JP6352244B2 - 骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法 - Google Patents
骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための方法 Download PDFInfo
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Description
(項目1)
被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させる方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体が心不全に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目4)
骨格筋において疲労に対する耐性を向上させる方法であって、該骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含む方法。
(項目5)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が前記骨格筋において最大下の張力を増加させる、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために前記骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
項目1から3のいずれか一項に記載の方法であって、
前記被験体における疲労に対する耐性の前記向上が、
該被験体に規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう指示することと、
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される1つまたは複数のパラメーターを測定することと、
を含み、該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体における疲労に対する耐性の向上を示す、両足つま先立ち試験により決定される、方法。
(項目8)
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目7に記載の方法。
(項目14)
心不全に罹患している患者における運動不耐性を処置するための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
心不全に罹患している患者の身体の耐久力パフォーマンスを向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目16)
心不全に罹患している患者の骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
(項目17)
心不全に罹患している患者の骨格筋機能を向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
(項目18)
前記被験体に第2の治療を施すことをさらに含む、項目14から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記第2の治療が、抗血小板薬、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンアンタゴニストから選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記第2の治療が、ジゴキシン、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、メトプロロール、カルベジロール、エプレレノン、およびスピロノラクトンから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記第2の治療が、血管形成、ステント術、および手術から選択される、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に同時に施される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に逐次的に施される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が速骨格筋トロポニン活性化剤である、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Aおよび式Bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R 11 はアルケニルまたはアルキニルであり;
R 14 は水素であり;
R 12 は、3−ペンチル、4−ヘプチル、4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、1−ヒドロキシブタン−2イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メトキシブタン−2−イル、1−アミノブタン−2−イル、および1−モルホリノブタン−2−イルから選択されるが、
ただし、R 11 はヘキサ−1−エニルでないものとする)
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法
(項目26)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、または薬学的に許容されるその塩である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R 1 は、水素、ハロゲン、CN、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、OR a 、NR b R c 、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R 2 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリールおよびNR b R c から選択され、該C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH 2 ) n OR a 、(CH 2 ) n OC(O)R a 、(CH 2 ) n OC(O)OR a 、(CH 2 ) n OC(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(O)R a 、(CH 2 ) n NR d C(O)OR a 、(CH 2 ) n NR d C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(O)C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(S)R a 、(CH 2 ) n NR d C(S)OR a 、(CH 2 ) n NR d C(S)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(NR e )NR b R c 、(CH 2 ) n NR d S(O)R a 、(CH 2 ) n NR d SO 2 R a 、(CH 2 ) n NR d SO 2 NR b R c 、(CH 2 ) n C(O)R a 、(CH 2 ) n C(O)OR a 、(CH 2 ) n C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n C(S)R a 、(CH 2 ) n C(S)OR a 、(CH 2 ) n C(S)NR b R c 、(CH 2 ) n C(NR e )NR b R c 、(CH 2 ) n SR a 、(CH 2 ) n S(O)R a 、(CH 2 ) n SO 2 R a 、(CH 2 ) n SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、(CH 2 ) n C 3〜8 シクロアルキル、(CH 2 ) n 3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH 2 ) n C 6〜10 アリールおよび(CH 2 ) n 5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、(CH 2 ) n C 3〜8 シクロアルキル、(CH 2 ) n 3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH 2 ) n C 6〜10 アリールおよび(CH 2 ) n 5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R 3 は、水素、ハロゲン、CN、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、OR a 、NR b R c 、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c およびSO 2 R a から選択され;
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
または代わりに、R 5 およびR 6 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、OR a 、OC(O)R a 、OC(O)OR a 、NR b R c 、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、S(O)R a 、SO 2 R a 、SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4もしくは5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R 7 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、CN、オキソ、OR a 、OC(O)R a 、OC(O)OR a 、OC(O)NR b R c 、NR b R c 、NR d C(O)R a 、NR d C(O)OR a 、NR d C(O)NR b R c 、NR d C(O)C(O)NR b R c 、NR d C(S)R a 、NR d C(S)OR a 、NR d C(S)NR b R c 、NR d C(NR e )NR b R c 、NR d S(O)R a 、NR d SO 2 R a 、NR d SO 2 NR b R c 、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、C(S)R a 、C(S)OR a 、C(S)NR b R c 、C(NR e )NR b R c 、SR a 、S(O)R a 、SO 2 R a 、SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、および5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R 8 およびR 9 は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびC 1〜6 アルキルから選択され;
Xは、結合、−(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) p C(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p O(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p S(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p C(O)O(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p OC(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d C(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p C(O)NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d C(O)NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d SO 2 (CH 2 ) q −、および−(CH 2 ) p SO 2 NR d (CH 2 ) q −から選択され;
または代わりに、X、R 2 およびR 3 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および1つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されている、5〜6員環を形成し;
R a は、出現ごとに、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R b およびR c は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)R g 、C(O)OR g 、C(O)NR i R j およびSO 2 R g から選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R d は、出現ごとに、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R e は、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R f は、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OR h 、OC(O)R h 、OC(O)OR h 、OC(O)NR i R j 、NR i R j 、NR d C(O)R h 、NR d C(O)OR h 、NR d C(O)NR i R j 、NR d C(O)C(O)NR i R j 、NR d C(S)R h 、NR d C(S)OR h 、NR d C(S)NR i R j 、NR d C(NR e )NR i R j 、NR d S(O)R h 、NR d SO 2 R h 、NR d SO 2 NR i R j 、C(O)R h 、C(O)OR h 、C(O)NR i R j 、C(S)R h 、C(S)OR h 、C(S)NR i R j 、C(NR e )NR i R j 、SR h 、S(O)R h 、SO 2 R h 、SO 2 NR i R j 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR k 置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのR f 置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、C 3〜8 シクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し;
R g は、出現ごとに、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびC 7〜11 アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R h は、出現ごとに、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR k 置換基で必要に応じて置換されており;
R i およびR j は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)R g 、およびC(O)OR g から選択され、該C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R k は、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜6 アルキル、NHC(O)C 7〜11 アラルキル、NHC(O)OC 1〜6 アルキル、NHC(O)OC 7〜11 アラルキル、OC(O)C 1〜6 アルキル、OC(O)C 7〜11 アラルキル、OC(O)OC 1〜6 アルキル、OC(O)OC 7〜11 アラルキル、C(O)C 1〜6 アルキル、C(O)C 7〜11 アラルキル、C(O)OC 1〜6 アルキル、C(O)OC 7〜11 アラルキル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、およびC 2〜6 アルキニルから選択され、各C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 7〜11 アラルキル置換基は、OH、C 1〜6 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜6 アルキル、NHC(O)C 7〜11 アラルキル、NHC(O)OC 1〜6 アルキル、およびNHC(O)OC 7〜11 アラルキルから選択される1、2または3つの置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのR k 置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
mは0、1または2であり;
nは、出現ごとに、独立して、0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2である)
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
被験体において、骨格筋疲労に対する耐性を向上させることにおける、骨格筋トロポニン活性化剤の効力を決定する方法であって、
骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することと;
規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう該被験体に指示することと;
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される、1つまたは複数のパラメーターを測定することとを含み、
該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体において骨格筋疲労に対する耐性の向上を示す、方法
(項目29)
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目28に記載の方法。
他の態様および実施形態は、以下の詳述された記載から当業者には明らかである。
−Ra、−ORb、必要に応じて置換されているアミノ(−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−NRbC(NRC)NRbRc、−NRbC(NCN)NRbRc、および−NRcSO2Raを含む)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として)、必要に応じて置換されているアシル(例えば、−CORb)、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル(例えば、−CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、−CONRbRc)、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−OCONRbRc、−OP(O)(ORb)ORC、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、−SORa)、およびスルホニル(例えば、−SO2Raおよび−SO2NRbRc)、
ここで、Raは、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ;
Rbは、H、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Rcは、独立して、水素および必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルから選ばれるか、または
RbおよびRc、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜C4アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C4アルキル−、C1〜C4ハロアルキル、−OC1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキルフェニル、−C1〜C4アルキル−OH、−OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、−NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1〜C4アルキル、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(0)C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキルフェニル、−C(O)C1〜C4ハロアルキル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1〜C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される、1つまたは複数、例えば、1、2、または3つの置換基などで置換されている。
−Ra、−ORb、必要に応じて置換されているアミノ(−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−NRbC(NRC)NRbRc、−NRbC(NCN)NRbRc、および−NRcSO2Raを含む)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として)、必要に応じて置換されているアシル(例えば、−CORb)、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル(例えば、−CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、−CONRbRc)、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−OCONRbRc、−OP(O)(ORb)ORC、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、−SORa)、およびスルホニル(例えば、−SO2Raおよび−SO2NRbRc)、
ここで、Raは、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ;
Rbは、H、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Rcは、独立して、水素および必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルから選ばれるか、または
RbおよびRc、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜C4アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C4アルキル−、C1〜C4ハロアルキル、−OC1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキルフェニル、−C1〜C4アルキル−OH、−OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、−NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1〜C4アルキル、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキルフェニル、−C(O)C1〜C4ハロアルキル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1〜C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される、1つまたは複数、例えば、1、2、または3つの置換基で置換されている。
6員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン;
二環式環系、少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン;および
三環式環系、少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である、例えば、フルオレン。
N、O、およびSから選ばれる、1つまたは複数、例えば、1〜4個、または特定の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5〜7員の芳香族、単環式環;
N、O、およびSから選ばれる、1つまたは複数、例えば、1〜4個、または特定の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環;ならびに
N、O、およびSから選ばれる、1つまたは複数の、例えば、1〜5個、または特定の実施形態では、1〜4個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環に存在する三環式ヘテロシクロアルキル環。
−Ra、−ORb、必要に応じて置換されているアミノ(−NRcCORb、−NRcCO2Ra、−NRcCONRbRc、−NRbC(NRC)NRbRc、−NRbC(NCN)NRbRc、および−NRcSO2Raを含む)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として)、必要に応じて置換されているアシル(例えば、−CORb)、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル(例えば、−CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、−CONRbRc)、−OCORb、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−OCONRbRc、−OP(O)(ORb)ORC、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、−SORa)、およびスルホニル(例えば、−SO2Raおよび−SO2NRbRc)、
ここで、Raは、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ;
Rbは、水素、必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールから選ばれ、
Rcは、独立して、水素および必要に応じて置換されているC1〜C4アルキルから選ばれるか、または
RbおよびRc、ならびにこれらが結合している窒素は、必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
それぞれ必要に応じて置換されている基は非置換であるか、または、独立して、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜C4アルキル−、ヘテロアリール−C1〜C4アルキル−、C1〜C4ハロアルキル、−OC1〜C4アルキル、−OC1〜C4アルキルフェニル、−C1〜C4アルキル−OH、−OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、−NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルに対する置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1〜C4アルキル、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1〜C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1〜C4アルキル、−C(O)C1〜C4アルキルフェニル、−C(O)C1〜C4ハロアルキル、−OC(O)C1〜C4アルキル、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1〜C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される、1つまたは複数、例えば、1、2、または3つの置換基などで置換されている。
(a)疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が現れないようにする;
(b)疾患を阻害する;
(c)臨床症状の発現を遅延させるまたは止める;および/または
(d)疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の後退を引き起こす。
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R2は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールおよびNRbRcから選択され、このC3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリールおよび(CH2)n5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリールおよび(CH2)n5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
R3は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRcおよびSO2Raから選択され;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
または代わりに、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4もしくは5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、および5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
R8およびR9は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびC1〜6アルキルから選択され;
Xは、結合、−(CH2)p−、−(CH2)pC(O)(CH2)q−、−(CH2)pO(CH2)q−、−(CH2)pS(CH2)q−、−(CH2)pNRd(CH2)q−、−(CH2)pC(O)O(CH2)q−、−(CH2)pOC(O)(CH2)q−、−(CH2)pNRdC(O)(CH2)q−、−(CH2)pC(O)NRd(CH2)q−、−(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q−、−(CH2)pNRdSO2(CH2)q−、および−(CH2)pSO2NRd(CH2)q−から選択され;
または代わりに、X、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および1つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されている、5〜6員環を形成し;
Raは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
RbおよびRcは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRjおよびSO2Rgから選択され、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
Rdは、出現ごとに、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Reは、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
Rfは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRk置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのRf置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル、C3〜8シクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し;
Rgは、出現ごとに、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびC7〜11アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
Rhは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRk置換基で必要に応じて置換されており;
RiおよびRjは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)Rg、およびC(O)ORgから選択され、このC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
Rkは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、NHC(O)OC7〜11アラルキル、OC(O)C1〜6アルキル、OC(O)C7〜11アラルキル、OC(O)OC1〜6アルキル、OC(O)OC7〜11アラルキル、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C7〜11アラルキル、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)OC7〜11アラルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択され、各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC7〜11アラルキル置換基は、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、およびNHC(O)OC7〜11アラルキルから選択される1、2または3つの置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのRk置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
mは0、1または2であり;
nは、出現ごとに、独立して、0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2である)。
R11およびR14は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、カルボキシ、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、およびシアノから選択され;代替において、R14およびR11は、任意の介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されている縮合アリール、必要に応じて置換されている縮合ヘテロアリール、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し;
R12は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが;
ただし、
R11はヘキサ−1−エニルではないものとし;さらに、
式XIVの化合物または式XVの化合物は、
(S)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1,5,6−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(3−ニトロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(ヒドロキシメチル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;または
1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン
でもないものとする。
一部の実施形態では、骨格筋トロポニン活性化剤は、式Aの化合物および式Bの化合物:
R11はアルケニルまたはアルキニルであり;
R14は水素であり;
R12は、3−ペンチル、4−ヘプチル、4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、1−ヒドロキシブタン−2イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メトキシブタン−2−イル、1−アミノブタン−2−イル、および1−モルホリノブタン−2−イルから選択されるが;
ただし、R11はヘキサ−1−エニルではないものとする)。
1−((1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イルエチル)−6−ブロモイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−エチニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−メトキシイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)−6−ブロモイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−[(1R)−1−(モルホリン−4−イルメチル)プロピル]−6−エチニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−{2−[1−(エチルプロピル)−2−ヒドロキシイミダゾ[4,5−e]ピラジン−6−イル]エチニル}イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(ジメチルアミノ)−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−エチル−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(S)−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)(モルホリノ)メタノン;
(S)−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)エタノン;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボニトリル;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボン酸;
(S)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−ヒドロキシ−N−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(メチルスルホニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(モルホリノメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−シクロヘキセニル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−シクロヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−エトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−イソブチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−メトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−メチル2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキシレート;
(S)−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S,E)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S,Z)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S,Z)−6−(ヘキサ−2−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(1−アミノブタン−2−イル)−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)エタノン;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2,6−ジオール;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−5−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−イニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−ベンジル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−ベンジル−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−シクロヘキシル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−シクロプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)−1−モルホリノブタン−1−オン;
2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブタン酸;
2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)プロパン−1,3−ジオール;
2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボン酸;
2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボニトリル;
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
2−ヒドロキシ−N−メチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
5−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
5−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
5−エチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(メチルスルフィニル)−1−((S)−1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(メチルチオ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−シクロヘキシル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−シクロプロピル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−メトキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−メチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
メチル2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキシレート;
メチル4−(2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(エチルプロピル)−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(プロピルブチル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−[(1R)−3−メチル−1−(モルホリン−4−イルメチル)ブチル]−6−ブロモイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−ビニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−(1−メチルビニル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−(メチルエチル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−クロロ−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;および
6−(ジメチルアミノ)−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、
または薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−メトキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−エチニル−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−((2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)エチニル)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(ジメチルアミノ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−エチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボン酸;
(S)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(メチルスルホニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(モルホリノメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−アセチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−シクロヘキセニル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−シクロヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−エトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−イソブチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−メトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−メチル2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキシレート;
(S)−N,N−ジエチル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−N,N−ジメチル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−ベンジル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−メチル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S,E)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S,Z)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S,Z)−6−(ヘキサ−2−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−アミノブタン−2−イル)−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−5−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−イニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
2−(6−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブタン酸;
2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボン酸;
2−オキソ−3−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボニトリル;
5−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−アセチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−エチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(メチルスルフィニル)−1−((S)−1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(メチルチオ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−シクロヘキシル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−シクロプロピル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−メトキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−メチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
メチル2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキシレート;
メチル4−(2−(6−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N,N−ジメチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(ヘプタン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−イソプロピル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−クロロ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;および
6−(ジメチルアミノ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、
または薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
ラットFDB筋肉の生の線維における、速骨格筋トロポニン活性化剤の等尺性張力に対する効果
速骨格トロポニン活性化剤の6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール(化合物A)は、サルコメアのトロポニン複合体に結合することによって、およびトロポニンCからのCa2+放出の速度を遅くすることによって、速骨格筋をカルシウムイオンに対し選択的に感受性にする。生化学的レベルでは、速骨格筋原線維への化合物Aの付加は、Ca2+濃度に対するミオシンATPaseの関係の左方向のシフトをもたらす。化合物Aは、遅骨格筋および心筋からの筋原線維において、効果が少ないか、または効果がまったくなく、これは速骨格筋に対するその選択性プロファイルを説明している。等温滴定型熱量測定は、化合物Aと速骨格トロポニンとの直接的相互作用をさらに確認した(KD=40nM)。筋肉生検から化学的に「除膜した」ヒト外側広筋線維(原形質膜はCa2+を自由に通すようにされている)において、化合物Aでの速線維の処置は、最大力も曲線の形状も増大させることなく、力−カルシウムの関係のプロットを劇的に左にシフトさせる。ウサギ腰筋由来の除膜した速骨格筋線維は、類似の線維タイプ選択性および力−カルシウムの関係の左方向へのシフトを示す。筋線維についての力−カルシウムの関係の左方向へのシフトおよび神経−筋肉ペアの力−周波数の関係についての対応するシフトは、化合物Aが最大下の神経刺激速度での筋力を増加させ、速骨格筋をCa2+に対して感受性にすることをインサイツで実証している(A.J. Russellら、Nature Medicine、2011年;378巻:667〜75頁)。
ラットFDB筋肉の生線維における等尺性張力の疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
等尺性疲労プロトコルは公開された研究に基づいた(Germinarioら、2004年)。単離したラットFDB筋肉を、0.1%DMSO Krebs緩衝液中または5μM化合物Aを含有する緩衝液中のいずれかと共に4℃で30分間インキュベートした。次いで、組織を、同じ濃度のDMSOまたは化合物Aを有して、等尺性力トランスデューサに30℃で移した。持続性筋強直までの過最大電圧で、フィールド電極を介して(120Hzの刺激、1msパルス、350ms継続時間)毎分筋肉を刺激し、長さを調整して、最大張力の発生(Lo)を達成し、これを記録した。この刺激周波数を調整して、各組織に対する最大力の50%を達成した:0.1%DMSOについてのFMax50%(平均値+/−sd)を達成するのに必要とされる平均刺激周波数は32.4+/−3.3Hzであり、5μM化合物Aについては、これは20.5+/−4.9Hzであった。次いで、15分間の間6秒ごとに筋肉をフィールド電極で刺激し(1msの1回の刺激、350msのトレイン(train))、これによって、900秒の経過の間に対照の線維および化合物Aの線維の両方について、発生した力が急速に低下し、対照群は、化合物A群より大きな、さらに急速な張力の低下を示した。図2は、900秒の時点で、対照の線維の平均最大力(Fmax)が初期張力の24.38±4.3%(fMaxの11.8±1.9%)(下側のプロット)に落ちたのに対して、化合物Aは、初期張力の53.9±2.1%(fMaxの28.4±1.2%)(上側のプロット)までしか落ちなかったことを示している。
ラットEDL筋肉の等尺性張力弛緩時間に対する速骨格筋トロポニン活性化剤のインサイツでの効果
インビトロのFDB筋肉研究と同様に、意識消失ラットにおいて、インサイツで、別の主に速筋線維タイプである、長趾伸筋(EDL)を収縮に向けて刺激した。これらの等尺性筋肉研究(固定された長さで力を測定)において、力、ピーク収縮までの時間、刺激中止後の半弛緩時間(RT1/2)およびベースライン張力を決定した。これらの研究には、神経および筋肉ペアがインタクトであり、調査中の筋肉に対して典型的な血流を有したという利点がある。
筋肉の長さを調整して、安定したベースライン力が達成されたら、化合物Aの溶液(50%PEG300/10%EtOH/40%キャビトロン(cavitron)配合)を、2分間にわたる単一の緩徐ボーラスとして、大腿動脈カテーテルを介して投与した。用量の段階的増大を一般的に10mg/Kgまで、最大投薬体積5ml/Kgで行った。化合物Aでの処置は、最大力を増加させることなく最大下の力の増加をもたらしたが、これは、インビトロでFDB筋肉において観察された力の発生の変化に類似していた。ティラセンティブ(tirasemtive)の動脈注入後のインサイツでの弛緩時間により、10mg/kgの用量まで、力の変化と弛緩時間の変化とが比例することが明らかとなった(図3)。これらの研究は、骨格筋トロポニン活性化剤である化合物Aは、インビトロでのFDB筋線維の研究と類似の活性パターンで、最大下の骨格筋力をインサイツで活性化したことを確認し、10mg/kg用量での弛緩時間の対応する増加、約3.5倍を実証した。
ラットEDL筋肉におけるインサイツでの疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
実施例3に記載されているラットのインサイツでのEDL筋肉調製物を用いて、筋肉を600秒間刺激する疲労プロトコルを利用した。ビヒクル処置したラットにおいて、EDL筋肉を、腓骨神経を介して30Hzで電気的に刺激した。化合物Aは、必要な刺激周波数を減少させることによって同じ等尺性張力を達成するので、投与前のレベルと同様の力の生成が確実となるよう、化合物Aで処置した(1mg/kg)ラットにおいて、腓骨神経刺激の周波数が減少した(約26Hzの平均刺激周波数を化合物Aで処置したラットに対して利用した)。化合物Aまたはビヒクルは、十二指腸カニューレを介して送達した。筋肉疲労を誘発させるために、350msecの電気的トレインで、10分間の間、ある周波数で、3秒ごとにEDL筋肉を刺激し、各動物について力−周波数の関係により決定される最大の50%(FMax50)と等しい初期の力を生成した。結果は、図4に要約されているように、化合物AがラットEDL筋肉疲労をインサイツで低下させたことを示している。
大腿動脈結紮(FAL)後のラットEDL筋肉における疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
実施例3に記載されているラットのインサイツでのEDL筋肉調製物を用いて、筋肉を600秒間刺激する疲労プロトコルを利用した。ビヒクル処置した筋肉を30Hzで電気的に刺激する一方で、投与前のレベルと同様の力の生成が確実となるよう、大腿動脈結紮前に(0.5mg/kgおよび1mg/kgの化合物Aについて、それぞれ平均刺激周波数29および26Hz)、化合物Aで処置したラットにおいて刺激周波数を減少させた。このプロトコルは、大腿動脈結紮後、EDL筋肉において強力なおよび再現性のある疲労を生成し、最初の90〜100秒にわたり、初期の力の136.0±6.8%に一過性に増加し、続いて力は急速に低下してから、初期の力の約40%で安定化した。張力の初期の上昇は、SRへの筋小胞体Ca2+−ATPase(SERCA)ポンピングの阻害により、遊離の細胞内Ca2+のPi−誘導性の増加が原因であると考えられている(Allen、Physiol Rev、88巻:287〜332頁、2008年)。大腿動脈の結紮後(R.A. Challissら、Biochem J.1986年12月1日;240巻(2号):395〜401頁)、2分間にわたる単一の緩徐ボーラスとして、頸静脈カテーテルを介して、溶液で化合物A(50%PEG300/10%EtOH/40%キャビトロン配合)を投与した
インサイツでのラット足底屈(plantor flexor)力およびパワーに対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
イソフルランを使用して、ラットを麻酔下におき、実験で用いる脚の坐骨神経を露出させた。次いで、Auroraインサイツ筋肉分析装置(806C)のプラットフォーム上にラットを配置し、循環水系を介して体温を維持した。2つの先のとがったねじの間のクランプに膝を固定し、実験室テープを使用して、力変換器(Aurora Scientific、Ontario、Canada)の足板に足をしっかりと取り付けた。筋肉を、坐骨神経を介して直接刺激した。神経を単離するため、大腿部上部に1cmの切開を行い、覆っている筋肉を切開することによって、約5mmの長さの坐骨神経を露出させた。次いで、周辺の結合組織から離すようにこれを切開し、一対のステンレススチール針の電極(0.10mm)を露出させた神経の周りに留めた。腓骨枝は、足底伸筋群への神経支配を除去する役割をした(severed)。神経に電流を加え、サーボモーターを介して筋肉により生成された力を記録することによって、筋肉の収縮特性を評価した。予めプログラミングした足板の移動中に生成された力として等運動性の収縮特性を評価した。足板移動は、サイズが0.7ラジアンであった(40℃)。
健常ラットにおけるケージ格子のぶらさがり時間に対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
健常メスラットがケージ格子から逆さまにぶらさがる時間の長さを測定することによって、覚醒のラットにおける静的疲労を評価した。ラットは、ケージ格子から逆さまにぶらさがる訓練をし、下のソフトパッドに落下するまでの時間を記録した。ベースラインのぶらさがり時間を2週間という期間の間各動物(n=24)に対して記録した。次いで、ラットは、ぶらさがり時間を毎日モニターしながら、2週間の間化合物A(200ppm)を含む固形飼料で処置した。最後に、ラットは、ぶらさがり時間を毎日記録しながら、5日間の間化合物Aを含む固形飼料を中止した。
健常ラットにおけるロータロッド走行アッセイに対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
メスのSprague Dawleyラット(210〜260g)をCharles River Laboratoriesから入手し、研究の開始前に、少なくとも6日間の間試験施設に慣れさせた。化合物投与前日にすべてラットを訓練した。トレーニングは、ラットを回転しているドラム(ロッド)上に配置し、遅い一定の速度(10RPM)で開始させることからなった。ラットを休息前の5分間の間ドラム上での歩行に慣れさせた。実験群内のすべてのラットが第1のトレーニングセッションを完了した後に、14から16RPMに速度を増加させる第2のトレーニングセッションを開始した。トレーニングの経過中に走ることができなかったラットは実験から除外した。実験当日、動物には試験開始30分間前に投薬した。試験は、5分間のプライマーセッションで開始し、ここで動物を5分間にわたり14から16RPMに増加する速度で走らせた。次いでラットを、12RPMから25RPMに一定で加速する速度で10分間走らせた。一旦25RPMに到達したら、25RPMという一定の速度をさらに5分間維持した。落下までの時間を記録し、試験は900秒で終結した。
健常ラットにおけるトレッドミル走行アッセイに対する速骨格筋トロポニン活性化剤の効果
オスのSprague Dawleyラット(Charles River)、週齢10〜12週、250〜400g。ラットを最低2日間の間慣らし、体重を毎週測定した。以前に記載されているような直進運動試験を使用して、ラットの耐久性能力を評価した(A. Aakerら、J Cardiovasc Pharmacol、28巻:353〜362頁、1996年;B. Helwigら、J Appl Physiol.2003年、6月;94巻(6号):2225〜36頁)。トレッドミル装置に慣れた後、5%傾斜で1分あたり30メートル(m/分)のトレッドミル速度でラットを走らせた。15分間ごとに、トレッドミル速度を1分あたり5メートル増加させ、ラットが疲労点に到達し、継続して運動することができなくなるまでラットを継続して運動させた(図1A)。運動距離をメートルで記録しながら、運動時間を分で測定した。評価の2時間前、化合物Aを、経口胃管栄養法により投与した。各用量を、1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、0.2%Tween80、および微粉化した化合物Aを含有する懸濁液として製剤化し、用量体積は5ml/kgであった。ビヒクル(0.2%Tween80、1%HPMCおよび水)を同様に投与した。
両足同心性のつま先立ち試験
末梢動脈疾患(PAD)および跛行を有する患者は、歩行運動中に脚痛の再現性のある症状を経験する。跛行の症状は、脚の筋肉の運動誘発性虚血−灌流ミスマッチによる。跛行疼痛は、最も一般的に腓腹筋で経験し、歩行距離および機能的運動能力の両方を制限する。標準化された、等級分けされたトレッドミル試験中に最大歩行時間として測定されたピーク運動パフォーマンスは、PADにおける機能的運動能力を評価するためのゴールドスタンダードであり、多くの場合治験における主要なエンドポイントとして使用される。跛行を有する患者における局所的な代謝性動揺および血流力学的動揺のために、両足つま先立ちを繰り返す試験は:1)脚跛行疼痛症状を誘発する、および2)症状がわずかな筋肉の強度および疲労に対する機能的評価を提供することが想定された。この実験は、PADおよび跛行を有する患者において、筋機能および跛行−制限の運動パフォーマンスの新規のつま先立ち試験の有用性および再現性を実証する。
跛行を有する患者において、骨格筋トロポニン活性化剤の効果を評価するための両足つま先立ち試験(bilateral heel test)の使用
この研究は、末梢動脈疾患および跛行を有する患者における、二重盲検の、無作為抽出の、プラセボを対照とした、3期間の交差混合、仮説生成型第II相試験であった。この研究の主要な目的は、骨格筋機能および疲労性の尺度に対する、単回用量の骨格筋トロポニン活性化剤(化合物A)の効果を実証することであった。第2の目的は、(a)もしあるなら、化合物Aの用量および血漿中濃度と、その薬力学的効果との間の関係の評価および特徴付け、ならびに(b)単回用量として投与された化合物Aの安全性および耐性の評価、を含んだ。
健常ラットにおける筋肉疲労に対する速骨格トロポニン活性化剤の効果
健常ラットにおける筋肉疲労に対する速骨格筋トロポニン活性化剤である1−(2−(((trans)−3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(化合物C)の効果をロータロッド走行時間試験で決定した。化合物Cを0.3mg/kg〜100mg/kgの用量(約70nM〜28μM)で試験ラットに投与した。評価当日には、動物は、14から16RPMへと速度を増加させて5分間にわたりランニングを開始させた。次いでラットは、10分間の間に12RPMから25RPMへと一定に加速する速度で走らせた。落下するまでの時間を記録し、試験は600秒で終結した。血漿レベルを実験の終わりに決定した(Cmaxではない)。示された用量についての血漿レベルは以下であると決定された:
ラット心不全モデルに対する速骨格トロポニン活性化剤の効果
心不全を有する患者において骨格筋機能に対する化合物Cの効果を決定するため、ラット心不全モデルを使用した。出荷前に左冠状動脈前下行枝が結紮されている、メスのSprague Dawleyラット(<250g)(LAD−HFラット)をCharles River Laboratoriesから入手した。シャム手術対照もまた同じ外科的調製物から得た(シャム対照)。3日間の慣らしの後、すべてのラットに心臓機能の評価を施すことによって、ベースラインレベルを得た。動物は、第4、7および10週に評価を行うことによって、心エコー検査後少なくとも3日間運動不耐性の進行を観察した。実施例11に記載の疲労のロータロッドプロトコルを使用して(14から16RPMへの勾配をつけた5分間の走行、続いて、12から25RPMへの10分間の勾配の間の走行時間評価)、運動パフォーマンスを評価した。左心室内径短縮率<25%およびシャム対照と比較した場合の走行時間の減少に基づきLAD−HFラットを選択した。図17に示されているように、手術後数週間にわたり、LAD−HFラットの心不全表現型が発症した。内径短縮率の低下(心エコー検査で決定)は明らかであった。
ラット心不全モデルにおける速骨格トロポニン活性化剤のインビボでの効果
実施例12からの選択された動物のインサイツの評価を本研究の終わりに行うことによって、シャムおよびLAD動物における長趾伸筋(EDL)筋肉の機能的特徴を評価した。化合物C(3mg/kg IV)有りおよび無しの効果を評価した。
ラット心不全モデルにおける除膜した筋線維に対する速骨格トロポニン活性化剤のインビトロの効果
除膜した線維研究についての一般的手順:
LynchおよびFaulkner(Am J Physiol 275巻:C1548〜54頁(1998年))に基づく適合したプロトコルを使用して、除膜した線維のインビトロ研究のための筋肉組織を調製した。簡単に説明すると、シャム動物およびHF動物からのラット筋肉を迅速に切開し、生理食塩水中ですすぎ、次いで、0.5%TritonX−100(Sigma Chemicals、St.Louis、MO)を補充したスキニング溶液(125mM K−プロピオネート、20mMイミダゾール、5mM EGTA、2mM MgCl2、2mM ATP、pH7.0)中、4℃で30分間インキュベートした。次いで緩衝液を貯蔵用溶液(125mM K−プロピオネート、20mMイミダゾール、5mM EGTA、2mM MgCl2、2mM ATP、グリセロール50%、pH7.0)に変更し、後で使用するため−20℃で保存した。
ラット心不全モデルにおける除膜した横隔膜筋線維に対する速骨格トロポニン(troponina)のインビトロの効果
実施例14に記載されているとおりシャムラットおよびLAD−HFラットから横隔膜筋肉を収集した。シャム横隔膜と比較して、LAD−HF横隔膜線維は、Ca2+感受性を有意に低下させた。3μMの化合物Cは、シャム横隔膜線維とLAD−HF横隔膜線維の両方においてCa2+感受性を有意に増加させた(図23)。
ラット心不全モデルにおける横隔膜力と周波数の関係に対する速骨格トロポニン活性化剤のインビトロの効果
横隔膜の収縮力を、Treat NMDウェブサイト(http://www.treat−nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.1.2.002.pdf)からの適合した標準操作プロトコルに基づき、オーガンバスシステムにおいて電場刺激により測定した。シャム動物およびHF動物から、横隔膜および最後の浮遊肋を切除し、生理食塩水中ですすぎ、Krebs−Henseleit緩衝液(118mM NaCl、10mM グルコース、4.6mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4 *7H2O、24.8mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、50mg/L ツボクラリン、50U/L インスリン、pH:7.4)を含有する温度制御された水ジャケット付きチャンバー(26〜27℃)内に配置し、これに95%O2/5%O2で持続的に通気した。10分間の平衡後、浮遊肋と腱中心とを結びつける垂直の細片を横隔膜から切断した。編み絹縫合糸を腱中心および浮遊肋で縛り、2つの白金電極の間の力変換器に取り付けた。最大単収縮張力(Lo)を生成する長さに、横隔膜細片をセットした。10〜150Hzの周波数で筋肉を刺激することによって筋肉の力−周波数プロファイルを得た(Grass Stimulator、800msのトレイン継続時間、0.6msのパルス幅)。化合物CをDMSO中に懸濁させ、槽に直接加えた。
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- 被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む組成物であって、該被験体が跛行に罹患し、かつ、心筋梗塞に罹患しており、該骨格筋トロポニン活性化剤が、1−(2−((3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、組成物。
- 被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む組成物であって、該被験体が跛行に罹患し、かつ、心筋梗塞に罹患しており、該骨格筋トロポニン活性化剤が、1−(2−(((trans)−3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、1−(2−(((trans)−3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドが、以下の構造:
によって規定される、組成物。
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