將系統維持在足夠高之溫度下以保持混合物在攪拌期間處於熔融狀態。進行攪拌直至獲得明顯均質之混合物。為實現此所消耗之時間視組合物而變化，但至少為10分鐘且可能多達60分鐘。系統之總重量在3.75g至75g之範圍內變化(如表4中所指示)。將所得混合物填充至HPMC膠囊中且使之冷卻至周圍溫度且固化。將膠囊儲存在室溫或冷凍條件下直至使用。
實例7：pH 6.5溶解介質中組合物之溶解
使用採用pH 6.5溶解介質之活體外溶解方法來測試HPMC膠囊內所含組合物之效能。當與實例5中所述之溶解方法相比時，所提供之pH 6.5溶解方法改良對組合物中標的物之游離鹼形式之存在的辨別。對表4中所列之調配物以及實例1.7之調配物進行溶解，一式兩份或三份。
根據美國藥典裝置II(攪拌槳)之通用程序執行膠囊之溶解。在膠囊添加之後在不同時間點抽取溶解介質之樣品，且6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺濃度係藉由將其HPLC反應峰面積與以相當於化合物100%釋放之量製備的標準溶液之HPLC反應峰面積比較來定量。該方法使用透明玻璃頂容器溶解罐，且使用螺旋形不鏽鋼膠囊沈降器來固持膠囊。在37℃下使用1000ml pH 6.5溶解介質且使用50rpm之攪拌槳速度。
藉由將1.74g氫氧化鈉球粒、19.77g水合磷酸二氫鈉(或17.19g無水磷酸二氫鈉)及30.93g氯化鈉添加至5公升去離子水中來製備pH 6.5溶解介質。接著使用1M鹽酸或1M氫氧化鈉將pH值調至6.5。
除表4中所述之組合物之外，使用標的物之結晶游離鹼與結晶標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)之混合物來製造一些其他比較物調配物。根據類似於實例6中所述之彼等方法的方法將兩種形式之混合物分散在維生素E TPGS中且填充至HPMC膠囊中。比較物調配物之特定組合物展示於表5中。
比較物調配物之溶解資料(表6)顯示溶解隨組合物中標的物之游離鹼形式之量增加而減少。對含有0.4% w/w標的物之游離鹼形式的調配物而言，觀測到60分鐘時溶解下降90%。此外，0.02% w/w標的物之游離鹼的存在引起60分鐘時溶解下降13%。藉由分析含有游離鹼之比較物調配物而產生的資料顯示pH 6.5溶解方法提供對組合物內存在之標的物之游離鹼形式含量的良好指示。
實例6中所述之組合物以及實例1.7之調配物的溶解結果展示於表7中。對於所有調配物均達成60分鐘時超過96%之溶解，此指示此等組合物中標的物大體上係以其硫酸氫鹽形式存在。
圖1展示含有不同量之標的物之游離鹼形式及標的物(亦即，硫酸氫鹽)的維生素E TPGS組合物之X光粉末繞射資料，其中X軸展示2θ值且Y軸展示Lin(計數)。資料提供對使用X光粉末繞射來偵測的組合物中標的物之游離鹼形式含量的指示。
圖2展示本發明實例1.1、1.2及1.3之組合物在製造之後之X光粉末繞射圖案，其中X軸展示2θ值且Y軸展示Lin(計數)。資料證明組合物中僅標的物(亦即，硫酸氫鹽形式)為可偵測的。
圖3展示用於使用19 F SS-NMR光譜來測定維生素E TPGS組合物中標的物之游離鹼形式之近似偵側極限的19 F SS- NMR光譜。
圖4展示實例1.2之組合物的19 F SS-NMR光譜(全標度及各向同性峰區)。該光譜證明在組合物中缺乏可偵測含量之標的物之游離鹼形式。
圖5展示實例1.3之組合物的19 F SS-NMR光譜(全標度及各向同性峰區)。該光譜證明在組合物中缺乏可偵測含量之標的物之游離鹼形式。
(無元件符號說明)

Claims (21)

  1. 一種醫藥組合物，其包含6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽及載劑基質，其中該載劑基質基本上由一或多種選自以下之群的醫藥學上可接受之載劑組成：(a)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；(b)聚乙二醇化甘油酯；及(c)聚乙二醇(PEGs)；且其中該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽分散在該載劑基質內。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該載劑基質基本上由以下中之一或兩者組成：a. d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；及b.聚乙二醇化甘油酯。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該載劑基質為d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該載劑基質為d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯與月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯之混合物，且其中該月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯係以佔該組合物之載劑基質組份之約30-55重量%的量存在。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該載劑基質為d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該d-α-生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯係以佔該組合物之約65至95重量%的量存在。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中存在於該組合物中之該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽的總量超過90重量%分散在該載劑基質內。
  8. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該組合物含有5重量%至30重量%之間的該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽。
  9. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該組合物在18至23℃之範圍內的溫度下為半固體或固體。
  10. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽係以細粉狀粒子之形式分散，該等細粉狀粒子分布在包含該載劑基質之整個相中。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其包含：(i)15至25份之6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽；及(ii)75至85份之維生素E TPGS；其中兩份數均以重量計且該份數(i)+該份數(ii)之和=100；且其中該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽分散在 該維生素E TPGS內且該組合物在18至23℃之範圍內的溫度下為半固體或固體。
  12. 如請求項1之醫藥組合物，其包含：(i)18至22份之6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽；及(ii)78至82份之維生素E TPGS；其中兩份數均以重量計且該份數(i)+該份數(ii)之和=100；且其中該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽分散在該維生素E TPGS內且該組合物在18至23℃之範圍內的溫度下為半固體或固體。
  13. 如請求項1之醫藥組合物，其包含：(i)19-21份之6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽；及(ii)79-81份之維生素E TPGS；其中兩份數均以重量計且該份數(i)+該份數(ii)之和=100；且其中該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽分散在該維生素E TPGS內且該組合物在18至23℃之範圍內的溫度下為半固體或固體。
  14. 如請求項1至6及11至13中任一項之醫藥組合物，其中該組合物為口服膠囊組合物。
  15. 一種用於製備如請求項1之醫藥組合物的方法，其包含 以下步驟：a.將該載劑基質之組份混合且熔融；b.將該標的物混合至該載劑基質中以獲得均質混合物；及c.將步驟(b)之該產物填充至膠囊中且使該混合物冷卻以在該膠囊內形成黏性液體、半固體或固體塊。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療罹患可用6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽治療之病狀的溫血動物之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該溫血動物為人類。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療溫血動物之癌症之藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該溫血動物為人類。
  20. 如請求項1至6及11至13中任一項之醫藥組合物，其係用作用於治療可用該6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H -苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽治療之病狀的藥劑。
  21. 如請求項1至6及11至13中任一項之醫藥組合物，其係用作治療癌症之藥劑。
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