JP2015526410A5 - - Google Patents
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Claims (47)
- 悪性腫瘍を処置するための医薬を調製するための方法であって、悪性腫瘍が、(1)少なくとも1つのチロシンキナーゼインヒビター(TKI)の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも1つの変異、又は(2)野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも1つのTKIの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも1つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも1つのTKIに対する抵抗性によって特徴付けられ、前記医薬が、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体を含み、
野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも1つのTKIの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子がAHI−1であり、かつ
少なくとも1つのTKIに対する抵抗性が、TKIの標的であるBCR−ABL融合タンパク質の一部であるABL1タンパク質のキナーゼドメインにおける変異による、
上記方法。 - AHI−1遺伝子が、プロウイルス挿入の結果として変異している、請求項1に記載の方法。
- アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項4に記載の方法。
- 前記医薬が、治療有効量のBH3ミメチックをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- BH3ミメチックが、
(a)ペプチド、
(b)修飾されているペプチド、
(c)ターピリジンベースのペプチドミメチック、
(d)テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
(e)ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
(f)オバトクラックス、
(g)TW37、
(h)TW37の類似体又は類似体、
(i)(−)ゴシポール、
(j)ゴシポール誘導体、
(k)イソキサゾリジン誘導体、
(l)A−385358、
(m)A−385358の類似体又は誘導体、
(n)ABT−737、
(o)ABT−737の類似体又は誘導体、
(p)ABT−263、
(q)ABT−263の類似体又は誘導体、
(r)TM−1206、及び、
(s)TM−1206の類似体又は誘導体
からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。 - 前記医薬が、チロシンキナーゼインヒビター、JAK2インヒビター、及びSTAT5インヒビターからなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- チミジンキナーゼインヒビター(TKI)に対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための医薬を調製するための方法であって、
前記医薬が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を含む、
上記方法。 - 悪性腫瘍が、慢性骨髄性白血病(CML)、非小細胞肺癌(NSCLC)、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 治療薬が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項10に記載の方法。
- 生殖系列DNA欠失多型が、BH3ドメインを欠くBIMタンパク質のアイソフォームの発現をもたし、したがってアポトーシスの誘発を阻害するスプライス変異を引き起こし、
生殖系列DNA欠失多型が、BIM遺伝子に位置する2903bpの生殖系列DNA欠失多型である、
請求項9に記載の方法。 - 生殖系列DNA欠失多型が、BH3ドメインを欠くBIMタンパク質のアイソフォームの発現をもたし、したがってアポトーシスの誘発を阻害するスプライス変異を引き起こす、請求項13に記載の方法。
- 前記医薬が、治療有効量のBH3ミメチックをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- BH3ミメチックが、
(a)ペプチド、
(b)修飾されているペプチド、
(c)ターピリジンベースのペプチドミメチック、
(d)テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
(e)ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
(f)オバトクラックス、
(g)TW37、
(h)TW37の類似体又は誘導体、
(i)(−)ゴシポール、
(j)ゴシポール誘導体、
(k)イソキサゾリジン誘導体、
(l)A−385358、
(m)A−385358の類似体又は誘導体、
(n)ABT−737、
(o)ABT−737の類似体又は誘導体、
(p)ABT−263、
(q)ABT−263の類似体又は誘導体、
(r)TM−1206、及び、
(s)TM−1206の類似体又は誘導体
からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。 - 前記医薬が、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- チロシンキナーゼインヒビターが、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、イマチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、及びダサチニブからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬が、治療有効量のJAK2インヒビターをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- JAK2インヒビターが、(E)−N−ベンジル−2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド(AG490)、ルキソリチニブ、トファシチニブ、トファシチニブシトラート、N−tert−ブチル−3−(5−メチル−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(TG−101348)、(S)−5−クロロ−N2−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(AZD1480)、N−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド(CYT387)、バリシチニブ、(S,E)−3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−シアノ−N−(1−フェニルエチル)アクリルアミド(WP1066)、S−ルキソリチニブ、N−tert−ブチル−3−(5−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(TG101209)、N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−8−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CEP33779)、8−(3,5−ジフルオロ−4−(モルホリノメチル)フェニル)−2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン(NVP−BSK805)、(S)−5−フルオロ−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ニコチノニトリル(AZ 960)、3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−メチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン(LY2784544)、1−シクロプロピル−3−(3−(5−(モルホリノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素(AT9283)、パクリチニブ(SB1518)、(S)−N−(4−(2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(XL019)、及びN−tert−ブチル−3−(5−メチル−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(TG101348)からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記医薬が、治療有効量のSTAT5インヒビターをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- STAT5インヒビターが、N’−((4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)メチレン)ニコチノヒドラジド及びピモジドからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記医薬が、治療有効量のSrcインヒビターをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- Srcインヒビターが、ダサチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、N−ベンジル−2−(5−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(KX2−391)、CGP76030、及び4−メチル−3−(1−メチル−6−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(NVP−BHG712)からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- AHI1遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための医薬を調製するための方法であって、前記医薬が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を含む、上記方法。
- 治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項25に記載の方法。
- 悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病である、請求項25に記載の方法。
- 前記医薬が、AHI1遺伝子又はAHI1タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤の治療有効量をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- AHI1遺伝子又はAHI1タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、AHI1遺伝子の発現を変更する薬剤である、請求項28に記載の方法。
- AHI1遺伝子又はAHI1タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、AHI1タンパク質の活性を阻害する薬剤である、請求項28に記載の方法。
- 前記医薬が、
(a)チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
(b)シグナル伝達インヒビターとの使用、
(c)シスプラチン又は白金類似体との使用、
(d)アルキル化薬との使用、
(e)抗チューブリン薬との使用、
(f)代謝拮抗薬との使用、
(g)ベルベリンとの使用、
(h)アピゲニンとの使用、
(i)コルヒチン又はその類似体との使用、
(j)ゲニステインとの使用、
(k)エトポシドとの使用、
(l)シタラビンとの使用、
(m)カンプトテシンとの使用、
(n)ビンカアルカロイドとの使用、
(o)トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
(p)5−フルオロウラシルとの使用、
(q)クルクミンとの使用、
(r)NF−κBインヒビターとの使用、
(s)ロスマリン酸との使用、
(t)ミトグアゾンとの使用、
(u)メイソインジゴとの使用、
(v)イマチニブとの使用、
(w)ダサチニブとの使用、
(x)ニロチニブとの使用、
(y)エピジェネティックモジュレーターとの使用、
(z)転写因子インヒビターとの使用、
(aa)タキソールとの使用、
(ab)ホモハリングトニンとの使用、
(ac)ピリドキサールとの使用、
(ad)スピロゲルマニウムとの使用、
(ae)カフェインとの使用、
(af)ニコチンアミドとの使用、
(ag)メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用、
(ah)Rhoキナーゼインヒビターとの使用、
(ai)1,2,4−ベンゾトリアジンオキシドとの使用、
(aj)アルキルグリセロールとの使用、
(ak)Mer、Ax1、又はTyro−3受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
(al)ATRキナーゼのインヒビターとの使用、
(am)Fmsキナーゼ、Kitキナーゼ、MAP4K4キナーゼ、TrkAキナーゼ、又はTrkBキナーゼのモジュレーターとの使用、
(an)エンドキシフェンとの使用、
(ao)mTORインヒビターとの使用、
(ap)Mnk1aキナーゼ、Mkn1bキナーゼ、Mnk2aキナーゼ、又はMnk2bキナーゼのインヒビターとの使用、
(aq)ピルビン酸キナーゼM2のモジュレーターとの使用、
(ar)ホスホイノシチド3−キナーゼのモジュレーターとの使用、
(as)システインプロテアーゼインヒビターとの使用、
(at)フェンフォルミンとの使用、
(au)シンドビスウイルスベースのベクターとの使用、
(av)Smacのミメチックとして働き、IAPを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用、
(aw)Rafキナーゼインヒビターとの使用、
(ax)核移行モジュレーターとの使用、
(ay)酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターとの使用、
(az)チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
(ba)抗CS1抗体との使用、
(bb)プロテインキナーゼCK2のインヒビターとの使用、
(bc)抗グアニリルシクラーゼC(GCC)抗体との使用、
(bd)ヒストンデアセチラーゼインヒビターとの使用、
(be)カンナビノイドとの使用、
(bf)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニストとの使用、
(bg)Bcl−2又はBcl−xLのインヒビターとの使用、
(bh)Stat3経路インヒビターとの使用、
(bi)ポロ様キナーゼ1(Plk1)のインヒビターとの使用、
(bj)GBPAR1アクチベータとの使用、
(bk)セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性のモジュレーターとの使用、
(bl)タキサンとの使用、
(bm)ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターとの使用、
(bn)アロマターゼのインヒビターとの使用、
(bo)ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との使用、
(bp)O6−メチルグアニン−DNA−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)インヒビターとの使用、
(bq)CCR9インヒビターとの使用、
(br)酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターとの使用、
(bs)ペプチドミメチック大環状分子との使用、
(bt)コラン酸アミドとの使用、
(bu)置換オキサザホスホリンとの使用、
(bv)抗TWEAK受容体抗体との使用、
(bw)ErbB3結合タンパク質との使用、
(bx)グルタチオンS−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用、
(by)置換ホスホロジアミデートとの使用、
(bz)MEKKプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
(ca)COX−2インヒビターとの使用、
(cb)シメチジン及びシステイン誘導体との使用、
(cc)抗IL−6受容体抗体との使用、
(cd)抗酸化剤との使用、
(ce)チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターとの使用、
(cf)PARPインヒビターとの使用、
(cg)オーロラプロテインキナーゼインヒビターとの使用、
(ch)前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用、
(ci)CD19結合剤との使用、
(cj)ベンゾジアゼピンとの使用、
(ck)トール様受容体(TLR)アゴニストとの使用、
(cl)架橋二環式スルファミドとの使用、
(cm)上皮成長因子受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
(cn)アクチン結合活性を有するT2ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用、
(co)ミルシノン酸A又はその類似体との使用、
(cp)サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとの使用、
(cq)p53とMDM2との間の相互作用のインヒビターとの使用、
(cr)受容体チロシンキナーゼMETのインヒビターとの使用、
(cs)ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用、
(ct)AKTプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
(cu)2’−フルオロ−5−メチル−β−L−アラビノフラノシルウリジン又はL−デオキシチミジンとの使用、
(cv)HSP90モジュレーターとの使用、
(cw)JAKキナーゼのインヒビターとの使用、
(cx)PDK1プロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
(cy)PDE4インヒビターとの使用、
(cz)プロトオンコジーンc−Metチロシンキナーゼのインヒビターとの使用、
(da)インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼのインヒビターとの使用、
(db)ATDCの発現を阻害する薬剤(TRIM29)との使用、
(dc)核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック(proteomimetic)インヒビターとの使用、
(dd)XIAPファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用、
(de)腫瘍標的化スーパー抗原との使用、
(df)Pimキナーゼのインヒビターとの使用、
(dg)CHK1又はCHK2キナーゼのインヒビターとの使用、
(dh)アンジオポエチン様4タンパク質のインヒビターとの使用、
(di)Smoアンタゴニストとの使用、
(dj)ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用、
(dk)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとの使用、
(dl)アデノシンA3受容体アンタゴニストとの使用、
(dm)癌ワクチンとの使用、
(dn)JAK2インヒビターとの使用、及び
(do)Srcインヒビターとの使用
からなる群から選択される治療薬をさらに含む、薬物の組合せである、請求項1、9、又は25に記載の方法。 - 前記医薬が薬物コンジュゲート形態であり、薬物コンジュゲート形態が、
(a)ポリマー系、
(b)ポリラクチド、
(c)ポリグリコリド、
(d)アミノ酸、
(e)ペプチド、
(f)多価リンカー、
(g)免疫グロブリン、
(h)シクロデキストリンポリマー、
(i)修飾されているトランスフェリン、
(j)疎水性又は疎水性−親水性ポリマー、
(k)ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
(l)荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
(m)リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態である、請求項1、9、又は25に記載の方法。 - TKI抵抗性悪性腫瘍、又はAHI1遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍を処置するための、アルキル化ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ/又は副作用を低減する組成物であって、
(a)非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、TKI抵抗性悪性腫瘍、又はAHI1遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又は修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(b)(i)治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(ii)少なくとも1つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物であって、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、TKI抵抗性悪性腫瘍、又はAHI1遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
(c)非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、TKI抵抗性悪性腫瘍、又はAHI1遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
(d)非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、TKI抵抗性悪性腫瘍、又はAHI1遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(e)非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、TKI抵抗性悪性腫瘍、又はAHI1遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される代替を含む、上記組成物。 - TKI−抵抗性悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有し、かつ、
TKIへの抵抗性が、(1)少なくとも1つのチロシンキナーゼインヒビター(TKI)の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも1つの変異、又は(2)野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも1つのTKIの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも1つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも1つのTKIに対する抵抗性によって特徴付けられ、前記医薬が、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体を含み、
野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも1つのTKIの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子がAHI−1であり、かつ
少なくとも1つのTKIに対する抵抗性が、TKIの標的であるBCR−ABL融合タンパク質の一部であるABL1タンパク質のキナーゼドメインにおける変異による、
請求項33に記載の組成物。 - AHI1遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、請求項33に記載の組成物。
- 組成物が、
(i)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
(ii)
(a)トポイソメラーゼインヒビター、
(b)不正ヌクレオシド、
(c)不正ヌクレオチド、
(d)チミジル酸シンターゼインヒビター、
(e)シグナル伝達インヒビター、
(f)シスプラチン又は白金類似体、
(g)アルキル化薬、
(h)抗チューブリン薬、
(i)代謝拮抗薬、
(j)ベルベリン、
(k)アピゲニン、
(l)アモナフィド、
(m)ビンカアルカロイド、
(n)5−フルオロウラシル、
(o)クルクミン、
(p)NF−κBインヒビター、
(q)ロスマリン酸、
(r)ミトグアゾン、
(s)テトランドリン、
(t)JAK2インヒビター、
(u)STAT5インヒビター、及び
(v)Srcインヒビター
からなる群から選択される
さらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、請求項33に記載の組成物。 - (a)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
(b)BH3ミメチック
を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項33に記載の組成物。 - BH3ミメチックが、
(i)ペプチド、
(ii)修飾されているペプチド、
(iii)ターピリジンベースのペプチドミメチック、
(iv)テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
(v)ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
(vi)オバトクラックス、
(vii)TW37、
(viii)TW37の類似体又は誘導体、
(ix)(−)ゴシポール、
(x)ゴシポール誘導体、
(xi)イソキサゾリジン誘導体、
(xii)A−385358、
(xiii)A−385358の類似体又は誘導体、
(xiv)ABT−737、
(xv)ABT−737の類似体又は誘導体、
(xvi)ABT−263、
(xvii)ABT−263の類似体又は誘導体、
(xviii)TM−1206、及び、
(xix)TM−1206の類似体又は誘導体
からなる群から選択されるBH3ミメチックである、請求項37に記載の組成物。 - (a)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
(b)AHI1遺伝子の発現を変更し、又はAHI1タンパク質の活性を変更する薬剤
を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項33に記載の組成物。 - 組成物がアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ及び賦形剤を含み、賦形剤が
(i)マンニトール、
(ii)アルブミン、
(iii)EDTA、
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、
(v)ベンジルアルコール、
(vi)炭酸バッファー、及び
(vii)リン酸バッファー
(viii)PEG
(ix)ビタミンA、
(x)ビタミンD、
(xi)ビタミンE、
(xii)エステラーゼインヒビター、
(xiii)チトクロームP450インヒビター、
(xiv)多剤耐性(MDR)インヒビター、
(xv)有機樹脂、
(xvi)洗剤、
(xvii)ペリリルアルコール、又はその類似体、及び
(xviii)チャンネル形成型受容体のアクチベータ
からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。 - (a)アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
(b) (i)経口剤形、
(ii)ナノ結晶、
(iii)ナノ粒子、
(iv)共溶媒、
(v)スラリー剤、
(vi)シロップ剤、
(vii)生体内分解性ポリマー、
(viii)リポソーム、
(ix)遅放出性注射用ゲル、
(x)ミクロスフェア、及び
(xi)上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
からなる群から選択される、薬物送達系
を含んでいる、請求項33に記載の組成物。 - 前記治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、治療薬が、
(i)ポリマー系、
(ii)ポリラクチド、
(iii)ポリグリコリド、
(iv)アミノ酸、
(v)ペプチド、
(vi)多価リンカー、
(vii)免疫グロブリン、
(viii)シクロデキストリンポリマー、
(ix)修飾されているトランスフェリン、
(x)疎水性、又は疎水性−親水性ポリマー、
(xi)ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
(xii)荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
(xiii)リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態において組成物に存在する、請求項33に記載の組成物。 - 治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体であり、治療薬がプロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系が、
(i)酵素感受性エステル、
(ii)二量体、
(iii)シッフ塩基、
(iv)ピリドキサール複合体、
(v)カフェイン複合体、
(vi)一酸化窒素放出性プロドラッグ、
(vii)線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグ、
(viii)アシル化剤又はカルバミル化剤との反応のプロドラッグ、
(ix)ヘキサノアートコンジュゲート、
(x)ポリマー−薬剤コンジュゲート、及び
(k)酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。 - 治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、組成物が多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも1つさらに含んでおり、少なくとも1つのさらなる治療薬が、
(i)多剤耐性のインヒビター、
(ii)特異的な薬物耐性のインヒビター、
(iii)選択的な酵素の特異的なインヒビター、
(iv)シグナル伝達インヒビター、
(v)修復酵素のインヒビター、及び
(vi)副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。 - アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項45に記載の組成物。
- アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項45に記載の組成物。
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