CN111863159B - 一种肿瘤免疫治疗疗效预测的列线图模型的建立方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤免疫治疗疗效预测的列线图模型及其建立方法，本发明通过对患者突变基因及临床特征数据的分析筛选，得到与免疫治疗相关性显著的因素，进一步构建得到相应的nomogram模型；本发明共提供了3种nomogram模型，适用于不同的非小细胞肺癌患者，辅助判断不同患者是否可继续接受治疗或选择换药；本发明的模型的简单、直观，易于推广应用，能够有效帮助临床医生对非小细胞肺癌患者接受免疫治疗入组时和开始治疗后阿特珠单抗免疫治疗进行精准的个体化评估，从而为患者带来更好的生存获益，对于非小细胞肺癌免疫治疗的有效应用具有重要价值。

Description

一种肿瘤免疫治疗疗效预测的列线图模型的建立方法
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种肿瘤免疫治疗疗效预测的列线图模型及其建立方法。
背景技术
据数据显示，肺癌是中国癌症发病率与死亡率最高的瘤肿，其中有75％-85％为非小细胞肺癌(NSCLC)。随着免疫治疗的迅速发展，免疫检查点抑制剂尤其是程序性死亡因子-1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)抑制剂已在非小细胞肺癌的治疗中取得突破性进展，改变了非小细胞肺癌治疗的格局。免疫治疗作为治疗肿瘤的新希望，将晚期非小细胞肺癌的5年生存率呈数倍提升。然而，其在未经选择人群中也只有15％-20％患者能从中获益，部分接受免疫治疗的患者中表现出对免疫治疗的无反应甚至严重的毒副作用。由此，优化免疫疗法的选择使用，精准预测性生物标志物的发现及其用药指导体系的建立具有重要的意义。
已研究显示，高肿瘤突变负担(TMB)的癌症患者更能从免疫治疗中获益。高TMB与一些肿瘤突变基因的改变有关，这些肿瘤突变基因可能具有预测免疫治疗疗效和长期生存的作用。同时，近年来基于血液的TMB(bTMB)指标逐渐成为预测非小细胞肺癌患者接受免疫治疗疗效的一种非侵入性方法。我们前期研究发现，基于bTMB可较为准确的预测接受阿特珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者PFS获益。然而，与bTMB相关的重要突变基因及其在接受免疫治疗的患者的预后作用在很大程度上是未知的。
由于bTMB相关的重要突变基因和接受免疫治疗的患者的预后在很大程度上是未知的。因此建立一种基于血的肿瘤突变基因和临床病理用于预测患者免疫治疗疗效的预测评分体系，对辅助临床精准免疫治疗、个体化用药具有极大的意义。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种可用于精准预测非小细胞肺癌患者接受免疫治疗疗效的模型及其构建方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测模型的构建方法，包括如下步骤：
S1、收集非小细胞肺癌患者基因突变和临床特征数据；
S2、将其中频繁突变的基因与患者的总生存期通过COX回归模型进行生存相关性分析，得到与非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的基因；
S3、将临床特征数据与患者的总生存期通过COX回归模型进行生存相关性分析，得到与非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的临床特征；
S4、将步骤S2筛选得到的基因与步骤S3筛选得到临床特征共同构建非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测的列线图模型。
作为本发明的优选实施方式，所述步骤S2中筛选得到的非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的基因为TP53、KEAP1和ATM。
根据FoundationOneCDx NGS检测结果对其中的EGFR野生型患者与EGFR 突变型患者数据进行COX回归分析，可得到TP53、KEAP1和ATM为非小细胞肺癌免疫治疗疗效显著相关的基因。
作为本发明的优选实施方式，所述步骤S3中筛选得到的非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的临床特征包括性别、种族、ECOG-PS评分、病理、肿瘤转移数目、肿瘤最长直径、PD-L1表达情况和最佳反应疗效。
作为本发明的优选实施方式，还包括通过用R软件中的survminer包运算得到截值点的步骤。
作为本发明的优选实施方式，还包括对所述模型进行验证的步骤。
本发明还要求保护根据所述方法构建的非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测模型。
作为本发明的优选实施方式，所述模型包括列线图，所述列线图包括列线图A、列线图B和列线图C；
所述列线图A中，第一行为分值标尺，分值范围为0～100；第二行为种族，若为亚裔9分，非亚裔50分；第三行为性别，女性38分，男性43分；第四行为病理，若为非肺腺癌30分，否则为75分；第五行为ECOG-PS，0对应标尺7 分，1对应标尺60分；第六行为肿瘤最长径，<100标尺对应30分，100～150 标尺对应65分，>150标尺对应100分；第七行为转移数目，1对应标尺20分， 2～3对应标尺39分，>3对应标尺56分；第八行为TP53，野生型对应标尺32 分，突变对应标尺50分；第九行为KEAP1，野生型对应标尺33分，突变对应标尺90分；第十行为ATM，突变对应标尺0分，野生型对应标尺46分；第十一行为总分值，范围为200～550，第十二行为总生存期大于1年的生存几率，范围为0.1～0.94，第十三行为总生存期大于2年的生存几率，范围为0.3～0.997；
所述列线图B中，第一行为分值标尺，分值范围为0～100；第二行为种族，若为亚裔5分，非亚裔50分；第三行为性别，女性39.5分，男性41分；第四行为病理，若为非肺腺癌27分，否则为77分；第五行为ECOG-PS，0对应标尺3分，1对应标尺60分；第六行为肿瘤最长径，<100标尺对应30分，100～150 标尺对应64分，>150标尺对应100分；第七行为转移数目，1对应标尺20分， 2～3对应标尺38分，>3对应标尺55分；第八行为PD-L1，TC3或IC3为20分，TC0/1/2和IC0/1/2为44分；第九行为TP53，野生型对应标尺30.5分，突变对应标尺50分；第十行为KEAP1，野生型对应标尺32分，突变对应标尺91分；第十一行为ATM，突变对应标尺0分，野生型对应标尺43分；第十二行为总分值，范围为200～550，第十三行为总生存期大于1年的生存几率，范围为0.1～0.94，第十四行为总生存期大于2年的生存几率，范围为0.3～0.997；
所述列线图C中，第一行为分值标尺，分值范围为0～100；第二行为列线图B总分，范围为200～550，200对应标尺19分，500对应标尺100分，期间分数平均分布；第三行为最佳疗效反应，CR为0分，PR为27分，SD为52分， PD为78分；第四行为总分值，范围为0～200，第五行为总生存期大于1年的生存几率，范围为0.015～0.99，第六行为总生存期大于2年的生存几率，范围为 0.05～1。
列线图A中，第二行至第十行为相关因素，不同因素状态对应标尺不同分值；第是一行总分为各因素得分总和，第十二行和第十三行与第十一行的总分值存在对应关系，根据不同的得分，投射至对应的位置，即为对应的生存率；列线图B、C同理。
作为本发明的优选实施方式，所述模型还包括风险值公式，所述列线图A 的风险值公式为：风险值A＝种族*0.41553+性别*0.05251+病理 *0.44735+ECOG*0.53756+肿瘤最长径*0.35022+转移数目*0.17601+TP53*0.17153+KEAP1*0.56826+ATM*(-0.45148)；所述列线图B的风险值公式为：风险值B＝种族*0.41809+性别*0.01707+病理 *0.46633+ECOG*0.54266+肿瘤最长径*0.33661+转移数目 *0.16735+PD-L1*0.23728+TP53*0.17940+KEAP1*0.55708+ATM*(-0.41585)；所述列线图C的风险值公式为：风险值C＝列线图B总分*0.9886+最佳疗效反应 *0.9514；各因素的分值根据上述的规则计算得到。
作为本发明的优选实施方式，所述模型包括最佳截值点。
作为本发明的优选实施方式，所述列线图A、列线图B、列线图C的最佳截值点分别为4.70、3.35及5.79。
根据各列线图的风险值计算公式可得到对应的风险值，将风险值和对应列线图的截值点进行比较，可以划分哪些患者是高死亡风险，哪些患者是低风险。如列线图A，若风险值小于4.70，则为低风险，否则为高风险。
截值点通过用R软件中的survminer包运算得到。
本发明还要求保护所述的模型在非小细胞肺癌用药指导中的用途。
本发明提供一种非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测模型及其构建方法，通过本发明的预测模型，可以对患者的血肿瘤突变基因、临床特征表现进行综合评价，减少因片面信息所带来的判断失误。一方面，当患者尚未接受免疫治疗时，可通过基于血肿瘤突变基因、临床特征的Nomogram A模型(患者因任何原因未进行PD-L1表达量检测时)和/或Nomogram B模型辅助预测该患者接受阿特珠单抗免疫治疗的疗效获益，进而判断该患者是否适合接受阿特珠单抗免疫治疗；另一方面，对于已经接受过阿特珠单抗免疫治疗的患者，可通用基于血肿瘤突变基因、临床特征及最佳疗效反应于一体的Nomogram C模型对患者进行长期疗效预测，辅助判断该患者是否可继续接受治疗或选择换药。本发明的模型的简单、直观，易于推广应用，能够有效让临床医生对晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗入组时和开始治疗后阿特珠单抗免疫治疗进行精准的个体化评估，为患者带来更好的生存获益，对于非小细胞肺癌免疫治疗的有效应用具有重要价值。
附图说明
图1为通过对患者的基因进行测序分析的结果；A为所有患者的基因测序分析结果；B为阿特珠单抗组患者的基因测序分析结果。
图2为筛选得到的基因与阿特珠单抗组患者的OS的相关性分析；A为TP53 与阿特珠单抗组患者的OS的相关性分析，B为KEAP1与阿特珠单抗组患者的 OS的相关性分析，C为ATM与阿特珠单抗组患者的OS的相关性分析。
图3为通过bTMB检测对相关基因的分析结果；A为TP53的bTMB的分析结果，B为KEAP1的bTMB的分析结果，C为ATM的bTMB的分析结果。
图4为本发明方法构建的列线图；A为列线图A，B为列线图B，C为列线图C。
图5为各列线图模型最佳风险截值点分析结果；A为列线图A的分析结果， B为列线图B的分析结果，C为列线图C的分析结果。
图6为列线图模型A的分析结果；A为在OAK队列的分析结果，B为在 POPLAR队列的分析结果，C为在OAK和POPLAR队列的分析结果。
图7为列线图模型A在OAK队列的决策曲线分析结果。
图8为列线图模型B、C在OAK队列的决策曲线分析结果；A为在队列1 的验证结果，B为在队列2的验证结果。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1一种非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测模型的构建
将1137名接受晚期二线或三线治疗的NSCLC患者(全队列)，其中包括 POPLAR II期试验(NCT01903993)的289例患者(POPLAR队列)和OAK III 期试验(NCT02008227)的850例患者(OAK队列)，根据PRISMA-IPD和TRIPOD 指南进行，患者被随机分配到阿特珠单抗组(POPLAR，N＝144；OAK，N＝425) 和多西他赛组(POPLAR，N＝143；OAK，N＝425)。
(1)血肿瘤突变基因筛选
抽取所有试验患者血液，用FDA批准的FoundationOneCDx NGS检测基因情况，在全队列患者中筛选出了包括TP53(50％)、LRP1B(31％)、DNMT3A (23％)、SPTA1(18％)、FAT3(18％)、KEAP1(14％)、NF1(13％)、MLL2 (12％)、STAG2(12％)、FAT1(11％)、TSC1(11％)、MLL3(10％)、SMARCA4 (9％)、EPHA6(9％)、PTPRD(9％)、KRAS(9％)、TET2(8％)、和PREX2(8％)在内的19个最频繁突变的基因(如图1)。且对阿特珠单抗组患者的基因进行FoundationOneCDx NGS检测，发现上述筛选得到的基因在阿特珠单抗组患者的基因中具有类似的基因突变频率(如图1B)。
对其中的EGFR野生型患者与EGFR突变型患者数据进行COX回归分析发现，TP53(HR＝1.44，95％CI：1.14-1.82，P＝0.002)、KEAP1(HR＝1.86，95％CI： 1.37-2.53，P<0.001)和ATM(HR＝0.65，95％CI：0.43-0.98，P＝0.038)的突变与阿特珠单抗组患者的OS获益显著相关，如图2。
另外，通过血肿瘤突变负荷(bTMB)检测发现，在阿特珠单抗组中TP53、KEAP1和ATM为野生型的患者具有更高的血肿瘤突变负荷(bTMB)(P值分别为<0.001、<0.001及0.014，如图3)。
综上可得，TP53、KEAP1和ATM这三个基因具有极大的非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测潜力。
(2)临床特征筛选
对患者包括性别、种族、ECOG-PS评分、吸烟与否、病理、年龄、PD-L1 表达情况、最佳疗效反应、肿瘤转移数目、肿瘤最长直径(SLD)和既往化疗线数等11个临床信息特征通过COX回归模型方法进行与阿特珠免疫组患者生存获益进行单变量分析，结果如表1。
表1临床信息特征进行与阿特珠单抗组患者生存分析结果
Figure BDA0002518643330000071
由表1结果可知，性别(P＝0.015)、种族(P＝0.004)、ECOG-PS评分(P＝0.000)、病理(P＝0.003)、PD-L1表达情况(以PD-L1表达量50％为界，P＝0.005)、最佳疗效反应(P＝0.000)、肿瘤转移数目(P＝0.000)及SLD(P＝0.000)是阿特珠单抗组患者获益存在显著差异的相关因素。
(3)免疫治疗疗效预测Nomogram模型构建
PD-L1表达对免疫治疗疗效预测效能已较为明确，而最佳疗效反应为患者接受治疗短期疗效指标之一，具有更强大的疗效预测效能。为了探究尚未明确的血肿瘤突变基因与其他临床特征的预测效能，故我们首先考虑由种族、性别、病理学诊断、ECOG-PS评分、SLD和肿瘤转移情况这6个临床特征与TP53、 KEAP1和ATM这3个血肿瘤突变基因，通过COX回归模型方法对OAK队列数据进行分析，共同构建得到列线图A(如图4A)。
其后，在Nomogram A模型的基础上添加PD-L1表达量(以50％为界)为预测因素，通过COX回归模型方法对OAK队列数据进行分析，进行构建得到列线图B(见图4B)。
最后，在Nomogram B模型的基础上考虑患者最佳疗效反应因素下，通过 COX回归模型方法OAK队列数据进行分析，进行构建得到列线图C模型(见图4C)。
进一步的，我们在列线图中通过截值点通过用R软件中的survminer包运算可确定各模型在预测患者OS获益风险分层的最佳截值点；其中，列线图A、列线图B、列线图C模型风险分层的最佳截值点分别为4.70、3.35及5.79(见图5)。
实施例2模型的验证与比较
(1)Nomogram A模型的验证与比较
应用Nomogram A模型根据OS的获益情况可将OAK队列(HR＝0.37,95％ CI：0.28-0.49，P<0.001，见图6A)、POPLAR队列(HR＝0.37，95％CI：0.18-0.66， P<0.001，见图6B)和全队列(HR＝0.42，95％CI：0.33-0.54，P<0.001，见图6C)患者划分为高风险组和低风险组。
通过校准曲线指数对Nomogram A模型的预测效能进行了图形化和定量的一致性评估，结果显示Nomogram A模型用于预测阿特佐利珠单抗组患者在 OAK队列(C指数为0.650)、POPLAR队列(C指数为0.669)和全队列(C指数为0.646)具有良好的预测效能。
通过绘制ROC曲线分析显示，Nomogram A模型对阿特珠单抗组患者的1 年、2年和3年OS预测在OAK队列(AUC＝0.694、0.721、0.733)、POPLAR 队列(AUC＝0.693、0.726、0.711)和全队列(AUC＝0.684、0.696、0.714)均具有较好的预测效能。利用DCA曲线分析发现(如图7A)，与bTMB预测效能相比，Nomogram A模型显示出更好的临床预测价值。
(2)Nomogram B、NomogramC模型的验证与比较
按照1:1的比例将OAK队列中阿特珠单抗组患者进行随机分配为验证队列 1和验证队列2进行内部验证。
应用Nomogram B模型可根据OS的获益情况将OAK队列患者划分为高风险组和低风险组(HR＝0.38,95％CI：0.29-0.50；P<0.001)。Nomogram B模型在OAK队列的C指数为0.650，1年、2年和3年的OS预测效能AUC值分别为0.701、0.738和0.756，且具有良好的临床预测有效性(见图7)。由于POPLAR 队列没有可用PD-L1信息用于验证Nomogram B模型，因此我们按照1:1的比例将POPLAR队列中阿特珠单抗组患者进行随机分配为验证队列1和验证队列 2进行内部验证。Nomogram B模型在验证组1(HR＝0.35，95％CI：0.24-0.51；P<0.001)和验证队列2(HR＝0.42，95％CI＝0.28-0.64，P<0.001)均可根据OS将患者分为低风险组和高风险组。验证队列1和验证队列2的C指数分别为0.670 与0.630。由ROC曲线分析显示，Nomogram B模型对验证队列1(AUC＝0.736、 0.728、0.778)和验证队列2(AUC＝0.668、0.746、0.746)在阿特组单抗组患者 1年、2年和3年OS均具有良好的预测效能。DCA分析结果显示，Nomogram B 模型在内部验证队列1和内部验证队列2中显示出比bTMB更好的临床预测价值(见图8)。
应用Nomogram C模型可根据OS的获益情况将OAK队列患者划分为高风险组和低风险组(HR＝0.19,95％CI：0.13-0.29，P<0.001)。同时，Nomogram C 模型在OAK队列达到了最高预测C指数为0.749，以及最高的1年、2年和3 年的OS预测效能AUC值分别为0.855、0.813和0.860，且具有最好的临床预测有效性(见图7)。同样地，我们对Nomogram C模型采取内部验证。在验证组 1(HR＝0.27,95％CI：0.16-0.45，P<0.001)和验证队列2(HR＝0.13,95％CI： 0.07-0.24，P<0.001)均可根据OS将患者分为低风险组和高风险组。验证队列 1和验证队列2的C指数分别为0.724与0.711。由ROC曲线分析显示， Nomogram C模型对验证队列1(AUC＝0.835、0.757、0.869)和验证队列2 (AUC＝0.882、0.874、0.874)在阿特组单抗组患者1年、2年和3年OS均具有良好的预测效能。DCA分析结果显示，Nomogram C模型在验证队列1和验证队列2中显示出最高的临床预测价值(见图8)。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (5)

1.一种肿瘤免疫治疗疗效预测的列线图模型的建立方法，其特征在于，所述建立方法包括如下步骤：
S1、收集非小细胞肺癌患者基因突变和临床特征数据；
S2、将其中频繁突变的基因与患者的总生存期通过COX回归模型进行生存相关性分析，得到与非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的基因；
S3、将临床特征数据与患者的总生存期通过COX回归模型进行生存相关性分析，得到与非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的临床特征；
S4、将步骤S2筛选得到的基因与步骤S3筛选得到临床特征共同构建非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测的列线图模型；
所述步骤S2中筛选得到的非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的基因为TP53、KEAP1和ATM；所述步骤S3中筛选得到的非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关的临床特征包括性别、种族、ECOG-PS评分、病理、肿瘤转移数目、肿瘤最长直径、PD-L1表达情况和最佳反应疗效；
所述方法还包括通过用R软件中的survminer包运算得到截值点的步骤和对所述模型进行验证的步骤；
所述模型包括列线图，所述列线图包括列线图A、列线图B和列线图C；所述列线图A、列线图B和列线图C的建立方法包括以下步骤：
（1）由种族、性别、病理学诊断、ECOG-PS评分、SLD和肿瘤转移情况这6个临床特征与TP53、KEAP1和ATM这3个血肿瘤突变基因，通过COX回归模型方法对OAK队列数据进行分析，共同构建得到列线图A；
（2）在列线图A模型的基础上添加PD-L1表达量为预测因素，所述PD-L1表达量以50%为界，通过COX回归模型方法对OAK队列数据进行分析，进行构建得到列线图 B；
（3）在列线图 B模型的基础上考虑患者最佳疗效反应因素下，通过COX回归模型方法OAK队列数据进行分析，进行构建得到列线图C模型；
所述列线图A中，第一行为分值标尺，分值范围为0~100；第二行为种族，若为亚裔9分，非亚裔50分；第三行为性别，女性38分，男性43分；第四行为病理，若为非肺腺癌30分，否则为75分；第五行为ECOG-PS，0对应标尺7分， 1对应标尺60分；第六行为肿瘤最长径，<100标尺对应30分，100~150标尺对应65分，>150标尺对应100分；第七行为转移数目，1对应标尺20分，2~3对应标尺39分，>3对应标尺56分；第八行为TP53，野生型对应标尺32分，突变对应标尺50分；第九行为KEAP1，野生型对应标尺33分，突变对应标尺90分；第十行为ATM，突变对应标尺0分，野生型对应标尺46分；第十一行为总分值，范围为200~550，第十二行为总生存期大于1年的生存几率，范围为0.1~0.94，第十三行为总生存期大于2年的生存几率，范围为0.3~0.997；
所述列线图B中，第一行为分值标尺，分值范围为0~100；第二行为种族，若为亚裔5分，非亚裔50分；第三行为性别，女性39.5分，男性41分；第四行为病理，若为非肺腺癌27分，否则为77分；第五行为ECOG-PS，0对应标尺3分， 1对应标尺60分；第六行为肿瘤最长径，<100标尺对应29分，100~150标尺对应64分，>150标尺对应100分；第七行为转移数目，1对应标尺20分，2~3对应标尺38分，>3对应标尺55分；第八行为PD-L1，TC3或IC3为20分，TC0/1/2和IC0/1/2为44分；第九行为TP53，野生型对应标尺30.5分，突变对应标尺50分；第十行为KEAP1，野生型对应标尺32分，突变对应标尺91分；第十一行为ATM，突变对应标尺0分，野生型对应标尺43分；第十二行为总分值，范围为200~550，第十三行为总生存期大于1年的生存几率，范围为0.1~0.94，第十四行为总生存期大于2年的生存几率，范围为0.3~0.997；
所述列线图C中，第一行为分值标尺，分值范围为0~100；第二行为列线图B总分，范围为200~550，200对应标尺19分，500对应标尺100分，期间分数平均分布；第三行为最佳疗效反应，CR为0分，PR为27分，SD为52分，PD为78分；第四行为总分值，范围为0~200，第五行为总生存期大于1年的生存几率，范围为0.015~0.99，第六行为总生存期大于2年的生存几率，范围为0.05~1。
2.如权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述模型还包括风险值公式，所述列线图A的风险值公式为：风险值A=种族*0.41553+性别*0.05251+病理*0.44735+ECOG*0.53756+肿瘤最长径*0.35022+转移数目*0.17601+TP53*0.17153+KEAP1*0.56826+ATM*(-0.45148)；所述列线图B的风险值公式为：风险值B=种族*0.41809+性别*0.01707+病理*0.46633+ECOG*0.54266+肿瘤最长径*0.33661+转移数目*0.16735+PD-L1*0.23728+TP53*0.17940+KEAP1*0.55708+ATM*(-0.41585)；所述列线图C的风险值公式为：风险值C=列线图B总分*0.9886+最佳疗效反应*0.9514。
3.如权利要求1~2任一项所述的建立方法，其特征在于，所述模型包括最佳截值点。
4.如权利要求3所述的建立方法，其特征在于，所述列线图A、列线图B、列线图C的最佳截值点分别为4.70、3.35及5.79。
5.如权利要求1~2、4任一项所述的建立方法在非小细胞肺癌用药指导中的用途。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112635066A (zh) * 2020-12-02 2021-04-09 中山大学孙逸仙纪念医院 一种放射性后组颅神经麻痹患者吸入性肺炎预测模型及其构建方法
CN112466464B (zh) * 2020-12-17 2023-07-04 四川大学华西医院 初诊转移性前列腺癌患者的预后预测模型及其建立方法和应用方法
CN113160965B (zh) * 2021-01-08 2023-11-17 福建医科大学附属第一医院 小肝癌早期复发概率预测模型的构建方法与预测方法
CN113409949B (zh) * 2021-06-26 2022-09-02 南方医科大学南方医院 基于器官转移谱的非小细胞肺癌免疫检查点抑制治疗疗效的预测模型的构建方法及其应用
CN113470782A (zh) * 2021-07-05 2021-10-01 复旦大学附属中山医院 初始不可切除肝细胞癌外科手术前的临床预后预测模型
CN115359912A (zh) * 2022-08-10 2022-11-18 山东大学第二医院 伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤预后模型

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1540350A2 (en) * 2002-09-18 2005-06-15 Baylor College Of Medicine Prognostic methods for patients with prostatic disease
CN104797267A (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
CN110993104A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 中国医科大学附属第一医院 肿瘤患者生存期预测系统

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2362958A2 (en) * 2008-10-31 2011-09-07 Abbott Laboratories Genomic classification of non-small cell lung carcinoma based on patterns of gene copy number alterations
EP2783017B1 (en) * 2011-11-25 2018-12-26 Integragen A method for predicting responsiveness to a treatment with an egfr inhibitor
CN107292127A (zh) * 2017-06-08 2017-10-24 南京高新生物医药公共服务平台有限公司 预测肺癌病人预后的基因表达分类器及其构建方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1540350A2 (en) * 2002-09-18 2005-06-15 Baylor College Of Medicine Prognostic methods for patients with prostatic disease
CN104797267A (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
CN110993104A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 中国医科大学附属第一医院 肿瘤患者生存期预测系统

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Racial differences in characteristics and prognoses between Asian and white patients with nonsmall cell lung cancer receiving atezolizumab: An ancillary analysis of the POPLAR and OAK studies;Jie Qian;《International Journal of Cancer》;20191003;第146卷(第11期);第3124-3133页 *
孙艺媛.非小细胞肺癌脑转移风险预测的诺模图评分模型应用探究.《临床肿瘤学杂志》.2019,第24卷(第10期), *
非小细胞肺癌脑转移风险预测的诺模图评分模型应用探究;孙艺媛;《临床肿瘤学杂志》;20191031;第24卷(第10期);第914-918页 *

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