JP2015526410A5 - - Google Patents

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  1. 悪性腫瘍を処置するための医薬を調製するための方法であって、悪性腫瘍が、（１）少なくとも１つのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの変異、又は（２）野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも１つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性によって特徴付けられ、前記医薬が、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体を含み、
    野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子がＡＨＩ−１であり、かつ
    少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性が、ＴＫＩの標的であるＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質の一部であるＡＢＬ１タンパク質のキナーゼドメインにおける変異による、
    上記方法。
  2. ＡＨＩ−１遺伝子が、プロウイルス挿入の結果として変異している、請求項１に記載の方法。
  3. アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記医薬が、治療有効量のＢＨ３ミメチックをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  7. ＢＨ３ミメチックが、
    （ａ）ペプチド、
    （ｂ）修飾されているペプチド、
    （ｃ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
    （ｄ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
    （ｅ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
    （ｆ）オバトクラックス、
    （ｇ）ＴＷ３７、
    （ｈ）ＴＷ３７の類似体又は類似体、
    （ｉ）（−）ゴシポール、
    （ｊ）ゴシポール誘導体、
    （ｋ）イソキサゾリジン誘導体、
    （ｌ）Ａ−３８５３５８、
    （ｍ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
    （ｎ）ＡＢＴ−７３７、
    （ｏ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
    （ｐ）ＡＢＴ−２６３、
    （ｑ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
    （ｒ）ＴＭ−１２０６、及び、
    （ｓ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
    からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記医薬が、チロシンキナーゼインヒビター、ＪＡＫ２インヒビター、及びＳＴＡＴ５インヒビターからなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  9. チミジンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に対する抵抗性を付与する生殖系列欠失多型を有する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための医薬を調製するための方法であって、
    前記医薬が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を含む、
    上記方法。
  10. 悪性腫瘍が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 治療薬が、ジアンヒドロガラクチトール、及びジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  12. 治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１０に記載の方法。
  13. 生殖系列ＤＮＡ欠失多型が、ＢＨ３ドメインを欠くＢＩＭタンパク質のアイソフォームの発現をもたし、したがってアポトーシスの誘発を阻害するスプライス変異を引き起こし、
    生殖系列ＤＮＡ欠失多型が、ＢＩＭ遺伝子に位置する２９０３ｂｐの生殖系列ＤＮＡ欠失多型である、
    請求項９に記載の方法。
  14. 生殖系列ＤＮＡ欠失多型が、ＢＨ３ドメインを欠くＢＩＭタンパク質のアイソフォームの発現をもたし、したがってアポトーシスの誘発を阻害するスプライス変異を引き起こす、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記医薬が、治療有効量のＢＨ３ミメチックをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  16. ＢＨ３ミメチックが、
    （ａ）ペプチド、
    （ｂ）修飾されているペプチド、
    （ｃ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
    （ｄ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
    （ｅ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
    （ｆ）オバトクラックス、
    （ｇ）ＴＷ３７、
    （ｈ）ＴＷ３７の類似体又は誘導体、
    （ｉ）（−）ゴシポール、
    （ｊ）ゴシポール誘導体、
    （ｋ）イソキサゾリジン誘導体、
    （ｌ）Ａ−３８５３５８、
    （ｍ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
    （ｎ）ＡＢＴ−７３７、
    （ｏ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
    （ｐ）ＡＢＴ−２６３、
    （ｑ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
    （ｒ）ＴＭ−１２０６、及び、
    （ｓ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記医薬が、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  18. チロシンキナーゼインヒビターが、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、イマチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、及びダサチニブからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記医薬が、治療有効量のＪＡＫ２インヒビターをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  20. ＪＡＫ２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（ＡＧ４９０）、ルキソリチニブ、トファシチニブ、トファシチニブシトラート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ−１０１３４８）、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＡＺＤ１４８０）、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ３８７）、バリシチニブ、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリルアミド（ＷＰ１０６６）、Ｓ−ルキソリチニブ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ１０１２０９）、Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＥＰ３３７７９）、８−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン（ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５）、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（ＡＺ ９６０）、３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（ＬＹ２７８４５４４）、１−シクロプロピル−３−（３−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（ＡＴ９２８３）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＸＬ０１９）、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＧ１０１３４８）からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記医薬が、治療有効量のＳＴＡＴ５インヒビターをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  22. ＳＴＡＴ５インヒビターが、Ｎ’−（（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）ニコチノヒドラジド及びピモジドからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記医薬が、治療有効量のＳｒｃインヒビターをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  24. Ｓｒｃインヒビターが、ダサチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、Ｎ−ベンジル−２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＫＸ２−３９１）、ＣＧＰ７６０３０、及び４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍に罹患している対象における悪性腫瘍を処置するための医薬を調製するための方法であって、前記医薬が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される治療有効量の治療薬を含む、上記方法。
  26. 治療薬がジアンヒドロガラクチトールである、請求項２５に記載の方法。
  27. 悪性腫瘍が慢性骨髄性白血病である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記医薬が、ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤の治療有効量をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  29. ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更する薬剤である、請求項２８に記載の方法。
  30. ＡＨＩ１遺伝子又はＡＨＩ１タンパク質いずれかの発現又は活性を変更する薬剤が、ＡＨＩ１タンパク質の活性を阻害する薬剤である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記医薬が、
    （ａ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
    （ｂ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
    （ｃ）シスプラチン又は白金類似体との使用、
    （ｄ）アルキル化薬との使用、
    （ｅ）抗チューブリン薬との使用、
    （ｆ）代謝拮抗薬との使用、
    （ｇ）ベルベリンとの使用、
    （ｈ）アピゲニンとの使用、
    （ｉ）コルヒチン又はその類似体との使用、
    （ｊ）ゲニステインとの使用、
    （ｋ）エトポシドとの使用、
    （ｌ）シタラビンとの使用、
    （ｍ）カンプトテシンとの使用、
    （ｎ）ビンカアルカロイドとの使用、
    （ｏ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
    （ｐ）５−フルオロウラシルとの使用、
    （ｑ）クルクミンとの使用、
    （ｒ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
    （ｓ）ロスマリン酸との使用、
    （ｔ）ミトグアゾンとの使用、
    （ｕ）メイソインジゴとの使用、
    （ｖ）イマチニブとの使用、
    （ｗ）ダサチニブとの使用、
    （ｘ）ニロチニブとの使用、
    （ｙ）エピジェネティックモジュレーターとの使用、
    （ｚ）転写因子インヒビターとの使用、
    （ａａ）タキソールとの使用、
    （ａｂ）ホモハリングトニンとの使用、
    （ａｃ）ピリドキサールとの使用、
    （ａｄ）スピロゲルマニウムとの使用、
    （ａｅ）カフェインとの使用、
    （ａｆ）ニコチンアミドとの使用、
    （ａｇ）メチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンとの使用、
    （ａｈ）Ｒｈｏキナーゼインヒビターとの使用、
    （ａｉ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドとの使用、
    （ａｊ）アルキルグリセロールとの使用、
    （ａｋ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
    （ａｌ）ＡＴＲキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ａｍ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの使用、
    （ａｎ）エンドキシフェンとの使用、
    （ａｏ）ｍＴＯＲインヒビターとの使用、
    （ａｐ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ａｑ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとの使用、
    （ａｒ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターとの使用、
    （ａｓ）システインプロテアーゼインヒビターとの使用、
    （ａｔ）フェンフォルミンとの使用、
    （ａｕ）シンドビスウイルスベースのベクターとの使用、
    （ａｖ）Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックとの使用、
    （ａｗ）Ｒａｆキナーゼインヒビターとの使用、
    （ａｘ）核移行モジュレーターとの使用、
    （ａｙ）酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターとの使用、
    （ａｚ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
    （ｂａ）抗ＣＳ１抗体との使用、
    （ｂｂ）プロテインキナーゼＣＫ２のインヒビターとの使用、
    （ｂｃ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との使用、
    （ｂｄ）ヒストンデアセチラーゼインヒビターとの使用、
    （ｂｅ）カンナビノイドとの使用、
    （ｂｆ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストとの使用、
    （ｂｇ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬのインヒビターとの使用、
    （ｂｈ）Ｓｔａｔ３経路インヒビターとの使用、
    （ｂｉ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターとの使用、
    （ｂｊ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの使用、
    （ｂｋ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターとの使用、
    （ｂｌ）タキサンとの使用、
    （ｂｍ）ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターとの使用、
    （ｂｎ）アロマターゼのインヒビターとの使用、
    （ｂｏ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との使用、
    （ｂｐ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビターとの使用、
    （ｂｑ）ＣＣＲ９インヒビターとの使用、
    （ｂｒ）酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターとの使用、
    （ｂｓ）ペプチドミメチック大環状分子との使用、
    （ｂｔ）コラン酸アミドとの使用、
    （ｂｕ）置換オキサザホスホリンとの使用、
    （ｂｖ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との使用、
    （ｂｗ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との使用、
    （ｂｘ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との使用、
    （ｂｙ）置換ホスホロジアミデートとの使用、
    （ｂｚ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｃａ）ＣＯＸ−２インヒビターとの使用、
    （ｃｂ）シメチジン及びシステイン誘導体との使用、
    （ｃｃ）抗ＩＬ−６受容体抗体との使用、
    （ｃｄ）抗酸化剤との使用、
    （ｃｅ）チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターとの使用、
    （ｃｆ）ＰＡＲＰインヒビターとの使用、
    （ｃｇ）オーロラプロテインキナーゼインヒビターとの使用、
    （ｃｈ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの使用、
    （ｃｉ）ＣＤ１９結合剤との使用、
    （ｃｊ）ベンゾジアゼピンとの使用、
    （ｃｋ）トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとの使用、
    （ｃｌ）架橋二環式スルファミドとの使用、
    （ｃｍ）上皮成長因子受容体キナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｃｎ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの使用、
    （ｃｏ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との使用、
    （ｃｐ）サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｃｑ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターとの使用、
    （ｃｒ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターとの使用、
    （ｃｓ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との使用、
    （ｃｔ）ＡＫＴプロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｃｕ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンとの使用、
    （ｃｖ）ＨＳＰ９０モジュレーターとの使用、
    （ｃｗ）ＪＡＫキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｃｘ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｃｙ）ＰＤＥ４インヒビターとの使用、
    （ｃｚ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｄａ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｄｂ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との使用、
    （ｄｃ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターとの使用、
    （ｄｄ）ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストとの使用、
    （ｄｅ）腫瘍標的化スーパー抗原との使用、
    （ｄｆ）Ｐｉｍキナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｄｇ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターとの使用、
    （ｄｈ）アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターとの使用、
    （ｄｉ）Ｓｍｏアンタゴニストとの使用、
    （ｄｊ）ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストとの使用、
    （ｄｋ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとの使用、
    （ｄｌ）アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとの使用、
    （ｄｍ）癌ワクチンとの使用、
    （ｄｎ）ＪＡＫ２インヒビターとの使用、及び
    （ｄｏ）Ｓｒｃインヒビターとの使用
    からなる群から選択される治療薬をさらに含む、薬物の組合せである、請求項１、９、又は２５に記載の方法。
  32. 前記医薬が薬物コンジュゲート形態であり、薬物コンジュゲート形態が、
    （ａ）ポリマー系、
    （ｂ）ポリラクチド、
    （ｃ）ポリグリコリド、
    （ｄ）アミノ酸、
    （ｅ）ペプチド、
    （ｆ）多価リンカー、
    （ｇ）免疫グロブリン、
    （ｈ）シクロデキストリンポリマー、
    （ｉ）修飾されているトランスフェリン、
    （ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマー、
    （ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
    （ｌ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
    （ｍ）リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
    からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態である、請求項１、９、又は２５に記載の方法。
  33. ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍を処置するための、アルキル化ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する組成物であって、
    （ａ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又は修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
    （ｂ）（ｉ）治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
    （ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
    を含む組成物であって、非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
    （ｃ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
    （ｄ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
    （ｅ）非修飾のアルキル化ヘキシトール誘導体に比べて、ＴＫＩ抵抗性悪性腫瘍、又はＡＨＩ１遺伝子の変異若しくは調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
    からなる群から選択される代替を含む、上記組成物。
  34. ＴＫＩ−抵抗性悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有し、かつ、
    ＴＫＩへの抵抗性が、（１）少なくとも１つのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）の標的であるタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも１つの変異、又は（２）野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードする少なくとも１つのさらなる遺伝子の存在による、少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性によって特徴付けられ、前記医薬が、治療有効量のアルキル化ヘキシトール誘導体を含み、
    野生型若しくは変異状態のいずれかの、少なくとも１つのＴＫＩの治療効果に対する抵抗性を付与する生成物をコードするさらなる遺伝子がＡＨＩ−１であり、かつ
    少なくとも１つのＴＫＩに対する抵抗性が、ＴＫＩの標的であるＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質の一部であるＡＢＬ１タンパク質のキナーゼドメインにおける変異による、
    請求項３３に記載の組成物。
  35. ＡＨＩ１遺伝子の変異又は調節不全に付随する悪性腫瘍の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、請求項３３に記載の組成物。
  36. 組成物が、
    （ｉ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
    （ｉｉ）
    （ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
    （ｂ）不正ヌクレオシド、
    （ｃ）不正ヌクレオチド、
    （ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
    （ｅ）シグナル伝達インヒビター、
    （ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
    （ｇ）アルキル化薬、
    （ｈ）抗チューブリン薬、
    （ｉ）代謝拮抗薬、
    （ｊ）ベルベリン、
    （ｋ）アピゲニン、
    （ｌ）アモナフィド、
    （ｍ）ビンカアルカロイド、
    （ｎ）５−フルオロウラシル、
    （ｏ）クルクミン、
    （ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
    （ｑ）ロスマリン酸、
    （ｒ）ミトグアゾン、
    （ｓ）テトランドリン、
    （ｔ）ＪＡＫ２インヒビター、
    （ｕ）ＳＴＡＴ５インヒビター、及び
    （ｖ）Ｓｒｃインヒビター
    からなる群から選択される
    さらなる治療薬
    を含む薬物の組合せを含む、請求項３３に記載の組成物。
  37. （ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
    （ｂ）ＢＨ３ミメチック
    を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項３３に記載の組成物。
  38. ＢＨ３ミメチックが、
    （ｉ）ペプチド、
    （ｉｉ）修飾されているペプチド、
    （ｉｉｉ）ターピリジンベースのペプチドミメチック、
    （ｉｖ）テレフタルアミドベースのペプチドミメチック、
    （ｖ）ベンゾイル尿素ベースのペプチドミメチック、
    （ｖｉ）オバトクラックス、
    （ｖｉｉ）ＴＷ３７、
    （ｖｉｉｉ）ＴＷ３７の類似体又は誘導体、
    （ｉｘ）（−）ゴシポール、
    （ｘ）ゴシポール誘導体、
    （ｘｉ）イソキサゾリジン誘導体、
    （ｘｉｉ）Ａ−３８５３５８、
    （ｘｉｉｉ）Ａ−３８５３５８の類似体又は誘導体、
    （ｘｉｖ）ＡＢＴ−７３７、
    （ｘｖ）ＡＢＴ−７３７の類似体又は誘導体、
    （ｘｖｉ）ＡＢＴ−２６３、
    （ｘｖｉｉ）ＡＢＴ−２６３の類似体又は誘導体、
    （ｘｖｉｉｉ）ＴＭ−１２０６、及び、
    （ｘｉｘ）ＴＭ−１２０６の類似体又は誘導体
    からなる群から選択されるＢＨ３ミメチックである、請求項３７に記載の組成物。
  39. （ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
    （ｂ）ＡＨＩ１遺伝子の発現を変更し、又はＡＨＩ１タンパク質の活性を変更する薬剤
    を含む薬物の組合せを含んでいる、請求項３３に記載の組成物。
  40. 組成物がアルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ及び賦形剤を含み、賦形剤が
    （ｉ）マンニトール、
    （ｉｉ）アルブミン、
    （ｉｉｉ）ＥＤＴＡ、
    （ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、
    （ｖ）ベンジルアルコール、
    （ｖｉ）炭酸バッファー、及び
    （ｖｉｉ）リン酸バッファー
    （ｖｉｉｉ）ＰＥＧ
    （ｉｘ）ビタミンＡ、
    （ｘ）ビタミンＤ、
    （ｘｉ）ビタミンＥ、
    （ｘｉｉ）エステラーゼインヒビター、
    （ｘｉｉｉ）チトクロームＰ４５０インヒビター、
    （ｘｉｖ）多剤耐性（ＭＤＲ）インヒビター、
    （ｘｖ）有機樹脂、
    （ｘｖｉ）洗剤、
    （ｘｖｉｉ）ペリリルアルコール、又はその類似体、及び
    （ｘｖｉｉｉ）チャンネル形成型受容体のアクチベータ
    からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
  41. （ａ）アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、及び
    （ｂ） （ｉ）経口剤形、
    （ｉｉ）ナノ結晶、
    （ｉｉｉ）ナノ粒子、
    （ｉｖ）共溶媒、
    （ｖ）スラリー剤、
    （ｖｉ）シロップ剤、
    （ｖｉｉ）生体内分解性ポリマー、
    （ｖｉｉｉ）リポソーム、
    （ｉｘ）遅放出性注射用ゲル、
    （ｘ）ミクロスフェア、及び
    （ｘｉ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物
    からなる群から選択される、薬物送達系
    を含んでいる、請求項３３に記載の組成物。
  42. 前記治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、治療薬が、
    （ｉ）ポリマー系、
    （ｉｉ）ポリラクチド、
    （ｉｉｉ）ポリグリコリド、
    （ｉｖ）アミノ酸、
    （ｖ）ペプチド、
    （ｖｉ）多価リンカー、
    （ｖｉｉ）免疫グロブリン、
    （ｖｉｉｉ）シクロデキストリンポリマー、
    （ｉｘ）修飾されているトランスフェリン、
    （ｘ）疎水性、又は疎水性−親水性ポリマー、
    （ｘｉ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲート、
    （ｘｉｉ）荷電した架橋剤を組み入れる細胞結合剤とのコンジュゲート、及び
    （ｘｉｉｉ）リンカーによるβ−グルクロニドとのコンジュゲート
    からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態において組成物に存在する、請求項３３に記載の組成物。
  43. 治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体若しくは類似体であり、治療薬がプロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系が、
    （ｉ）酵素感受性エステル、
    （ｉｉ）二量体、
    （ｉｉｉ）シッフ塩基、
    （ｉｖ）ピリドキサール複合体、
    （ｖ）カフェイン複合体、
    （ｖｉ）一酸化窒素放出性プロドラッグ、
    （ｖｉｉ）線維芽細胞活性化タンパク質α切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグ、
    （ｖｉｉｉ）アシル化剤又はカルバミル化剤との反応のプロドラッグ、
    （ｉｘ）ヘキサノアートコンジュゲート、
    （ｘ）ポリマー−薬剤コンジュゲート、及び
    （ｋ）酸化還元活性化に供されるプロドラッグ
    からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
  44. 治療薬が、アルキル化ヘキシトール誘導体、修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体、又はアルキル化ヘキシトール誘導体若しくは修飾されているアルキル化ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであり、組成物が多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも１つさらに含んでおり、少なくとも１つのさらなる治療薬が、
    （ｉ）多剤耐性のインヒビター、
    （ｉｉ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
    （ｉｉｉ）選択的な酵素の特異的なインヒビター、
    （ｉｖ）シグナル伝達インヒビター、
    （ｖ）修復酵素のインヒビター、及び
    （ｖｉ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
    からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
  45. アルキル化ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体又は類似体からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
  46. アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項４５に記載の組成物。
  47. アルキル化ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールの誘導体又は類似体である、請求項４５に記載の組成物。
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