JP2016513633A - 変異idhの阻害薬としての3−ピリミジン−4−イル−オキサゾリジン−2−オン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、メチル、またはエチルであり、
R2aは、水素、メチル、またはC1〜3ハロアルキルであり、
R2bは、OH、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、NH2、NH(CH3)、またはN(CH3)2であり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはR3およびR4は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−C(O)OCH3、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルであり、
R7は、
環Aは、1〜3個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
環Bは、N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Xは、NまたはCHであり、
各R8は、独立に、水素、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、またはC1〜3ハロアルコキシであり、
nは、1または2であり、
R9は、水素、ハロ、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい5または6員の複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、−OR9a、−SO2R9a、−C(O)NHR9a、CH2R9b、またはCHCH3R9bであり、但し、XがNである場合、R9は、水素、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9a、または−C(O)NHR9aであり、
ここで、
前記C1〜6アルキルは、OH、フェニル、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキル、5または6員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−NRR、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R9aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記C1〜6アルキルは、1つのC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、CH2OH、−NRR、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−NRR、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R9bは、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
前記C3〜6シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、CH2OH、−NRR、−NRC(O)CH3、4〜6員の複素環、シアノ、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各Rは、H、C1〜3アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択される]の化合物を対象とする。
本明細書中で、本発明の種々の実施形態を説明する。各実施形態中で述べられる特徴を、他の述べられる特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供できることが認識される。
式中、
R2bはOHであり、
R5は水素またはフルオロであり、
R6は、水素、クロロ、メチル、またはCH2Fであり、
R7は、
R8は、水素、メチル、またはフルオロであり、
nは、1または2であり、
R9は、メチルシクロプロピル;イソブトキシ;フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜4アルキル、CF2HおよびCF3からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル;または、メチル、CF3およびC(CH3)2CF3からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
適切には、R5は水素であり、R6は、クロロ、メチル、もしくはCH2Fであるか、またはR6は水素であり、R5はフルオロである。適切には、R5は水素であり、R6は双方とも水素である。
[式中、
R5は水素またはフルオロであり、
R6は水素であり、
R7は、
R8は水素またはメチルであり、
nは1であり、
R9は、1つのクロロで置換されていてもよいフェニルである]で示される化合物である。
R2bはフルオロであり、
R5は水素またはフルオロであり、
R6は水素であり、
R7は、
R8は水素またはメチルであり、
nは1であり、
R9は、1つのクロロで置換されていてもよいフェニルである]で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシ(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−{2−[((R)1−(3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−{(S)−1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−{(S)−1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルアミノ}−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(3−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(4R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−6−(フルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2,5−ジフルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(2−フルオロ−4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−フルオロ−4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(tert−ブチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製することができる。適切な合成経路を以下で示すスキーム中に示す。
市販されていないアミノ酸は、スキーム1の手順に従って調製することができる。ケトン(1)の対応するイミダゾリジン−2,4−ジオン(2)への変換、それに続く加水分解により、アミノ酸(3)が得られる。
本発明の化合物は、新形態の活性を有する変異IDHタンパク質の阻害薬であり、それゆえ、このようなタンパク質と関連する疾患または障害、例えば、限定はされないが、がんなどの細胞増殖性障害の治療において有用である。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、1種もしくは複数の他の治療薬と同時に、またはその前もしくは後に投与することができる。本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって別々に、または他の薬剤と同じ医薬組成物の状態で一緒に投与することができる。
以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる意味でも限定するものではないと解釈される。特記しない限り、以下の中間体および実施例は、Teledyne Isco,IncからのRediSep(登録商標)Rfカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製された。使用される省略形は、当技術分野で慣例的なものであるか、次の通りである:
ACN アセトニトリル
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BSA ウシ血清アルブミン
℃ 摂氏
d ダブレット
dd ダブルダブレット
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
hr 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES [4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエチルアンスルホン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
kg キログラム
L リットル
LC 液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー+質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
m マルチプレット
min 分
mL ミリリットル
μM マイクロモル濃度
m/z 質量/電荷比
nm ナノメートル
nM ナノモル濃度
N 規定
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
NMP N−メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf)・CH2Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン複合体
psi ポンド/(インチ)2
rac ラセミ
Rt 保持時間
s シングレット
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t トリプレット
tR 保持時間
TCEP トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
LCMS:
特記しない限り、LCMSデータ(本明細書中では単にMSとしても報告される)は、Waters製の装置(Acuity UPLCおよびMicromassZQ質量分析計;カラム:Acuity HSS C18 1.8μm、2.1×50mm;グラジエント:1.8分間にわたる5〜95%アセトニトリル/水(TFAを0.05%含む);流速1.2mL/分;分子量範囲200〜1500;コーン電圧20V;カラム温度50℃)を使用して記録された。報告されるすべての質量は、特記しない限り、プロトンが付加された親イオンの質量である。
HRMS 方法A:ESI−MSデータは、エレクトロスプレーイオン化源を備えたSynapt G2 HDMS(TOF質量分析計、Waters)を使用して記録された。MS装置の分解能は、ほぼ15000であった。ロイシンエンケファリンを、ロックスプレープローブから導入されるロックマス(内部標準)として使用した。化合物は、UPLC(Acquity、Waters)によってサンプルプローブから質量分析計中に導入された。分離は、Acquity UPLC BEH C18 1×50mmカラム、0.2mL/分の流速、3分の5%〜95%のグラジエントで実施された。溶媒Aはギ酸を0.1%含む水とし、溶媒Bは、ギ酸を0.1%含むアセトニトリルとした。装置の質量精度は、ロックマスを用いて5ppm未満であることが見出された。
中間体
丸底フラスコに、バブラー下、0℃(氷浴)でNaH(0.54g、13.5mmol、鉱油中57%分散液)を2,4,6−トリクロロピリミジン(1.22ml、10.6mmol)および(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン(1.8g、9.61mmol)のDMF(32mL)中溶液に加えた。次いで黄色懸濁液を0℃で15分間撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いでブラインで注意深くクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(2.1g、6.28mmol、収率65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.04 (d, J=6.55 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.64 - 4.75 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H).LCMS m/z334.1(M+H)+、Rt1.10分。
(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(1g、2.99mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(7.5mL)を加え、続いてTFA(7.5mL)を加えた。得られた均一反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をDCMに溶解し、NaHCO3の飽和溶液で中和した。相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(R)−3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンの白色泡状物(737mg、2.65mmol、収率89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.19 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 4.47 (dd, J=9.37, 8.53 Hz, 1 H) 4.55 (五重線, J=5.69 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=9.49, 2.79 Hz, 1 H) 4.89 (ddd, J=8.19, 4.96, 2.79 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H).LCMS m/z278.0(M+H)+、Rt0.66分。
丸底フラスコに、(R)−3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(364mg、1.31mmol)を加え、続いてDCM(10.8mL)を加えた。次いで反応混合物を窒素下(氷/水浴)中0℃に冷却した。この冷却溶液にテトラフルオロホウ酸(0.20mL、1.31mmol、50%水溶液)を加え、続いてトリメチルシリルジアゾメタン(1.96mL、3.93mmol、ヘキサン中2M)3回に分けて20分間隔で加えた。2回目の添加として、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン(1.96mL、3.93mmol、ヘキサン中2M)を再度3回に分けて20分間隔で加えた。反応混合物を水でクエンチし、DCMで希釈した。相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(119mg、0.41mmol、収率31%)を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.09 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 4.09 (qd, J=6.46, 4.16 Hz, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.49, 2.84 Hz, 1 H) 4.99 (ddd, J=8.50, 3.95, 2.96 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H).LCMS m/z292.0(M+H)+、Rt0.86分。
撹拌子およびTHF(80mL)中の(2S,3R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシブタン酸(2.5g、10.7mmol)を含む丸底フラスコに、窒素下ドライアイス/アセトン浴中−30℃に冷却した。この冷却溶液にクロロギ酸イソブチル(1.7mL、12.9mmol)を加え、続いてN−メチルモルホリン(1.4mL、12.9mmol)を加えた。混合物を−30℃で15分間撹拌した。N−メチルモルホリン塩が生じ、混合物から濾過した。母液を−30℃に冷却し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム(0.61g、16.1mmol)を加え、続いて水(10mL)をその後直ちに加えた。反応混合物を−20℃で15分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル((2R,3R)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン−2−イル)カルバメート(2.0g、9.1mmol、収率85%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.18 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 3.33 (s, 3 H) 3.55 - 3.84 (m, 4 H).LCMS m/z220.2(M+H)+、Rt0.57分。
tert−ブチル((2R,3R)−1−ヒドロキシ−3−メトキシブタン−2−イル)(2g、9.1mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、DCM(5.0mL)を加え、続いてTFA(5.0mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分撹拌した。揮発物を除去して、(2R,3R)−2−アミノ−3−メトキシブタン−1−オール(2.1g、9.0mmol、収率99%)をTFA塩として得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS m/z120.0(M+H)+、Rt0.15分。
(2R,3R)−2−アミノ−3−メトキシブタン−1−オール(2.1g、9.0mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、アセトニトリル(100mL)を加え、続いて2,4−ジクロロピリミジン(1.34g、9.0mmol)およびDIEA(4.7mL、27.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(2R,3R)−2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メトキシブタン−1−オール(1.68g、3.63mmol、収率40%)を得、これは多少の未反応2,4−ジクロロピリミジンを含んでいる。LCMS m/z232.0(M+H)+、Rt0.38分。
(2R,3R)−2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メトキシブタン−1−オール(1.68g、3.63mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下DCM(18mL)を加えた。得られた反応混合物をブライン/氷浴中0℃に冷却した。次いでこの冷却溶液にトリホスゲン(0.59g、1.99mmol)を加え、続いて2,6−ジメチルピリジン(2mL、17.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、室温で1時間撹拌した。相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(145mg、0.56mmol、収率15%)を白色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.09 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 4.15 (qd, J=6.39, 4.30 Hz, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 5.02 (dt, J=8.61, 3.52 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.87 Hz, 1 H).LCMS m/z258.1(M+H)+、Rt0.69分。
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、(R)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(145mg、0.56mmol)、フッ化カリウム(327mg、5.63mmol)およびDMSO(4mL)を加えた。バイアルを密栓し、砂浴中120℃に3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(R)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オンの白色結晶物(117mg、0.49mmol、収率86%)を得た。LCMS m/z242.1(M+H)+、Rt0.63分。
撹拌子およびTHF(72mL)中の(2S,3S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(tert−ブトキシ)ブタン酸(8.55g、21.5mmol)を含む丸底フラスコに、窒素下ドライアイス/アセトニトリル浴中−30℃に冷却した。この冷却溶液にクロロギ酸イソブチル(3.4mL、25.8mmol)を加え、続いてN−メチルモルホリン(2.8mL、25.8mmol)を加えた。混合物を−30℃で15分間撹拌した。N−メチルモルホリン塩が生じ、混合物から濾過した。母液を−30℃に冷却し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム(1.22g、32.3mmol)を加え、続いて水(25mL)をその後直ちに加えた。反応混合物を−20℃で15分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(9H−フルオレン−9−イル)メチル((2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバメート(8.11g、21.15mmol、収率98%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.18 (s, 9 H) 1.24 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 4.11 - 4.26 (m, 2 H) 4.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 5.73 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.61 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=7.43 Hz, 2 H).).LCMS m/z384.3(M+H)+、Rt0.96分。
撹拌子を装備した丸底フラスコに、(9H−フルオレン−9−イル)メチル((2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバメート(4.7g、12.3mmol)およびアセトニトリル(100mL)を加え、続いてピペリジン(1.8mL、18.4mmol)を加えた。フラスコを密栓し、室温で18時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。白色固体が生じ、これはアミノアルコール生成物および生成物によるfmoc脱保護化体を含んでいる。固体をアセトニトリル(50ml)(fmocポリマーの一部は不溶性である)に再度溶解し、2,4−ジクロロピリミジン(5.48g、36.8mmol)およびDIEA(2.141mL、12.26mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を再度除去した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタン−1−オール(1.80g、6.58mmol、収率54%)を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。LCMS m/z274.1(M+H)+、Rt0.56分。
(2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−2−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタン−1−オール(1.8g、6.58mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下DCM(66ml)を加えた。得られた反応混合物をドライアイス/アセトン浴中−70℃に冷却した。この冷却溶液にトリホスゲン(1.07g、3.62mmol)を加え、続いて2,6−ジメチルピリジン(3.6mL、30.9mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、室温で1時間撹拌した。次いで相を分配し、水溶液をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(1.44g、4.80mmol、収率73%)を白色結晶物として得た。LCMS m/z300.1(M+H)+、Rt0.91分。
撹拌子およびTHF(160mL)中の(2S,3S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(tert−ブトキシ)ブタン酸DCHA(10g、20.4mmol)を含む丸底フラスコに、窒素下ドライアイス/アセトン浴中−30℃に冷却した。この冷白色懸濁液に、クロロギ酸イソブチル(3.2mL、24.5mmol)を加え、続いてN−メチルモルホリン(2.7mL、24.5mmol)を加えた。混合物を−30℃で20分間撹拌した。N−メチルモルホリン塩が生成され、混合物から濾過した。母液を−30℃に冷却し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム(1.16g、30.6mmol)を加え、続いて水(20mL)をその後直ちに加えた。反応混合物を−20℃で15分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、ベンジル((2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバメート(5.27g、17.8mmol、収率88%)を無色油状物として得た。LCMS m/z296.1(M+H)+、Rt0.84分。
ベンジル((2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバメート(5.27g、17.8mmol)を含む丸底フラスコに、MeOH(100mL)を加えた。溶液を窒素で15分間脱気し、この時点でMeOH(5mL)中の炭素担持パラジウム(0.95g、0.89mmol)を加えた。次いで水素雰囲気を導入した。水(2mL)を加えた際、得られた反応混合物を大気圧にて室温で40分撹拌し、もう一度水素雰囲気を大気圧で導入し、引き続き反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物をトルエンに再度溶解し、濃縮して、(2R,3S)−2−アミノ−3−(tert−ブトキシ)ブタン−1−オール(2.5g、15.5mmol、収率87%)を茶褐色油状物として得た。LCMS m/z162.1(M+H)+、Rt0.41分(質量イオンのみ、UVピーク無し)。
(2R,3S)−2−アミノ−3−(tert−ブトキシ)ブタン−1−オール(1.25g、7.75mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、アセトニトリル(50mL)を加え、続いて2,4−ジフルオロピリミジン(0.99g、8.53mmol)およびDIEA(4.1mL、23.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−2−((2−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタン−1−オールの粘稠性黄色油状物(1.5g、5.83mmol、収率75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.14 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.64 (d, J=12.91 Hz, 2 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.26 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.25 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H).LCMS m/z258.2(M+H)+、Rt0.62分
(2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−2−((2−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタン−1−オール(1.5g、5.83mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下DCM(58mL)を加えた。得られた反応混合物をドライアイス/アセトン浴中−70℃に冷却した。この冷却溶液にトリホスゲン(0.95g、3.21mmol)を加え、続いて2,6−ジメチルピリジン(2.7ml、23.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。
次いで反応混合物をDCMおよび水で希釈し、室温で1時間撹拌した。次いで相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(502mg、1.77mmol、収率30%)を白色結晶物として得た。LCMS m/z284.1(M+H)+、Rt0.89分。
(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(502mg、1.77mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(4mL)およびTFA(4mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をNaHCO3の飽和溶液で中和した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(R)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンの無色残留物(382mg、1.68mmol、収率95%)を得た。LCMS m/z228.1(M+H)+、Rt0.44分。
(R)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(348mg、1.53mmol)のTHF(5.1mL)中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(0.83mL、4.60mmol)を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.75mL、4.60mmol)およびトリエチルアミン(1.9mL、13.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から60%)にかけて、(R)−4−((R)−1−フルオロエチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンの粘稠性油状物(125mg、0.44mmol、収率28%)を得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.34 (dd, J=24.26, 6.65 Hz, 3 H) 4.45 - 4.55 (m, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 5.11 (dt, J=7.63, 4.01 Hz, 1 H) 5.30 - 5.52 (m, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 8.52 (d, J=5.87 Hz, 1 H).LCMS m/z230.0(M+H)+、Rt0.66分。
(2R,3S)−2−アミノ−3−(tert−ブトキシ)ブタン−1−オール(1.25g、7.75mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、アセトニトリル(50mL)を加え、続いて2,4,5−トリフルオロピリミジン(1.04g、7.75mmol)およびDIEA(4.1mL、23.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−2−((2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタン−1−オールの粘稠性黄色油状物(1.56g、5.67mmol、収率73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.15 (s, 9 H) 1.32 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.67 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 4.27 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H).LCMS m/z276.4(M+H)+、Rt0.71分。
(2R,3S)−3−(tert−ブトキシ)−2−((2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ブタン−1−オール(1.56g、5.67mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下DCM(57mL)を加えた。得られた反応混合物をドライアイス/アセトン浴中−70℃に冷却した。この冷却溶液にトリホスゲン(0.93g、3.12mmol)を加え、続いて2,6−ジメチルピリジン(2.64ml、22.7mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、室温で90時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMおよび水で希釈し、室温で1時間撹拌した。次いで相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(0.59g、1.96mmol、収率35%)を白色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.03 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.15 (qd, J=6.39, 1.96 Hz, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 8.43 (d, J=1.57 Hz, 1 H).LCMS m/z246.0(−t−ブチルフラグメント)(M+H)+、Rt0.88分。
(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(590mg、1.96mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(4mL)およびTFA(4mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をNaHCO3の飽和溶液で中和し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(R)−3−(2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンの無色残留物(470mg、1.917mmol、収率98%)を得た。LCMS m/z246.0(M+H)+、Rt0.41分。
(R)−3−(2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(0.47g、1.917mmol)のTHF(6.4mL)中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(1.03mL、5.75mmol)を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.94mL、5.75mmol)およびトリエチルアミン(2.40mL、17.3mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から60%)にかけて、(R)−3−(2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オンの白色結晶物(150mg、0.61mmol、収率32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.37 (dd, J=24.26, 6.26 Hz, 3 H) 4.48 (dd, J=9.39, 4.70 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 - 5.02 (m, 1 H) 5.02 - 5.25 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H).LCMS m/z248.0(M+H)+、Rt0.59分。
中間体32:
(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(2.1g、7.41mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(18.5mL)およびTFA(18.5mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をNaHCO3の飽和溶液で中和した。次いで水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(R)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンの無色残留物(1.52g、6.69mmol、収率90%)を得、これは静置すると結晶化した。LCMS m/z228.0(M+H)+、Rt0.44分。
(R)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(1.52g、6.69mmol)のTHF(22mL)中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(3.6mL、20.1mmol)を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(3.3mL、20.1mmol)およびトリエチルアミン(8.4mL、60.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から60%)にかけて、(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンの白色結晶物(207mg、0.90mmol、収率14%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (dd, J=23.48, 6.26 Hz, 3 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 H) 4.66 (dd, J=8.80, 3.33 Hz, 1 H) 4.71 - 4.86 (m, 1 H) 5.22 - 5.45 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=5.48, 1.96 Hz, 1 H).LCMS m/z230.1(M+H)+、Rt0.63分。
2,4−ジフルオロピリミジン(160mg、1.375mmol)および(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン(183mg、1.375mmol)のDMF(容量:4.6mL)中冷却(0℃)溶液に、NaH(鉱油中60%、66.0mg、1.650mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間、室温で2時間撹拌した。所望の生成物がLC−MSにより観察された。混合物をブライン(1ml)でクエンチした。EtOAc(20ml)および水(10ml)で希釈し、層を分離した。有機物を更にEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜100%EtOAc/ヘプタン)に通して精製して、(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン、白色固体210mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 49.5, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 23.1, 6.6 Hz, 3H).MS m/z230.1(M+H)。
Boc−Asp(OBnzl)−OH(20g、61.9mmol)のDME(60mL)中溶液に、−40℃(ドライアイス/アセトニトリル浴)でN−メチルモルホリン(7.07mL、64.3mmol)を5分かけて加え、続いて温度を−10℃未満に維持しながら、クロロギ酸イソブチル(8.53ml、64.9mmol)を15分かけて滴下添加した。混合物を30分間撹拌した(−30℃から−40℃)。固体を素早く濾別し、DME(60mL)で濯いだ。透明な濾液を−35℃に冷却し、NaBH4(2.93g、78mmol)の水30mL中溶液を、−30℃と−15℃との間の温度に維持しながら滴下添加した[注意:ガス発生]。水(332mL)を−15℃未満の温度に維持しながら、白色懸濁液に30分かけて滴下添加した。濃厚白色スラリー液を濾過し、水(300mL)で濯いだ。濾過した固体をDCM(250mL)に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、(S)−ベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシブタノエート(16.35g)を白色固体として得た。MS m/z254.2(M−tert−ブチル)+;Rt−0.78分。1H NMR (400 Mhz, D3C(CO)CD3)δppm 7.45 - 7.28 (m, 4 H), 5.92 - 5.80 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.07 - 3.91 (m, 1 H), 3.67 - 3.48 (m, 2 H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1 H), 2.61 - 2.52 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
(S)−ベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシブタノエート(16.3g、52.7mmol)およびピリジン(10.65ml、132mmol)のDCE(157mL)中溶液に、0℃でp−トルエンスルホン酸無水物(17.10g、52.4mmol)を2回に分けて5分かけて加えた。混合物を数分間撹拌し、次いで室温に加温し、1時間撹拌した。混合物を92℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をDCM(80mL)で希釈し、1N HCl水溶液(2×200mL)、ブライン(200mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー[SiO2、220g、EtOAc/ヘプタン=5/95から75/25]により精製して、(S)−ベンジル2−(2−オキソオキサゾリジン−4−イル)アセテート(10.0g)を白色固体として得た。MS m/z236.2(M+H)+;Rt−0.59分。
MS m/z262.1(M+H)+;Rt−0.72分。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 8.55 (dd, J = 2.3, 5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 3.8, 5.8 Hz, 1 H), 6.02 (q, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.17 (td, J = 3.1, 8.3 Hz, 1 H), 4.62 - 4.52 (m, 2 H), 3.11 - 2.88 (m, 1 H), 1.05 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 3 H).
撹拌子を装備しオーブン乾燥した丸底フラスコに、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5g、24.6mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.28g、27.1mmol)およびDCE(49mL)を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅(II)(5.90g、36.9mmol)を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中55℃に18時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、(R,E)−N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの粘稠性黄色油状物(7.73g、25.2mmol、収率103%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.27 (s, 9 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.87 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H).LCMS m/z307.9(M+H)+、Rt1.01分。
窒素下0℃(水/氷浴)に冷却した(R,E)−N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.73g、25.2mmol)のCH2Cl2(252mL)中溶液に、Et2O中3Mメチルマグネシウムブロミド(33.7mL、101mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでNH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.93g、15.3mmol、収率60%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.56 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H).LCMS m/z324.0(M+H)+、Rt0.90分。
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−(1g、3.10mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(1.51ml、8.07mmol)、DME(8ml)、炭酸ナトリウム(7.76ml、15.5mmol)(2.0M水溶液)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.127g、0.155mmol)を加えた。容器を密栓し、マイクロ波照射により100℃で20分間加熱した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液で希釈した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン50から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(830mg、2.93mmol、収率94%)を淡茶褐色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ1.08 - 1.11 (m, 9 H) 1.47 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 2.09 (d, J=0.54 Hz, 3 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 5.14 (t, J=1.32 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H).LCMS m/z284.0(M+H)+、Rt0.93分。
DCE(13mL)中の(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−(0.37g、1.31mmol)を含む丸底フラスコに、アルゴン下0℃でジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(13.1mL、13.1mmol)を加え、続いてクロロヨードメタン(0.95mL、13.1mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、その時点でジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(13.1mL、13.1mmol)を2度目として加え、続いてクロロヨードメタン(0.95mL、13.1mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、アルゴン下18時間撹拌した。反応混合物を氷浴中0℃に冷却し、冷却した反応混合物に、NH4Clの飽和溶液をゆっくり加えた。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン20から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの白色結晶物(89mg、0.299mmol、収率22.92%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 - 0.79 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.55 (s, 3 H) 1.57 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 3.34 (d, J=5.23 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=12.30, 1.74 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.05, 1.78 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.97 Hz, 1 H).LCMS m/z298.1(M+H)+、Rt1.01分。
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(500mg、1.55mmol)を加え、続いてトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.12g、3.10mmol)、トリエチルアミン(0.65ml、4.65mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(63mg、0.078mmol)を加えた。固体にトルエン(10ml)を加えた。バイアルを密栓し、予め加熱しておいた砂浴中100℃で1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラム上に装填した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%NH4OHを含むMeOH/CH2Cl20から10%緩衝液)にかけて、(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(498mg、1.59mmol、収率102%)を茶褐色粘稠性油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.58 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 3.35 (d, J=4.74 Hz, 1 H) 3.92 (q, J=6.96 Hz, 2H) 4.23 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.07, 1.66 Hz, 1 H).
トルエン(15mL)中の(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.49g、1.56mmol)およびクロロヨードメタン(1.14mL、15.6mmol)を含む丸底フラスコに、アルゴン下0℃でジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(15.6mL、15.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中0℃に冷却し、冷却した反応混合物に、NH4Clの飽和溶液をゆっくり加えた。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl20から10%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシシクロプロピル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(145mg、0.44mmol、収率28%)を粘稠性茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.22 - 1.27 (m, 2 H) 1.57 - 1.61 (m, 4 H) 3.35 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 3.45 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 6.98 (dd, J=7.58, 1.43 Hz, 3 H) 7.00 - 7.03 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H).LCMS m/z328.1(M+H)+、Rt0.95分。
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300mg、0.93mmol)、4−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル(218mg、1.12mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(76mg、0.09mmol)、フッ化カリウム(2.7mL、水中1.0M、2.79mmol)および最後にDMSO(9mL)を加えた。反応混合物を窒素を吹き込んで(3分)脱気し、バイアルを密栓し、予め加熱しておいた油浴中130℃で18時間加熱した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(4−(シアノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(136mg、0.48mmol、収率52%)を粘稠性茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.19 (s, 9 H) 1.57 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.39 (d, J=4.35 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.04 (d, J=10.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.73 Hz, 1 H).LCMS m/z283.0(M+H)+、Rt0.72分。
(R)−N−((S)−1−(4−(シアノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−(86mg、0.31mmol)および撹拌子を含むシンチレーションバイアルに、トルエン(2mL)を加えた。次いでこの混合物にテトラブチルアンモニウムブロミド(19mg、0.06mmol)を加え、続いてNaOH(1.52ml、1.0M(水溶液)、1.52mmol)および1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.22mmol)を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を室温で18時間激しく撹拌した。その後直ぐに、1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.22mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(19mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を更に18時間撹拌した。3度目として1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.22mmol)を加え、反応混合物を予め加熱しておいたアルミニウムトレー中50℃に更に18時間加熱した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を10%MeOH:90%DCMを用いるシリカゲルの小プラグに通して、生成物を溶出した。溶液を濃縮して、(R)−N−((S)−1−(4−(1−シアノシクロプロピル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの粘稠性オレンジ色油状物(23mg、0.08mmol、収率24%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (d, J=4.45 Hz, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=11.35, 1.91 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.07, 1.91 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.90 Hz, 1 H).LCMS m/z309.2(M+H)+、Rt0.83分。
撹拌子を装備しオーブン乾燥した丸底フラスコに、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5g、26.0mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.47g、28.6mmol)およびDCE(52mL)を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅(II)(6.23g、39.0mmol)を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中55℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をDCEで洗浄した。濾液を濃縮して、(R,E)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの粘稠性緑色油状物(7.3g、24.7mmol、収率95%)を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.29 (s, 9 H) 7.44 (d, J=10.08 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H).LCMS m/z296.0(M+H)+、Rt1.02分。
窒素下0℃(水/氷浴)に冷却した(R,E)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.3g、24.7mmol)のCH2Cl2(247mL)中溶液に、Et2O中3Mメチルマグネシウムブロミド(33mL、99mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでNH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.68g、15.0mmol、収率61%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δ1.22 (s, 9 H) 1.60 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.38 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 4.87 - 4.97 (m, 1 H) 7.33 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H).LCMS m/z312.0(M+H)+、Rt0.92分。
撹拌子を装備した丸底フラスコに、4−((S)−1アミノエチル−2−クロロ安息香酸HCl塩(1.05g、4.45mmol)を加え、続いてTHF(40mL)を加えた。この溶液にDIEA(1.86ml、10.7mmol)を加えた。反応混合物は白濁になり、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(1.07g、4.89mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。この時点で次いで反応混合物を油浴中60℃に2時間加熱した。次いでジ−tert−ブチルジカルボネート(1.07g、4.89mmol)およびNMP(20ml)を加え、得られた反応混合物を60℃で2時間撹拌した。揮発物を除去した。得られた油状物をNH4Clの飽和溶液で希釈し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(S)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−2−クロロ安息香酸の粘稠性黄色油状物(2.32g、6.19mmol、収率139%)を得、これは多少過剰のジ−tert−ブチルジカルボネートおよびNMPを含んでいた。LCMS m/z284.9(M+H)+(カルボン酸フラグメント+CH3CN付加物)、Rt0.75分。
撹拌子を装備した丸底フラスコに、(S)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−2−クロロ安息香酸(450mg、1.20mmol)、シクロペンチルアミン(355μL、3.60mmol)、EDC HCl(460mg、2.40mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(229mg、1.68mmol)およびDMF(6mL)を加えた。次いでこの混合物にDIEA(629μL、3.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(3−クロロ−4−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメートの茶褐色結晶性物(476mg、1.17mmol、収率97%)を得た。LCMS m/z367.0(M+H)+、Rt0.90分。
撹拌子を装備した丸底フラスコに、4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(5.3g、24.0mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.2g、26.4mmol)およびDCE(80mL)を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅(II)(5.74g、36.0mmol)を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中60℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をDCEで洗浄した。濾液を濃縮して、(R,E)−N−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの粘稠性緑色油状物(7.2g、22.2mmol、収率93%)を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS m/z326.0(M+H)+、Rt1.04分。
窒素下0℃(水/氷浴)に冷却した(R,E)−N−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.2g、22.2mmol)のCH2Cl2(200mL)中溶液に、Et2O中の3Mメチルマグネシウムブロミド(29.6mL、89mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いでNH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をHCl(1N)でpH8に調節し、DCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン30から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(6.86g、20.2mmol、収率91%)を得た。LCMS m/z342.1(M+H)+、Rt0.96分。
撹拌子を装備した2つのマイクロ波バイアルに、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(500mg、1.47mmol)、1−メチル−4−1H−ピラゾールボロン酸、ピナコールエステル(917mg、4.41mmol)、DME(6ml)、Na2CO3(3.67ml、7.35mmol)(2.0M水溶液)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(60.0mg、0.07mmol)を2つの容器に均等に分配されるように加えた。容器を密栓し、マイクロ波照射により100℃で20分間加熱した。反応混合物を合わせ、NH4Clの飽和溶液およびEtOAcで希釈した。相を分配した。水相をEtOAcで抽出し、有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン60から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(2,5−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(370mg、1.08mmol、収率73.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δppm 1.23 (s, 9 H) 1.57 - 1.60 (m, 3 H) 3.33 (d, J=4.06 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=11.20, 6.06 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=10.78, 6.19 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H).LCMS m/z342.1(M+H)+、Rt0.77分。
1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(3.71g、38.6mmol)、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(13.81g、57.9mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.10g、7.72mmol)、ヨウ化銅(I)(0.368g、1.93mmol)および炭酸セシウム(25.2g、77mmol)の混合物に、DMF(50mL)を加えた。反応物を密封し、110℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、NH4Clの飽和溶液で希釈した。茶褐色固体が生じる。固体を回収し、水で洗浄し、空気乾燥した。次いで固形物を10%MeOH:90%DCM溶液に溶解し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、暗茶褐色固体1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(8.55g、41.4mmol、収率107%)を得た。物質を更には精製せずに使用した。LCMS m/z207.1(M+H)+、Rt0.58分。
(S)−(−)tert−ブタンスルフィンアミド(2.35g、19.4mmol)および1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(4g、19.4mmol)のDCE(39mL)中懸濁液に、CuSO4(4.63g、29.0mmol)を加えた。反応混合物を油浴中60℃で18時間加熱した。暗茶褐色懸濁液となった。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、DCMで濯いだ。次いで溶液をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(S,E)−N−((1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.69g、5.45mmol、収率28.2%)を薄茶褐色固体として得た。LCMS m/z310.0(M+H)+、Rt0.75分。
N2下−40℃(アセトン/ドライアイス)に冷却した(S,E)−N−((1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.69g、5.45mmol)のDCM(27mL)中溶液に、ジエチルエーテル中3M MeMgBr(7.27ml、21.8mmol)を加えた。反応混合物を−40℃で1時間撹拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分配し、水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH:EtOAc0から5%)にかけて、(S)−N−((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.11g、3.41mmol、収率62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δ1.25 (s, 9 H) 1.58 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.80 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.59 (五重線, J=6.36 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.76 (d, J=1.17 Hz, 1 H).LCMS m/z326.1(M+H)+、Rt0.59分。
(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.02g、3.60mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン(7mL)を加えた。次いでこの均一溶液にジオキサン中HCl(1.80mL、7.20mmol、4M)を加えた。得られた反応混合物を室温で10分撹拌した。揮発物を除去した。Et2Oを加え、混合物を短時間超音波処理した。揮発物を再度除去した。Et2Oを加え、固体を回収し、Et2Oで洗浄して、(S)−1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エタンアミンの白色HCl塩(742mg、3.44mmol、収率96%)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.65 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 5.23 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 7.37 (d, J=13.06 Hz, 1 H) 7.43 (m, 2H).LCMS m/z163.2(脱アミノフラグメント)(M+H)+、Rt0.56分。
(S)−1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エタンアミン(742mg、3.44mmol)を含むRBFに、NMP(7mL)を加えた。次いでこの溶液にTEA(959μl、6.88mmol)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(976mg、4.47mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(1.28g、4.58mmol、収率133%)を白色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.40 - 1.48 (m, 12 H) 2.12 (d, J=0.44 Hz, 3 H) 4.98 (br. s., 2 H) 5.10 - 5.12 (m, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H).LCMS m/z163.0(脱アミノフラグメント)(M+H)+、Rt1.13分。
(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(1.28g、4.58mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(23mL)を加えた。均一溶液をアセトン/ドライアイス浴中−70℃に冷却した。次いでオゾン(ガス)を溶液に25分間穏やかに吹き込み、この時点で溶液は淡青色になっていた。次いでジメチルスルフィド(1.02mL、13.8mmol)を冷却溶液に加え、混合物を室温に徐々に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。相を分配した。水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から60%)にかけて、(S)−tert−ブチル(1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)エチル)カルバメート(296mg、1.05mmol、収率23%)を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.38 - 1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20, 1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H).LCMS m/z267.1(カルボン酸フラグメント+CH3CN)(M+H)+、Rt0.89分。
N2下0℃(水/氷浴)に冷却した(S)−tert−ブチル(1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)エチル)カルバメート(296mg、1.05mmol)のDCM(5.2mL)中溶液に、ジエチルエーテル中3M MeMgBr(1.4mL、4.21mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでNH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、DCMで希釈した。相を分配し、水相をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(288mg、0.97mmol、収率92%)を無色油状物として得、これは静置するとゆっくり結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 - 1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(288mg、0.97mmol)を含むRBFに、DCM(5mL)を加え、得られた無色溶液をドライアイス/アセトン浴中−70℃に冷却した。次いでこの冷却溶液に、N2下DAST(0.26mL、1.94mmol)を加え、得られた反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。冷却溶液に氷を加え、得られた混合物を室温に加温した。混合物をDCMで希釈し、相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から50%)にかけて、(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(126mg、0.42mmol、収率44%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 - 1.49 (m, 12 H) 1.66 (d, J=21.52 Hz, 6 H) 4.97 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H).LCMS m/z285.1(カルボン酸フラグメント+CH3CN)(M+H)+、Rt1.06分。
(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(126mg、0.42mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン中HCl(2.1mL、8.42mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を除去した。次いでEt2Oを加え、混合物を短時間超音波処理した。揮発物をもう一度除去して、(S)−1−(2−フルオロ−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル)エタンアミンのHCl塩(104mg、0.44mmol、収率105%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.59 - 1.80 (m, 9 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.56 (m, 1 H).LCMS m/z200.1(M+H)+、Rt0.54分。
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1g、3.10mmol)を加え、続いてトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(2.24g、6.21mmol)、TEA(1.3mL、9.31mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.127g、0.155mmol)を加えた。次いで固体にトルエン(10mL)を加えた。バイアルを密栓し、マイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。この反応混合物に、TFA(1ml)を加えてビニルエーテルをケトンに変換しようと試みたが、成功しなかった。得られた反応混合物を室温で5分撹拌した。次いで反応混合物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチしてpH8にした。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40から100%)にかけて、(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.60g、1.91mmol、収率62%)を黄色粘稠性残留物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 1.56 - 1.63 (m, 5 H) 3.36 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 3.92 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.02 Hz, 1 H).
(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(600mg、1.91mmol)を含む丸底フラスコに、MeOH(19mL)を加えた。次いでこの均一溶液にHCl(水溶液)(3.2mL、19.1mmol、3M)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をEt2Oで摩砕して、(S)−1−(4−(1−アミノエチル)−3−フルオロフェニル)エタノン(0.43g、1.98mmol、収率103%)をHCl塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.67 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=11.30, 1.66 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.09, 1.64 Hz, 1 H).LCMS m/z182.0(M+H)+、Rt0.36分。
撹拌子を装備した丸底フラスコに、(S)−1−(4−(1−アミノエチル)−3−フルオロフェニル)エタノン(0.43g、1.98mmol)を加え、続いてNMP(9.9mL)を加えた。次いでこの溶液にDIEA(0.83mL、4.74mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.95g、4.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(S)−tert−ブチル1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)エチルカルバメート(369mg、1.31mmol、収率66.4%)を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.38 - 1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20, 1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H).LCMS m/z267.1(カルボン酸フラグメント+CH3CN)(M+H)+、Rt0.89分。
N2下0℃(水/氷浴)に冷却した(S)−tert−ブチル(1−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)エチル)カルバメート(200mg、0.71mmol)のDCM(7.1mL)中溶液に、ジエチルエーテル中3M MeMgBr(10.95mL、2.84mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでNH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、DCMで希釈した。相を分配し、水相をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(184mg、0.62mmol、収率87%)を無色油状物として得、これは静置するとゆっくり結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 - 1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
(S)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)カルバメート(184mg、0.62mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)を加えた。次いでこの反応混合物にジオキサン中HCl(0.93ml、3.71mmol、4.0M)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をEt2Oで摩砕して、(S)−2−(4−(1−アミノエチル)−3−フルオロフェニル)プロパン−2−オール(142mg、0.61mmol、収率98%)をHCl塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.53 (s, 6 H) 1.64 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.73 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H).LCMS m/z198.1(M+H)+、Rt0.37分。
THF(200mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(23.25g、107mmol)および1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(9.75g、101mmol)に、DMAP(100mg、0.819mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3溶液/EtOAc(100mL/100mL)で希釈した。次いで水溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗生成物(19.9g)を得た。LCMS(B)m/z197.2(M+H)+
DCE(100mL)中のCuSO4(24.28g、152mmol)およびtert−ブチル4−ホルミル−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(19.9g、101mmol)に、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13.52g、112mmol)を加えた。反応物を65℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。パッドをDCM(200mL)で濯ぎ、濾液を濃縮した。次いで残留物を、溶出液としてヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるシリカゲルのパッドに通した。濾液を濃縮して、粗製の(S,E)−tert−ブチル4−(((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(22g)を得た。LCMS(B)m/z300.2(M+H)+
DCM(250mL)中の(S,E)−tert−ブチル4−(((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(18.61g、62.2mmol)に、−70℃でEt2O中のメチルマグネシウムブロミド(83mL、249mmol)を滴下添加した。反応物を−70℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を−40℃に加温し、1時間撹拌した。次いで反応物をHCl(1N)を注意深く加えてクエンチした。冷却浴を除去し、撹拌しながら、水層をpH=8に調節した。水層を分離し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗生成物をtert−ブチル4−((S)−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレートと(S,E)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドとの混合物として得、これに0℃でDCM(300mL)およびギ酸(100mL、2651mmol)を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、DCMおよびギ酸を除去した。残留物をDCM(400mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(2×200mL)で洗浄した。合わせた水溶液をDCM(2×200mL)で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、(S,E)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12.5g)を得た。LCMS(B)m/z216.1(M+H)+
200mLRBFにトルエン/ジオキサン(80ml/20mL)を加えた。フラスコを0℃に冷却し、溶媒の混合物を高真空下に2分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に3回繰り返した。次いでこの溶媒を反応に使用した。
ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(55.8mg、0.116mmol)およびPd2(dba)3(42mg、0.046mmol)を含むバイアルを、高真空下に1分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に3回繰り返し、上記の通りに調製したトルエン/ジオキサン溶媒(10mL)を加え、続いて上記の通りに調製したパラジウム/リガンド錯体を、他の出発物を含む反応バイアルに加えた。反応混合物を密封し、120℃に加熱し、5分間撹拌した。反応物を室温に冷却した。
5,6−ジクロロニコチン酸(20.01g、104mmol)のEtOH(500mL)中溶液に、20℃でクロロトリメチルシラン(132mL、1042mmol)を加えた。反応物を72時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。次いで有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物(21.25g)を得た。LCMS m/z220.1(M+H)+、Rt0.94分。
エチル5,6−ジクロロニコチネート(5.26g、23.90mmol)およびテトラエチルアンモニウム−クロリド(11.88g、71.7mmol)のMeCN(50mL)中懸濁液に、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(9.50g、26.3mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.671g、0.956mmol)を加えた。反応物を密封し、80℃で5時間加熱した。暗色透明溶液となった。次いで反応混合物を20℃に冷却し、濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗製のエチル5−クロロ−6−(1−エトキシビニル)ニコチネートを得た。次いで残留物をTHF(100mL)に溶解し、HCl(20mL、H2O中3M)を加えた。反応混合物を20℃で5時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液をpH=8になるまで加えた。次いで混合物をEtOAc(200mL)および水(50mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所望の生成物(3.56g)を得た。LCMS m/z228.5(M+H)+、Rt0.83分。
エチル6−アセチル−5−クロロニコチネート(3.01g、13.22mmol)のCHCl3(7mL)中溶液に、DAST(5.20mL、39.7mmol)およびエタノール(0.061g、1.32mmol)を加えた。反応物を密封し、60℃で24時間加熱した。暗色透明溶液となった。次いで反応混合物を20℃に冷却し、冷却した濃NaHCO3水溶液(50mL)を慎重に加えた。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−ヘキサン)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(2.88g)として得た。LCMS m/z250.1(M+H)+、Rt0.99分。
エチル5−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)ニコチネート(2.68g、10.74mmol)のEt2O(40mL)中溶液に、LiBH4(0.351g、16.10mmol)を加え、続いてメタノール(0.653mL、16.10mmol)を滴下添加した。反応物を40℃で1時間還流した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、水層がpH=2になるまでHCl(1M)でクエンチした。相を分離し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。次いで有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物(2.12g)を得た。LCMS m/z208.0(M+H)+、Rt0.63分。
(5−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)メタノール(2.12g、10.21mmol)のDCM(100ml)中溶液に、PCC(3.30g、15.32mmol)を加えた。反応物を20℃で3時間撹拌した。暗色懸濁液となった。LCMSは、生成物にきれいに転化していることを示した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、DCM(200mL)で洗浄した。次いで濾液を濃縮して、粗生成物(1.78g)を得た。LCMS m/z224.0(M+H2O+H)+、Rt0.72分。
エチル5,6−ジクロロニコチネート(6.28g、28.5mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(2.71ml、37.1mmol)のTHF(90ml)中溶液に、−73℃でNaHMDS(37.1ml、37.1mmol)を加えた。反応物を−73℃で30分間、次いで0℃で5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液30mLでクエンチした。次いで反応混合物をブライン50mL中に注ぎ入れ、相を分離した。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。100%ヘプタンからヘプタン中30%EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、最終生成物(7.51g)を得た。LCMS m/z284.1(M+H)+、Rt1.07分。
エチル5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチネート(7.51g、26.5mmol)のEt2O(200mL)中溶液に、LiBH4(0.865g、39.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.611ml、39.7mmol)を滴下添加した。反応物を40℃で1時間還流した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、水層がpH=2になるまでHCl(1M)でクエンチした。相を分離し、水層をDCM(3×200mL)で抽出した。次いで有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物(6.31g)を得た。LCMS m/z242.1(M+H)+、Rt0.77分。
(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(4.00g、16.56mmol)のEtOAc(15mL)中溶液に、酸化マンガン(IV)(16.93g、166mmol)を加えた。反応物をマイクロ波を用い120℃で30分間加熱した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して、粗生成物(3.38g)を得た。
撹拌子を装備しオーブン乾燥した丸底フラスコに、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(0.5g、3.52mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.469g、3.87mmol)およびDCE(7.04mL)を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅(II)(0.842g、5.28mmol)を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中55℃に24時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をDCEで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、(R,E)−N−(2,3−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの粘稠性黄色油状物(0.8007g、3.26mmol、収率93%)を得た。MS m/z246.1(M+H)+;Rt−0.91分。
0℃(水/氷浴)に冷却した(R,E)−N−(2,3−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.800g、3.26mmol)のDCM(32.6mL)中溶液に、N2下ジエチルエーテル中3M MeMgBr(4.35mL、13.05mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでNH4Clの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分配し、水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、(R)−N−((S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.7868g、3.01mmol、収率92%)を黄色固体として得た。MS m/z262.0(M+H)+;Rt−0.70分。
(R)−N−((S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(786.8mg、3.01mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン(10.000mL)を加えた。この溶液にジオキサン中4.0M HCl(1.505mL、6.02mmol)を加え、溶液を室温で15分撹拌した。反応混合物を濃縮し、Et2O(10ml)に溶解し、再度濃縮した。Et2Oを再度加え、得られた混合物を超音波処理し、固形物を濾過し、乾燥して、(S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エタンアミン(0.4213g、2.176mmol、収率72.3%)を白色結晶性HCl塩として得た。1H NMR (400 MHz, <d2o>) d ppm 1.55 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 4.71 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H);MS m/z158.0(M+H)+;Rt−0.37分。
LCMS m/z201.0(M−H2O)+、Rt0.75分。
(S)−tert−ブチル1−(3−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート(100mg、0.421mmol)、シクロヘキサノール(0.180ml、1.686mmol)およびPPh3(221mg、0.843mmol)のTHF(2ml)中溶液に、N2下室温でDEAD(0.133ml、0.843mmol)を滴下添加した。得られた黄色溶液を3時間撹拌し、この時点で更にシクロヘキサノール(0.180ml、1.686mmol)、PPh3(221mg、0.843mmol)を、10分後にDEAD(0.133ml、0.843mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の透明油状物をDMSOに再度溶解し、逆相HPLCにより精製した。分液漏斗中で等量のEtOAcおよびNa2CO3約250mgを加えることにより、合わせた生成物フラクションを脱塩した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(74.1mg、0.232mmol、収率55.0%)を透明無色フィルムとして得た。LCMS m/z305.0/264.0(親は観察されず、Bocフラグメントのみ)(M+H)+、Rt1.12分。
(S)−tert−ブチル1−(3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(74.1mg、0.232mmol)をジオキサン中4M HCl(1ml、4.00mmol)に溶解し、得られた混合物を1時間静置し、次いで濃縮して、(S)−1−(3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エタンアミンをHCl塩として得た(収率は定量的と推定した)。LCMS m/z220.1(M+H)+、Rt0.66分。
4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(5g、26.3mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.51g、28.9mmol)のDCE(52mL)中濁った溶液に、N2下硫酸銅(II)(6.30g、39.4mmol)を加え、得られた混合物を予め加熱しておいた油浴中55℃で22時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、DCMで溶出した。濾液を濃縮して、(R,E)−2−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミドの粘稠性黄色油状物(7.9g、26.9mmol、収率102%)を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.27 (s, 9 H) 7.32 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 8.59 (s, 1 H).LCMS m/z294.1(M+H)+、Rt1.01分。
0℃(水/氷浴)に冷却した(R,E)−2−メチル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(7.7g、26.3mmol)のCH2Cl2(150mL)中溶液に、窒素下Et2O中3Mメチルマグネシウムブロミド(35mL、105mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、更に4時間撹拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、飽和NH4Cl溶液をゆっくり加えてクエンチした。2相混合物をDCMおよび水で希釈し、水溶液をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、粗製の白色固体11.5gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から30%)にかけて、(R)−2−メチル−N−((S)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(5.08g、16.2mmol、収率62%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.21 (s, 9 H) 1.53 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 3.31 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.59 (qd, J=6.67, 3.37 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.66 Hz, 2 H).LCMS m/z310.2(M+H)+、Rt0.90分。
(R)−2−メチル−N−((S)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(5.08g、16.4mmol)を、室温でジオキサン中4M HCl(16.4ml、65.6mmol)中にてかき混ぜることにより溶解させた。溶液を時々かき混ぜながら1時間静置した。透明溶液にエーテル45mlを加え、得られた濁った溶液を1分間超音波処理し、この時点で白色固体生成物が沈殿してきた。固体をブフナー漏斗に通して濾過し、エーテル約20mlで5回洗浄し、空気乾燥した。(S)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン(3.2g、13.2mmol、収率80%)を得た、1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.64 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.52 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H).LCMS m/z206.1(M+H)+、Rt0.52分。
中間体344 (4R)−3−(2−((1−(3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体345 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−エチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体346 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−エチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体347 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−フェネチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体348 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(イソキノリン−8−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体349 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体350 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体351 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体352 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体353 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体354 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体355 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体356 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体357 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(3,4−ジメチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体358 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体359 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体360 (4R)−3−(2−((1−(3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体361 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−エチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体362 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(5−フルオロ−2−((1−(3−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体363 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−エチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体364 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−フェネチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体365 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(イソキノリン−8−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体366 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体367 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体368 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体369 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体370 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体371 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体372 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体373 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体374 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(3,4−ジメチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体375 (4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体376 (R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(4−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体377:(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(5−フルオロ−2−((1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体378 ベンジル4−((S)−1−((4−((R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体379:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体380:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体381:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体382:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体383:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体384:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(6’−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体385:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(6’−(トリフルオロメチル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体386:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体387:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体388:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体389:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体390:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体391:(R)−4−((S)−1−tert−ブトキシエチル)−3−(2−((S)−1−(3−フルオロ−4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体392:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体393:(R)−4−((R)−1−tert−ブトキシエチル)−3−(2−((S)−1−(4−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体394:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体395:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体396:(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(4−(2,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
中間体397:(R)−3−(2−(((S)−1−(4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体398:4−(2−((S)−1−((4−((R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル
中間体399:(R)−3−(2−(((S)−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体400:(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(5−フルオロ−2−((1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(4−メトキシベンジル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(4−メトキシベンジル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(4−メトキシベンジル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(4−メトキシベンジル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2,5−ジフルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(3−(tert−ブチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(1,2−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(3−(tert−ブチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(3−(1,2−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−((1−(4−(4−クロロフェニル)−5−メチルチアゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−3−(2−((1−(4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(tert−ブトキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(1−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−フェニルエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
202:ピーク1:15mg(淡オレンジ色泡状物):(CDCl3)δ8.22 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.80 - 4.25 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 4H).HRMS(B)m/z447.1110.RT=2.20分。
203:ピーク2:87mg(淡オレンジ色泡状物):(CDCl3)δ8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 11.0, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).HRMS(B)m/z447.1110.RT=2.20分。
(4R)−3−(2−((1−(3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
204:ピーク1:1.40g(白色粉体結晶物):1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.90 - 5.55 (m, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (d, J = 68.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.55 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).HRMS(B)m/z429.1204。RT=2.45分。
205:ピーク2:1.35g(灰白色泡状物):1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.71 - 4.45 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 4H).HRMS(B)m/z429.1204。RT=2.45分。
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(6−クロロ−2−((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−((S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(5−フェニルチオフェン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(147mg、0.49mmol)およびDMSO(4mL)を加えた。この反応混合物に、(S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エタンアミンHCl(148mg、0.54mmol)およびDIEA(0.26mL、1.47mmol)を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を予め加熱しておいた砂浴中110℃で42時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から100%)にかけて、(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(82mg、0.16mmol、収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.82 (br. s., 9 H) 0.90 - 0.98 (m, 3 H) 1.71 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.13 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=8.31, 2.79 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.57 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 2 H) 8.22 (d, J=5.82 Hz, 1 H).LCMS m/z502.3(M+H)+、Rt0.92分。
撹拌子および(R)−4−((S)−1−(tert−ブトキシ)エチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(82mg、0.16mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(1mL)を加え、続いてTFA(1mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をNaHCO3の飽和溶液を加えることにより中和した。次いで水性混合物をDCMで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンの茶褐色泡状物(61mg、0.14mmol、収率84%)を得、これを更には精製せずに使用した。LCMS m/z446.2(M+H)+、Rt0.71分。
撹拌子を装備した丸底フラスコに、(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(19mg、0.04mmol)を加え、続いて窒素下DCM(1mL)を加えた。混合物を氷/水浴中0℃に冷却した。この冷却溶液にDIEA(0.03mL、0.17mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(10μL、0.13mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、DCMで希釈した。相を分配し、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(S)−1−((R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−オキソオキサゾリジン−4−イル)エチルメタンスルホネートのオレンジ色残留物(21mg、0.04mmol、収率94%)を得た。LCMS m/z524.2(M+H)+、Rt0.75分。
DMF(1mL)中の(S)−1−((R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−オキソオキサゾリジン−4−イル)エチルメタンスルホネート(21mg、0.04mmol)を含むマイクロ波バイアルに、アジ化ナトリウム(13mg、0.20mmol)を加えた。得られた反応混合物を砂浴中50℃に1時間、次いで80℃に42時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、(S)−4−((R)−1−アジドエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンの黄色残留物(14mg、0.030mmol、収率74.2%)を得た。LCMS m/z471.2(M+H)+、Rt0.92分。
(S)−4−((R)−1−アジドエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(14mg、0.03mmol)および撹拌子を含む丸底フラスコに、THF(1mL)およびトリメチルホスフィン(0.06mL、0.06mmol、THF中1.0M)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。トリメチルホスフィン(0.06mL、0.06mmol)を2回目として加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。NH4Clの飽和溶液およびEtOAcを加えることにより、反応物をクエンチした。相を分配し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、黄色残留物を得た。残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、(S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(2.6mg、4.60μmol、収率15%)をTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ1.26 - 1.44 (m, 3 H) 1.68 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.83 (五重線, J=6.26 Hz, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H).LCMS m/z445.2(M+H)+、Rt0.65分。HRMS(B)m/z445.1211(M+H)+、Rt1.58分。
(S)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(メチルアミノ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン/(S)−3−(2−(((R)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン/(S)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−3−(2−(((R)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(4R)−3−(2−((1−(5−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン。
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−(フルオロメチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−(ジフルオロメチル)−3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
DMF(50mL)中の1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(2.56g、26.6mmol)、4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン(0.739g、2.88mmol)およびCs2CO3(1.564g、4.80mmol)に、ヨウ化銅(I)(0.023g、0.120mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.068g、0.480mmol)を加えた。反応物を110℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。有機物を水(2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(451mg)を得、これに(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.29g、2.4mmol)、CuSO4(0.638g、4mmol)およびDCE(10mL)を加えた。反応物を65℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、(S,E)−N−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得、これにDCM(20mL)を加えた。反応混合物を−70℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(1.33ml、4mmol)を溶液に滴下添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水溶液がpH=8になるまでHCl(1M)を慎重に加えてクエンチした。相を分離し、水層をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、(S)−N−((S)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(130mg)を得、次いでこれをMeOH(5mL)に溶解し、HCl(0.5mL、4M)を加えた。反応物を1時間撹拌し、濃縮して、生成物(100mg)を得た。LCMS m/z240.1(M+H)+;Rt−0.50分。
(S)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エタンアミン塩酸塩(20mg、0.072mmol)、(S)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(15mg、0.065mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.040mL、0.23mmol)のDMSO(0.5mL)中溶液を、90℃で8時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相HPLCにより精製して、(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(12mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.68 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.36- 5.24 (m, 1H), 4.9-4.75 (m, 2H), 4.62 (dd, J=2.7, 9.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.17 (m, 3H);HRMS(A)m/z449.1306(M+H)+;Rt−1.57分。
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
DMF(50mL)中の1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(3.01g、31.3mmol),2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(1.008g、4.20mmol)、Cs2CO3(2.281g、7.00mmol)に、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.175mmol)および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.100g、0.700mmol)を加えた。反応物を110℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。有機物を水(2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(651mg)を得、これに(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.424g、3.5mmol)、CuSO4(0.798g、5mmol)およびDCE(10mL)を加えた。反応物を65℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、(S,E)−N−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得、これにDCM(20mL)を加えた。反応混合物を−70℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(1.667ml、5mmol)を溶液に滴下添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水溶液がpH=8になるまでHCl(1M)を慎重に加えてクエンチした。相を分離し、水層をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、(S)−N−((S)−1−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(230mg)を得、次いでこれをMeOH(5mL)に溶解し、HCl(0.5mL、4M)を加えた。反応物を1時間撹拌し、濃縮して、生成物(212mg)を得た。LCMS m/z224.1(M+H)+;Rt−0.39分。
(S)−1−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エタンアミン塩酸塩(18mg、0.069mmol)、(S)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(13mg、0.057mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.040mL、0.23mmol)のDMSO(0.5mL)中溶液を、90℃で8時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相HPLCにより精製して、(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(10mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.7 Hz, 6H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.68- 4.44 (m, 2H), 1.71 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 3H);HRMS(A)m/z433.1603(M+H)+;Rt−1.40分。
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン
変異IDH1の生化学的アッセイ:LC−MSによる2−HGの検出
変異IDH1であるR132Hの触媒活性を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC−MS)によるα−KGのNADPH依存性還元反応の生成物である2−HGの定量的検出を利用して監視した。
IDH1であるR132Hを、プレシジョン(Prescission)プロテアーゼで開裂可能なフレーム内N末端His6部位をもたらす制限酵素部位Xmal/Xholを使用して、pET47bベクター中にクローン化した。このプラスミドを、Rosetta(商標)2(DE3)(Novagen)細胞中に形質転換した。振盪フラスコ中で、8Lの細胞をTerrific培養液(Teknova)(カナマイシンを50μg/mLで、およびクロラムフェニコールを34μg/mLで添加)中、37℃で、0.8のOD600まで増殖させ、IPTGを0.20mMの濃度まで添加することによって、タンパク質の発現を誘導した。続いて、細胞を18℃で18時間増殖させた。
MAHHHHHHSAALEVLFQGPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGMMTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAWTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQRSDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL (停止)(配列番号1)
IDH1(R132H)プレシジョン切断タンパク質(N末端gpgはクローニング人工産物である)
GPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGMMTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAWTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQRSDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL (停止)(配列番号2)
細胞を、溶解緩衝液中で、プロテアーゼ阻害薬(完全EDTA不含プロテアーゼ阻害薬錠剤(Roche)、50mLの緩衝液につき1錠)、DNアーゼ、および200μM PMSFと共に均質化し、マイクロフルイダイザー中で溶解した。溶解後、Triton X−100を0.1%まで添加し、4℃で30分間撹拌した。
Ni溶離用緩衝液:50mM Tris(pH=7.4)、150mM NaCl、200mMイミダゾール、および1mM TCEP
透析用緩衝液I:20mM Tris(pH=7.4)、150mM NaCl、1mM TCEP、および50mMイミダゾール
透析用緩衝液II:20mM Tris(pH=7.4)、150mM NaCl、および1mM TCEP
SEC用緩衝液:20mM Tris(pH=7.4)、150mM NaCl、および1mM TCEP
IDH1(R132H)変異体は、NADP+の還元形態(NADPH)およびα−ケトグルタル酸(α−KG)を触媒して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)およびR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)を形成する。反応は、蛍光(355nmで励起、530nmで発光)を使用して測定される、NADPHからNADP+への酸化を追跡することによって、動力学的に監視することができる。反応は、Perkin−Elmer Envision、モデル2101を使用して監視した。より具体的には、生化学反応は、384ウェルのGreiner平底プレート(カタログ番号781076)中、20μLの最終反応体積および次のアッセイ用緩衝液条件を使用し、室温で実施した:50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02%BSA、0.02%Tween−20、10μM NADPH、および100μM α−KG。最終反応混合物には、DMSOを2.5%、および試験化合物を0.0000008〜25μMの範囲の濃度で含めた。IDH1(R132H)酵素は、10nMの最終濃度で使用した。用量応答からIC50を求めるための曲線フィッティングは、4パラメーター論理モデルを使用して行った:y=最小値+((最大値−最小値)/1+(x/IC50)勾配)
細胞でのIDHのアッセイは、2つの並列比較測定器でのアッセイ:1)LC−MSを使用するがん代謝産物2HGの検出アッセイ(LC−MSでの検出の詳細については変異IDH1の生化学的アッセイを参照されたい)、および2)標的外細胞の死滅を監視するための、および2HGレベルの変化を正規化するための細胞増殖アッセイから構成した。
1日目:細胞増殖および2HGアッセイの双方に関して、細胞を、384ウェルプレート(Corning、カタログ#3707)中に三つ組みで播種し、37℃、相対湿度95%、5%CO2で一夜インキュベートした。
2日目:化合物を1:3で逐次希釈し(DMSO中10mM溶液から10点希釈)、超音波ディスペンサーを介して30μM〜1.5nMの範囲の最終濃度で細胞アッセイプレートに配送した。処理後、プレートをインキュベーターに戻し、48時間インキュベートした。
4日目 増殖アッセイ:アッセイプレートにCTG(CellTiter−Glo、Promegaパーツ#G755B)を添加し、発光シグナルをプレートリーダーで読み取った。
4日目 2HGアッセイ:抽出サンプルの調製は、アッセイプレートからすべての培地を吸引すること、70μlの90%メタノール/水を添加すること、15分間のドライアイスインキュベーション、すべての粒子の沈降を確実にするために2000rpmで30分間遠心すること、および30μlの上清液をLC−MS用準備プレート中へ移送することから構成された。続いて、LC−MS分析を行った。
インビトロでの代謝安定性のアッセイを、96ウェルガラスプレート中、37℃での振盪インキュベーションで実施した。10mM試験化合物/DMSOである原液は、50mM KPiで1:1000まで逐次希釈され、1μMの反応物中最終濃度となった。実験を開始する直前に、それぞれの動物およびヒトの肝臓ミクロソーム(雄性スプレーグドーリーラット、雄性CD−1マウス、またはヒトの肝臓ミクロソーム集合物)を、50mM KPiで希釈して、1.25mg/mLの肝臓ミクロソームタンパク質とした。試験化合物を10μMの濃度で含む溶液の30μLを、120μLのミクロソームタンパク質に添加して、150μLの酵素−化合物混合物とした。酵素−化合物混合物に150μLの補因子溶液(50mM KPi中、2mM NADPH、4mM MgCl)を添加することによって反応を開始した。反応物中最終濃度を下表に示す。
インビトロでの代謝安定性のアッセイを、96ウェル深底プレート中で、37℃でのインキュベーションで実施した。10mM試験化合物/DMSOの原液は、アセトニトリルで1:20に希釈され、続いて100mMリン酸カリウム緩衝液(KPi)でさらに1:10に希釈され、1μMの反応物中最終濃度になった。実験を開始する直前に、動物またはヒトのそれぞれの肝臓ミクロソーム(雄性スプレーグドーリーラット、雄性CD−1マウス、またはヒト肝臓ミクロソーム集合物)を、100mM KPiで希釈して、1.25mg/mLの肝臓ミクロソームタンパク質とした。290μLの補因子溶液(100mM KPi中、1.7mM NADPH、1.7mM UDPGA、3.4mM MgCl)を200μLのミクロソームタンパク質に添加して、490μLの最終体積にした。反応は、490μLのミクロソームタンパク質に10μLの50μM試験溶液を添加して最終体積が500μLの酵素−化合物混合物とすることによって開始された。
UPLCの移動相A:0.25%ギ酸/5%メタノール;移動相B:0.25%ギ酸/95%水。
LCのグラジエントおよび流速を下記に示す。
半減期(t1/2)(分)=−0.693/k
固有クリアランス値CLint(μL/分/mgミクロソームタンパク質として示される)の計算を下に示す:
実施形態1.
式(I)
R1は、水素、メチル、またはエチルであり、
R2aは、水素、メチル、またはC1〜3ハロアルキルであり、
R2bは、OH、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、NH2、NH(CH3)、またはN(CH3)2であり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはR3およびR4は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−C(O)OCH3、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルであり、
R7は、
環Aは、1〜3個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
環Bは、N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Xは、NまたはCHであり、
各R8は、独立に、水素、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、またはC1〜3ハロアルコキシであり、
nは、1または2であり、
R9は、水素、ハロ、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい5または6員の複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、−OR9a、−SO2R9a、−C(O)NHR9a、CH2R9b、またはCHCH3R9bであり、但し、XがNである場合、R9は、水素、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9a、または−C(O)NHR9aであり、
ここで、
前記C1〜6アルキルは、OH、フェニル、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキル、5または6員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−NRR、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R9aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記C1〜6アルキルは、1つのC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、CH2OH、−NRR、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−NRR、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R9bは、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
前記C3〜6シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、CH2OH、−NRR、−NRC(O)CH3、4〜6員の複素環、シアノ、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各Rは、H、C1〜3アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択される]で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
R3およびR4が双方とも水素である、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1が水素である、実施形態1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式(II):
R5が、水素またはハロであり、
R6が、水素、ハロ、メチル、CH2F、CHF2、またはCF3である、実施形態1から4のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R5が水素である、実施形態5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R6が水素である、実施形態5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R5およびR6が双方とも水素である、実施形態5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2aがメチルである、実施形態1から8のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2bが、OH、フルオロ、メトキシ、t−ブトキシ、CHF2、CF3、NH2、またはNH(CH3)である、実施形態1から9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
次式:
式(IV):
R2bがOHである、実施形態12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2bがNH2である、実施形態12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式(V):
R2aがメチルである、実施形態15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R7が、
R9が、水素、ハロ、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルである、実施形態1から17のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R9が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、CH2OH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、実施形態1から17のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R9が、それぞれが置換されていてもよい、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、またはイソキノリニルである、実施形態1から17のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R9がCH2R9bであり、R9bが、それぞれがヒドロキシル、ハロ、CH2OH、−NRR、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、実施形態1から17のいずれか1つに記載の化合物。
式(IV)
R2bはOHであり、
R5は、水素またはフルオロであり、
R6は、水素、クロロ、メチル、またはCH2Fであり、
R7は、
R8は、水素、メチル、またはフルオロであり、
nは1または2であり、
R9は、メチルシクロプロピル;イソブトキシ;フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜4アルキル、CF2H、およびCF3からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはメチル、CF3、およびC(CH3)2CF3からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである]で示される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R5が水素であり、R6が、クロロ、メチル、もしくはCH2Fであるか、または
R6が水素であり、R5がフルオロである、実施形態22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R5およびR6が双方とも水素である、実施形態22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式(VI)
R2bはフルオロであり、
R5は、水素またはフルオロであり、
R6は水素であり、
R7は、
R8は、水素またはメチルであり、
nは1であり、
R9は、1つのクロロで置換されていてもよいフェニルである]で示される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシ(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(4R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(2,5−ジフルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−{2−[((R)1−(3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−{(S)−1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−{(S)−1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルアミノ}−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(3−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−6−(フルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(tert−ブチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(2−フルオロ−4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−フルオロ−4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
治療有効量の実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異IDHタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
治療有効量の実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療薬を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異IDHタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
前記実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫の治療方法。
前記実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性もしくは骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、または胆管細胞癌の治療方法。
脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫の治療で使用するための、前記実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性もしくは骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、または胆管細胞癌の治療で使用するための、前記実施形態1から37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オンである、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Claims (41)
- 式(I)
R1は、水素、メチル、またはエチルであり、
R2aは、水素、メチル、またはC1〜3ハロアルキルであり、
R2bは、OH、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、NH2、NH(CH3)、またはN(CH3)2であり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはR3およびR4は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−C(O)OCH3、C1〜3アルキル、またはC1〜3ハロアルキルであり、
R7は、
環Aは、1〜3個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、
環Bは、N、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、
Xは、NまたはCHであり、
各R8は、独立に、水素、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、またはC1〜3ハロアルコキシであり、
nは、1または2であり、
R9は、水素、ハロ、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい5または6員の複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、−OR9a、−SO2R9a、−C(O)NHR9a、CH2R9b、またはCHCH3R9bであり、但し、XがNである場合、R9は、水素、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9a、または−C(O)NHR9aであり、
ここで、
前記C1〜6アルキルは、OH、フェニル、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキル、5または6員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−NRR、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R9aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記C1〜6アルキルは、1つのC3〜6シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、CH2OH、−NRR、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−NRR、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R9bは、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
前記C3〜6シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、CH2OH、−NRR、−NRC(O)CH3、4〜6員の複素環、シアノ、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜3アルコキシ、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各Rは、H、C1〜3アルキル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から独立に選択される]で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が双方とも水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(II):
- R5が、水素またはハロであり、
R6が、水素、ハロ、メチル、CH2F、CHF2、またはCF3である、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5が水素である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6が水素である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR6が双方とも水素である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2aがメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2bが、OH、フルオロ、メトキシ、t−ブトキシ、CHF2、CF3、NH2、またはNH(CH3)である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 次式:
- 式(IV):
- R2bがOHである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2bがNH2である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(V):
- R2aがメチルである、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、
- R9が、水素、ハロ、C1〜3ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、CH2OH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜3ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、それぞれが置換されていてもよいピラゾリル、ピリジニル、インドリル、またはイソキノリニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R9がCH2R9bであり、R9bが、それぞれがヒドロキシル、ハロ、CH2OH、−NRR、シアノ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IV)
R2bはOHであり、
R5は、水素またはフルオロであり、
R6は、水素、クロロ、メチル、またはCH2Fであり、
R7は、
R8は、水素、メチル、またはフルオロであり、
nは1または2であり、
R9は、メチルシクロプロピル;イソブトキシ;フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜4アルキル、CF2H、およびCF3からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはメチル、CF3、およびC(CH3)2CF3からなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである]で示される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5が水素であり、R6が、クロロ、メチル、もしくはCH2Fであるか、または
R6が水素であり、R5がフルオロである、
請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5およびR6が双方とも水素である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(VI)
R2bはフルオロであり、
R5は、水素またはフルオロであり、
R6は水素であり、
R7は、
R8は、水素またはメチルであり、
nは1であり、
R9は、1つのクロロで置換されていてもよいフェニルである]で示される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (R)−4−((R)−1−ヒドロキシ(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(4R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−5−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(2,5−ジフルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−{2−[((R)1−(3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−{(S)−1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−{(S)−1−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルアミノ}−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(3−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−6−(フルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(3−(3−(tert−ブチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (R)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(2−フルオロ−4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−フルオロ−4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (R)−3−(6−クロロ−2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−メトキシエチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (R)−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (S)−4−((R)−1−アミノエチル)−3−(2−(((S)−1−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−3−(2−(((S)−1−(1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−4−((S)−1−フルオロエチル)−3−(2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−メチル−2’−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−((S)−1−フルオロエチル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−3−(2−(((S)−1−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (R)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(フルオロメチル)オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異IDHタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
- 治療有効量の請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療薬剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異IDHタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
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DK3267984T3 (da) | 2015-03-10 | 2022-03-07 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Forbindelserne 1,2,4-oxadiazol og thoadiazol som immunmodulatorer |
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WO2017079112A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
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WO2017140758A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Debiopharm International S.A. | Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers |
CN107216312B (zh) * | 2016-03-22 | 2023-08-01 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
US10800760B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-10-13 | Nantbio, Inc. | Trk inhibition |
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AU2018360389A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-05-07 | Aurigene Oncology Limited | Conjoint therapies for immunomodulation |
CN110156786B (zh) * | 2018-02-13 | 2022-06-03 | 青煜医药研发(上海)有限公司 | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 |
CN110407855A (zh) * | 2018-04-26 | 2019-11-05 | 上海嗣新生物科技有限公司 | 2-氨基嘧啶啶衍生物及其制备方法和用途 |
PL3797107T3 (pl) | 2018-05-21 | 2022-12-05 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroskondensowane związki pirydonów oraz ich zastosowanie jako inhibitory idh |
UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
CN109659001B (zh) * | 2018-12-18 | 2023-08-04 | 延安大学 | 一种防癌监管系统及方法 |
CN113646300A (zh) | 2019-02-01 | 2021-11-12 | Fmc公司 | 作为除草剂的二氨基取代的吡啶和嘧啶 |
MA55380A (fr) | 2019-03-19 | 2022-01-26 | B2Sbio Inc | Dérivé hétéroaryle, son procédé de production et composition pharmaceutique le comprenant en tant que constituant efficace |
WO2020227101A1 (en) * | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Kcnt1 inhibitors and methods of use |
US20220348651A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
CN110964005A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-07 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种Alpelisib的制备工艺 |
CN111057051A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-24 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法 |
CN111362925B (zh) * | 2020-05-26 | 2020-09-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种4-嘧啶甲酰胺类化合物、药物组合物、制备方法及应用 |
MX2023000902A (es) | 2020-07-21 | 2023-02-22 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Combinacion farmaceutica de temozolomida e inhibidor de la enzima mutante idh1. |
AR123512A1 (es) * | 2020-09-14 | 2022-12-07 | Totus Medicines Inc | Conjugados terapéuticos |
CA3217608A1 (en) * | 2021-06-15 | 2022-12-22 | Yuli Xie | Idh mutant inhibitor and use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011072174A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation |
WO2011143160A2 (en) * | 2010-05-10 | 2011-11-17 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
WO2012009678A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their method of use |
WO2012171337A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
Family Cites Families (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB581334A (en) | 1943-09-29 | 1946-10-09 | Francis Henry Swinden Curd | New pyrimidine compounds |
JPS4921148B1 (ja) | 1970-12-28 | 1974-05-30 | ||
JPS4921149B1 (ja) | 1970-12-28 | 1974-05-30 | ||
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
US4994386A (en) | 1987-07-13 | 1991-02-19 | Pharmacia Diagnostics, Inc. | Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line |
US4929726A (en) | 1988-02-09 | 1990-05-29 | Georgia State University Foundation, Inc. | Novel diazines and their method of preparation |
EP0330263A1 (en) | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Merck & Co. Inc. | Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents |
GB9012311D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
US5358945A (en) | 1990-07-03 | 1994-10-25 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salts thereof |
KR100275300B1 (ko) | 1995-04-13 | 2000-12-15 | 고바야시 유키오 | 신규 4,6-디아릴피리미딘 유도체 및 그 염(novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof) |
JP3734907B2 (ja) | 1996-12-19 | 2006-01-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 現像処理方法 |
CA2297326C (en) | 1997-07-24 | 2007-03-20 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component |
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US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
US6150362A (en) | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Henkin; Jack | Triazine angiogenesis inhibitors |
DE69906397T2 (de) | 1998-01-16 | 2004-02-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzosulfonderivate |
US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
DE69919707T2 (de) | 1998-06-19 | 2005-09-01 | Chiron Corp., Emeryville | Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren |
US6495558B1 (en) | 1999-01-22 | 2002-12-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2000043373A2 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2001000213A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
WO2001000207A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
WO2001000214A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
WO2001005783A1 (en) | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Pharmacopeia, Inc. | Bradykinin b1 receptor antagonists |
JP2001089452A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001237041B9 (en) * | 2000-02-17 | 2005-07-28 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2001072745A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Cyclacel Limited | 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders |
KR100774855B1 (ko) | 2000-04-27 | 2007-11-08 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 축합 헤테로아릴 유도체 |
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EP1296977A1 (en) | 2000-06-23 | 2003-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
KR100816769B1 (ko) | 2000-09-06 | 2008-03-26 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제 |
EP1317444B1 (en) | 2000-09-15 | 2006-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
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US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
EP1363890A4 (en) | 2001-02-07 | 2009-06-10 | Ore Pharmaceuticals Inc | MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
EP1395561A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production |
HUP0402352A2 (hu) | 2001-06-19 | 2005-02-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US6603000B2 (en) | 2001-07-11 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis for heteroarylamine compounds |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
AU2003220299A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases |
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EP1485380B1 (en) | 2002-03-15 | 2010-05-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases |
WO2003078426A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases |
AU2003245669A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
WO2004029204A2 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines |
AU2003288925A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds for modulation of cholesterol transport |
US7223870B2 (en) | 2002-11-01 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction |
MXPA05005477A (es) | 2002-11-21 | 2005-07-25 | Chiron Corp | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. |
JP2006521357A (ja) | 2003-03-24 | 2006-09-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換6員複素環化合物 |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US7763627B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-07-27 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
CN1823048A (zh) | 2003-07-15 | 2006-08-23 | 神经能质公司 | 作为类香草醇受体配位体的经取代的嘧啶-4-基胺类似物 |
CA2531619A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Neurogen Corporation | Biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
DE602005024382D1 (de) | 2004-04-13 | 2010-12-09 | Astellas Pharma Inc | Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal-modulatoren |
GB0415367D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0415365D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0415364D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
MY145822A (en) | 2004-08-13 | 2012-04-30 | Neurogen Corp | Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
US7521457B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
EP1827434B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-01-15 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
CN101080228A (zh) | 2004-12-13 | 2007-11-28 | 神经能质公司 | 哌嗪基-吡啶类似物 |
US20080132509A1 (en) | 2004-12-13 | 2008-06-05 | Neurogen Corporation | Substituted Biaryl Analogues |
DK1836169T5 (da) | 2004-12-28 | 2023-10-09 | Atnx Spv Llc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af celleproliferationslidelser |
AU2006206246A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Neurogen Corporation | Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues |
MX2007010404A (es) | 2005-02-25 | 2008-01-11 | Kudos Pharm Ltd | Hidrazinometilo, hidrazonometilo y compuestos heterociclicos de 5 miembros que actuan como inhibidores de mtor y su uso como agentes anti-cancer. |
US20070078135A1 (en) | 2005-04-18 | 2007-04-05 | Neurogen Corporation | Substituted heteroaryl CB1 antagonists |
GB2431156A (en) | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Piramed Ltd | 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
EP1979325A1 (en) | 2006-01-11 | 2008-10-15 | AstraZeneca AB | Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy |
US7763623B2 (en) | 2006-01-20 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
MX2008009414A (es) | 2006-01-20 | 2008-10-01 | Schering Corp | Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa. |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AU2007209380B2 (en) | 2006-01-27 | 2011-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 4-imidazole derivatives for CNS disorders |
WO2008080937A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Basf Se | 2-substituted pyrimidines i in therapy |
CN101711241A (zh) | 2007-02-06 | 2010-05-19 | 诺瓦提斯公司 | Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法 |
US7957951B2 (en) | 2007-03-16 | 2011-06-07 | Robert Bosch Gmbh | Address translation system for use in a simulation environment |
EA201000092A1 (ru) | 2007-07-09 | 2010-06-30 | Астразенека Аб | Тризамещенные пиримидиновые производные для лечения пролиферативных заболеваний |
WO2009066084A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors |
CN105343102A (zh) | 2008-03-05 | 2016-02-24 | 诺华股份有限公司 | 嘧啶衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途 |
KR20100126553A (ko) | 2008-03-26 | 2010-12-01 | 노파르티스 아게 | Vegf-유도성 혈관신생 과정의 유력한 조절제로서의 이미다조퀴놀린 및 피리미딘 유도체 |
EP2276750A2 (en) | 2008-03-27 | 2011-01-26 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
TW200948362A (en) | 2008-04-09 | 2009-12-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | New compounds and their uses |
GB0815369D0 (en) | 2008-08-22 | 2008-10-01 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
EP2349275B1 (en) | 2008-10-31 | 2017-03-08 | Novartis AG | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor. |
GB2465405A (en) | 2008-11-10 | 2010-05-19 | Univ Basel | Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy |
WO2010068863A2 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of making and using same |
MY155374A (en) | 2009-02-06 | 2015-10-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Aminopyrazine derivative and medicine |
JP5747440B2 (ja) | 2009-02-06 | 2015-07-15 | 住友化学株式会社 | ヒドラジド化合物及びその有害生物防除用途 |
AU2010223919B2 (en) | 2009-03-13 | 2016-03-31 | Les Laboratoires Servier | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
WO2010120994A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wyeth Llc | Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
JP2012527461A (ja) | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 真菌を防除するための化合物および方法 |
EP2451802A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-05-16 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
AR077695A1 (es) | 2009-08-04 | 2011-09-14 | Schering Corp | Derivados de pirimidina como inhibidores del factor ixa |
AR077999A1 (es) | 2009-09-02 | 2011-10-05 | Vifor Int Ag | Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina |
RU2595718C2 (ru) | 2009-09-09 | 2016-08-27 | Селджен Авиломикс Рисерч,Инк. | Ингибиторы pi3-киназы и их применение |
WO2011060816A1 (en) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Nokia Corporation | Data processing |
GB201004200D0 (en) | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Univ Basel | Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
LT3040333T (lt) | 2010-10-01 | 2018-12-10 | Novartis Ag | Kristalinės formos 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluormetilpiridin-2-amino, pi3k inhibitoriaus |
BR112013009485A2 (pt) | 2010-10-18 | 2016-07-26 | Cerenis Therapeutics Sa | compostos, composições e métodos úteis para mobilização de colesterol |
GB201106829D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Proximagen Ltd | Heterocyclic compounds |
JP2014505107A (ja) | 2011-02-11 | 2014-02-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 過誤腫性腫瘍細胞を阻害する方法 |
MX2014002470A (es) | 2011-09-01 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Inhibidor de pi3k para uso en el tratamiento de cancer de hueso o para prevenir la diseminacion metastasica de celulas de cancer primario en el hueso. |
PE20141581A1 (es) | 2011-09-27 | 2014-11-14 | Novartis Ag | 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante |
WO2013052395A1 (en) | 2011-10-06 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors |
UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
CA2868507A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Cytokinetics, Inc. | Methods for improving diaphragm function |
JP6352244B2 (ja) | 2012-04-11 | 2018-07-04 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法 |
SG11201406550QA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
KR20150023318A (ko) | 2012-05-30 | 2015-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피롤리디노 헤테로사이클 |
KR20150017367A (ko) | 2012-06-06 | 2015-02-16 | 노파르티스 아게 | 종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물 |
AU2013302702A1 (en) | 2012-08-16 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Combination of Pl3K inhibitor and c-Met inhibitor |
MX360703B (es) | 2012-10-23 | 2018-11-14 | Novartis Ag | Proceso mejorado para la elaboración de 5-(2, 6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluoro-metil-piridin-2-amin a. |
US9296733B2 (en) | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
CA2897651C (en) | 2013-01-10 | 2021-09-21 | Pulmokine, Inc. | Non-selective kinase inhibitors |
PE20151939A1 (es) | 2013-03-14 | 2016-01-08 | Novartis Ag | 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
CN103483345B (zh) | 2013-09-25 | 2016-07-06 | 中山大学 | Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用 |
CN103694218B (zh) | 2013-12-05 | 2016-04-27 | 中山大学 | 嘧啶化合物、pi3k抑制剂、包含pi3k抑制剂的药物组合物及应用 |
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2015
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-
2016
- 2016-02-01 HK HK16101122.1A patent/HK1213251A1/zh unknown
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-
2017
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011072174A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation |
WO2011143160A2 (en) * | 2010-05-10 | 2011-11-17 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
WO2012009678A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their method of use |
WO2012171337A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
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