JP2015516392A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させる方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体が心不全に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目4)
骨格筋において疲労に対する耐性を向上させる方法であって、該骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含む方法。
(項目5)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が前記骨格筋において最大下の張力を増加させる、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために前記骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
項目1から3のいずれか一項に記載の方法であって、
前記被験体における疲労に対する耐性の前記向上が、
該被験体に規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう指示することと、
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される1つまたは複数のパラメーターを測定することと、
を含み、該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体における疲労に対する耐性の向上を示す、両足つま先立ち試験により決定される、方法。
(項目8)
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目7に記載の方法。
(項目14)
心不全に罹患している患者における運動不耐性を処置するための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
心不全に罹患している患者の身体の耐久力パフォーマンスを向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目16)
心不全に罹患している患者の骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
(項目17)
心不全に罹患している患者の骨格筋機能を向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
(項目18)
前記被験体に第2の治療を施すことをさらに含む、項目14から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記第2の治療が、抗血小板薬、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンアンタゴニストから選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記第2の治療が、ジゴキシン、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、メトプロロール、カルベジロール、エプレレノン、およびスピロノラクトンから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記第2の治療が、血管形成、ステント術、および手術から選択される、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に同時に施される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に逐次的に施される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が速骨格筋トロポニン活性化剤である、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Aおよび式Bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R 11 はアルケニルまたはアルキニルであり;
R 14 は水素であり;
R 12 は、3−ペンチル、4−ヘプチル、4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、1−ヒドロキシブタン−2イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メトキシブタン−2−イル、1−アミノブタン−2−イル、および1−モルホリノブタン−2−イルから選択されるが、
ただし、R 11 はヘキサ−1−エニルでないものとする)
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法
(項目26)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、または薬学的に許容されるその塩である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R 1 は、水素、ハロゲン、CN、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、OR a 、NR b R c 、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R 2 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリールおよびNR b R c から選択され、該C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH 2 ) n OR a 、(CH 2 ) n OC(O)R a 、(CH 2 ) n OC(O)OR a 、(CH 2 ) n OC(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(O)R a 、(CH 2 ) n NR d C(O)OR a 、(CH 2 ) n NR d C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(O)C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(S)R a 、(CH 2 ) n NR d C(S)OR a 、(CH 2 ) n NR d C(S)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(NR e )NR b R c 、(CH 2 ) n NR d S(O)R a 、(CH 2 ) n NR d SO 2 R a 、(CH 2 ) n NR d SO 2 NR b R c 、(CH 2 ) n C(O)R a 、(CH 2 ) n C(O)OR a 、(CH 2 ) n C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n C(S)R a 、(CH 2 ) n C(S)OR a 、(CH 2 ) n C(S)NR b R c 、(CH 2 ) n C(NR e )NR b R c 、(CH 2 ) n SR a 、(CH 2 ) n S(O)R a 、(CH 2 ) n SO 2 R a 、(CH 2 ) n SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、(CH 2 ) n C 3〜8 シクロアルキル、(CH 2 ) n 3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH 2 ) n C 6〜10 アリールおよび(CH 2 ) n 5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、(CH 2 ) n C 3〜8 シクロアルキル、(CH 2 ) n 3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH 2 ) n C 6〜10 アリールおよび(CH 2 ) n 5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R 3 は、水素、ハロゲン、CN、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、OR a 、NR b R c 、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c およびSO 2 R a から選択され;
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
または代わりに、R 5 およびR 6 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、OR a 、OC(O)R a 、OC(O)OR a 、NR b R c 、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、S(O)R a 、SO 2 R a 、SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4もしくは5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R 7 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、CN、オキソ、OR a 、OC(O)R a 、OC(O)OR a 、OC(O)NR b R c 、NR b R c 、NR d C(O)R a 、NR d C(O)OR a 、NR d C(O)NR b R c 、NR d C(O)C(O)NR b R c 、NR d C(S)R a 、NR d C(S)OR a 、NR d C(S)NR b R c 、NR d C(NR e )NR b R c 、NR d S(O)R a 、NR d SO 2 R a 、NR d SO 2 NR b R c 、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、C(S)R a 、C(S)OR a 、C(S)NR b R c 、C(NR e )NR b R c 、SR a 、S(O)R a 、SO 2 R a 、SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、および5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R 8 およびR 9 は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびC 1〜6 アルキルから選択され;
Xは、結合、−(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) p C(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p O(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p S(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p C(O)O(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p OC(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d C(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p C(O)NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d C(O)NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d SO 2 (CH 2 ) q −、および−(CH 2 ) p SO 2 NR d (CH 2 ) q −から選択され;
または代わりに、X、R 2 およびR 3 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および1つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されている、5〜6員環を形成し;
R a は、出現ごとに、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R b およびR c は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)R g 、C(O)OR g 、C(O)NR i R j およびSO 2 R g から選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R d は、出現ごとに、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R e は、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R f は、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OR h 、OC(O)R h 、OC(O)OR h 、OC(O)NR i R j 、NR i R j 、NR d C(O)R h 、NR d C(O)OR h 、NR d C(O)NR i R j 、NR d C(O)C(O)NR i R j 、NR d C(S)R h 、NR d C(S)OR h 、NR d C(S)NR i R j 、NR d C(NR e )NR i R j 、NR d S(O)R h 、NR d SO 2 R h 、NR d SO 2 NR i R j 、C(O)R h 、C(O)OR h 、C(O)NR i R j 、C(S)R h 、C(S)OR h 、C(S)NR i R j 、C(NR e )NR i R j 、SR h 、S(O)R h 、SO 2 R h 、SO 2 NR i R j 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR k 置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのR f 置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、C 3〜8 シクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し;
R g は、出現ごとに、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびC 7〜11 アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R h は、出現ごとに、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR k 置換基で必要に応じて置換されており;
R i およびR j は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)R g 、およびC(O)OR g から選択され、該C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R k は、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜6 アルキル、NHC(O)C 7〜11 アラルキル、NHC(O)OC 1〜6 アルキル、NHC(O)OC 7〜11 アラルキル、OC(O)C 1〜6 アルキル、OC(O)C 7〜11 アラルキル、OC(O)OC 1〜6 アルキル、OC(O)OC 7〜11 アラルキル、C(O)C 1〜6 アルキル、C(O)C 7〜11 アラルキル、C(O)OC 1〜6 アルキル、C(O)OC 7〜11 アラルキル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、およびC 2〜6 アルキニルから選択され、各C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 7〜11 アラルキル置換基は、OH、C 1〜6 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜6 アルキル、NHC(O)C 7〜11 アラルキル、NHC(O)OC 1〜6 アルキル、およびNHC(O)OC 7〜11 アラルキルから選択される1、2または3つの置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのR k 置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
mは0、1または2であり;
nは、出現ごとに、独立して、0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2である)
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
被験体において、骨格筋疲労に対する耐性を向上させることにおける、骨格筋トロポニン活性化剤の効力を決定する方法であって、
骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することと;
規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう該被験体に指示することと;
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される、1つまたは複数のパラメーターを測定することとを含み、
該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体において骨格筋疲労に対する耐性の向上を示す、方法
(項目29)
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目28に記載の方法。
他の態様および実施形態は、以下の詳述された記載から当業者には明らかである。
(項目1)
被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させる方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体が心不全に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目4)
骨格筋において疲労に対する耐性を向上させる方法であって、該骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させることを含む方法。
(項目5)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が前記骨格筋において最大下の張力を増加させる、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために前記骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
項目1から3のいずれか一項に記載の方法であって、
前記被験体における疲労に対する耐性の前記向上が、
該被験体に規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう指示することと、
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される1つまたは複数のパラメーターを測定することと、
を含み、該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体における疲労に対する耐性の向上を示す、両足つま先立ち試験により決定される、方法。
(項目8)
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目7に記載の方法。
(項目14)
心不全に罹患している患者における運動不耐性を処置するための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
心不全に罹患している患者の身体の耐久力パフォーマンスを向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することを含む、方法。
(項目16)
心不全に罹患している患者の骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
(項目17)
心不全に罹患している患者の骨格筋機能を向上させるための方法であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
(項目18)
前記被験体に第2の治療を施すことをさらに含む、項目14から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記第2の治療が、抗血小板薬、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンアンタゴニストから選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記第2の治療が、ジゴキシン、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、メトプロロール、カルベジロール、エプレレノン、およびスピロノラクトンから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記第2の治療が、血管形成、ステント術、および手術から選択される、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に同時に施される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に逐次的に施される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が速骨格筋トロポニン活性化剤である、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Aおよび式Bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R 11 はアルケニルまたはアルキニルであり;
R 14 は水素であり;
R 12 は、3−ペンチル、4−ヘプチル、4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、1−ヒドロキシブタン−2イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メトキシブタン−2−イル、1−アミノブタン−2−イル、および1−モルホリノブタン−2−イルから選択されるが、
ただし、R 11 はヘキサ−1−エニルでないものとする)
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法
(項目26)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、または薬学的に許容されるその塩である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
R 1 は、水素、ハロゲン、CN、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、OR a 、NR b R c 、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R 2 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、5〜10員のヘテロアリールおよびNR b R c から選択され、該C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH 2 ) n OR a 、(CH 2 ) n OC(O)R a 、(CH 2 ) n OC(O)OR a 、(CH 2 ) n OC(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(O)R a 、(CH 2 ) n NR d C(O)OR a 、(CH 2 ) n NR d C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(O)C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(S)R a 、(CH 2 ) n NR d C(S)OR a 、(CH 2 ) n NR d C(S)NR b R c 、(CH 2 ) n NR d C(NR e )NR b R c 、(CH 2 ) n NR d S(O)R a 、(CH 2 ) n NR d SO 2 R a 、(CH 2 ) n NR d SO 2 NR b R c 、(CH 2 ) n C(O)R a 、(CH 2 ) n C(O)OR a 、(CH 2 ) n C(O)NR b R c 、(CH 2 ) n C(S)R a 、(CH 2 ) n C(S)OR a 、(CH 2 ) n C(S)NR b R c 、(CH 2 ) n C(NR e )NR b R c 、(CH 2 ) n SR a 、(CH 2 ) n S(O)R a 、(CH 2 ) n SO 2 R a 、(CH 2 ) n SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、(CH 2 ) n C 3〜8 シクロアルキル、(CH 2 ) n 3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH 2 ) n C 6〜10 アリールおよび(CH 2 ) n 5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、(CH 2 ) n C 3〜8 シクロアルキル、(CH 2 ) n 3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH 2 ) n C 6〜10 アリールおよび(CH 2 ) n 5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R 3 は、水素、ハロゲン、CN、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、OR a 、NR b R c 、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c およびSO 2 R a から選択され;
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
または代わりに、R 5 およびR 6 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、OR a 、OC(O)R a 、OC(O)OR a 、NR b R c 、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、S(O)R a 、SO 2 R a 、SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4もしくは5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R 7 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、CN、オキソ、OR a 、OC(O)R a 、OC(O)OR a 、OC(O)NR b R c 、NR b R c 、NR d C(O)R a 、NR d C(O)OR a 、NR d C(O)NR b R c 、NR d C(O)C(O)NR b R c 、NR d C(S)R a 、NR d C(S)OR a 、NR d C(S)NR b R c 、NR d C(NR e )NR b R c 、NR d S(O)R a 、NR d SO 2 R a 、NR d SO 2 NR b R c 、C(O)R a 、C(O)OR a 、C(O)NR b R c 、C(S)R a 、C(S)OR a 、C(S)NR b R c 、C(NR e )NR b R c 、SR a 、S(O)R a 、SO 2 R a 、SO 2 NR b R c 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、および5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R 8 およびR 9 は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびC 1〜6 アルキルから選択され;
Xは、結合、−(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) p C(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p O(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p S(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p C(O)O(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p OC(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d C(O)(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p C(O)NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d C(O)NR d (CH 2 ) q −、−(CH 2 ) p NR d SO 2 (CH 2 ) q −、および−(CH 2 ) p SO 2 NR d (CH 2 ) q −から選択され;
または代わりに、X、R 2 およびR 3 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および1つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されている、5〜6員環を形成し;
R a は、出現ごとに、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R b およびR c は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)R g 、C(O)OR g 、C(O)NR i R j およびSO 2 R g から選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR f 置換基で必要に応じて置換されており;
R d は、出現ごとに、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択され;
R e は、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択され;
R f は、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OR h 、OC(O)R h 、OC(O)OR h 、OC(O)NR i R j 、NR i R j 、NR d C(O)R h 、NR d C(O)OR h 、NR d C(O)NR i R j 、NR d C(O)C(O)NR i R j 、NR d C(S)R h 、NR d C(S)OR h 、NR d C(S)NR i R j 、NR d C(NR e )NR i R j 、NR d S(O)R h 、NR d SO 2 R h 、NR d SO 2 NR i R j 、C(O)R h 、C(O)OR h 、C(O)NR i R j 、C(S)R h 、C(S)OR h 、C(S)NR i R j 、C(NR e )NR i R j 、SR h 、S(O)R h 、SO 2 R h 、SO 2 NR i R j 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR k 置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのR f 置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、C 3〜8 シクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し;
R g は、出現ごとに、独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびC 7〜11 アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R h は、出現ごとに、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのR k 置換基で必要に応じて置換されており;
R i およびR j は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)R g 、およびC(O)OR g から選択され、該C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 7〜11 アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R k は、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C 1〜6 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜6 アルキル、NHC(O)C 7〜11 アラルキル、NHC(O)OC 1〜6 アルキル、NHC(O)OC 7〜11 アラルキル、OC(O)C 1〜6 アルキル、OC(O)C 7〜11 アラルキル、OC(O)OC 1〜6 アルキル、OC(O)OC 7〜11 アラルキル、C(O)C 1〜6 アルキル、C(O)C 7〜11 アラルキル、C(O)OC 1〜6 アルキル、C(O)OC 7〜11 アラルキル、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、およびC 2〜6 アルキニルから選択され、各C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、およびC 7〜11 アラルキル置換基は、OH、C 1〜6 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、NHC(O)C 1〜6 アルキル、NHC(O)C 7〜11 アラルキル、NHC(O)OC 1〜6 アルキル、およびNHC(O)OC 7〜11 アラルキルから選択される1、2または3つの置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのR k 置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
mは0、1または2であり;
nは、出現ごとに、独立して、0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2である)
から選択される、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
被験体において、骨格筋疲労に対する耐性を向上させることにおける、骨格筋トロポニン活性化剤の効力を決定する方法であって、
骨格筋トロポニン活性化剤を該被験体に投与することと;
規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう該被験体に指示することと;
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される、1つまたは複数のパラメーターを測定することとを含み、
該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体において骨格筋疲労に対する耐性の向上を示す、方法
(項目29)
前記パラメーターが跛行出現までの時間である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、項目28に記載の方法。
他の態様および実施形態は、以下の詳述された記載から当業者には明らかである。
Claims (45)
- 被験体における骨格筋疲労に対する耐性を向上させるための組成物であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
- 前記被験体が、末梢動脈疾患、跛行、および筋虚血から選択される状態に罹患している、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験体が心不全に罹患している、請求項1に記載の組成物。
- 前記被験体が、慢性閉塞肺疾患(COPD)に罹患している、請求項1に記載の組成物。
- 骨格筋において疲労に対する耐性を向上させるための組成物であって、該組成物は、該骨格筋を骨格筋トロポニン活性化剤に接触させるのに適している、組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が前記骨格筋において最大下の張力を増加させる、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、力を生成するために前記骨格筋により必要とされる細胞内カルシウムを減少させる、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記被験体における疲労に対する耐性の前記向上が、
該被験体に規則的な間隔でつま先立ちを実施するよう指示することと、
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される1つまたは複数のパラメーターを測定することと、
を含み、該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体における疲労に対する耐性の向上を示す、両足つま先立ち試験により決定される、組成物。 - 前記パラメーターが跛行出現までの時間である、請求項8に記載の組成物。
- 前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、請求項8に記載の組成物。
- 前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、請求項8に記載の組成物。
- 前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、請求項8に記載の組成物。
- 前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、請求項8に記載の組成物。
- 前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、請求項8に記載の組成物。
- 心不全に罹患している患者における運動不耐性を処置するための組成物であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
- 心不全に罹患している患者の身体の耐久力パフォーマンスを向上させるための組成物であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
- 心不全に罹患している患者の骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための組成物であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
- 心不全に罹患している患者の骨格筋機能を向上させるための組成物であって、治療有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
- 前記組成物が、第2の治療と組み合わせて被験体に施されることを特徴とする、請求項15から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の治療が、抗血小板薬、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、スタチン、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンアンタゴニストから選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記第2の治療が、ジゴキシン、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、メトプロロール、カルベジロール、エプレレノン、およびスピロノラクトンから選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記第2の治療が、血管形成、ステント術、および手術から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に同時に施される、請求項19から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤および前記第2の治療が、前記被験体に逐次的に施される、請求項19から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が速骨格筋トロポニン活性化剤である、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Aおよび式Bの化合物:
R 11 およびR 14 は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているアシル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノカルボニル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、カルボキシ、必要に応じて置換されているアルコキシカルボニル、およびシアノから選択され;代替において、R 14 およびR 11 は、任意の介在原子と一緒になって、必要に応じて置換されている縮合アリール、必要に応じて置換されている縮合ヘテロアリール、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、および必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し;
R 12 は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが;
ただし、
R 11 はヘキサ−1−エニルではないものとし;さらに、
式Aの化合物または式Bの化合物は、
(S)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1,5,6−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(3−ニトロベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−(ヒドロキシメチル)−1,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;または
1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン
でないものとする)
から選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。 - R 11 はアルケニルまたはアルキニルであり;
R 14 は水素であり;
R 12 は、3−ペンチル、4−ヘプチル、4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソプロピル、1−ヒドロキシブタン−2イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、1−メトキシブタン−2−イル、1−アミノブタン−2−イル、および1−モルホリノブタン−2−イルから選択されるが、
ただし、R 11 はヘキサ−1−エニルでないものとする、
請求項26に記載の組成物。 - 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、以下:
1−((1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イルエチル)−6−ブロモイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−メトキシイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)−6−ブロモイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−[(1R)−1−(モルホリン−4−イルメチル)プロピル]−6−エチニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−{2−[1−(エチルプロピル)−2−ヒドロキシイミダゾ[4,5−e]ピラジン−6−イル]エチニル}イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(ジメチルアミノ)−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−エチル−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(R)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(S)−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)(モルホリノ)メタノン;
(S)−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)エタノン;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボニトリル;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボン酸;
(S)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−ヒドロキシ−N−メチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(メチルスルホニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−(モルホリノメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−シクロヘキセニル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−シクロヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−エトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−ヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−イソブチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−6−メトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S)−メチル2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキシレート;
(S)−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボキサミド;
(S,E)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S,Z)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(S,Z)−6−(ヘキサ−2−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(1−アミノブタン−2−イル)−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル)エタノン;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2,6−ジオール;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−5−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−イニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−ベンジル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−ベンジル−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−シクロヘキシル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−シクロプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)−1−モルホリノブタン−1−オン;
2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブタン酸;
2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)プロパン−1,3−ジオール;
2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボン酸;
2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−カルボニトリル;
2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
2−ヒドロキシ−N−メチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
5−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
5−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
5−エチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(メチルスルフィニル)−1−((S)−1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−(メチルチオ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−シクロヘキシル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−シクロプロピル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−メトキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−メチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
メチル2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキシレート;
メチル4−(2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(エチルプロピル)−6−(1−メチルピラゾール−4−イル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−ブロモ−1−(プロピルブチル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−[(1R)−3−メチル−1−(モルホリン−4−イルメチル)ブチル]−6−ブロモイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−ビニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−(1−メチルビニル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−(メチルエチル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−クロロ−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;および
6−(ジメチルアミノ)−1−(エチルプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項26に記載の組成物。 - 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、以下:
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−メトキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−エチニル−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−((2−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)エチニル)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(ジメチルアミノ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−エチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−1−(1−フェニルエチル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボン酸;
(S)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−((ジメチルアミノ)メチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(メチルスルホニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(メチルチオ)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−(モルホリノメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−アセチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−シクロヘキセニル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−シクロヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−エトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−エチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−ヘキシル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−イソブチル−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−6−メトキシ−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S)−メチル2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキシレート;
(S)−N,N−ジエチル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−N,N−ジメチル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−ベンジル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S)−N−メチル−2−オキソ−3−(1−フェニルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
(S,E)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S,Z)−1−(1−フェニルエチル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(S,Z)−6−(ヘキサ−2−エニル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−アミノブタン−2−イル)−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]キノキサリン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−5−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−イニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−ベンジル−6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロヘキシル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−シクロプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
2−(6−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブタン酸;
2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボン酸;
2−オキソ−3−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボニトリル;
5−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−アセチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
5−エチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(メチルスルフィニル)−1−((S)−1−フェニルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(メチルチオ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−(メチルチオ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−(メチルアミノ)ブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−メトキシブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(1−モルホリノ−1−オキソブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−シクロヘキシル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−シクロプロピル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ヒドロキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−メトキシ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−メチル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
メチル2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキシレート;
メチル4−(2−(6−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ブチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N,N−ジメチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−(ペンタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−カルボキサミド;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−ブロモ−1−(ヘプタン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(R)−6−ブロモ−1−(4−メチル−1−モルホリノペンタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−イソプロピル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
6−クロロ−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;および
6−(ジメチルアミノ)−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項26に記載の組成物。 - 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、以下:
1−[(1R)−1−(モルホリン−4−イルメチル)プロピル]−6−エチニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール
(E)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(E)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
(Z)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−イニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(エチルプロピル)−6−ビニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;および
1−(エチルプロピル)−6−(1−メチルビニル)イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項27に記載の組成物。 - 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、以下:
(R)−6−エチニル−1−(1−モルホリノブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(E)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−シクロヘキシル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−シクロプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−1−イソプロピル−6−(プロパ−1−エニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
(Z)−6−(プロパ−1−エニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−(ペンタン−3−イル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;
1−[(1R)−1−(モルホリン−4−イルメチル)プロピル]−6−エチニルイミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール;
1−(ペンタン−3−イル)−6−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン;および
1−(ペンタン−3−イル)−6−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項27に記載の組成物。 - 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オール、または薬学的に許容されるその塩である、請求項26に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、6−エチニル−1−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項26に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Iの化合物:
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R2は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールおよびNRbRcから選択され、該C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリールおよび(CH2)n5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員のヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリールおよび(CH2)n5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
R3は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され;
R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRcおよびSO2Raから選択され;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
または代わりに、R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4もしくは5つの置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、および5〜10員のヘテロアリールから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
R8およびR9は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびC1〜6アルキルから選択され;
Xは、結合、−(CH2)p−、−(CH2)pC(O)(CH2)q−、−(CH2)pO(CH2)q−、−(CH2)pS(CH2)q−、−(CH2)pNRd(CH2)q−、−(CH2)pC(O)O(CH2)q−、−(CH2)pOC(O)(CH2)q−、−(CH2)pNRdC(O)(CH2)q−、−(CH2)pC(O)NRd(CH2)q−、−(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q−、−(CH2)pNRdSO2(CH2)q−、および−(CH2)pSO2NRd(CH2)q−から選択され;
または代わりに、X、R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および1つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されている、5〜6員環を形成し;
Raは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
RbおよびRcは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRjおよびSO2Rgから選択され、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRf置換基で必要に応じて置換されており;
Rdは、出現ごとに、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Reは、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択され;
Rfは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRk置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのRf置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、C3〜8シクロアルキルおよび3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し;
Rgは、出現ごとに、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびC7〜11アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
Rhは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、該C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4または5つのRk置換基で必要に応じて置換されており;
RiおよびRjは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、C(O)Rg、およびC(O)ORgから選択され、該C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキルおよび5〜10員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4または5つの置換基で必要に応じて置換されており;
Rkは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、NHC(O)OC7〜11アラルキル、OC(O)C1〜6アルキル、OC(O)C7〜11アラルキル、OC(O)OC1〜6アルキル、OC(O)OC7〜11アラルキル、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C7〜11アラルキル、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)OC7〜11アラルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルから選択され、各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、およびC7〜11アラルキル置換基は、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、およびNHC(O)OC7〜11アラルキルから選択される1、2または3つの置換基で必要に応じて置換されており;
または単一の炭素原子に結合している2つのRk置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
mは0、1または2であり;
nは、出現ごとに、独立して、0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2である)
から選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、1−(2−((3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項34に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、1−(2−(((trans)−3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項34に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、3−(2−((−3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項34に記載の組成物。
- 前記骨格筋トロポニン活性化剤が、3−(2−(((trans)−3−フルオロ−1−(3−フルオロピリジン−2−イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項34に記載の組成物。
- 被験体において、骨格筋疲労に対する耐性を向上させることにおける、骨格筋トロポニン活性化剤の効力を決定する方法であって、
骨格筋トロポニン活性化剤を投与された該被験体が、規則的な間隔でつま先立ちを実施するように指示されることを特徴とし;
該方法は、
跛行出現までの時間、跛行出現までのつま先立ちの回数、跛行出現までの仕事量、最大跛行疲労までの時間、最大跛行疲労までのつま先立ちの回数、および最大跛行疲労までの仕事量から選択される、1つまたは複数のパラメーターを測定することと;
該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加を検出することであって、該パラメーターのうちの1つまたは複数における増加が、該被験体において骨格筋疲労に対する耐性の向上を示す、こと
を含む、方法。 - 前記パラメーターが跛行出現までの時間である、請求項39に記載の方法。
- 前記パラメーターが跛行出現までのつま先立ちの回数である、請求項39に記載の方法。
- 前記パラメーターが跛行出現までの仕事量である、請求項39に記載の方法。
- 前記パラメーターが最大跛行疲労までの時間である、請求項39に記載の方法。
- 前記パラメーターが最大跛行疲労までのつま先立ちの回数である、請求項39に記載の方法。
- 前記パラメーターが最大跛行疲労までの仕事量である、請求項39に記載の方法。
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