KR102287752B1 - Ret 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
(식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, E, Ra, Rb, n 및 m은 본 명세서에서 주어진 의미를 가짐), 상기 화합물은 RET 키나제의 억제제 및는 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
(식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, E, Ra, Rb, n 및 m은 본 명세서에서 주어진 의미를 가짐), 상기 화합물은 RET 키나제의 억제제 및는 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국 가출원 연속 번호 62/566,030(2017년 9월 29일 출원); 62/531,690(2017년 7월 12일 출원); 62/491(2017년 4월 27일 출원); 62/447,849(2017년 1월 18일 출원); 및 62/406,275(2017년 10월 10일 출원)에 대한 이점을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입되어 있다.
본 개시내용은 형질감염 도중 재배열된 (RET) 키나제 억제를 나타내는 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 치료법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용한 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물에 관한 것이다.
RET는 몇 개의 조직 및 세포 유형의 정상 발달, 성숙 및 유지를 위해 필요한 티로신 키나제 상과에 속하는 단일-통과 막관통 수용체이다 (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). RET 키나제의 세포외 부분은 RET 세포외 도메인의 올바른 폴딩을 위해 필요한 리간드 결합 및 막곁 시스테인-풍부 영역에 관여된 4개의 칼슘-의존적 카드헤린-유사 반복을 함유하는 반면, 수용체의 세포질 부분은 2개의 티로신 키나제 서브도메인을 포함한다.
RET 신호전달은 뉴르투린 (NTRN), 아르테민 (ARTN) 및 페르세핀 (PSPN)을 또한 포함하는 신경교 세포주-유래된 신경친화성 인자 (GDNF) 계열 리간드 (GFL)의 가용성 단백질 그룹의 결합에 의해 매개된다 (Arighi 등, Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). 다른 수용체 티로신 키나제와 달리, RET는 직접적으로 GFL에 결합하지 않고 추가의 공-수용체를 요하지 않는다: 즉, 4개의 GDNF 계열 수용체-α (GFRα) 패밀리 일원 중 하나는 글리코실포스파티딜이노시톨 연결에 의해 세포 표면에 결박된다. GFL 및 GFRα 패밀리 일원은 차례로 RET에 결합하고 그리고 RET 신호전달이 발생하는, 지질 뗏목으로 공지된 콜레스테롤-풍부 막 서브도메인 안으로 이것을 모으는 2원 복합체를 형성한다.
리간드-공-수용체 복합체의 결합에 의해, 세포내 티로신 잔기 상의 RET 이량체화 및 자가인산화는 어댑터 및 신호전달 단백질을 모집하여 다중 다운스트림 경로를 자극한다. 이들 접촉 부위에 결합한 어댑터 단백질은 Ras-MAPK 및 PI3K-Akt/mTOR 신호전달 경로의 활성화 또는 RET-매개된 기능의 RET 하향조절에서 기능하는 유비퀴틴 리가제의 CBL 계열의 동원을 유발시킨다.
비정상적인 RET 발현 및/또는 활성은 상이한 암 및 위장 장애 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS)에서 실증되었다.
치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물은 RET 키나제의 억제제이며 질환 예컨대 증식성 질환 예컨대 암을 치료하는데 유용한 것이 이제 밝혀졌다.
따라서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 이 본 명세서에 제공된다:
식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, E, Ra, Rb, n 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 I의 약제학적 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체과 혼합하여 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 세포를, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET-관련된 질환 또는 장애을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하고/거나 특정 암과 관련된 전이를 억제시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS) 및/또는 IBS과 관련된 통증을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 화학치료적 처치를 포함하는 치료와 관련된 위장 장애, 예컨대 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 포함하는 암 환자에 대한 지지적 관리를 제공하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 요법에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 암을 치료하고/거나 특정 암과 관련된 전이를 억제시키는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명에서에 제공된다.
또한, 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 IBS과 관련된 통증의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 화학치료적 처치를 포함하는 치료와 관련된 위장 장애, 예컨대 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 포함하는 암 환자에 대한 지지적 관리를 제공하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, RET 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
또한, RET-관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 암을 치료하고/거나 특정 암과 관련된 전이를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 IBS과 관련된 통증의 치료용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 화학치료적 처치를 포함하는 치료와 관련된 위장 장애, 예컨대 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 포함하는 암 환자에 대한 지지적 관리를 제공하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, RET 키나제 활성의 억제용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, RET-관련된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 지를 결정하는 단계 (예를 들어, RET-관련된 암); 및 (b) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 것 (예를 들어, RET-관련된 암)으로 결정되면, 상기 환자에게 치료적 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계.
또한, 치료가 필요한 환자에서 암 (예를 들어, RET-관련된 암, 예컨대 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암)을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되고, 상기 조성물은 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가의 치료제는 암의 치료를 위해 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 별개의 조성물 또는 투약량으로서 제형화되고, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적이다. 또한, 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한, 암의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도가 본 명세서에 제공된다. 또한, 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 암의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
또한, 항암 약물에 대한 획득된 내성을 역전시키거나 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을, 항암 약물에 대한 획득된 내성을 발달시키거나 가질 위험에 처한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 항암 약물의 용량이 투여된다 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용량과 실질적으로 동일한 시간에 환자에게 투여된다).
또한, 개체에서 항암 약물에 대한 암 내성의 발달을 지연 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 개체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을, 항암 약물의 유효량의 투여의 전, 동안 또는 후에 투여하느느 것을 포함한다.
또한, 항암 약물에 대한 내성을 발달시킬 증가된 가능성을 가지고 있는 암이 있는 개체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은, 상기 개체에게 (a) 식 I의 화합물의 유효량을, (b) 항암 약물의 유효량의 투여의 전, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
또한 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암을 가지고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 제1 RET 억제제에 대한 암의 내성 (예를 들어, 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환, 및/또는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 증가시키고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 또 다른 항암 약물 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)의 투여 전, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
또한 RET-관련된 암을 가지고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 또 다른 항암 약물 (예를 들어, 제1 RET 키나제 억제제)의 전, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) IBS가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 IBS가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 것으로 결정된다면, 상기 환자에게 치료적 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계.
또한, 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되고, 상기 조성물은 IBS의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용 (a) 일반 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 IBS를 치료하는데 효과적이다. 또한, 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한, IBS의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도가 본 명세서에 제공된다. 또한, 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 IBS의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 또한 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있고; 당 업계에서 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 설명적이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참조문헌은 전체적으로 참고로 편입된다. 충돌할 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면과 청구항으로부터 분명하게 될 것이다.
식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 이 본 명세서에 제공된다:
식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CCH3, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 제로, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
B는 하기이고:
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨);
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(l) (R1R2N)C(=O)- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 또는
(m) hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고;
고리 D는 (i) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 (iii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리계이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고;
Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이고;
hetCycb는 4-6 원 복소환형 고리, 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 7-10 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 상기 각각의 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알콕시)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 및 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAra는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, hetAra는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2- (여기서, 상기 페닐은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 0 또는 1이고;
E는 하기이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록시,
(c) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(e) hetAr2C1-C6 알킬-,
(f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2-O-,
(i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임);
(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(n) R4R5NC(=O)-,
(o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(q) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬부는 OH, 하이드록시(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시 또는 NH2으로 선택적으로 치환됨),
(r) hetCyc5C(=O)-,
(s) R4R5NC(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(t) (C1-C6 알킬)SO2-;
(u) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(v) hetAr4C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(w) hetAr2-S(=O)-,
(x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,
(y) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(z) hetAr2SO2-,
(aa) Ar1,
(bb) hetAr2,
(cc) hetCyc5,
(dd) C1-C6 알콕시,
(ee) Ar1(C1-C6 알킬)-O-,
(ff) hetAr2(C1-C6 알킬)-O-,
(gg) hetAr2-O-C1-C6 알킬-,
(hh) Ar1(C1-C6 알킬)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(ii) hetAr2-S-,
(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(kk) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(ll) (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(mm) (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(nn) hetCyc5C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(oo) Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(pp) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, 그리고 r은 1, 2, 3 또는 4임),
(qq) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(rr) 
(여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), 또는
(ss) RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(tt) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)NRg- (여기서, 상기 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 및 독립적으로 치환됨),
(uu) (C1-C6 알킬)C(=O)NRgCH2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(vv) C1-C6 알킬)SO2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 하이드록시C1-C6 알콕시-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6 사이클로알킬)CH2-, (C3-C6 사이클로알킬)O-, (C3-C6 사이클로알킬)CH2O-, hetCyc7O-, Ph-O-, 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 각각의 상기 C3-C6 사이클로알킬 모이어티는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, OH 또는 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 Ar2, hetAr3, Ar2CH2-, hetCyc6-CH2-, 하이드록시C1-C6 알킬-, (C3-C6 사이클로알킬)CH2-, 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;
Ar2는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 및 RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar2는 고리 질소 원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐이고;
hetAr3는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이고;
hetAr4는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딘-4(1H)-오닐 또는 피리딘-2(1H)-오닐이고;
hetCyc6는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7 원 복소환형 고리이고; 그리고
hetCyc7는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7 원 복소환형 고리이다.
본 명세서에 이용된 복합 화학명에 대해, 치환체 기는 전형적으로, 그것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 메톡시에틸은 메톡시 치환체를 갖는 에틸 백본을 포함한다.
용어 "할로겐"은 -F (때때로 본 명세서에서 일명 "플루오로" 또는 "플루오로"), -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "C1-C3 알킬", "C3-C6 알킬", "C1-C6 알킬", 및 "C2-C6 알킬"은 1 내지 3, 3 내지 6, 1 내지 6, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 각각의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는 include, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 1 내지 3개의 수소 원자는 1 내지 3개의 플루오로 원자, 각각으로 대체된다. 그 예는 include, 비제한적으로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-및 트리플루오로에틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6 알콕시"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 알콕시 라디칼을 지칭하되, 상기 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 지칭하되 상기 탄소 원자 중 1개는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시 기로 치환된다. 그 예는 메톡시메틸 (CH3OCH2-) 및 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은용어 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시 라디칼을 지칭하되, 상기 탄소 원자 중 1개는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시 기로 치환된다. 그 예는 메톡시메톡시 (CH3OCH2O-) 및 에톡시메톡시 (CH3CH2O-CH2O-)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "하이드록시C1-C6 알킬" 및 "하이드록시C2-C6 알킬"은, 1 내지 6 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 각각의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 알킬 라디칼을 지칭하되, 상기 탄소 원자 중 1개는 하이드록시 기로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "디하이드록시C3-C6 알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C3-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 상기 2개의 수소 원자는 하이드록시 기로 대체되고, 단, 하이드록시 기는 동일한 탄소 상에 있지 않다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(R1R2N)C1-C6 알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 h R1R2N- 기로 치한되고, 상기 R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "hetAr1C1-C6 알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetAr1 기로 치환되고, hetAr1는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3-C6 사이클로알킬리덴 고리"은 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 포화 3-6 원 탄화수소 고리로부터 유래된 2가 C3-C6 사이클로알칸을 지칭하고, 그 예는, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 및 사이클로헥실리덴이다. n이 1, 2 또는 3인 하기 구조에 의해 예시적 방식으로 표시될 수 있다:
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 C3-C6 사이클로알킬 고리로 치환된다. 일 예는 사이클로부틸메틸이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(hetCyca)C1-C3 알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetCyca 기로 치환되되, hetCyca는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "Ar1C1-C6 알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 Ar1 기로 치환되고, Ar1는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어들 "hetAr2C1-C6 알킬"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetAr2 기로 치환되고, hetAr2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는, 탄소 원자에 이중 결합된 산소, 즉, =O를 의미한다. 예를 들어, 일 구현예에서 hetCyca를 언급할 때, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며 옥소로 치환된 4-6 원 복소환형 고리는, 예를 들어, 옥소로 치환된 피롤리디닐 고리 (예를 들어, 피롤리디노닐 고리)일 수 있고, 이는 하기의 구조로 표시될 수 있다:
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "스피로사이클릭 고리"은 공통의 단일 탄소 원자를 통해 스피로사이클릭 연결에 의해 연결된 2개의 고리를 갖는 기를 지칭하되, 각각의 고리는 4-7-원 고리 (공통의 탄소 원자를 포함함)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로스피로사이클릭"은 탄소 원자를 통해 스피로사이클릭 연결에 의해 연결된 2개의 고리를 갖는 기를 지칭하되, 각각의 고리는 4 내지 6개의 고리 원자 (1개의 고리 탄소 원자는 고리 둘 모두에 대해 공통임)를 가지며, 상기 고리 원자 중 하나는 질소 원자이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본 명세서의 화합물은 달리 구체화되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"은, 그 구조가 원자의 배열이 현저히 상이하지만, 용이하고 신속한 평형으로 존재하는 화합물을 지칭하고, 본 명세서에 제공된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있고, 그리고 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않음을 이해해야 한다.
본 명세서에 제공된 특정 화합물이 비대칭의 1개 이상의 중심을 함유할 수 있고 따라서 이성질체의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물에서, 또는 거울상이성질체으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
식 I의 특정 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CF이다. 특정 구현예에서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I의 특정 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 CF이다. 식 I의 특정 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CF이다. 특정 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I의 특정 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 N이다. 식 I의 특정 구현예에서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CF이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 H이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 Cl이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 CN이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 메틸이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 에틸이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 사이클로프로필이다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 수소이다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 2-에틸부틸, 네오펜틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 특정 구현예에서, B는 메틸 또는 에틸이다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 구현예에서, 상기 알킬부는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 2,3-디하이드록시프로필을 포함한다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C1-C6 알킬-이되, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. (R1R2N)C1-C6 알킬-의 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)이다. 특정 구현예에서, hetAr1는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. hetAr1C1-C3 알킬-의 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-이되, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 사이클로부틸메틸이다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이고, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이고, hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 hetCyca이되, hetCyc2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬-으로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C(=O)- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-이되, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
식 I의 특정 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I의 고리 D를 이제 언급할 때,
고리 D는 (i) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 (iii) 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리계이되, 상기 E 기는 고리 D의 임의의 고리 탄소 원자에 결합될 수 있고, 각각의 Ra는 고리 D의 임의의 고리 탄소 원자에 결합될 수 있고, 그리고 Rb는 고리 D의 임의의 고리 탄소에 결합될 수 있고, 단, E 기에 결합된 상기 고리 탄소 원자는 Ra 또는 Rb 중 단 하나로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 4-7 원 복소환형 고리이다. 어구 " 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는"은, 고리 D가 포화 단환형 4-7 원 복소환형 고리일 때, 상기 고리 질소 원자가 식 I의 고리 D에서 나타낸 질소 원자임을 의미한다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, n은 2. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로부터 선택된 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 4-6 원 복소환형 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 일 구현예에서, n은 제로이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, n은 2이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다.
식 I의 특정 구현예에서, 고리 D는 하기 구조를 갖는, 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 5-6 원 복소환형 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, n은 2. 일 구현예에서, Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2- (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH- (Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고; hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 5 원 복소환형 고리이다.
식 I의 특정 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로부터 선택된 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 4-6 원 복소환형 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 (a) 하이드록시, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH- (여기서 hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 비-제한적인 예는, 고리 D가 선택적으로 치환된 포화 4-7 원 복소환형 고리일 때, 하기 구조를 포함한다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 별표 E 기에 대한 부착점을 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기의 구조로 표시될 수 있는, 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 6 원 복소환형 고리이다:
식 중, n 및 m은 제로이고, 즉, 고리 D는 하기의 구조로 표시될 수 있다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; E는 (a) 수소, (b) 하이드록시, (c) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (d) Ar1C1-C6 알킬 (상기 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬, (f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1임), (n) R4R5NC(=O)-, (o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (r) hetCyc5C(=O)-, (s) R4R5NC(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (t) C1-C6 알킬)SO2-, (u) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (v) hetAr4C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (w) hetAr2-S(=O)-, (x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-, (y) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-, (z) hetAr2SO2-, (aa) Ar1, (bb) hetAr2, (cc) hetCyc5, (dd) C1-C6 알콕시, (ee) Ar1(C1-C6 알킬)-O-, (ff) hetAr2(C1-C6 알킬)-O-, (gg) hetAr2-O-C1-C6 알킬-, (hh) Ar1(C1-C6 알킬)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (ii) hetAr2-S-, (jj) Ar2SO2NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (kk) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (ll) (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (mm) (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (nn) hetCyc5C(=O)NRg-, (oo) Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), (pp) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, 그리고 r은 1, 2, 3 또는 4임), (qq) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), (rr) 
(여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), (ss) RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (tt) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)NRg- (여기서, 상기 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 및 독립적으로 치환됨), (uu) (C1-C6 알킬)C(=O)NRgCH2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (vv) C1-C6 알킬)SO2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH- (Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 Ar1, hetAr2, hetAra, hetCycb, hetCyc5, Rg, R3, R4, 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 치환체 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, Rb는 (a) 하이드록시, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-,(f) RcRdNCH2-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (k) hetCycbC(=O)NH-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; hetCycb 및 hetAra는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 (a) OH, (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이되, hetCycb는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)으로 선택적으로 치환됨), (e) RcRdN- 또는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기의 구조로 표시될 수 있는, 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 6-원 복소환형 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기의 구조로 표시될 수 있는, 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 단환형 6-원 복소환형 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH- (Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다. 일 구현예에서, Rb는 (a) OH, (c) hetCycbCH2- , (e) RcRdN- 또는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rb는 (c) hetCycbCH2- , (e) RcRdN- 또는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (k) R3C(=O)NRg (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1임), 또는 (n) R4R5NC(=O)- (여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1임)이고; 그리고 Ar1, hetAr2, Rg, R3, R4, 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 각각의 Ra는 C1-C6 치환체로부터 독립적으로 선택되고, Rb는 OH 또는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-임)이고; n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 m은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; E는 수소이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리임), (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, 고리 D는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, Rb는 OH 또는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C(=O)- 또는 PhCH2-임)이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 하이드록시이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-임)이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, Rb는 OH 또는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-임)이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고, Ra, Rb, n, 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬이되, 상기 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- 또는 (k) hetCycbC(=O)NH-이고; hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬이되, 상기 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, Rb는 OH이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이고; hetAra 및 hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이되, hetAr1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖고, 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 (a) 하이드록시, (e) RcRdN-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1O-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 할로겐, CN 및 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4 또는 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2O-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 하이드록시C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1NRg-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Ar1는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2NRg-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, hetAr2는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 R3C(=O)NRg-이되, R3 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rg는 수소이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1 및 n은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록시, hetCycbCH2-, RcRdN-, RcRdNCH2-, C1-C6 알콕시, (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이되, hetCycb, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN- 또는 RcRdNCH2-이되, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1C(=O)NRg-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 C1-C6 알콕시, hetCycbCH2- 또는 RcRdNCH2-이되, hetCycb, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdNCH2-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록실. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 hetAr2 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록시, hetCycbCH2-, RcRdNCH2-, C1-C6 알콕시, 또는 hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이되, hetCycb, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdNCH2-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 R4R5NC(=O)-이되, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2-, RcRdNCH2-, 또는 hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이되, hetCycb, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2-이되, hetCycb는 4-6 원 복소환형 고리, 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 7-10 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 상기 각각의 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, hetCycb는 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 및 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdNCH2-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1NRgC(=O)-이되, Ar1 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서 n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2NRgC(=O)-이되, hetAr2 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr1는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서 n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetCyc5C(=O)-이되, hetCyc5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서 n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 R4R5NC(=O)NRg-이되, R4, R5 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 으로 선택적으로 치환되고 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdNCH2-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg-이되, Ar1 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr4C(=O)NRg-이되, hetAr4 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2-S(=O)-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 5-6-원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)SO2-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2SO2-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 5-6-원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1 (여기서, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 OH이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2- (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환되거나 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 OH이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetCyc5이되, hetCyc5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 C1-C6 알콕시. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H이고, 그리고 Rd는 H이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)-O-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, 또는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2(C1-C6 알킬)-O-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 5-6-원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2-O-C1-C6 알킬-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 5-6-원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)NRg-이되, Ar1 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, R1는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2-S-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 5-6-원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar2SO2NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Ar2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, p는 0. 일 구현예에서, p는 1. 일 구현예에서, Ar2는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 및 RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Ar2는 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 하이드록시C1-C6 알킬이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetCyc5C(=O)NRg-이되, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임이고, 그리고 hetCyc5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetCyc5는 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdNCH2-이되, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Rc 및 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 비-제한 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임). 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (pp) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, 그리고 r은 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 
이되, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 
이되, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록시, C1-C6 알콕시- 또는 hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이되, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)NRg-이되, 상기 사이클로알킬은 선택적으로 및 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)C(=O)NRgCH2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 C1-C6 알킬)SO2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 어구 " 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는"은, 고리 D가 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리일 때, 식 I의 고리 D 에서 나타낸 1개의 고리 질소 원자는 질소 원자를 의미한다. 비-제한적인 예는 하기와 같은 고리를 포함한다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 비-제한적인 예는 하기의 구조를 포함한다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다
일 구현예에서, 고리 D는 하기의 구조를 갖는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 및 E는 으로부터 선택되고 (a) 수소, (b) 하이드록시, (f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시, (h) hetAr2O-, (j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (n) R4R5NC(=O)-, (o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이되, Ar1, hetAr2, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 수소이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-임)이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 하이드록시이다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2O-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 hetAr2는 C1-C6 알콕시 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2NH-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 및 C1-C6 알콕시, 할로겐 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 R3C(=O)NRg-이되, R3 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1C(=O)NH-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)NR'-이되, hetAr2 및 R'는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환된다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 R4R5NC(=O)-이되, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 Ar1NRgC(=O)-이되, Ar1 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고 할로겐, CN 및 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 hetAr2NRgC(=O)-이되, hetAr2 및 Rg는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리계이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이다. 어구 " 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는"은, 고리 D가 포화 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리계일 때, 상기 1개의 고리 질소 식 I의 고리 D에 나타낸 고리 질소 원자임을 의미한다. 일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 9 원 헤테로스피로사이클릭 고리계이다. 일 구현예에서, 고리 D는 7-아자스피로[3.5]노나닐 고리, 예를 들어, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일 고리이다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0이다.
일 구현예에서, 고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리계이고; 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서, n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2- (여기서, hetCycb는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 E는 수소이다. 일 구현예에서, 고리 D는 7-아자스피로[3.5]노나닐 고리, 예를 들어, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일 고리이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-임)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
일 구현예에서, 식 I는 식 I-A의 화합물을 포함하고, 식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 제로, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
B는 하기이고
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-이고, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 및는 으로 선택적으로 치환되고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 기;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-,
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨),
(l) (R1R2N)C(=O)- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 또는
(m) hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고;
고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고;
Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이고;
hetCycb는 4-6 원 복소환형 고리, 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 7-10 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 상기 각각의 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알콕시)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 및 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAra는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, hetAra는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 0 또는 1이고;
E는 하기이고
(a) 수소,
(b) 하이드록시,
(c) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(e) hetAr2C1-C6 알킬-,
(f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2O-,
(i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(n) R4R5NC(=O)-,
(o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(r) hetCyc5C(=O)-,
(s) R4R5NC(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(t) (C1-C6 알킬)SO2-;
(u) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(v) hetAr4C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(w) hetAr2-S(=O)-,
(x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,
(y) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(z) hetAr2SO2-,
(aa) Ar1,
(bb) hetAr2,
(cc) hetCyc5,
(dd) C1-C6 알콕시,
(ee) Ar1(C1-C6 알킬)-O-,
(ff) hetAr2(C1-C6 알킬)-O-,
(gg) hetAr2-O-C1-C6 알킬-,
(hh) Ar1(C1-C6 알킬)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(ii) hetAr2-S-,
(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(kk) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(ll) (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(mm) (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(nn) hetCyc5C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(oo) Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(pp) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, 그리고 r은 1, 2, 3 또는 4임),
(qq) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(rr) 
(여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), 또는
(ss) RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(tt) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)NRg- (여기서, 상기 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 및 독립적으로 치환됨),
(uu) (C1-C6 알킬)C(=O)NRgCH2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(vv) C1-C6 알킬)SO2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 하이드록시C1-C6 알콕시-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6 사이클로알킬)CH2-, (C3-C6 사이클로알킬)O-, (C3-C6 사이클로알킬)CH2O-, hetCyc7O-, Ph-O-, 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 각각의 상기 C3-C6 사이클로알킬 모이어티는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, OH 또는 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 Ar2, hetAr3, Ar2CH2-, hetCyc6-CH2-, 하이드록시C1-C6 알킬-, (C3-C6 사이클로알킬)CH2-, 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;
Ar2는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 및 RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 또는 Ar2는 고리 질소 원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐이고;
hetAr3는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이고;
hetAr4는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딘-4(1H)-오닐 또는 피리딘-2(1H)-오닐이고;
hetCyc6는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7 원 복소환형 고리이고; 그리고
hetCyc7는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7 원 복소환형 고리이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-A의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-A의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-A의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 하이드록시C2-C6 알킬- 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된다. 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록시, 또는 RcRdN-이되, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록시, 또는 RcRdN-이되, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 하이드록시, 또는 RcRdN-이되, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
식 I-A의 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다: 하기의 구조를 갖는 피페리딘-4-일 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다: 하기의 구조를 갖는 피페리딘-4-일 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다: 하기의 구조를 갖는 피페리딘-4-일 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기의 구조를 갖는 피페리딘-4-일 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기의 구조를 갖는 피페리딘-4-일 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기의 구조를 갖는 피페리딘-4-일 고리이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같음)이다.
일 구현예에서, 식 I는 식 I-B의 화합물을 포함하고, 식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 제로, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
B는 하기이고
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-이고, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 및는 으로 선택적으로 치환되고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 기;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-,
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-, 또는
(j) hetCyca;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 하이드록시C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고;
고리 D는 질소인 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬이고;
Rb는 하이드록시, 사이클로프로필, 또는 RcRdN- (여기서, Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-임)이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
m은 0 또는 1이고;
E는 하기이고
(a) 수소,
(b) 하이드록시,
(f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시,
(h) hetAr2O-,
(j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(n) R4R5NC(=O)-,
(o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임);
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 및 ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 Ar2, hetAr3 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;
Ar2는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 및 RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
hetAr3는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-B의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-B의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Rb 및 m은 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, n은 0이다. 일 구현예에서, n은 0 또는 1이고, 그리고 m은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n은 0이고, 그리고 m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다
식 I-B의 일 구현예에서, E는 R4R5NC(=O)-이되, R4 및 R5는 I-B에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Rb 및 m은 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 Ra, n, Rb 및 m은 식 I-A에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 E는 (n) R4R5NC(=O)-이되, R4 및 R5는 I-B에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타낸다; E는 (h) hetAr2O-, (j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; 그리고 Rb 및 m은 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타낸다; E는 (h) hetAr2O-, (j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; 그리고 Rb 및 m은 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C1-C6 알킬이되, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환되고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타낸다; E는 (h) hetAr2O-, (j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; 그리고 Rb 및 m은 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 H이다
일 구현예에서, 식 I는 식 I-C의 화합물을 포함한다:
식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 제로, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
B는 하기이고
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-이고, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 및는 으로 선택적으로 치환되고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 기;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-,
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 또는
(l) (R1R2N)C(=O)- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨);
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고;
Rb는 (a) 하이드록시, (b) 사이클로프로필, (c) hetCycbCH2-, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (e) RcRdN-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, (h) (C1-C4 알킬)-C(=O)NH- (여기서, 상기 알킬부는 hetCycb, hetAra, C1-C6 알콕시- 또는 R'R"N-으로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 알킬부는 R'R"N- 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (i) (R'R"N)C1-C6 알콕시(CH2)n- (여기서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임), (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-, (k) hetCycbC(=O)NH- 또는 (l) hetAraC(=O)NH-이고;
hetCycb는 4-6 원 복소환형 고리, 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, 또는 7-10 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 상기 각각의 고리는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알콕시)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 및 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAra는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, hetAra는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이고;
E는 하기이고
(a) 수소,
(b) 하이드록시,
(c) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(e) hetAr2C1-C6 알킬-,
(f) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2O-,
(i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(n) R4R5NC(=O)-,
(o) Ar1NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(p) hetAr2NRgC(=O)- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(r) hetCyc5C(=O)-,
(s) R4R5NC(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(t) (C1-C6 알킬)SO2-;
(u) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(v) hetAr4C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(w) hetAr2-S(=O)-,
(x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,
(y) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(z) hetAr2SO2-,
(aa) Ar1,
(bb) hetAr2,
(cc) hetCyc5,
(dd) C1-C6 알콕시,
(ee) Ar1(C1-C6 알킬)-O-,
(ff) hetAr2(C1-C6 알킬)-O-,
(gg) hetAr2-O-C1-C6 알킬-,
(hh) Ar1(C1-C6 알킬)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)-,
(ii) hetAr2-S-,
(jj) Ar2SO2NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(kk) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(ll) (C1-C6 알킬)NRgC(=O)O- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(mm) (C1-C6 알킬)NRgSO2- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임),
(oo) Q-NRh(C1-C3 알킬)C(=O)NRg- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(pp) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-이고, 그리고 r은 1, 2, 3 또는 4임),
(qq) 
(여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임),
(rr) 
(여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Q는 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)OC(=O)-임), 또는
(ss) RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임);
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서, 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 하이드록시C1-C6 알콕시-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6 사이클로알킬)CH2-, (C3-C6 사이클로알킬)O-, (C3-C6 사이클로알킬)CH2O-, hetCyc7O-, Ph-O-, 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 각각의 상기 C3-C6 사이클로알킬 모이어티는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, OH 또는 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 Ar2, hetAr3, Ar2CH2-, hetCyc6-CH2-, 하이드록시C1-C6 알킬-, (C3-C6 사이클로알킬)CH2-, 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;
Ar2는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 및 RgRhN- (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar2는 고리 질소 원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐이고;
hetAr3는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이고;
hetAr4는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딘-4(1H)-오닐 또는 피리딘-2(1H)-오닐이고;
hetCyc6는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7 원 복소환형 고리이고; 그리고
hetCyc7는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-7 원 복소환형 고리이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-C의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-C의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 하이드록시C2-C6 알킬- 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된다. 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-C의 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같다
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같다
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 Ar1, hetAr2 및 Rg는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같다
식 I-C의 일 구현예에서, Rb는 (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), (e) RcRdN-, 또는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, Rb는 hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, Rb는 RcRdN-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, Rb는 RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (e) RcRdN-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (e) RcRdN-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (e) RcRdN-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (이는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2- (여기서, hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, hetCycb는 OH, 플루오로, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (e) RcRdN-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (i) Ar1NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3, Rg, Ar1 및 hetAr2는 식 I-C에 대해 정의된 바와 같음)이고; Rb는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C(=O)-, 하이드록시C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (하이드록시C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (RkRlN)C1-C6 알킬- (여기서, Rk 및 Rl는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), RmRnNC(=O)C1-C6 알킬- (여기서, Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), PhCH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 hetCycc (여기서, hetCycc는 N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리임)이다.
일 구현예에서, 식 I는 식 I-D의 화합물을 포함하고, 식 중:
X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH 또는 CF; 및 A, B, E, Ra, Rb, m 및 n은 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-D의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-D의 일 구현예에서, B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이다.
식 I-D의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이다.
식 I-D의 일 구현예에서, E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이다.
식 I-D의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고; 그리고 E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이다.
식 I-D의 일 구현예에서, m은 1; 및 n은 0 또는 1이다.
식 I-D의 일 구현예에서, m은 1; 및 n은 0이다.
식 I-D의 일 구현예에서, m은 1; n은 0; 그리고 Rb는 하이드록시이다.
식 I-D의 일 구현예에서, m은 0; 및 n은 0 또는 1이다.
식 I-D의 일 구현예에서, m은 0; n은 0 또는 1이고; 그리고 Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-D의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고; E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 하이드록시이다. 일 구현예에서, m은 1이고, n은 0이고, 그리고 Rb는 하이드록시이다. 일 구현예에서, m은 0이고, n은 1이고, 그리고 Rb는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-D의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타낸다.
식 I-D의 일 구현예에서, A는 CN이고; B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고; E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, m은 1이고, n은 0이고, 그리고 Rb는 하이드록시이다. 일 구현예에서, m은 0이고, n은 1이고, 그리고 Rb는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-E의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (k) R3C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; Rb는 (c) hetCycbCH2-; 그리고 R3, A, B, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-E의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-E의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-E의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-E의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-E의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-F의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이고; Rb는 (a) 하이드록시, (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (e) RcRdN-이고; 그리고 X1, X1, X3, X4, A, B, Ar1, hetAr2, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-F의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, A는 CN이다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-F의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬 또는 하이드록시C2-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (a) 하이드록시이다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (d) RiRjNC(=O)CH2OCH2- (여기서, Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (e) RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
식 I-F의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (e) RcRdN-이되, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 알킬부는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, E는 (e) hetAr2C1-C6 알킬-이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-G의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임) 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Ar1, hetAr2, X1, X1, X3, X4, A 및 B는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-G의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-G의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-G의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-G의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-G의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 하이드록시C2-C6 알킬- 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된다. 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-G의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (C1-C6 알킬)C(=O)- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨)이다.
식 I-G의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-G의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이고, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-H의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임) 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p-이되, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Rb는 (a) 하이드록시, (c) hetCycbCH2-, (f) RcRdNCH2-, (g) C1-C6 알콕시-, 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이고; 그리고 Ar1, hetAr2, X1, X1, X3, X4, A, B, hetCycb, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-H의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-H의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (a) 하이드록시이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2-이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (f) RcRdNCH2-이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (g) C1-C6 알콕시-이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-I의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (n) R4R5NC(=O)-이고; Rb는 (c) hetCycbCH2-, (f) RcRdNCH2- 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이고; 그리고 X1, X1, X3, X4, A, B, hetCycb, Rc, Rd, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-I의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-I의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2-이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (f) RcRdNCH2-이다.
식 I-H의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 Rb는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-I의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (n) R4R5NC(=O)-이고; Rb는 (c) hetCycbCH2-, (f) RcRdNCH2-, 또는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이고; 그리고 X1, X1, X3, X4, A, B, R4, R5, hetCycb, Rc 및 Rd는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-I의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-I의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 Rb는 (c) hetCycbCH2-이다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 Rb는 (f) RcRdNCH2-이다.
식 I-I의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 Rb는 (j) hetCycb(C1-C3 알킬)OCH2-이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-J의 화합물을 포함한다:
식 중, E는 (n) R4R5NC(=O)-이고; Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 X1, X1, X3, X4, A, B, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-J의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-J의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-J의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-J의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬이다.
식 I-J의 일 구현예에서, B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-J의 일 구현예에서, B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
식 I-J의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬이다.
식 I-J의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-J의 일 구현예에서, B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬-이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-K의 화합물을 포함하되, E는 (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임) 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1이고, 그리고 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고; Ra는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 X1, X1, X3, X4, A, B, Ar1 및 hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-K의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-K의 일 구현예에서, B는 (a) 수소, (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨), (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨), 또는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (a) 수소.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨)이다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-K의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-이고, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-L의 화합물을 포함하되, E는 (g) Ar1O- 또는 (h) hetAr2-O-이고; 고리 D는 하기이다:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고; 그리고 X1, X1, X3, X4, A, B, Ar1 및 hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-L의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-L의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-L의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-L의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), (i) (hetCyca)C1-C3 알킬- 또는 (k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)이다.
식 I-L의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이고; 그리고 B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-L의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이고; 그리고 B는 (c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-L의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이고; 그리고 B는 (i) (hetCyca)C1-C3 알킬- 또는 (k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 I-M의 화합물을 포함한다ㅣ
식 중, E는 (k) R3C(=O)NRg (여기서, Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임)이고; Rb는 (a) 하이드록시이고; 그리고 X1, X1, X3, X4, R3, A 및 B는, 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-M의 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-M의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-M의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-M의 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬이다.
식 I-M의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (b) C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B는 (b) C1-C6 알킬이다.
식 I-M의 일 구현예에서, R3는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 C3-C6 사이클로알킬은 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, OH, 또는 R’R’’N- (여기서, R’ 및 R’’는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬임)으로 선택적으로 치환된다.
식 I의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 식 I의 화합물은 또한, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염은 아니고, 중간체 식 I의 화합물을 제조하고/거나 식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 그와 같은 화합물의 다른염을 포함한다. 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 모노하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 트리플루오로아세트산, 및 디-트리플루오로아세트산 염을 포함한다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 트리플루오로아세트산 및 디하이드로클로라이드 염을 포함한다.
식 I의 화합물 또는 이들의 염이 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 그와 같은 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함됨이 추가로 인정될 것이다. 예를 들어, 식 I의 화합물 및 이의 염은 불용매화된 형태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 및 기타 동종의 것과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 실시예 1-561의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물를 포함한다. 일 구현예에서, 실시예 1-561의 화합물은 유리 염기성 형태이다. 일 구현예에서, 실시예 1-561의 화합물은 디하이드로클로라이드, 및 트리플루오로아세트산 염이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물, 또는 이들의 염 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른성분 및/또는 이들로 치료되는 환자와 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립가능하다는 것을 지칭한다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 그와 같은 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 즉, 특히 식I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 원자는 자연발생 또는 합성으로 생산되거나, 천연 존재비 또는 동위원소로 풍부한 형태로 그 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 그리고 플루오로가 언급될 때, 18F, 19F 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 제공된 화합물은 따라서 또한, 1개 이상의 비-방사선 원자가 그것의 방사성 강화된 동위원소 중 하나에 의해 대체된, 방사성 화합물을 포함하여, 1개 이상의 원자의 1개 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 방사선표지 화합물은 치료제, 예를 들어, 암치료 제제, 연구 시약, 예를 들어, 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 조영제로서 유용하다. 방사성이든 아니든 본 명세서에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형체가 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
예시적 목적을 위해, 반응식 1-6은 본 명세서에서 제공된 화합물뿐만 아니라 핵심 중간체를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 부문을 참고한다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 비록 특정 개시 물질 및 시약이 반응식에서 묘사되고 하기에서 논의되었지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 개시 물질 및 시약이 쉽게 대체될 수 있다. 또한, 하기에 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물이 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
반응식 1은 화합물 12 (여기서, A는 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 일반 반응식을 도시한다.
화합물 2는 상업적으로 입수가능한 3-브로모-5-메톡시피리딘 (화합물 1)을, O-(메시틸설포닐)하이드록실아민으로 처리함으로써 수득된다. O-메시틸설포닐하이드록실아민은 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: Mendiola, J., 등, Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267. 화합물 2는 에틸 프로피올레이트과 반응되어 화합물 3A와 3B의 혼합물을 제공할 수 있고, 이는 전형적으로 각각 대략 2:1 내지 9:1의 비로 수득된다. 화합물 3A와 3B의 혼합물은 고온에서 48% HBr으로 처리되고, 이어서 재결정화 또는 크로마토그래피 정제를 수행하여, 화합물 4A를 소수 이성질체로서 및 화합물 4B를 주요 이성질체로서 단리할 수 있다. 단리 후, 화합물 4A는 POCl3으로 처리되어 화합물 5을 제공할 수 있다. 포르밀 기는 NH2OH을 사용하여 옥심 기로 전환되어 화합물 6을 제공할 수 있다. 옥심 기는 아세트산 무수물을 사용하여 니트로 기로 전환되어 화합물 7을 제공할 수 있다. 화합물 7의 메톡시 기는 화합물 7을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 하이드록시 기로 전환되어 화합물 8을 제공할 수 있다.
화합물 12 (여기서, B는 수소임)을 제조하기 위해, 화합물 12은 화합물 8을 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링시킴으로써 제조되어, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 고온에서 디옥산 중 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여 화합물 11a을 제공할 수 있다. 화합물 11a의 고리 D에 대한 보호기 P1는 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 11a를 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리함으로써 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 12 (여기서, B는 수소이고, 그리고 E는 수소임)를 제공할 수ㅜ 있다. 대안적으로, 탈보호된 고리 D는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 E 기를 도입함으로써 화합물 12 (여기서, B는 수소이고, 그리고 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 수소가 아님)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 12 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 11a는 미츠노부 반응 조건 (예를 들어, PPh3 및 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에서, 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-OH, 하이드록시C2-C6 알킬-OH, 디하이드록시C3-C6 알킬-OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-OH (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-OH, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-OH, (hetCyca)C1-C3알킬-OH, 또는 hetCyca-OH(여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 각각의 상기 시약은 보호기로 선택적으로 치환됨)와 반응되어, 화합물 11을 제공할 수 있다. 그 다음 화합물 12는 상기에 기재된 바와 같은 화합물 11로부터 제조될 수 있고, 이어서 존재하면 B에 대한 보호기의 제거가 수행될 수 있다.
화합물 12 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위한 대안적인 공정으로서, 화합물 9은 화합물 8을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X, 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, 또는 hetCyca-X (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)임)와, 적합한 염기 (예를 들어, 금속 알칼리 카보네이트, 예컨대 탄산칼륨)의 존재에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B 기가 1 또는 2개의 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)일 때, 화합물 9는 화합물 8을 C1-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환되고, 그리고 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl, 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 그 다음 화합물 11은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 9를 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음 화합물 12는 상기에 기재된 바와 같은 화합물 11로부터 제조되고, 이어서 존재하면 B에 대한 보호기의 제거가 수행될 수 있다.
반응식 2는 화합물 17 (여기서, A는 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, n, m 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 또 다른 일반 반응식을 도시한다.
B가 식 I에 대해 정의된 바와 같은 화합물 9 (예를 들어, 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조됨)은, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여 화합물 13 (여기서, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; L2는 이탈기 예컨대 트리플레이트 또는 할라이드이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링되어 화합물 14를 제공할 수 있다. 화합물 16은 적절한 SNAr 조건 하에서 (예를 들어, 선택적으로 염기 예컨대 K2CO3의 존재에서 그리고 고온에서) 화합물 14를 화합물 15과 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 화합물 15의 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 아미노 보호기는, 존재하면, 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 1을 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리하여 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 17 (여기서, E는 H임)을 제공할 수 있다.
대안적으로, E 기는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 화합물 17 (여기서, E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
반응식 3은 화합물 21 (여기서 A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, n, m 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 일반 반응식을 도시한다.
화합물 18은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)를 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (여기서 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과과 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 화합물 10의 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 화합물 19는 화합물 18을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
B가 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같을 때, 화합물 20은 화합물 19를 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, hetCyca-X 또는 hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-X와 반응시킴으로서 제조될 수 있되, R1, R2, hetAr1, 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B가 1 또는 2 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)일 때, 화합물은 화합물 19를 C1-C6 알킬-X (여기서 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl임), 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 화합물 21은 그 다음 화합물 20로부터 제조될 수 있다. 고리 D가 아미노 보호기를 갖는 치환체를 포함하면, 아미노 보호기는 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 20을 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리하여 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 21 (여기서, E는 H임)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 20의 E 기는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 화합물 21 (여기서, E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 기 B가 수소일 때, 화합물 21은 본 명세서에 기재된 탈보호 및 선택적인 작용화 단계에 따라 화합물 19로부터 제조될 수 있다.
반응식 4는 화합물 21 (여기서, A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, n, m 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적인 일반 반응식을 도시한다.
화합물 22는 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
기 B가 수소일 때, 화합물 19은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여 화합물 22를 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (여기서 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 화합물 10의 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 19로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 기 B가 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같을 때, 화합물 23은 화합물 22을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, hetCyca-X 또는 hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-X와 반응시킴으로서 제조될 수 있고, 상기 R1, R2, hetAr1, 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B가 1 또는 2 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)일 때, 화합물은 화합물 22를 C1-C6 알킬-X (여기서 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl임), 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 화합물 20은 반응식 3에서 기재된 바와 같이 화합물 23을 화합물 10과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 20로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 기 B가 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같을 때, 화합물 20은 미츠노부 반응 조건 (PPh3 및 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에서, 화합물 19를 그룹 예컨대 (C1-C6 알킬)OH, 적절하게 치환된 (C1-C3 알킬)OH, 적절하게 치환된 (C1-C6 알킬)OH, 또는 hetCycaOH (즉, 여기서 hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고 OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬으로 선택적으로 치환됨)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 20로부터 제조될 수 있다.
반응식 5는 화합물 21 (여기서, A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, n, m 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적인 일반 반응식을 도시한다.
화합물 22는 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
기 B가 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같을 때, 화합물 23은 화합물 22을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, hetCyca-X 또는 hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-X와 반응시킴으로서 제조될 수 있고, 상기 R1, R2, hetAr1, 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B가 1 또는 2 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)일 때, 화합물은 화합물 22를 C1-C6 알킬-X (여기서 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl임), 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 24은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 23을 화합물 13 (여기서, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; L2는 이탈기 예컨대 트리플레이트 또는 할라이드이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
기 B가 수소일 때, 화합물 24은 상기에 기재된 바와 같이 화합물 22를 화합물 13 와 직접 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 20은 적절한 SNAr 조건 하에서 (예를 들어, 선택적으로 염기 예컨대 K2CO3의 존재에서 그리고 고온에서) 화합물 24를 화합물 15 (여기서, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 15의 고리 D가 일차 또는 이차 고리 질소 원자를 갖는 치환체를 포함하면, 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호되고, 그리고 그 다음 아미노 보호기는 상기에 기재된 바와 같이 커플링에 후속하여 제거될 수 있다.
화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 20로부터 제조될 수 있다.
반응식 6은 화합물 31 (여기서, A는 Cl, 및 B이고, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, n, m 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 일반 반응식을 도시한다.
화합물 25는 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 26는 화합물 25를 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
기 B가 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같을 때, 화합물 27은 화합물 26을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, hetCyca-X 또는 hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-X와 반응시킴으로서 제조될 수 있고, 상기 R1, R2, hetAr1, 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B가 1 또는 2 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)일 때, 화합물은 화합물 26를 C1-C6 알킬-X (여기서 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl임), 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 28 (기 B가 메틸일 때), 29 (기 B가 수소일 때) 및 30 (기 B가 수소 이외의 것일 때)은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 25, 26 및 27, 각각을, 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (여기서, 고리 D, E, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 아미노 보호기는, 화합물 29 또는 30의 고리 D의 치환체에 대해 존재하면, 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 1을 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리하여 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 31 (여기서, E는 H임)을 제공할 수 있다.
대안적으로, E 기는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 화합물 31 (여기서, E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
반응식 1-6에 기재된 화합물 11, 11a, 16, 19, 20, 29 및 30의 E 기는 당해 분야의 숙련가에 잘 알려진 표준 화학을 사용하여 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) E 기(여기서 E는 수소를 제외하여 식 I에 대해 정의된 E 기들 중 임의의 것임)를 도입할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용화된"은, 일반 식 I의 화합물의 E 기가 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어 식 I의 화합물 (여기서, E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 수소 이외의 것임)을 제공하는 처리 단계를 지칭한다.
예를 들어, 아미드 유도체 (예를 들어, 여기서 E는 Ar1C(=O)NRg-, hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서, p는 0 또는 1임), 또는 R4R5NC(=O)NRg-임)은, 종래의 아미드 결합 형성 조건을 사용하여, 예를 들어 염기 (예를 들어, 아민 염기 예컨대 DIEA) 존재에서 적절한 용매 (예컨대 DCM)에서 화합물 11 (여기서, E는 -NH2임)을 카복실산 유도체 예컨대 산 염화물과 반응시켜서 작용화된 화합물 12를 제공하여 얻을 수 있다. 대안적인, 화합물 11 (여기서, E는 -NH2임)은 종래의 아미드 결합 형성 조건을 사용하여, 예를 들어 카복실산을 활성화제 (예를 들어, HATU)로 처리하고, 이어서 염기의 존재 ((예를 들어, 아민 염기 예컨대 DIEA)에서 적절한 용매 (예컨대 DMA)에서 화합물 11을 첨가하여 카복실산과 반응되어 작용화된 화합물 12를 제공할 수 있다. 동일한 화학은 화합물 11a, 16, 19, 20, 29 및 30과 함께 이용되어 작용화된 화합물 12, 17, 21 및 31을 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 우레아 유도체 (예를 들어, 여기서 E는 R4R5NHC(=O)NRg-임)은 적절한 염기 (예를 들어, DIEA)의 존재에서 화합물 11 (여기서, E는 -NH2임)을 식 R4R5N=C(=O) (여기서, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)를 갖는 화합물과 반응시켜서 제조되어, 작용화된 화합물 12를 제공할 수 있다. 동일한 화학은 화합물 11a, 16, 19, 20, 29 및 30과 함께 이용되어 작용화된 화합물 12, 17, 21 및 31을 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 유도체 (예를 들어, 식 중, E는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시, Ar1O- 또는 hetAr2O-임)은 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 하이드라이드)의 존재에서 적절한 용매 (예를 들어, 비양성자성 용매 예컨대 DMA)에서 화합물 11 (여기서, E는 하이드록시임)을 식 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, Ar1-X 또는 hetAr2-X (여기서, X는 할로겐임)을 갖는 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 동일한 화학은 화합물 11a, 16, 19, 20, 29 및 30과 함께 이용되어 작용화된 화합물 12, 17, 21 및 31을 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노 보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 작용기 상에서 수행되는 동안 아미노기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 기의 유도체를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 임의의 공정에서 사용하기에 적합한 보호기의 예는 카바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴기, 이민, 뿐만 아니라 원하는 아민 기를 재생시키기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 아미노 보호기의 비-제한적인 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카보닐 ("Boc"), 벤질옥시카보닐 ("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 ("Fmoc")이다. 이들 기, 및 다른 보호기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene, 등, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에 기재되어 있다.
따라서, 상기에 기재된 바와 같은 식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) E가 H이고, A가 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 커플링 하기 식을 갖는 상응하는 화합물 9
(식 중, B 는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 식 10을 갖는 상응하는 보로네이트 에스테르
(식 중, Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rx 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성하고, 그리고 고리 D, E, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플린 전에 아미노 보호기로 보호될 수 있음)와, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 커플링시키고, 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(b) A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 단, E는 수소가 아닌 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식의 상응하는 화합물을 작용화시키는 단계
(식 중, 고리 D, B, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 E1는 -NH2 또는 OH임); 또는
(c) A가 CN 및 B이고, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 식 14의 상응하는 화합물
(식 중, 고리 D, B, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 L2는 이탈기 예컨대 할로겐 또는 트리플레이트임)을, 식 15의 화합물
(식 중, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있음)과, 염기의 존재에서, 반응시키고, 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(d) E가 H이고, A가 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 및 고리 D는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 상응하는 식 14의 화합물
(식 중, L2는 이탈기 및 B이고, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 식 15의 화합물
(식 중, 고리 D, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 E는 수소이고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 커플링 전에 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있음)과, 염기의 존재에서, 커플링시키고, 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(e) A가 H이고, B가 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 상응하는 식 18의 화합물
(식 중, A는 H이고, B는 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 아미노 보호기로 보호될 수 있음)을, 알루미늄 삼염화물로 처리하여 화합물 19을 제공하고
선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(f) A가 H, 및 B이고, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해,
(i) 상응하는 식 18의 화합물
(식 중, A는 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 적절한 아미노 보호기로 보호될 수 있음)을, 알루미늄 삼염화물로 처리하여 화합물 19를 제공하는 단계
(ii) 화합물 19를, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬부는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, hetCyca-X 또는 hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-X (여기서, R1, R2, hetAr1, 및 hetCyca는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기임)과 반응시켜, 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(g) A가 H 또는 Cl이고, B는 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 커플링 a 하기 식의 화합물
(식 중, A는 H 또는 Cl임)을 식 10을 갖는 보로네이트 에스테르
(식 중, Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rx 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성하고, 그리고 고리 D, E, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 상기 커플링 전에 아미노 보호기로 보호될 수 있음)와, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서, 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(h) A가 H 또는 Cl이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식의 화합물
(식 중, A는 H 또는 Cl임)을, 식 10의 상응하는 보로네이트 에스테르 화합물
(식 중, Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rx 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성하고, 그리고 고리 D, E, X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 상기 커플링 전에 아미노 보호기로 보호될 수 있음)과, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 커플링시키고, 그리고 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 또는
(i) A가 H, 및 B이고, X1, X2, X3, X4, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 식 24의 화합물
(식 중, B, X1, X2, X3 및 X4는, 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 L2는 이탈기 또는 원자임)을, 식 15의 상응하는 화합물
(식 중, 고리 D, Ra, Rb, m, n, 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 고리 D가 RcRdN- (여기서, Rc 및 Rd 중 하나 또는 둘 모두는 수소임)인 Rb 치환체로 치환되면, Rb의 질소 원자는 아미노 보호기로 보호될 수 있음)과 커플링시키고, 선택적으로 이어서 존재하면 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계; 및
존재하면 임의의 추가 보호기를 제거하고, 그리고 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노 보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 작용기 상에서 수행되는 동안 아미노기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 기의 유도체를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 임의의 공정에서 사용하기에 적합한 보호기의 예는 카바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴기, 이민, 뿐만 아니라 원하는 아민 기를 재생시키기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 아미노 보호기의 비-제한적인 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카보닐 ("Boc"), 벤질옥시카보닐 ("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 ("Fmoc")이다. 이들 기, 및 다른 보호기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene, 등, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에 기재되어 있다.
하이드록시 기는, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, 등, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에서 기재된 바와 같이, 임의의 편리한 하이드록시 보호기로 보호될 수 있다. 그 예는 벤질, 트리틸, 실릴에테르, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
임의의 상기 방법에서 기재된 화합물 내 질소 원자는, 예를 들어, 문헌 [Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991]에서 기재된 바와 같이, 임의의 편리한 질소 보호기로 보호될 수 있다. 질소 보호기의 예는 아실 및 알콕시카보닐 기, 예컨대 t-부톡시카보닐 (BOC), 페녹시카보닐, 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다.
RET 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 실시예 A에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다. IC50 값는 표 5에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 강력하고 선택적인 RET 억제를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물은 관련된 키나제에 대해 최소 활성으로, KIF5B-RET 융합 및 V804M 게이트키퍼 돌연변이를 포함한, 야생형 RET 및 정선된 RET 돌연변이체에 대해 나노몰 효력을 나타낸다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 선택적으로 RET 키나제를 표적으로 한다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 키나제 또는 비-키나제 표적보다 선택적으로 RET 키나제를 표적으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 적어도 30-배 선택도를 나타낸다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 적어도 40-배 선택도; 적어도 50-배 선택도; 적어도 60-배 선택도; 적어도 70-배 선택도; 적어도 80-배 선택도; 적어도 90-배 선택도; 적어도 100-배 선택도; 적어도 200-배 선택도; 적어도 300-배 선택도; 적어도 400-배 선택도; 적어도 500-배 선택도; 적어도 600-배 선택도; 적어도 700-배 선택도; 적어도 800-배 선택도; 적어도 900-배 선택도; 또는 적어도 1000-배 선택도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 또 다른 키나제에 비해 RET 키나제에 대한 선택성은 세포 검정 (예를 들어, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 세포 검정)에서 측정된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 KDR 키나제 (예를 들어, VEGFR2)에 비해 RET 키나제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 게이트키퍼 돌연변이체 효력의 손실 없이 관측된다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비한 선택성은 KIF5B-RET의 억제에 비교할 때 적어도 10-배 (예를 들어, 적어도 40-배 선택도; 적어도 50-배 선택도; 적어도 60-배 선택도; 적어도 70-배 선택도; 적어도 80-배 선택도; 적어도 90-배 선택도; 적어도 100-배 선택도; 적어도 150-배 선택도; 적어도 200-배 선택도; 적어도 250-배 선택도; 적어도 300-배 선택도; 적어도 350-배 선택도; 또는 적어도 400-배 선택도)이다 (즉 본 화합물은 KDR보다 KIF5B-RET에 대해 더 강했다). 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 약 30-배이다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 적어도 100-배이다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 적어도 150-배이다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 적어도 400-배이다. 임의의 이론에 의한 구속됨 없이, 강력한 KDR 키나제 억제는 RET를 표적으로하는 멀티키나제 억제제 (MKI) 중에서 공통적인 특징으로 여겨지며 그와 같은 화합물로 관찰된 용량-제한 독성의 원천이 될 수 있다.
일부 구현예에서, V804M의 억제는 야생형 RET에 대해 관측된 것에 유사하였다. 예를 들어, V804M의 억제는 야생형 RET의 억제의 약 2-배 (예를 들어, 약 5-배, 약 7-배, 약 10-배) 이내였다 (즉 본 화합물은 야생형 RET 및 V804M에 대해 유사하게 강력하였다). 일부 구현예에서, 또 다른 키나제에 대한 야생형 또는 V804M RET 키나제의 선택성은 효소검정 (예를 들어, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 효소 검정)에서 측정된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 RET-돌연변이체 세포에 대해 선택적 세포독성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 그와 같은 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 RET 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 혈액 뇌 장벽을 치료적 유효량으로 가로지를 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, RET-관련된 암 예컨대 RET-관련된 뇌 또는 CNS 암)을 가지고 있는 환자의 치료는 상기 화합물의 환자에의 투여 (예를 들어, 경구 투여)를 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌 종양의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 높은 GI 흡수, 낮은 청소능, 및 약물-약물 상호작용에 대한 낮은 잠재성 중 1개 이상을 나타낸다.
식 I의 화합물은 RET-관련된 질환 및 장애, 예를 들어, 증식성 장애 예컨대 혈액 암 및 고형 종양을 포함한 암, 및 위장장애 예컨대 IBS와 같은, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 일시적 처방 수단을 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상결과는, 비제한적으로, 검출가능하든 또는 검출불가능하든 간에, 전체적으로 또는 부분적으로, 질환 또는 장애 또는 병태와 관련된 증상의 경감, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1개 이상의 증상)의 완화 또는 일시적 처방 및 (부분적이든 또는 전체적이든 간에) 차도를 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우에 기대된 생존에 비하여 연장된 생존을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되고, 포유 동물 예컨대 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험 및/또는 나타냈다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 (예를 들어, 관리기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같은) RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준으로의 암 (RET-관련된 암)을 갖는 것으로 확인되었거나 또는 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 (예를 들어, 관리기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같은) RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 갖는다. 상기 대상체는 (예를 들어, 관리기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 양성으로 확인된) RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 상기 대상체는 그의 종양이 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 여기서 종양은 관리기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인되었다). 일부 구현예에서, 상기 대상체는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 대상체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 갖는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 선택적으로 상기 임상 기록은 상기 대상체가 임의의 본 명세서에 제공된 조성물로 처리되어야 한다는 것을 나타낸다). 일부 구현예에서, 환자는 소아 환자이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료시에 21세 이하의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생후 1 개월까지); 영아 (1 개월에서 2세까지); 소아 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세 내지 21세 (최대 22세 생일까지이지만, 이를 포함하지는 않음))을 포함하는 다양한 하위모집단으로 추가로 분할될 수 있다. 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996]; 문헌 [Rudolph AM, 등 Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002]; 및 문헌 [Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994] 참조. 일부 구현예에서, 소아 환자는 생후로부터 생후 28일까지, 29 일령부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세 내지 21세 (최대 22세 생일까지이지만, 이를 포함하지는 않음)이다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 생후로부터 생후 28일까지, 29일령부터 1세 미만까지, 1개월령부터 4개월령 미만까지, 3개월령부터 7개월령 미만까지, 6개월령부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
특정 구현예에서, 식 I의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 질환 및 장애 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암)를 예방하는데 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "예방하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 본 명세서에서 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시, 재발 또는 전염의 예방을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "RET-관련된 질환 또는 장애"는 RET 유전자, RET 키나제 (또한 소위 본 명세서에서 RET 키나제 단백질), 또는 이들 중 임의의 (예를 들어, 1개 이상의) 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 (예를 들어, 본 명세서에서 기재된 RET 유전자, RET 키나제, RET 키나제 도메인, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 임의의 유형의 조절장애)와 관련되거나 또는 조절장애를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. RET-관련된 질환 또는 장애의 비-제한적인 예는, 예를 들어, 암 및 위장장애 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "RET-관련된 암"은 RET 유전자, RET 키나제 (또한 소위 본 명세서에서 RET 키나제 단백질), 또는 이들 중 임의의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애와 관련되거나 또는 조절장애를 갖는 암을 지칭한다. RET-관련된 암의 비-제한적인 예는 본 명세서에 기재되어 있다.
어구 "RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애"는 유전적 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 초래하는 RET 유전자, 야생형 RET 단백질에 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 RET 단백질의 발현을 초래하는 RET 유전자에서의 결실, 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 RET 단백질의 발현을 초래하는 RET 유전자에서의 돌연변이, 또는 야생형 RET 단백질에 비교할 때 RET 단백질에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 RET 단백질을 초래하는 RET mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전) 또는 RET 단백질의 과발현을 초래하는 RET 유전자 증폭 또는 세포에서 RET 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, RET 단백질의 구성적 활성 키나제 도메인)의 활성에서의 병원성 증가를 초래하는 세포 내 RET 유전자의 과발현을 초래하는 자가분비 활성을 지칭한다. 또 다른 예로서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 돌연변이를 포함하지 않는 RET 유전자에 의해 인코딩된 단백질에 비교할 때 구성적으로 활성이거나 또는 증가된 활성을 갖는 RET 단백질을 인코딩하는 RET 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 기능적 키나제 도메인을 포함하는 RET의 제1 부분, 및 파트너 단백질 (즉, RET가 아님)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 초래하는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나의 RET 유전자의 또 다른 비-RET 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적인 예는 표 2에 기재되어 있다. RET 키나제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)의 추가의 예는 RET 억제제 내성 돌연변이이다. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적인 예는 표 3 및 4에 기재되어 있다.
용어 "야생형" 또는 "야생-형"은 RET-관련된 질환, 예를 들어, RET-관련된 암을 갖지 않는 (그리고 선택적으로 또한 RET-관련된 질환을 전개하는 증가된 위험을 갖지 않는 및/또는 RET-관련된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되는 또는 RET-관련된질환, 예를들어, RET-관련된 암을 갖지 않는 (그리고 선택적으로 또한 RET-관련된 질환을 전개하는 증가된 위험을 갖지 않는 및/또는 RET-관련된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, RET 유전자 또는 RET mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, RET 단백질)을 기술한다.
용어 "관리 기관"은 해당 국가에서의 약제학적 제제의 의료적 용도의 승인을 위한 국가의 기관을 지칭한다. 예를 들어, 관리 기관의 비-제한적인 예는 미국 식품의약품국 (FDA)이다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 암 (예를 들어, RET-관련된 암)을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 a) 상기 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 융합 단백질을 포함한다. RET 유전자 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 융합 단백질는 KIF5B-RET이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 포함한다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적인 예는 표 2에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다: i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)는 혈액 암이다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)은 고형 종양이다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)는 폐암 (예를 들어, 소세포 폐 암종 또는 비-소세포 폐 암종), 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 폐 선암종, 세기관지 폐 세포 암종, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암 (예를 들어, 전이성 결장직장암), 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 염증성 근섬유모세포 종양, 또는 자궁경부암이다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)은 하기의 그룹으로부터 선택된다: 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 청소년의 암, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 별아교세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌간 신경아교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 미공지된 원발성 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아기 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 담도암, 관상피내 암종, 배아 종양, 자궁내막 암, 뇌실막세포종, 식도암, 비강신경교세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간외 담도암, 안암, 나팔관 암, 뼈의 섬유질 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 유암종, 위장 간질성 종양 (GIST), 생식세포 종양, 임신성 융모성 질환, 신경아교종, 모발 세포 종양, 모발 세포 백혈병, 두경부 암, 심장 암, 간세포 암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두 암, 안구내 흑색종, 소도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두 암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 뼈의 섬유질 조직구종, 뼈암종, 흑색종, 머켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평상피 목 암, 정중선 관 암종, 입 암, 다중 내분비 신조직형성 증후군, 다발성 골수종, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 골수 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동 암, 비인두 암, 신경교세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강 암, 구순암, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두 암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 일차 복막 암, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액샘 암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 편평상피 세포 암종, 편평상피 목 암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 인후두암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 이행 세포 신우 및 요관의 암, 미공지된 원발성 암종, 요도 암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 윌름스 종양.
일부 구현예에서, 혈액 암 (예를 들어, RET-관련된 암인 혈액 암)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 소위 호지킨 림프종), 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 만성 중성구 백혈병 (CNL), 급성 미분화된 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 유년 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증 (AML/TMDS)를 갖는 AML, 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDSs), 골수증식성 장애 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM). 혈액 암의 추가 예는 골수증식성 장애 (MPD) 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 필수적인 혈소판감소증 (ET) 및 특발성 일차 골수섬유증 (IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 일 구현예에서, 혈액 암 (예를 들어, RET-관련된 암인 혈액 암)는 AML 또는 CMML이다.
일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)은 고형 종양이다. 고형 종양 (예를 들어, RET-관련된 암인 고형 종양)의 예는, 예를 들어, 갑상선암 (예를 들어, 유두상 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종, 소세포 폐 암종), 췌장암, 관상 암종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 두경부 종양, 신경교세포종, 및 흑색종을 포함한다. 참고, 예를 들어, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186.
일부 구현예에서, 상기 암은 폐암, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 RET-관련된 암을 치료하는데 유용하다.
따라서, RET-관련된 암, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 예시적인 RET-관련된 암 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단 또는 확인된 환자를 치료하는 방법이 본 명세세에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
RET 키나제, RET 유전자, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, 1개 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 종양 형성에 기여할 수 있다. 예를 들어, RET 키나제, RET 유전자, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제, RET 유전자, 또는 RET 키나제 도메인의 전좌, 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이일 수 있다. 전좌는 RET 키나제 도메인을 포함한 전좌를 포함할 수 있고, 돌연변이는 RET 리간드-결합 부위를 포함한 돌연변이를 포함할 수 있고, 그리고 증폭은 RET 유전자의 것일 수 있다. 다른 조절장애는 또한 종양형성에 기여할 수 있는 RET mRNA 스플라이스 변이체 및 RET 자가분비/주변분비 신호전달을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제의 과발현 (예를 들어, 자가분비 활성화를 초래함)을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 예를 들어, 키나제 도메인 부분, 또는 키나제 활성을 나타낼 수 있는 부분을 포함하여, RET 유전자 또는 이들의 부분을 포함하는 염색체 분절에서의 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 유전자 융합을 초래하는 1개 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 발현된 단백질이 비-RET 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이고 최소의 기능적 RET 키나제 도메인을 포함하는 유전적 전좌의 결과이다.
RET 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 도시되어 있다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제에서의 1개 이상의 결실 (예를 들어, 위치 4에서 아미노산의 결실), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제 도메인의 구성적 활성을 초래하는, RET 키나제로부터의 1개 이상의 잔기의 결실을 포함한다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제에 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 2에 열거된 점 돌연변이 참고).
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제에 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 2a에 열거된 점 돌연변이 참고).
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 (야생형 RET 키나제에 비교하여) 결실된 적어도 하나의 잔기를 갖는 RET의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 초래하는 RET mRNA에서의 스플라이스 변형을 포함한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 "RET 키나제 억제제"는 RET 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 키나제 억제제는 RET 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제1 RET 키나제 억제제" 또는 "제1 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제2 RET 키나제 억제제" 또는 "제2 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 제1 및 제2 RET 억제제 둘 모두가 본 명세서에 제공된 방법내에 존재할 때, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 상이하다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제에 비교시, 1개 이상의 아미노산이 삽입되거나 또는 제거된 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 1개 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에, 수득한 RET 키나제는 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나제에 비교시, 1개 이상의 제1 RET 키나제 억제제(들)에 의해 그것의 인산전달효소 활성의 억제에 대해 보다 내성이 있다. 그와 같은 돌연변이는, 선택적으로, (예를 들어, 특정한 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하지 않는 암세포 또는 종양에 비교시) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 RET 키나제를 갖는 암세포 또는 종양의 감수성을 감소시키지 않는다. 그와 같은 구현예에서, RET 억제제 내성 돌연변이는, 제1 RET 키나제 억제제의 존재에서 있을 때, 동일한 제1 RET 키나제 억제제의 존재에서 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 RET 키나제에 비교시, ATP에 대해 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 제1 RET 키나제 억제제에 대해 증가된 KD 중 1개 이상을 갖는 RET 키나제를 초래할 수 있다.
다른 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환을 갖고, 그리고 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나제에 비교시, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 증가된 내성을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 그와 같은 구현예에서, RET 억제제 내성 돌연변이는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재에서, 동일한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재에서 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 RET 키나제에 비교시, 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 1개 이상을 갖는 RET 키나제를 초래할 수 있다.
RET 억제제 내성 돌연변이의 예는, 예를 들어, 비제한적으로 게이트키퍼 잔기, P-루프 잔기, DFG 모티프 내 또는 근처의 잔기, 및 ATP 틈 용매 프런트 아미노산 잔기를 포함한, RET 키나제의 3차 구조에서의 ATP 결합 부위 내 또는 근처에서의 점 돌연변이, 삽입, 또는 결실을 포함할 수 있다. 이들 돌연변이 유형의 추가의 예는 비제한적으로 활성화 루프에서의 잔기, 활성화 루프 근처 또는 이와 상호작용하는 잔기, 활성 또는 불활성 효소 형태에 기여하는 잔기, C-나선 및 C-나선을 진행하는 루프에서 돌연변이, 결실, 및 삽입을 포함한 변화를 포함하여 효소 활성 및/또는 약물 결합에 영향을 미칠 수 있는 잔기에서의 변화를 포함한다. 변화될 수 있는 (그리고 RET 억제제 내성 돌연변이인) 특정 잔기는 또는 잔기 영역은 비제한적으로 인간 야생형 RET 단백질 서열 (예를 들어, 서열번호: 1)에 기초하여 표 3에 열거된 것들을 포함한다. RET 억제제 내성 돌연변이 위치의 추가의 예는 표 4에 나타나 있다. 이들 잔기에 대한 변화는 서열 내에 또는 측접하는 단일 또는 다중 아미노산 변화, 삽입 및 서열 내에 또는 측접하는 결실을 포함할 수 있다.
성숙한 인간 RET 단백질의 예시적인 서열 (서열번호: 1)
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 현존하는 약물 치료 (예를 들어, 다른 RET 키나제 억제제; 예를 들어, 제1 및/또는 제2 RET 키나제 억제제)에 조합한 투약이나 이에 대한 후속 조치 요법 중 어느 하나에 의해 (예를 들어, 제1 RET 억제제에 대해 증가된 내성, 예를 들어, 아미노산 위치 804에서의치환, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E, 및/또는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 초래하는) RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암을 전개하는 환자를 치료하는데 유용하다. 예시적인 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 본명세서에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 (제1 및 제2 RET 억제제에 대해 증가된 내성, 예를 들어, 아미노산 위치 804에서의치환, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E를 초래하는) 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 암을 치료하는데 유용하다. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적인 예는 표 3 및 4에 열거되어 있다.
RET의 종양 발생 역할은 먼저 여포성 갑상선 세포로부터 발생하고 그리고 가장 흔한 갑상선 악성종양인 유두상 갑상선 암종 (PTC)에서 기술되었다 (Grieco 등, Cell, 1990, 60, 557-63). PTC의 대략 20-30%는 RET 티로신 키나제 도메인에 구성적으로 발현된, 관련 없는 유전자의 5' 부분과 프로모터를 연결시키는 체세포 염색체 재배열 (전좌 또는 역전)이 있고 (Greco 등, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), 따라서 갑상선 세포에서 그것의 이소성 발현을 유도한다. 그와 같은 재배열에 의해 생성된 융합 단백질은 "RET/PTC" 단백질로 지칭된다. 예를 들어, RET/PTC 1은 통상적으로 유두상 갑상선 암종에서 발견되는 CCDD6과 RET 사이의 융합이다. 유사하게, RET/PTC3 및 RET/PTC4는 통상적으로 유두상 갑상선 암종에서 발견되는 ELE1과 RET의 융합이지만, RET/PTC3 및 RET/PTC4를 초래하는 융합 사건은 상이한 분자량을 갖는 상이한 단백질로 이어진다 (예를 들어, Fugazzola 등, Oncogene, 13(5):1093-7, 1996 참고). PTC와 관련된 일부 RET 융합은 "RET/PTC"로 지칭되지 않고, 대신에 그 내면의 융합 단백질로 지칭된다. 예를 들어, RET와 ELKS 및 PCM1 양자 사이의 융합은 PTC에서 발견되지만, 본 융합 단백질은 ELKS-RET 및 PCM1-RET로 지칭된다 (예를 들어, Romei and Elisei, Front. Endocrinol. (Lausanne), 3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012 참고). PTC의 발병에서 RET-PTC 재배열의 역할은 유전자도입 마우스에서 확인되었다 (Santoro 등, Oncogene, 1996, 12, 1821-6). 현재까지, 다양한 융합 파트너가 PTC 및 다른 암 유형으로부터 확인되어, 그 모두는 리간드-독립적인 RET 이량체화 및 구성적 키나제 활성을 포함하는 단백질/단백질 상호작용 도메인을 제공한다 (예를 들어, 표 1 참고). 최근에, RET 유전자 지도가 있는 10번 염색체에서 10.6 Mb 중심주변의 역전이 폐 선암종 환자의 약 2%에서 확인되어, 키메라성 유전자 KIF5B-RET의 상이한 변이체를 생성했다 (Ju 등, Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno 등, 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi 등, Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson 등, 2012, Nature Med., 18, 382-4). 융합 전사체는 고도로 발현되고 모든 수득한 키메라성 단백질은 동종이량체화를 매개하는 KIF5B의 이중나선 영역의 N-말단부, 및 전체 RET 키나제 도메인을 함유한다. 어느 RET 양성 환자도 다른 공지된 종양발생 변경 (예컨대 EGFR 또는 K-Ras 돌연변이, ALK 전좌)를 갖지 않아, KIF5B-RET 융합이 폐 선암종의 드라이버 돌연변이일 수 있다는 가능성을 지지한다. KIF5B-RET의 종양발생 잠재성은 본 융합 유전자를 배양 세포주에 형질감염시킴에 의해 확인되었다: RET-PTC 융합 단백질에서 관측된 것과 유사하게 KIF5B-RET는 구조적으로 인산화되어 BA-F3 세포의 NIH-3T3 전환과 IL-3 독립적인 성장을 유도한다. 그러나, 다른 RET 융합 단백질, 예컨대 인간 폐 선암종 세포주 LC-2/ad의 증식에서 핵심 역할을 하는 것으로 밝혀진 CCDC6-RET 융합 단백질이 폐 선암종 환자에서 확인되었다 (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). RET 억제제는 RET 재배열을 포함한 폐암을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다 (Drilon, A.E. 등 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). RET 융합 단백질은 또한 결장직장 암이 있는 환자에서도 확인되었다 (Song Eun-Kee, 등 International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
RET 서열의 재배열 이외에도, RET 원종양유전자의 기능 점 돌연변이의 획득은 또한 부여포성 칼시토닌-생산 세포로부터 발생하는 수질 갑상선 암종 (MTC) 에서 나타낸 바와 같이 종양발생 사건을 야기한다 (de Groot, 등, Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). MTC의 대략 25%는 RET의 생식계열 활성화 점 돌연변이에 의해 야기된 신경내분비 기관에 영향을 미치는 선천적 암 증후군의 그룹인 다중 내분비 신조직형성 2형 (MEN2)과 관련된다. MEN2 하위유형 (MEN2A, MEN2B 및 가족성 MTC/FMTC)에서 RET 유전자 돌연변이는 질환의 상이한 MTC 공격성 및 임상 징후를 한정하는 강한 표현형-유전자형 상관관계를 갖는다. MEN2A 증후군에서 돌연변이는 시스테인-풍부 세포외 영역에 위치한 6개의 시스테인 잔기 중 하나 (주로 C634)를 포함하여, 리간드-독립적인 동종이량체화 및 구성적 RET 활성화를 초래한다. 환자는 어린 나이 (5-25세에서 개시)에 MTC를 전개하며 크롬친화세포종 (50%) 및 부갑상선기능항진증을 일으킬 수 있다. MEN2B는 주로 키나제 도메인에 위치한 M918T 돌연변이에 의해 야기된다. 이 돌연변이는 그것의 단량체성 상태에서 RET를 구성적으로 활성화시키고 키나제에 의한 기질 인식을 변화시킨다. MEN2B 증후군은 MTC, 크롬친화세포종 (환자중 50%) 및 신경절신경종의 조기 발병 (< 1 년) 및 매우 공격적인 형태를 특징으로 한다. FMTC에서 유일한 질환 징후는 일반적으로 성인 나이에서 발생하는 MTC이다. 많은 상이한 돌연변이가 전체 RET 유전자에 걸쳐 검출되었다. 나머지 75%의 MTC 사례는 산발적이고 이들 중 약 50%가 RET 체세포 돌연변이를 가진다: 가장 빈번한 돌연변이는 MEN2B에서와 같이, 가장 공격적인 표현형과 관련된 M918T이다. RET의 체세포 점 돌연변이는 또한 다른 종양 예컨대 결장직장 암 (Wood 등, Science, 2007, 318, 1108-13) 및 소세포 폐 암종 (Jpn. J. CANCER Res., 1995, 86, 1127-30)에서 기술되어 있다.
RET 신호전달 성분은 일차 유방 종양에서 발현되고 유방 종양 세포주에서 에스트로겐 수용체-cc 경로와 기능적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌고 (Boulay 등, Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho 등, Oncogene, 2010, 29, 4648-57), 반면 GDNF 계열 리간드에 의한 RET 발현 및 활성화는 상이한 유형의 암 세포에 의한 신경주변 침습에서 중요한 역할을 할 수 있다 (Ito 등, Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil 등, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi 등, Cancer, 2002, 94, 167-74).
RET는 또한 에스트로겐 수용체-양성 종양에서 상대적으로 더욱 빈번한 발현으로, 침습성 유방암의 30-70%에서 발현된다 (Plaza-Menacho, I., 등, Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., 등, Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., 등, Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
RET 재배열의 확인은 결장직장암으로부터 확립된 PDX (환자-유래된 이종이식)의 서브셋에서 보고되었다. 결장직장암 환자에서 그와 같은 사건의 빈도가 정의되어 있지만, 이들 데이터는 이 적응증에서의 표적으로서 RET의 역할을 시사한다 (Gozgit 등, AACR Annual Meeting 2014). 연구는 RET 프로모터는 결장직장암에서 빈번하게 메틸화되며 RET 발현을 감소시킬 것으로 예상되는 이종접합성 미스센스 돌연변이는 5-10%의 경우에서 확인되며, 이는 RET가 산발적 결장암에서 종양 억제인자의 일부 특징을 가질 수 있음을 시사한다는 것을 나타냈다 (Luo, Y., 등, Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., 등, Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
현재 종양 진행 및 퍼짐에 연루될 수 있는 실질적인 수준의 야생형 RET 키나제를 발현하는 종양 유형의 수가 증가하고 있는 것으로 나타난다. RET는 관상 암종의 50-65%에서 발현되며, 전이성 및 더 높은 등급 종양에서는 발현이 더 빈번하다 (Ito, Y, 등, Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., 등, J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).
조혈 계통의 신생물에서, RET는 단구성 분화를 갖는 급성 골수 백혈병 (AML)에서뿐만 아니라 CMML에서 발현된다 (Gattei, V. 등, Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., 등, Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., CancerRes. 2006, 66, 6947-6954). 최근 연구는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이 있는 환자에서 RET를 포함하는 희귀한 염색체 재배열을 확인했다. CMML은 RAS 경로의 활성화로 이어지는 키메라성 세포질 종양단백질의 발현을 초래하는, 몇 개의 티로신 키나제의 재배열과 빈번하게 관련된다 (Kohlmann, A., 등, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). RET의 경우에 있어서, RET를 BCR (BCR-RET) 또는 섬유모세포 성장인자 수용체 1 종양유전자 파트너 (FGFR1OP-RET)와 연결시키는 유전자 융합은 조기 조혈 선조세포에서 형질전환하고 이들 세포의 성숙을, 아마 RET-매개된 RAS 신호전달의 개시를 통해 단구성 경로로 전이시킨다 (Ballerini, P., 등, Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
RET 발현은 또한 전립선암, 소세포폐암종, 흑색종, 신장세포암종, 및 두경부 종양을 포함한 몇 개의 다른 종양 유형에서 발생하는 것으로 밝혀졌다 (Narita, N., 등, Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., 등, Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., 등, Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
신경교세포종에서, GFL에 의한 RET 발현 및 활성화는 종양 세포 분화에서 역할을 하여, 잠재적으로 다른 신경친화성 인자 수용체와 협력하여 N-Myc를 하향 조절하며, 그 발현은 불량한 예후의 마커이다 (Hofstra, R. M., W., 등, Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216).
RET와 교차 반응하는 다중 표적화된 억제제가 공지되어 있다 (Borrello, M.G., 등, Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; 국제 특허 출원 번호 WO 2014/141187, WO 2014/184069, 및 WO 2015/079251).
따라서, 암으로 진단되거나 (또는 암을 가지고 있는 것으로 확인된) 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 테스트 또는 검정의 사용을 통해 또는 본 명세서에 기재된 검정의 비-제한적인 예 중 임의의 것을 수행하여 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 구현예에서, 테스트 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암이다. 예를 들어, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한 제공된는 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 상기 환자의 암이 RET-관련된 암인 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 암이 RET-관련된 암인 것으로 결정되면, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구현예는 추가로, 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 제1 RET 억제제로 이전에 치료되었거나, 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 환자는 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 테스트 또는 검정의 사용을 통해 또는 본 명세서에 기재된 검정의 비-제한적인 예 중 임의의 것을 수행하여 RET-관련된 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, 테스트 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암이다. 예를 들어, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
환자를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 또는 그의 약제학적 조성물을 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자에게 투여하는 (예를 들어, 구체적으로 또는 선택적으로 투여하는) 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예는 추가로, 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)을 투여하는 것을 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 제1 RET 억제제로 이전에 치료되었거나 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 환자는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, RET-관련된 암의 하나 이상의 증상을 나타내는 환자, 또는 RET-관련된 암을 발달시키는 상승된 위험을 가지고 있는 환자이다. 일부 구현예에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 또한, 이들 방법에서 사용될 수 있는 비제한적인 검정은 본 명세서에 기재되어 있다. 추가의 검정은 또한 당업계에서 공지되어 있다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하는 단계를 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는데 사용되는, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 또한 제공되고, 상기 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는, 환자가 RET-관련된 암을 가지고 있음을 확인한다. 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계를 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화의 용도가 또한 제공되고, 상기 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는, 환자가 RET-관련된 암을 가지고 있음을 확인한다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예는 추가로, 환자가 검정의 성능을 통해 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정되고, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 투여되어야 하는, 환자의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
치료가 필요한 환자 또는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암의 치료에 사용되는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 또한 제공된다. RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화의 용도가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 환자는 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트의 사용을 통해 RET-관련된 암를 갖는 것으로 확인 또는 진단된다. 본 명세서에서 제공된 바와 같이, RET-관련된 암은 본 명세서에서 기재되고 당업계에서 공지된 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 가지고 있는 것으로 확인 또는 진단되었다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 가지고 있는 환자일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는, 종양이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 환자일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET-관련된 암 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암)을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: a) 상기 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 융합 단백질을 포함한다. RET 유전자 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 융합 단백질는 KIF5B-RET이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 포함한다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적인 예는 표 2에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적인 예는 표 3 및 4에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, RET 억제제 내성 돌연변이는 V804M이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 암은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 대항 양성 종양이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 종양은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 종양 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 종양)을 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 임상 기록은, 환자가 본 명세서에 제공된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 조성물 중 1개 이상으로 치료되어야 함을 나타낸다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 암은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 대항 양성 종양이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 종양은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
환자를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있는 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화의 용도가 또한 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 구현예는 추가로, 하기를 포함할 수 있다: 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 확인된 환자의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 정보를 기록하는 단계. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 상기 방법은, 상기 대상체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 수준의 조절장애을 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 것을 포함한다. 본 방법은 또한, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이의 발현 또는 활성에서의 조절장애는 RET 융합 단백질 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 융합 단백질 중 임의의 것)의 발현을 초래하는 유전자 또는 염색체 전좌이다. 일부 구현예에서, RET 융합은 KIF5B-RET 융합 및 CCDC6-RET 융합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 상기 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 점 돌연변이의 1개 이상 중 임의의 것)이다. RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이는 예를 들어, 하기 아미노산 치환 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래할 수 있다: M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 임의의 조합)이다. 이들 방법의 일부 구현예는 추가로, 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 그와 같은 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 RET 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 혈액 뇌 장벽을 치료적 유효량으로 가로지를 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, RET-관련된 암 예컨대 RET-관련된 뇌 또는 CNS 암)을 가지고 있는 환자의 치료는 상기 화합물의 환자에의 투여 (예를 들어, 경구 투여)를 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌종양의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 화합물으느 하기 중 1개 이상의 치료에 사용될 수 있다: 신경아교종 예컨대 교모세포종 (다형상 교모세포종으로도 공지됨), 별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌실막세포종, 및 혼합된 신경아교종, 수막종, 수모세포종, 신경절교종, 신경집종 (신경집종), 및 두개인두종 (참고, 예를 들어, Louis, D.N. 등 Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)에서 열거된 종양). 일부 구현예에서, 뇌종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들어, 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 일반 식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나제 억제제로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 뇌종양은 전이성 뇌종양이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들어, 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 일반 식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나제 억제제로 이전에 치료되었다.
RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위해 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 구현예는 추가로, 상기 선택된 치료를 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 선택된 치료는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량의 투여를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예는 추가로, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 RET-관련된 암을 갖는 것으로서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자를 확인 및 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트의 사용을 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단되었다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암은 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 암이다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다.
환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이), 및 RET-관련된 암을 갖는 것으로서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자를 확인 또는 진단하는 단계. 일부 구현예는 추가로, 상기 선택된 치료를 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 선택된 치료는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다.
치료하기 위해 환자를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 본 방법은 RET-관련된 암을 가지고 있는 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암을 갖는 것으로 환자를 확인 또는 진단하는 단계는 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 RET-관련된 암을 갖는 것으로서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자를 확인 또는 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료를 선택하는 방법은 RET-관련된 암의 다양한 치료의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암이다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자로부터의 샘플을 사용하여, 환자가 RET 유전자, 또는 RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 사용된 검정은, 예를 들어, 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 브레이크 어파트 FISH 분석, 서던 블랏팅, 웨스턴 블랏팅, FACS 분석, 노던 블랏팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 검정은, 예를 들어, 적어도 하나의 표지된 핵산 탐침 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 전형적으로 수행된다. 검정은 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애을 검출하기 위해 당해 분야에서 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (참고, 예를 들어, 본 명세서에 인용된 참조문헌). 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 환자로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매된 생검 샘플)이다. 일부 구현예에서, 환자는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, RET-관련된 암의 1개 이상의 증상을 가지고 있는 환자, 및/또는 RET-관련된 암을 발달시키는 증가된 위험을 가지고 있는 환자이다.
의료 종양학의 분야에서, 암을 가지고 있는 각 환자를 치료하기 위해 상이한 치료 형태의 조합을 사용하는 것은 정상적인 실시이다 의료 종양학에서, 본 명세서에 제공된 조성물 외의 그와 같은 합동 치료 또는 요법의 다른 요소(들)은 예를 들어, 수술, 방사선요법, 및 화학치료제, 예컨대 키나제 억제제, 신호 형질도입 억제제 및/또는 단클론성 항체일 수 있다. 따라서 식 I의 화합물은 또한, 암 치료에 대한 아쥬반으로서 유용할 수 있고, 즉, 1개 이상의 추가의 요법 또는 치료제, 예를 들어 동일 또는 상이한 작용 기전에 의해 작동하는 화학치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)는 1개 이상의 추가의 요법 또는 치료적 (예를 들어, 화학요법적) 제제로부터 선택된 적어도 하나의 추가 치료제의 치료적 유효량과 함께 투여된다.
추가 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 다른 RET-표적화된 치료제 (즉 제1 및 제2개의 RET 키나제 억제제), 수용체 티로신 키나제-표적화된 치료제, 신호 형질도입 경로 억제제, 관문 억제제, 세포자멸사 경로의 조절제 (예를 들어 오바타클락스); 세포독성 화학치료제, 혈관신생-표적화된 요법, 면역요법을 포함하는 면역-표적화된 제제, 및 방사선요법.
일부 구현예에서, 다른 RET-표적화된 치료제는 RET 억제 활성을 나타내는 멀티키나제 억제제이다. 일부 구현예에서, 다른 RET-표적화된 치료적 억제제는 RET 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
RET-표적화된 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 알렉티닙, 아파티닙, 카보잔티닙 (XL-184), 도비티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 시트라바티닙 (MGCD516), 수니티닙, 소라페닙, 바탈라닙, 반데타닙, AUY-922 (5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-N-에틸-4-[4-(모폴리노메틸)페닐]이속사졸-3-카복사미드), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, GSK3179106, NVP-AST487 (1-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[4-[6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]옥시페닐]우레아), PZ-1, RPI-1 (1,3-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[(4-하이드록시페닐)메틸렌]-H-인돌-2-온), RXDX-105 (1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아), SPP86 (1-이소프로필-3-(페닐에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), 및 TG101209 (N-(1,1-디메틸에틸)-3-[[5-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-벤젠설폰아미드).
다른 RET 키나제 억제제의 추가 예는 하기에 기재될 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 9,150,517 및 9,149,464, 및 국제공개 번호 WO 2014075035 (이들 모두는 본 명세서에 편입된 참고로 편입됨)이다. 예를 들어, 일부 구현예에서 다른 RET 억제제는 식 I의 화합물:
(식 중, R1는 C6-C24알킬 또는 폴리에틸렌 글리콜임); 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 구현예에서, 다른 RET 억제제는 4-{5-[비스-(클로로에틸)-아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부티르산 도데실 에스테르이다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가 예는 하기에 기재된 것들을 포함한다: 국제공개 번호 WO 2016127074(이는 본 명세서에 참고로 편입됨)이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 다른 RET 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중, 고리 A 및 B 각각은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L1 및 L2는 결합, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C2-C6알케닐렌)-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R1)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-, -S(O)2-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-(C1-C6 알킬렌)-, 및-S(O)2-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 할로알킬렌, 및 헤테로알킬렌은 R' 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 RA 및 RB는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 하이드록시알킬은 Ra 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 RC 및 RD는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1,-S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1) -C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 Ra 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되거나; 또는 2개의 RC 또는 2개의 RD는, 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이 고리는 Ra 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 R1는 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 티오알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 Rb 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 R1는, 이들이 부착된 원자(들)과 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이 고리는 Rb' 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 시아노이되, 각각의 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 R' 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 R'는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬 또는 시아노이거나; 또는 2개의 R’는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
p 및 q 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 예를 들어, RET 억제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
일부 구현예에서, RET 억제제는 하기로 구성된 군로부터 선택된다: ABT-348 (N-[4-[4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일]페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아); 구조 
를 갖는 AD-57; AD-80 (1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-메틸페닐)-5-(티오펜-2-일)니코틴아미드); 아무바티닙 (MP470) (N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-(벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드); BPR1J373 (5-페닐티아졸-2-일아민-피리미나이드의 유도체); CLM3; 도라마피모드 (BIRB-796) (1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)나프탈렌-1-일)우레아); DS-5010; 파미티닙 (5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온); 페드라티닙 (SAR 302503, TG101348) (N-(tert-부틸)-3-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아미드); GSK3179106; GSK3352589; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)비닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드); NVP-BBT594 (5-((6-아세트아미도피리미딘-4-일)옥시)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카복사미드); PP2 (4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(디메틸에틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘); PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올); 퀴자르티닙 (AC220) (1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-모폴리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)우레아); 세막사닙 (SU5416, VEGFR2 키나제 억제제 III) ((Z)-3-((3,5-디메틸-1H-파이롤-2-일)메틸렌)인돌린-2-온); SU4984 (3-[4-(1-포르밀피페라진-4-일)벤질리데닐]-2-인돌리논); 위타페린 A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-디하이드록시-5,6:22,26-디에폭시에르고스타-2,24-디엔-1,26-디온); XL-999 ((Z)-5-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((3-플루오로페닐)(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)인돌린-2-온); XMD15-44 (N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(피리딘-3-일에티닐)벤즈아미드); Y078-DM1 (세포독성 약물 메이탄신의 유도체에 연결된 RET 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 콘주게이트); 및 Y078-DM1 (세포독성 약물 메이탄신의 유도체에 연결된 RET 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 콘주게이트).
RET 억제제의 추가 예는 하기를 포함한다: N-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-N'-{4'-[(2"-벤즈아미도)피리딘-4"-일아미노]페닐}우레아; 1-이소프로필-3-(페닐에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민; 3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸페놀; N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐)아세트아미드; 2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]설파닐}-4-(3-티에닐)피리딘-3,5-디카보니트릴; 및 3-아릴우레이도벤질리덴-인돌린-2-온.
또 다른 치료제는 RET 억제제, 예를 들어, 하기에 기재된 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,504,509; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,937,071; 9,006,256; 및 9,035,063; U.S. 공보 번호 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; 국제공개 번호 WO 2016/037578; WO 2016/038519; WO 2016/038552; WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; 및 WO 2005/044835; 및 J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876(이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
수용체 티로신 키나제 (예를 들어, Trk) 표적화된 치료제의 비-제한적인 예는, 하기를 포함한다: 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, l-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-l-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐- lH-피라졸-5-일)우레아, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gφ 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005, 및 TSR-011. 추가의 Trk 표적화된 치료제는 하기에 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; 및 8,912,194; U.S. 공개 번호 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; 및 2015/0306086; 국제공개 번호 WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; 및 WO 2013/074518(이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
Trk 억제제의 추가 예는 아래에 발견될 수 있다: 미국 특허 번호 8,637,516, 국제공개 번호 WO 2012/034091, 미국 특허 번호 9,102,671, 국제공개 번호 WO 2012/116217, U.S. 공개 번호 2010/0297115, 국제공개 번호 WO 2009/053442, 미국 특허 번호 8,642,035, 국제공개 번호 WO 2009092049, 미국 특허 번호 8,691,221, 국제공개 번호 WO2006131952 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입됨)이다. 예시적인 Trk 억제제는 GNF-4256 (Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015에 기재됨); 및 GNF-5837 (N-[3-[[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(1H-파이롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N′-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아) (ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012에 기재됨)를 포함하고, 이들 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입되어 있다.
Trk 억제제의 추가 예는 하기에 개시된 것들을 포함한다: U.S. 공개 번호 2010/0152219, 미국 특허 번호 8,114,989, 및 국제공개 번호 WO 2006/123113 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입됨)이다. 예시적인 Trk 억제제는 하기를 포함한다: AZ623 (Cancer 117(6):1321-1391, 2011에 기재됨); AZD6918 (Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015에 기재됨); AZ64 (Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012에 기재됨); AZ-23 ((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민) (Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009에 기재됨); 및 AZD7451 (이들 각각은 전체적으로 참고로 편입됨)이다.
Trk 억제제는 하기에 기재된 것들을 포함할 수 있다: U.S. 특허 번호 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; 및 5,844,092 (이들 각각은 전체적으로 참고로 편입됨)이다.
Trk 억제제의 추가 예는 하기를 포함한다: Int. J. CANCER 72:672-679, 1997에 기재된 CEP-751; Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015에 기재된 CT327; 국제공개 번호 WO 2012/034095에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,673,347 및 국제공개 번호 WO 2007/022999에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,338,417에 기재된 화합물; 국제공개 번호 WO 2016/027754에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 9,242,977에 기재된 화합물; U.S. 공개 번호 2016/0000783에 기재된 화합물; 수니티닙 (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복사미드) (PLoS 1개의 9:e95628, 2014에 기재됨); 국제공개 번호 WO 2011/133637에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,637,256에 기재된 화합물; Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014에 기재된 화합물; Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009에 기재된 화합물; (R)-2-페닐피롤리딘 치환된 이미다조피리다진, 예를 들어, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-일)피페리딘-4-올 (ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015에 기재됨); GTx-186 및 기타 (PLoS 1개의 8(12):e83380, 2013에 기재됨); K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-하이드록시-10-(메톡시카보닐)-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온) (Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010에 기재됨); 4-아미노피라졸릴피리미딘, 예를 들어, AZ-23 (((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민)) (J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008에 기재됨); Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007에 기재된 PHA-739358 (다누세르팁); J. Neurochem. 72:919-924, 1999에 기재된 Gφ 6976 (5,6,7,13-테트라하이드로-13-메틸-5-옥소-12H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-12-프로판니트릴); IJAE 115:117, 2010에 기재된 GW441756 ((3Z)-3-[(1-메틸인돌-3-일)메틸리덴]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온); J. Carcinog. 12:22, 2013에 기재된 밀시클립 (PHA-848125AC); AG-879 ((2E)-3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-2-시아노-2-프로펜티오아미드); 알티라티닙 (N-(4-((2-(사이클로프로판카복사미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); 카보잔티닙 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); 레스타우르티닙 ((5S,6S,8R)-6-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라하이드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h]사이클로옥타[jkl]사이클로펜타[e]-as-인다센-13(6H)-온); 도바티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 모노 2-하이드록시프로파노에이트 수화물); 시트라바티닙 (N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); ONO-5390556; 레고라페닙 (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카복사미드 수화물); 및 VSR-902A(상기 모든 참조문헌은 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입됨)이다.
TrkA, TrkB, 및/또는 Trk C 억제제로서 작용하기 위한 Trk 억제제의 능력은 미국 특허 번호 8,513,263 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨)의 실시예 A 및 B에 기재된 검정을 사용하여 시험될 수 있다.
일부 구현예에서, 신호 형질도입 경로 억제제는 하기를 포함한다: Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 트라메티닙, 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에버롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 및 다른 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 브리가티닙, 카프마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 쿠에르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-아미노-N-[5,6-디하이드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-사이클로헥산아세트아미드), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, 및 TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드).
관문 억제제의 비-제한적인 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포독성 화학치료제는 하기로부터 선택된다: 삼산화 비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로마이드, 및 빈크리스틴.
혈관신생-표적화된 요법의 비-제한적인 예는 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함한다.
용어 "면역요법"은 면역계를 조절하는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역요법은 면역계의 조절인자의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법은 면역계의 조절인자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법은 면역 세포의 활성을 모집하고/거나 향상시킨다.
일부 구현예에서, 면역요법은 세포 면역요법 (예를 들어, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법, 자연 살해 세포 요법)이다. 일부 구현예에서, 세포 면역요법은 시푸류셀-T이다 (APC8015; Provenge??; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). 일부 구현예에서, 세포 면역요법은 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠렉류셀 (Kymriah??)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 항체 요법 (예를 들어, 단클론성 항체, 접합된 항체)이다. 일부 구현예에서, 항체 요법은 베바시주맙 (Mvasti??, 아바스틴®), 트라스투주맙 (Herceptin®), 아벨루맙 (Bavencio®), 리툭시맙 (MabThera??, Rituxan®), 에드레콜로맙 (Panorex), 다라투무맙 (Darzalex®), 올라라투맙 (Lartruvo??), 오파투무맙 (Arzerra®), 알렘투주맙 (Campath®), 세툭시맙 (Erbitux®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 디누틱시맙 (Unituxin®), 오비누투주맙 (Gazyva®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 라무시루맙 (시람자®), 우블리툭시맙 (TG-1101), 파니투무맙 (Vectibix®), 엘로투주맙 (Empliciti??), 아벨루맙 (Bavencio®), 네시투무맙 (Portrazza??), 시름투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (Zevalin®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (Poteligeo®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (Xgeva®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙 또는 아마툭시맙이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 항체-약물 콘주게이트이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 콘주게이트는 젬투주맙 오조가마이신 (Mylotarg??), 이노투주맙 오조가마이신 (Besponsa®), 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (TDM-1; Kadcyla®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라브탄신이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 블리나투모맙 (AMG103; Blincyto®) 또는 미도스타우린 (Rydapt)을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역요법은 독소를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역요법은 데닐류킨 디프티톡스 (Ontak®)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 사이토카인 요법이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리트로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 구현예에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (Proleukin®)이다. 일부 구현예에서, IFNα 요법은 IntronA® (Roferon-A®)이다. 일부 구현예에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (Neupogen®)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 면역 관문 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역요법은 1개 이상의 면역 관문 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (Yervoy®) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (Keytruda®) 또는 니볼루맙 (Opdivo®)이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (Tecentriq®), 아벨루맙 (Bavencio®) 또는 더발루맙 (Imfinzi??)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 mRNA-기반 면역요법이다. 일부 구현예에서, mRNA-기반 면역요법은 CV9104이다 (참고, 예를 들어, Rausch 등 (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; 및 Kubler 등 (2015) J. Immunother Cancer 3:26).
일부 구현예에서, 면역요법은 바실러스 칼메트-구에린 (BCG) 요법이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 종양용해 바이러스 요법이다. 일부 구현예에서, 종양용해 바이러스 요법은 탈리모겐 라허파렙벡 (T-VEC; Imlygic®)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 암 백신이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 구현예에서, HPV 백신은 Gardasil®, Gardasil9® 또는 Cervarix®이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 구현예에서, HBV 백신은 Engerix-B®, Recombivax HB® 또는 GI-13020 (Tarmogen®)이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 Twinrix® 또는 Pediarix®이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, 라풀류셀-T (APC8024; Neuvenge??), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무드-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPX-Survivac, 또는 비아겐퓨마투셀-L (HS-110)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 펩타이드 백신이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 백신은 넬리페피무트-S (E75) (NeuVax??), IMA901, 또는 SurVaxM (SVN53-67)이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (참고, 예를 들어, Ott 등 (2017) Nature 547: 217-221; Sahin 등 (2017) Nature 547: 222-226). 일부 구현예에서, 암 백신은 RGSH4K, 또는 네오-PV-01이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 구현예에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (참고, 예를 들어, Kim 등 (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940).
일부 구현예에서, 면역-표적화된 제제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 및 시푸류셀-T로부터 선택된다.
방사선요법의 비-제한적인 예는 방사선요오드 요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 요법이다.
추가의 키나제 억제제는 예를 들어, 하기에 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; U.S. 공개 번호 US 2015/0018336; 국제공개 번호 WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; 및 WO 2016/075224 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
키나제 억제제의 추가 예는 예를 들어, 하기에 기재될 것들을 포함한다: WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; 및 WO 2014/011900 (이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 통합됨)이다.
따라서, 또한, 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 암의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해, 치료가 필요한 환자에게 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 치료용 약제학적 조합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께, 암을 치료하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제(들)는 암에서 케어의 표준인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 것을 포함하고, 상기 암은 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준을 가지고 있다.
이들 추가 치료제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 약제학적 실시에 따라 동일 또는 별개 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일 또는 상이한 투여 계획으로 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 1개 이상의 용량이 투여될 수 있다.
또한, (i) 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조합물로서, (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 예시적인 추가 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 선택적으로 암의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체로서, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께, 암을 치료하는데 효과적인 상기 담체를 포함하는 약제학적 조성물; (ii) 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 암의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 구현예에서 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은, 1 초과 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 얻은 약제학적 요법을 지칭하고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 화학치료제) 둘 모두가 단일 조성물 또는 투약량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 화학치료제)는 별개의 조성물 또는 투약량으로 제형화됨으로써, 가변 개재 시한과 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 필요한 환자에게 투여됨을 의미하고, 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 2 종 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
따라서, 또한, 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 암의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해, 치료가 필요한 환자에게 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 치료용 약제학적 조합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께, 암을 치료하는데 효과적이다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 동시에 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 순차적으로 임의의 순서로, 공동 치료적 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투약량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 조합된 투약량으로서 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다.
또한, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, RET에 의해 매개된 질환 또는 장애는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애이다. 예를 들어 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. RET에 의해 매개된 질환 또는 장애는 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 RET의 발현 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 암 (예를 들어, RET-관련된 암)이다. 일 구현예에서, 상기 암은 본 명세서에 기재된 암 또는 RET-관련된 암 중 임의의 것이다.
종양 형성의 유전적 기초가 상이한 암 유형 간에 다를 수 있지만, 전이에 필요한 세포 및 분자 기전은 모든 고형 종양 유형에 대해 유사한 것으로 나타난다. 전이성 캐스케이드 동안, 암세포는 성장 억제 반응을 상실하고, 부착성에서의 변경을 겪고 세포외 기질 성분을 분해할 수 있는 효소를 생성한다. 이것은 최초 종양에서 종양 세포의 탈착, 새로 형성된 맥관구조를 통한 순환으로의 침윤, 이들이 콜로니를 형성할 수 있는 양호한 원위 부위에서의 종양 세포의 이동 및 분출을 유발시킨다. 수많은 유전자가 전이의 프로모터 또는 억제제인 것으로 확인되었다. 예를 들어, 신경교세포-유래된 신경친화성 인자 (GDNF) 및 그것의 RET 수용체 티로신 키나제의 과발현은 암 증식 및 전이와 상관된다. 예를 들어, 문헌 [Zeng, Q. 등 J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64] 참고.
따라서, 그것이 필요한 환자에서 암의 전이의 증상을 억제하거나, 예방하거나, 예방에 도움이 되거나 또는 감소시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 그와 같은 방법은 본 명세서에 기재된 암 중 1개 이상의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2013/0029925; 국제 공개 번호 WO 2014/083567; 및 미국 특허 번호 8,568,998 참고. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 화학 치료제, 예컨대 키나제 억제제를 포함한 추가의 요법 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제.
용어 "전이"는 당해 분야에 공지된 용어이며, 추가의 종양이 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함하는 대상체 또는 환자에서의 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)의 형성을 의미한다.
하기 단계를 포함하는, RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에서 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다: RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 선택, 확인 또는 진단된 환자에게 투여하는 단계. RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에서 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에서 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험에서의 감소는 치료 이전의 환자에서의 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험과 비교될 수 있거나 또는 치료를 받지 않거나 또는 상이한 치료를 받은 유사한 또는 동일한 RET-관련된 암을 가지고 있는 환자 또는 환자의 모집단에 비교될 수 있다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다.
어구 "전이를 발달시키는 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체 또는 환자가 설정된 기간에 걸쳐 대상체 또는 환자에서의 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)을 전개할 위험을 의미하고, 상기 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함한다. 암을 가지고 있는 대상체 또는 환자에서 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
어구 "추가의 전이를 발달시키는 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 1개 이상의 추가의 종양 (여기서 1개 이상의 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함함)을 갖는 대상체 또는 환자가 원발성 종양으로부터 떨어진 1개이상의 추가의 종양을 전개할 위험을 의미하고, 상기 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함한다. 추가의 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제1 RET 키나제 억제제" 또는 "제1 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제2개의 RET 키나제 억제제" 또는 "제2개의 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 제1 및 제2개의 RET 억제제 둘 모두가 본 명세서에 제공된 방법 내에 존재할 때, 제1 및 제2개의 RET 키나제 억제제는 상이하다.
일부 구현예에서, 종양 중 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는, 종양이 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도록 한다. RET 억제제 내성 돌연변이는, 종양이 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도록 할 때의 유용한 방법은 아래에 기재되어 있다. 예를 들어, 암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 제1 RET 억제제와 함께 투여된다. 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 제1 RET 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
예를 들어, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1개 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 상기 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
또 다른 예로서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1개 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 상기 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
또한, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1개 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, (d) 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제는 단계 (d)에서 투여된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 상기 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-49; iv) 실시예 번호 50-70; v) 실시예 번호 71-89; vi) 실시예 번호 90-109; vii) 실시예 번호 110-129; viii) 실시예 번호 130-149; ix) 실시예 번호 150-169; x) 실시예 번호 170-189; xi) 실시예 번호 190-209; xii) 실시예 번호 210-229; xiii) 실시예 번호 230-249; xiv) 실시예 번호 250-259; xv) 실시예 번호 270-289; xvi) 실시예 번호 290-309; xvii) 실시예 번호 310-329; xviii) 실시예 번호 330-349; xix) 실시예 번호 350-369; xx) 실시예 번호 370-384; xxi) 실시예 번호 385-394; xxii) 실시예 번호 395-407; xxiii) 실시예 번호 408-427; xxiii) 실시예 번호 428-447; xxiv) 실시예 번호 448-467; 또는 xxvi) 실시예 번호 468-488; xxvii) 실시예 번호 489-509; xxviii) 실시예 번호 510-530; xxvix) 실시예 번호 531-551; xxx) 실시예 번호 552-572; xxxi) 실시예 번호 573-593; xxxii) 실시예 번호 594-614; xxxiii) 실시예 번호 615-635; xxxiv) 실시예 번호 636-686; xxxv) 실시예 번호 687-707; xxxvi) 실시예 번호 708-728; xxxvii) 실시예 번호 729-749; xxxviii) 실시예 번호 750-770; xxxix) 실시예 번호 771-791; xl) 실시예 번호 792-812; xli) 실시예 번호 813-819로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, (d) 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제는 단계 (d)에서 투여된다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 제1 RET 억제제와 함께 투여된다. 암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함한다. 단일요법으로서 제1 RET 억제제를 포함하지 않는 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료를 위한 상기 확인된 대상체를 선택하는 단계. 단일요법으로서 제1 RET 억제제를 포함하지 않는 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위해 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
암 (예를 들어, RET-관련된 암)을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 것이라는 가능성을 결정하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 양성 반응을 갖는 감소된 가능성 (즉 an 음성 반응을 갖는 증가된 가능성)을 가짐을 결정하는 단계. 암 (예를 들어, RET-관련된 암)을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 것이라는 가능성을 결정하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있지 않은 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체와 비교하여 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대한 양성 반응을 갖는 증가된 가능성을 가짐을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체에서 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같음을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체에서 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같음을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제을 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한, 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 구현예에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제을 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량 단계 (a)를 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다.
암 (예를 들어, RET-관련된 암)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있다면, 이전에 투여된 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한, 또 다른 항암제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (b)의 일부 구현예에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 이전에 투여된 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. (b)의 일부 구현예에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제을 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체를 위해 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 구현예에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제을 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 제2개의 RET 억제제를 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체를 위해 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 구현예에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 대상체를 위해 제2개의 RET 억제제를 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)의 용량을 선택하는 것으르 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시킬 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계. 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시킬 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계. 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 상기 대상체가 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 가지고 있는 지를 결정하는 단계. 대상체에서 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 가지고 있는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 또는 4에서 열거된 RET 억제제 내성 돌연변이 중 임의의 것 (예를 들어, 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환)일 수 있다.
일부 구현예에서, 종양에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는, 종양이 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도로 한다. RET 억제제 내성 돌연변이가, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도록 할 때 유용한 방법은 아래에 기재되어 있다. 예를 들어, 암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 투여하는 단계. 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 확인된 대상체를 위한 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 선택하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 선택하는 단계. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 위해 확인된 대상체를 선택하는 단계. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법으로서 포함하지 않은 치료를 위해 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
또한, 암을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가지고 있는 감소된 가능성을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가지고 있는 감소된 가능성을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료의 효능을 예측정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같은 지를 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료의 효능을 예측정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같은 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량을 일정한 기간 동안 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을, RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 이전에 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을, RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량을 상기 대상체에게 일정한 기간 동안 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 상기 대상체를 위해 선택되는 경우, 본 방법은 또한, 또 다른 항암제를 선택하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우, 본 방법은 또한, 또 다른 항암제를 선택하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 상기 대상체가 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 갖는다면, 상기 대상체를 확인하는 단계. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 가짐을 결정하는 단계. 대상체에서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 가짐을 결정하는 단계. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는, 표 3 또는 4에서 열거된 RET 억제제 내성 돌연변이 중 임의의 것일 수 있다.
RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 RET 억제제 중 임의의 것)에 대한 암 세포 또는 종양의 내성의 수준을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, RET 억제제에 대한 암 세포의 내성의 수준은 암 세포의 생존력에 대한 RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 RET 억제제 중 임의의 것)의 IC50을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, RET 억제제에 대한 암 세포의 내성의 수준은 RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 억제제 중 임의의 것)의 존재에서 암 세포의 생존률을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, RET 억제제에 대한 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 억제제 중 임의의 것)에 의한 치료 동안 경시적으로 대상체에서 1개 이상의 종양의 질량 또는 크기를 결정함으로서 평가될 수 있다. 다른 예에서, RET 억제제에 대한 암 세포 또는 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이 중 1개 이상을 포함하는 RET 키나제 (즉, 대상체의 암 세포 또는 종양에서 발현된 RET 키나제)의 활성을 결정함으로써 간접적으로 평가될 수 있다. RET 억제제에 대한 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현시키는 암 세포 또는 종양)에서의 내성의 수준에 비례한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성의 결정된 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현시키는 암 세포 또는 종양) 에서의 내성의 수준의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 160% 초과, 약 170% 초과, 약 180% 초과, 약 190% 초과, 약 200% 초과, 약 210% 초과, 약 220% 초과, 약 230% 초과, 약 240% 초과, 약 250% 초과, 약 260% 초과, 약 270% 초과, 약 280% 초과, 약 290% 초과, 또는 약 300% 초과일 수 있다.
RET는 피부 및 소화관에서 구심성 침해수용체의 발달 및 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. RET 키나제 넉아웃 마우스는 장용성 뉴런이 없고 기능적 RET 키나제 단백질 생성물이 발달 동안에 필요함을 시사하는 다른 신경계 이상을 가지고 있다 (Taraviras, S. 등, Development, 1999, 126:2785-2797). 또한 정상적인 결장 보존의 부족으로 인한 결장 폐쇄를 특징으로 하는 히르쉬스프룽 질환을 가지고 있는 모집단 연구는 기능 RET 돌연변이의 가족성 및 산발적 손실 둘 모두의 더 높은 비를 갖는다 (Butler Tjaden N., 등, Transl. Res., 2013, 162: 1-15). 과민성 장 증후군 (IBS)는 선진국에서 개체의 10-20%에 영향을 주는 일반적인 병이고 비정상 배변 습관, 복부팽만 및 내장 과민증을 특징으로 한다 (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). IBS의 병인 미공지되어 있지만, 뇌와 위장관 사이의 장애, 소화관 미생물군집 또는 증가된 염증에서의 방해로부터 유발되는 것으로 생각된다. 결과적 위장 변화는 정상 창자 통과에 영향을 주고, 이로써 설사 또는 변비를 유발한다. 또한, 많은 IBS 환자에서, 말초 신경계의 민감화는 내장 과민증 또는 이질통증을 초래한다 (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454). 참고, 예를 들어, U.S. 공개 번호 2015/0099762.
따라서, 설사-우세한, 변비- 우세한 또는 교대 대변 패턴, 기능적 복부팽만, 기능적 변비, 기능성 설사, 불특정된 기능적 창자 장애, 기능적 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능적 식도 장애, 기능적 위십이지장 장애, 기능적 항문직장 통증, 및 염증성 장 질환을 포함하는 과민성 장 증후군 (IBS)로 진단되거나 (그것을 갖는 것으로 확인된) 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, RET-관련된 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 환자 (예를 들어, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트의 사용에 대해 RET-관련된 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되었던 환자)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, IBS과 관련된 통증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 IBS의 1개 이상의 증상을 치료하는데 유용한 또 다른 치료제와 함께 투여된다.
치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS)를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 환자의 과민성 장 증후군 (IBS)가 (예를 들어, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해, 또는 본 명세서에 기재된 검정의 비-제한적인 예 중 임의의 것을 수행하여 관리-기관 승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트를 사용하여) RET-관련된 IBS인 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 IBS가 RET-관련된 IBS인 것으로 결정되면, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동일 또는 상이한 작용 기전에 의해 작용하는 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 1개 이상의 추가 치료제 또는 요법과 함게 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는데 유용하다. 적어도 하나의 추가 치료제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 약제학적 실시에 따라 동일 또는 별개 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일 또는 상이한 투여 계획으로 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 투여될 수 있다.
과민성 장 증후군 (IBS)의 치료용 추가 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 프로바이오틱스, 섬유 보충물 (예를 들어, 사일륨, 메틸셀룰로스), 항-설사 약물 (예를 들어, 로페르아미드), 담즙산 결합제 (예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 항콜린성 및 항연축 약물 (예를 들어, 히오시아민, 디사이클로민), 항우울제 약물 (예를 들어, 삼환형 항우울제 예컨대 이미프라민 또는 노트리프틸린 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 예컨대 플루옥세틴 또는 파록세틴), 항생제 (예를 들어, 리팍시민), 알로세트론, 및 루비프로스톤을 포함한다.
따라서, 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 IBS의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해, IBS의 치료를 위해 그것이 필요한 환자에게, (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 IBS를 치료하는데 효과적이다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 동시에 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 순차적으로 임의의 순서로, 공동 치료적 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투약량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 조합된 투약량으로서 동시에 투여된다.
또한, (i) 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 과민성 장 증후군의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 예시적인 추가 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 상기 약제학적 조성물; (ii) 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 과민성 장 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 구현예에서 환자는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은, 1 초과 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 얻은 약제학적 요법을 지칭하고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 제제), 둘 모두가 단일 조성물 또는 투약량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 제제)가 별개의 조성물 또는 투약량으로서 제형화됨으로써, 가변 개재 시한과 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 필요한 환자에게 투여될 수 있음을 의미한다, 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 2 종 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 및 상기 추가 치료제는 별개의 단위 투약 형태로서 제형화되되, 상기 별개의 투약량 형태는 순차적인 또는 동시 투여에 적합하다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 암 치료를 받고 있는 환자에 대한 지지적 관리를 위한 제제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 1개 이상의 암 요법에 의한 치료와 관련된 1개 이상의 증상 예컨대 설사 또는 변비 합병증 및/또는 복통을 감소시키는데 유용할 수 있다. 참고, 예를 들어, U.S. 공개 번호 2015/0099762 및 Hoffman, J.M. 등 Gastroenterology (2012) 142:844-854. 따라서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 조성물은 암 치료와 관련된 1개 이상의 합병증 (예를 들어, 위장 합병증 예컨대 설사, 변비, 또는 복통)을 다루기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량은, 암 치료를 받고 있는 환자 (예를 들어, 암 치료와 관련된 유해 사례 예컨대 면역-관련된 유해 사례 또는 설사, 변비, 및 복통을 포함하는 위장 합병증을 경험하고 있는 환자)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 관문 억제제의 투여와 관련된 결장염 또는 IBS의 치료에 사용될 수 있다; 참고, 예를 들어, Postow, M.A. 등 Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 낮은 생체이용률을 나타내기 위해 제형화될 수 있고/거나 위장관에서의 전달을 위해 표적화될 수 있다. 참고, 예를 들어, US 특허 번호 6,531,152.
세포에서 RET 키나제 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 접촉은 시험관내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 RET 키나제 활성을 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 암 세포이다. 일 구현예에서, 암 세포는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 구현예에서, 암 세포는 RET-관련된 암 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 위장 세포이다.
포유동물 세포에서 RET 키나제 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 접촉은 시험관내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 RET 키나제 활성을 가지고 있는 세포를 가지고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 일 구현예에서, 포유동물 암 세포는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 구현예에서, 포유동물 암 세포는 RET-관련된 암 세포이다. 일부 구현예에서, 포유동물 세포는 위장 세포이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는 것"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 맺어주는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물과 RET 키나제를 "접촉시키는 것"은 개체 또는 환자, 예컨대 RET 키나제를 가지고 있는 인간에게 본 명세서에 제공된 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, RET 키나제를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 안으로 본 명세서에 제공된 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
시험관내 또는 생체내에서 세포증식을 억제시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 세포를, 본 명세서에서 정의된 바와 같은식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
어구 "유효량"은, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 (i) RET 키나제-관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 1개 이상의 증상을 약화시키거나, 완화시키거나, 또는 제거하거나, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 1개 이상의 증상의 개시를 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 상응할 식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 환자의 동일성 (예를 들어, 중량)과 같은 인자에 따라 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
의약품으로 이용될 때, 식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 여부와 치료될 부분에 의존하여 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막으로를 포함함), 폐 (예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의함; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구로 될 수 있다. 경구 투여는 1일 1회 또는 매일 2회 (BID) 투여를 위해 제형화된 투약 형태를 포함할 수 있다. 비경구투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내의 투여를 포함한다. 비경구투여는 단일 볼러스 용량의 형태로 될 수 있거나, 또는, 예를 들어, 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭스, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 캐리어, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 및 기타 동종의 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다
활성 성분으로서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 함께 함유하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 명세서에 제공된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나 또는, 예를들어, 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태에서 그와 같은 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로 작용할 때, 이것은 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질에서), 예를 들어, 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 결징 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태로 될 수 있다. 일 구현예에서, 본 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일 구현예에서, 본 조성물은 정제 또는 캡슐로 제형화된다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있되, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 더 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 환자를 위해 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 적합한 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 원하는 치료적 효과를 얻기 위해 계산된 활성 물질 (즉, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 식 I의 화합물)의 사전결정된 양을, 적합한 약제학적 부형제와 함께 함유한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현함을 인정할 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현함을 인정할 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현함을 인정할 것이다.
활성 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 기타 동종의 것을 포함하는 관련된 상황에 따라 의산에 의해 일반적으로 결정될 것임이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 하기의 양으로 투여될 수 있다: 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg. 일부 구현예에서, 그와 같은 투여는 1일 1회 또는 매일 2회 (BID) 투여일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 하기의 양으로 투여될 수 있다: 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg. 일부 구현예에서, 그와 같은 투여는 1일 1회 또는 매일 2회 (BID) 투여일 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, RET-관련된 질환 또는 장애, 예컨대 암 또는 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료에 유용한 약제학적 키트가 본 명세서에 제공된다. 그와 같은 키트는, 요망하는 경우, 당해 분야의 숙련가에게 바로 분명하게 되는 바와 같은, 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성요소, 예컨대, 예를 들어, 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 갖는 용기, 추가의 용기 등의 1개 이상을 추가로 포함할 수 있다. 삽입 또는 라벨로서 투여될 성분의 양을 나타내는 지침, 투여 지침 및/또는 성분을 혼합하는 지침이 또한 키트에 포함될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 적합한, 공지된 및 일반적으로 허용된 세포 및/또는 동물 모델을 사용하여 생체내 및 시험관내 시험 모두가 주어진 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
당해 분야의 숙련가는 건강한 환자 및/또는 주어진 장애로부터 고통받고 있는 환자에서의 처음으로 인간에서 사용을 포함하는 인간 임상 시험, 용량 범위 및 효능 시험이 임상 및 의학 분야에서 공지된 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
생물학적 실시예
실시예 A
RET 효소검정
식 I의 화합물이 CisBio's HTRF® KinEASE??-TK 검정 기술을 사용하여 야생형 및 V804M 돌연변이체 RET 키나제를 억제시키는 그것의 능력에 대해 선별되었다. 간단히 말해, Eurofins사로부터의 N-말단 GST 태깅된 재조합 인간 RET 세포질 도메인 (aa 658-말단) (0.25 nM RET; 카탈로그 번호 14-570M) 또는 Millipore사로부터의 N-말단 GST 태깅된 재조합 인간 V804M 돌연변이체 RET 세포질 도메인 (aa 658-말단) (0.25 nM 효소; 카탈로그 번호 14-760)을 8 μL의 용적에서 25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 구성된 완충액 내 시험 화합물과 함께 250 nM TK-기질 바이오틴 (CisBio, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부) 및 1 mM ATP로 인큐베이션하였다. 화합물은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석으로 제조되고 검정에 첨가되어 적절한 최종 농도를 제공하였다. 22 °C에서 30-분 인큐베이션한 후, 반응을 HTRF 검출 완충액에 31.25 nM Sa-XL665 및 1X TK-ab-크립테이트를 함유하는 8 μL의 켄칭 용액의 첨가로 켄칭하였다 (전부 CisBio사로부터의 것, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부). 22°C에서 1 시간 인큐베이션한 후, 반응의 정도는 HTRF 이중 파장 검출을 통해 PerkinElmer EnVision 다중방식 플레이트 리더를 사용하여 결정하였고, 대조군의 퍼센트 (POC)는 비율계량 방출 인자를 사용하여 계산하였다. 100 POC는 시험 화합물을 사용하지 않고 결정되었으며 0 POC는 사전-켄칭된 대조군 반응을 사용하여 결정되었다. POC 값은 4개 파라미터 로지스틱 곡선에 맞추었고 IC50은 POC가 맞춤 곡선에 대해 50인 억제제의 농도로 정의된다. 이 검정에서 시험된 화합물에 대한 IC50 값은 표 5에 제공되어 있다.
실시예 B
RET 세포검정
RET 키나제를 억제시키는 화합물의 세포 효력은 Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포에서 결정되었다. 간단히 말해, Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포는 검정 이전 일에 50K 세포/96 웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트 내 웰로 도말되었다. 세포는 0.5%의 최종 DMSO 농도에서 DMEM (둘베코 변형된 이글 배지) 내 시험 화합물로 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 화합물은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석으로 제조되고 검정에 첨가되어 적절한 최종 농도를 제공하였다. 배지를 제거하고 1 시간 후, 세포를 20분 동안 3.8% 포름알데하이드로 고정시키고, PBS로 세정하고, 그리고 10분 동안 100% 메탄올로 투과했다. 플레이트를 그런 다음 PBS-0.05% Tween20으로 세정하고, 그리고 1시간 동안 LI-COR 차단용액 (LI-COR 카탈로그 # 927-40000)으로 차단했다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세정하고, 그런 다음 항-포스포-RET(Tyr1062) (Santa Cruz사 카탈로그 #sc-20252-R) 항체 및 항-GAPDH (Millipore사 카탈로그 # MAB374) 항체로 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS-0.05%Tween20으로 세정하고, 그리고 항-토끼 680 (Molecular Probes사 카탈로그 No. A21109) 및 항-마우스 800 (LI-COR사 카탈로그 No. 926-32210) 이차 항체로 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 모든 항체는 0.05% Tween을 함유하는 LI-COR Block에서 희석시켰다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세정하고, 100 μL PBS를 각 웰에 첨가하고, 그리고 플레이트를 LI-COR Aerius 형광 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 포스포-RET 신호는 GAPDH 신호에 정규화시켰다. 100 POC (대조군의 퍼센트)는 시험 화합물을 사용하지 않고 결정되었으며 0 POC는 1 μM의 대조군 억제제를 사용하여 결정되었다. POC 값은 4개 파라미터 로지스틱 곡선에 맞추어졌다. IC50 값은 곡선이 50 POC와 교차하는 지점이다. 이 검정에서 시험된 화합물에 대한 IC50 값은 표 5에 제공되어 있다.
실시예 C
RET G810R 돌연변이체 검정
G810R 돌연변이체 RET 키나제를 억제시키는 화합물의 효력은 CisBio's HTRF Kinease-TK 검정 기술을 사용하여 결정되었다. 본 검정은 Array Biopharma, Inc.에서 생산된 G810R 돌연변이체 RET (1 nM 효소 - p1982 Lot. No. 160713을 함유했다. 키나제는 8 μL의 용적에서 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO를 함유하는 완충액 내 시험 화합물과 함께 250 nM TK-기질 바이오틴 (CisBio, 카탈로그 # 62TK0PEC의 일부) 및 1 mM ATP로 인큐베이션하였다. 화합물은 전형적으로 DMSO에서 3-배 연속 희석으로 제조되고 검정에 첨가되어 적절한 최종 농도를 제공하였다. 22 °C에서 60-분 인큐베이션한 후, 반응을 HTRF 검출 완충액에 31.25 nM Sa-XL665 및 1X TK-ab-크립테이트를 함유하는 8 μL의 켄칭 용액의 첨가로 켄칭하였다 (전부 CisBio사로부터의 것, 카탈로그 # 62TK0PEC의 일부). 22°C에서 1-h 인큐베이션한 후, 반응의 정도는 HTRF 이중 파장 검출을 통해 PerkinElmer EnVision 다중방식 플레이트 리더를 사용하여 결정하였고, 대조군의 퍼센트 (POC)는 비율계량 방출 인자를 사용하여 계산하였다. 100 POC는 시험 화합물을 사용하지 않고 결정되었으며 0 POC는 사전-켄칭된 대조군 반응을 사용하여 결정되었다. 4-파라미터 로지스틱 곡선은 화합물의 농도의 함수로 POC 값에 대해 맞추어졌고, IC50 값은 최적화 곡선이 50 POC와 교차한 지점이었다.
합성예
합성 중간체의 합성
중간체 P1
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
파트 A:
O-(메시틸설포닐)하이드록실아민의 제조
단계 1: tert-부틸 (메시틸설포닐)옥시카바메이트의 제조. MTBE (100 mL) 중 2,4,6-트리메틸벤젠-1-설포닐 염화물 (10.0 g, 45.72 mmol) 및 tert-부틸 하이드록시카바메이트 (6.088 g, 45.72 mmol)의 0 ℃의 용액에 TEA (14.46 mL, 48.01 mmol)을 교반하면서 적가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 추가 30분 동안 교반하고 그 다음 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 그 다음 물 (100 mL)로 희석하고, 1 N HCl(aq)로 pH 4로 조정했다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 초기에 황색 오일로서 얻었고, 이것은 고진공 하에서 밤새 건조시 백색 고체로 되었다 (12.89 g, 89% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: O-(메시틸설포닐)하이드록실아민의 제조. TFA (117 mL, 1521 mmol)에 0 ℃에서 tert-부틸 (메시틸설포닐)옥시카바메이트 (39.0 g, 124 mmol)을 25분에 걸쳐 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고 그 다음 부서진 얼음 및 물의 순차적 첨가로 켄칭했다. 수득한 증점의 현탁액을 주위 온도에서 5분 동안 격렬하게 교반했다. 필터 케이크를 건조시키지 않고, 고체를 주의 깊은 진공 여과로 수집하고 이어서 후속적으로, 여과물이 pH 6에 도달할 때까지 물 (4 L)로 린스캤다 (주의: 폭발 위험이 주위 온도에서 건조 화합물과 함께 존재한다). 습윤된 필터 케이크를 DCM (150 mL)에 용해시키고 수득한 2상 용액을 분리했다. DCM 층을 MgSO4 상에서 30분 동안 건조시키고 그 다음 여과하고 DCM (420 mL)로 린스하여 표제 화합물을 DCM 중 0.22 M 용액으로서 제공했다.
파트 B:
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조
단계 1: 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 제조. 0 ℃로 냉각된 DCM (570 mL) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (파트 A, 26.6 g, 117 mmol)의 용액에 3-브로모-5-메톡시피리딘 (22.1 g, 117 mmol)을 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 3-브로모-5-메톡시피리딘 (250 mg, 1.39 mmol)으로 처리하고 추가 2시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O (600 mL)로 희석하고, 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과하고, Et2O (3 Υ 250 mL)로 린스했다. 용적을 약 1/3까지 감소시, 여과물로 추가의 침전물을 얻고, 이것을 여과로 수집했다. 필터 케이크 둘 모두를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 제공했다 (39.3 g, 83% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
단계 2: 에틸 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조. DMF (82 mL) 중 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (33.24 g, 82.42 mmol)의 자석 교반 백색 현탁액에 주위 온도에서 TEA (22.98 mL, 164.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸 프로피올레이트 (16.71 mL, 164.8 mmol)을 적가했다. 2일 동안 격렬한 교반 후, 반응을 부분씩 첨가를 통해 느리게 켄칭하여 빠른 교반 빙수 (820 mL)를 얻었다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 수집된 고체를 물로 린스하고 공기-건조시키고, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 (1H NMR에 의한) 약 4:1의 이성질체 비로, 6-Br 이성질체를 주요 이성질체 (21 g)로서 얻었다. 습성 고체 이성질체 혼합물 (약 75% w/w)을 추가 정제없이 단계 3에서 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H). 레지오이성질체 비는 1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (6-Br 이성질체) 대 3.83 (4-Br 이성질체)에서 MeO 화학적 이동에 의해 결정되었다.
단계 3: 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (P1) 및 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. 단계 2로부터의 에틸 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 4-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 이성질체 혼합물 (15 g, 50.1 mmol)을 교반하면서 48% HBr (114 mL)에 첨가하고, 그 다음 80 ℃에서 90분 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 물로 린스했다. 수성 여과물 및 필터 케이크를 독립적으로 처리했다. 필터 케이크를 MTBE에 용해시키고 진공 여과하여 불용성 불순물을 제거했다. MTBE 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘을 베이지색 고체로서 얻었다 (약 98:2 6-/4- Br; 5.08 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H). 독립적으로 최초 수성 반응 혼합물 여과물을 EtOAc (2 Υ 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시키고 그 다음 여과하여 불용성 고체를 제거했다. DCM 여과물을 진공 하에서 농축하고 이어서 실리카 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 제2 배치의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1)을 백색 고체로서 (상부 R f 스폿, 2.06 g), 뿐만 아니라 소수 이성질체 표제 화합물 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P2)을 또한 백색 고체로서 얻었다 (하부 R f 스폿, 1.32 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 4: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드의 제조: DMF (220 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5.0 g, 22 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고 그 다음 POCl3 (6.2 mL, 66 mmol)으로 느리게 처리했다. 반응을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고, 물 (220 mL)로 켄칭하고, 6 M NaOH(aq)로 pH 9-10로 염기성화했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 고체를 물 (3 Υ 50 mL) 및 MTBE (3 Υ 50 mL)로 순차적으로 린스했다. 수집된 고체를 DCM (500 mL)에 현탁시키고 음파처리 배쓰에서 30분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 여과물을, 필터 케이크를 물 (300 mL)에 용해시키고 DCM으로 추출하면서 유지했다. 유기 추출물을, 유지된 DCM 여과물과 함께, 조합시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.84 g, 86% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci), m/z = 256.9 (M+H).
단계 5: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 옥심의 제조. EtOH (253 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 (4.84 g, 19.0 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 물 (127 mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.98 g, 28.5 mmol)을 첨가했다. 50 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)에 현탁시키고 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (30 mL)로 느리게 켄칭했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 현탁액을 진공 여과하고 필터 케이크를 H2O (500 mL) 및 MTBE (100 mL)로 순차적으로 린스하여 표제 화합물을 2:1 E/Z 혼합물 (5.13 g, 정량적 수율)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
단계 6: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 아세트산 무수물 (172.9 mL, 1833 mmol) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 옥심 (4.95 g, 18.33 mmol)의 E/Z 혼합물을 140 ℃에서 25시간 동안 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 빙욕에서 15분 동안 추가 냉각시키고 그 다음 진공 여과하고 물 (200 mL) 및 MTBE (300 mL)로 순차적으로 린스하여 표제 화합물 (3.74 g, 81% 수율)을 제공했다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 7: 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조: DCE (500 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (50.0 g, 198.4 mmol)의 슬러리를 AlCl3 (79.34 g, 595.1 mmol)으로 처리했다. N2(g) 분위기 하에서, 수득한 혼합물을 19시간 동안 76 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. THF (1750 mL)을 린스 용액으로서 사용하여, 반응 혼합물을 THF (1000 mL) 중 황산나트륨 10수화물 (10 eq, 639 g)의 기계적 교반 현탁액에 부었다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 추가의 THF (2 x 250 mL)로 린스했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 수득한 고체를 3일 동안 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (46.18 g, 98% 수율)을, 후속적인 사용을 위해 충분한 순도로 얻었다. 1H NMR (d 6-DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H).
중간체 P5
4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (100 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 4.0 g, 16.80 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (7.0 g, 51 mmol) 및 아이오도에탄 (2.0 mL, 25 mmol)으로 처리하고 그 다음 3시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 1:1 NH4OH/물로 켄칭했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 단리하여 표제 화합물 (4.35 g, 97% 수율)을, 후속적인 사용을 위해 충분한 순도로 제공했다.
중간체 P6
6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (9.40 mL) 중 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P5; 500 mg, 1.88 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (629 mg, 2.82 mmol), Pd(PPh3)4 (217 mg, 0.188 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (4.70 mL, 9.40)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 그 다음 용기를 밀봉했다. 혼합물을 8시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 25-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (500 mg, 94% 수율). MS (apci) m/z = 283.1 (M+H).
중간체 P25
4-브로모-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (10.5 mL) 중 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (451 μL, 2.10 mmol), 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 500 mg, 2.10 mmol) 및 K2CO3(s) (871 mg, 6.30 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 수득한 유기 추출물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% EtOAc/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (420 mg, 49% 수율).
중간체 P26
6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (10.6 mL) 중 4-브로모-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P25; 420 mg, 1.06 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (355 mg, 1.59 mmol), Pd(PPh3)4 (61.2 mg, 0.530 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (2.65 mL, 5.30)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 용기를 밀봉했다. 혼합물을 8시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL)로 세정하고 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (DCM 중 0-15% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 불순한 표제 화합물을 얻었다. 불순한 물질을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc)를 다시 거쳐서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (351 mg, 80% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 -) δ: 8.81 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.25 (td, 1H, J=7.8, 2.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=7.8, 2.3 Hz), 4.21 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J=4.7 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 P41
4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, DMF (50 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 10.0 g, 42.0 mmol) 및 K2CO3(s) (17.4 g, 126 mmol)의 혼합물을 2,2-디메틸옥시란 (36.9 mL, 420 mmol)으로 처리했다. 용기를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 그 다음 12시간 동안 85 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 했다. 실온 혼합물을 물 (400 mL)에 부었고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 필터 케이크를 물로 린스했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 맑게 제공했다 (11 g, 84% 수율).
중간체 P42
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (200 mL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 10.0 g, 32.2 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (10.8 g, 48.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.12 g, 0.967 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3(aq) (64.5 mL, 129 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 12시간 동안 85 ℃에서 N2(g)의 분위기 하에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 냉수 (1.5 L)에 부었다. 혼합물의 pH을 10% 시트르산의 첨가로 약 pH 6으로 조정했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수득한 현탁액을 진공 여과했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 맑게 제공했다 (10 g, 95% 수율).
중간체 P46
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMA (2.04 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 100 mg, 0.306 mmol)의 용액을 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (98.5 mg, 0.460 mmol) 및 DIEA (107 μL, 0.613 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (22.4 mg, 50% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 521.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.54 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (160 mg, 0.307 mmol)의 용액을 TFA (1 mL, 13.8 mmol)로 처리했다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 추가의 TFA (1 mL)으로 처리하고 추가의 1 시간 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (110 mg, 85% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 421.2 (M+H).
중간체 P47
3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산
단계 1: 메틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMA (2.11 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 103.4 mg, 0.3169 mmol)의 용액을 메틸 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (88.52 mg, 0.5703 mmol) 및 DIEA (110.7 μL, 0.6337 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 Ar(g)로 5분 동안 살포했다. 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 4시간 동안 100 ℃에서 교반한 후, TEA (0.2 mL)를 도입했다. 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반하고, 그 다음 4일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (134 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).
단계 2: 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산의 제조. EtOH (2.90 mL) 중 메틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (134 mg, 0.290 mmol)의 용액을 2 M NaOH(aq) (436 μL)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 2.0 N HCl(aq)의 첨가로 pH 4로 조정하고, 그 다음 수성층을 포화 NaHCO3(aq)의 첨가로 pH 7로 되돌렸다. 수성상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (100 mg, 77% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 448.2 (M+H).
중간체 P48
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMSO (6.1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 2.535 g, 7.768 mmol)의 용액을 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (1.998 mg, 9.322 mmol) 및 DIEA (4.06 mL, 23.3 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 80 mL 물에 부었고 80 mL 헵탄으로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 고체를 25 mL 물 그 다음 25 mL 헵탄으 린스했다. 단리된 고체를 18시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (4.04 g, 99.9% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 521.3 (M+H)
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (4.04 g, 7.76 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시켰다. 반응을 TFA (5.98 mL)으로 처리하고 rt로 가온되도록 했다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 0 ℃으로 냉각시키고 그 다음 2-프로판올 (15.5 mL, 77.5 mmol) 중 염산, 5 내지 6N 용액으로 처리하고 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 20 mL MTBE로 희석하고, 여과하고, 고체를 20 mL 1:1 MTBE: MeOH로 린스했다. 단리된 고체를 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (3.37 g, 88% 수율). MS (apci) m/z = 421.2 (M+H).
중간체 P49
(R)-4-(6-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: DMSO (4.6 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 750 mg, 2.30 mmol) 및 (R)-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 HCl (644 mg, 3.22 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.2 mL, 6.89 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 고체를 물로 린스했다. 단리된 고체를 48시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (1.05 g, 90% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 507.3 (M+H)
단계 2: (R)-4-(6-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트). 3 mL DCM 중 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 (1.05 g, 2.07 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 39 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (4 mL) 및 톨루엔 (1 mL)로 희석하고 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 진공 하에서 2일 동안 건조시켜서 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 407.3 (M+H).
중간체 P50
(S)-4-(6-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (4.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 700 mg, 2.15 mmol) 및 (S)-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 HCl (601 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.1 mL, 6.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 고체를 물로 린스했다. 단리된 고체를 48시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (950 mg, 87% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 507.3 (M+H)
단계 2: (S)-4-(6-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. 3 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 (950 mg, 1.88 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 39 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (4 mL) 및 톨루엔 (1 mL)로 희석하고 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 2일 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
중간체 P51
4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (5.2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 850 mg, 2.60 mmol) 및 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피롤리딘 (679 mg, 3.65 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.36 mL, 7.81 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 고체를 물로 린스했다. 단리된 고체를 48시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (1.26 g, 98% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 493.3 (M+H)
단계 2: 4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. 3 mL DCM 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (950 mg, 1.88 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 39 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (4 mL) 및 톨루엔 (1 mL)로 희석하고 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 2일 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
중간체 P52
6-에톡시-4-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (3.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.500 g, 1.77 mmol)의 용액에 TEA (0.741 mL, 5.31 mmol) 및 피페리딘-4-올 (269 mg, 2.66 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 수득한 고체를 진공 여과로 단리하여 표제 화합물 (501 mg, 1.38 mmol, 77.8 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 364.2 (M+H).
중간체 P53
4-(6-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 30 mg, 0.106 mmol)의 용액에 TEA (0.044 mL, 0.319 mmol) 및 4-벤질피페리딘-4-올 (40.7 mg, 0.213 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NH4Cl(aq) 그 다음 물로 세정했다. 조합된 수성 세정물을 DCM으로 추가 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 30-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 0.0860 mmol, 80.9 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
중간체 P54
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일티오)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (1.6 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 210 mg, 0.64 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일설파닐)피리딘 (357 mg, 1.84 mmol)의 용액에 TEA (628 μL, 4.50 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 61% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
중간체 P55
4-(6-(4-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (3 ml) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 100.5 mg, 0.3560 mmol)의 용액에 (4-벤질피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드 (151.5 mg, 0.6267 mmol) 및 탄산세슘 (812.0 mg, 2.492 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 포화 NH4Cl(aq)로 세정했다. 조합된 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (118.2 mg, 0.2528 mmol, 71.00 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
중간체 P56
4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트의 제조. DMSO (21.50 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 303.4 mg, 1.075 mmol)의 용액에 4-N-Boc-아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (416.5 mg, 1.612 mmol) 및 탄산칼륨 (297.1 mg, 2.150 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (76.7 mg, 13.7% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 521.2 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. THF (0.912 mL) 중 리튬 보로하이드라이드 (0.0120 mL, 0.365 mmol)의 용액에 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (47.5 mg, 0.0912 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 조 생성물 (65.9 mg)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (65.9 mg, 0.134 mmol)의 용액을 TFA (0.2 mL, 2.68 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3로 세정했다. 수성 분획을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35.6 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
중간체 P57
tert-부틸 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO (1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.147 g, 0.521 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 (209 mg, 1.04 mmol) 및 탄산칼륨 (216 mg, 1.56 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 72시간 동안 110 ℃로 가열시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NH4Cl으로 켄칭하고 추가의 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na-2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 0.216 mmol, 41.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
중간체 P58
4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: (3S,4S)-tert-부틸 3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (15.42 g, 83.25 mmol), (R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노크로뮴(III) 염화물 (0.5904 g, 0.8325 mmol), 탄산칼륨 (13.81 g, 99.90 mmol), 및 아지도트리메틸실란 (12.79 ml, 91.58 mmol)의 용액을 질소로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 (30 g) 및 물 (2 mL)으로 처리하고 rt에서 추가의 72시간 동안 교반했다. 용액을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (18.5 g, 81.05 mmol, 97.36 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: (3S,4S)-4-아지도피롤리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2.19 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (0.500 g, 2.19 mmol)의 용액을 IPA (4.5 mL, 27 mmol) 중 6M HCl으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, 어느 시점에 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.440 g, 2.19 mmol)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 129.1 (M+H).
단계 3: 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴. DMSO (2 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.300 g, 1.06 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.70 mL, 21.3 mmol) 및 (3S,4S)-4-아지도피롤리딘-3-올 디하이드로클로라이드 (0.427 g, 2.13 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.220 g, 0.564 mmol, 53.0 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 391.15 (M+H).
중간체 P59
4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: (3R,4R)-tert-부틸 3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (15.42 g, 83.25 mmol), (1S,2S)-(-)-[1,2-사이클로헥산디아미노-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)]크로뮴 (III) 염화물 (1.181 g, 1.665 mmol), 및 아지도트리메틸실란 (12.79 ml, 91.58 mmol)의 용액을 질소로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 이것에 MeOH (100 mL) 중 탄산칼륨 (13.81 g, 99.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 5시간 동안 rt에서 교반했다. 용액을 Celite®의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 수성 분획을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 연속으로 세정했다. 이것을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (18.5 g, 81.05 mmol, 97.36 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: (3R,4R)-4-아지도피롤리딘-3-올 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2.19 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (0.500 g, 2.19 mmol)의 용액을 IPA (4.5 mL, 27 mmol) 중 6M HCl으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, 어느 시점에 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.440 g, 2.19 mmol)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 129.1 (M+H).
단계 3: 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴. DMSO (2 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.300 g, 1.06 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.70 mL, 21.3 mmol) 및 (3R,4R)-4-아지도피롤리딘-3-올 디하이드로클로라이드 (0.427 g, 2.13 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.205 g, 0.525 mmol, 49.4 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
중간체 P60
tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트
DMSO (1.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.215 g, 0.762 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.663 ml, 3.81 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.231 g, 1.14 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.347 g, 0.747 mmol, 98.1 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 465.3 (M+H).
중간체 P61
tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트
DMSO (1.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.215 g, 0.762 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.663 ml, 3.81 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.231 g, 1.14 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.284 g, 0.611 mmol, 80.3 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
중간체 P62
tert-부틸 ((3R,5S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO (0.4 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.060 g, 0.21 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트 (0.171 g, 0.638 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.0538 g47.7 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 531.2 (M+H).
중간체 P63
4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트의 제조. DMSO (0.57 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 200 mg, 0.57 mmol) 및 tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트(169 mg, 0.80 mmol)의 용액에 DIEA (298 μL, 1.71 mmol)을 첨가했다. N2(g) 분위기 하에서, 반응을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (5.7 mL)로 희석했다. 현탁액을 여과하고 고체를 물 (3x5 mL) 그 다음 MTBE (3x5mL)로 린스했다. 단리된 고체를, MTBE 여과물을 진공에서 농축하면서 진공 하에서 건조시켰다. 여과 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (물 중 5-50% ACN)로 정제했다. 침전 고체 및 크로마토그래피 생성물을 조합시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (292 mg, 98% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 맑게 제공했다. MS (apci) m/z= 519.20 (M+H)
단계 2: 4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. MeOH (571 μL) 중 tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트 (148 mg, 0.29 mmol)의 용액에 HCl (농축) (476 μL, 5.71 mmol)을 적가했다. 반응을 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 EtOAc (1 mL)로 희석하고 주위 온도에서 10분 동안 교반했다. MTBE (1mL)을 첨가하고 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 여과하고 고체를 MTBE 중 10% MeOH (3x1mL)로 린스하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (114 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 419.15 (M+H).
중간체 P64
4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMA (2.09 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 205 mg, 0.628 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (252 mg, 1.26 mmol)의 용액에 DIEA (549 μL, 3.14 mmol)을 첨가했다. 반응을 2시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 319 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 507.20 (M+H)
단계 2: 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (3.15 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (319 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA (3.14 mL, 40.9 mmol)을 첨가했다. 반응을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (37 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
중간체 P65
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산
단계 1: DMSO (3.2 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트의 제조. 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 1.04 mg, 3.19 mmol) 및 4-메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (1.00 mg, 6.37 mmol)의 용액에 DIEA (1.67 mL, 9.56 mmol)을 첨가했다. 반응을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에 대한 30-100% 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 95% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 464.2 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산의 제조. THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (1.40 g, 3.02 mmol)의 용액 및 수산화칼륨 (4.53 mL, 9.06 mmol)으로 처리했다. 반응을 48시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 Et2O로 추출했다. 수성층을 4N HCl로 pH 5로 산성화하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.20 g, 88% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 450.2
중간체 P66
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (320 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 15.4 g, 64.7 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (15.2 g, 67.9 mmol), Pd(PPh3)4 (3.74 g, 3.23 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (97 mL, 194 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 그 다음 용기를 밀봉했다. 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 1 M NaOH로 추출했다. 조합된 수성층을 MTBE로 추출했다. 조합된 수성층을 4 M HCl로 pH 4로 산성화했다. 현탁액을 여과하고 물로 세정하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (14.8 g, 72% 수율). MS (apci) m/z = 253.1 (M-H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 8.41-8.40 (d, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31-7.30 (d, 1H).
중간체 P67
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMSO (12 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66; 3.0 g, 9.44 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (2.83 mg, 13.2 mmol)의 용액에 DIEA (4.93 mL, 28.3 mmol)을 첨가했다. 반응을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 10% 시트르산 용액으로 pH 5로 산성화하고 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 침전물을 물로 린스했다. 단리된 고체를 4:1 DCM:IPA에 용해시키고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 5-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 4.23 g)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 449.3 (M+H)
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (추정된 4.23 g, 9.44 mmol)의 용액에 HCl (5 2-프로판올 중-6 N 용액, 28.3 mL, 142 mmol)을 첨가했다. 반응을 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 MTBE (30 mL)로 희석하고 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 MTBE (50 mL)로 세정하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (2.18 g, 55% 수율, 2개의 단계에 걸쳐) MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
중간체 P68
N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DMSO (5 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67; 503 mg, 1.19 mmol), 5-플루오로-2-메틸벤조산 (552 mg, 3.58 mmol), 및 HATU (1.36g, 3.58 mmol)의 용액에 DIEA (1.7 mL, 9.55 mmol)을 첨가했다. 반응을 16시간 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 THF (4 mL)로 희석하고 NaOH (5.97 mL, 11.9 mmol)으로 처리하고 4시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. pH을 AcOH로 pH 5로 조정하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에 대한 50-100% 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (534 mg, 92% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 485.2 (M+H).
중간체 P69
메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
DMSO (4.96 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.700 g, 2.480 mmol)의 용액에 DIEA (1.296 mL, 7.439 mmol) 및 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-4-카복실레이트 (0.8968 g, 3.472 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.003 g, 1.927 mmol, 77.69 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 521.3 (M+H).
중간체 P70
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
단계 1: 메틸 4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트의 제조. DCM 중 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 P69, 0.8 g, 1.5 mmol)의 용액을 TFA로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. iPrOH (6N) 중 HCl을 혼합물에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 rt에서 1시간 동안 그 다음 농축하여, 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.65 g, 1.5 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 421.25 (M+H).
단계 2: 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)피페리딘-4-카복실레이트의 제조. DCM (31 mL) 중 메틸 4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (0.65 g, 1.5 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메틸벤조산 (0.36 g, 2.3 mmol) 및 HATU (0.88 g, 2.3 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 어느 시점에 촉매량의 DMAP을 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 RT로 냉각시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 CHCl3 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (0.8g, 1.4 mmol, 93% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 557.2 (M+H).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. THF (26.949 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)피페리딘-4-카복실레이트 (750 mg, 1.35 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬 보로하이드라이드 (117 mg, 5.39 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 수성 시트르산 용액으로 세정했다. 유기 추출물을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 1.32 mmol, 98.3% 수율)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 529.1 (M+H).
단계 4: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. DCM (0.946 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (100 mg, 0.189 mmol)의 용액에 0 ℃에서 3-옥소-1l5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트 (201 mg, 0.473 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 그 온도에서 1시간 동안 교반하고, 어느 시점에 추가의 3-옥소-1l5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트 (201 mg, 0.473 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 추가 15분 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc 및 포화 NaHCO3(aq)으로 켄칭했다. 유기 추출물을 Na2S2O3(aq)로 세정하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (358 mg, 55.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 527.15 (M+H).
중간체 P71
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. THF (12.8 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 P69, 1.00 g, 1.92 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬 보로하이드라이드 (0.167 g, 7.68 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에 도달하도록 하고 이 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 잔존 고체를 여과로 제거했다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.832 g, 1.69 mmol, 87.9 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 493.3 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. THF (16.9 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (0.832 g, 1.69 mmol)의 용액에 3-옥소-1l5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트 (0.832 g, 1.69 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고 그 다음 물로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.594 g, 1.21 mmol, 71.7 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
중간체 P72
4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DCM (0.077 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (0.594 g, 1.21 mmol)의 혼합물에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.197 g, 2.42 mmol) 및 DIEA (0.443 mL, 2.54 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.385 g, 1.82 mmol)을 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고 그 다음 물로 켄칭했다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.181 g, 0.348 mmol, 28.8 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.02 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (0.181 g, 0.348 mmol)의 혼합물을 TFA (0.0268 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 에서 재현탁시키고, 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.145 g, 0.346 mmol, 99.2 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 420.3 (M+H).
중간체 P73
4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DCM (4.077 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P71, 400 mg, 0.815 mmol)의 용액에 모폴린 (0.07703 mL, 0.815 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (346 mg, 1.63 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 458 mg, 0.815 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 562.4 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.815 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (458 mg, 0.815 mmol)의 용액을 TFA (0.0628 mL, 0.815 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA 및 물로 켄칭했다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (135 mg, 0.292 mmol, 35.9 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 462.3 (M+H).
중간체 P74
4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (0.0163 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 379, 0.149 g, 0.253 mmol)의 용액을 IPA (0.00769 mL, 0.253 mmol) 중 HCl으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고, 그 다음 DCM 및 포화 Na2CO3(aq)으로 켄칭했다. 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (추정된 이론 수율, 0.124 g, 0.253 mmol). MS (apci) m/z = 489.3 (M+H).
중간체 P75
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (3 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67; 256 mg, 0.608 mmol), 3-클로로피콜린산 (287 mg, 1.82 mmol), 및 HATU (294 mg, 1.82 mmol)의 용액에 DIEA (0.74 mL, 4.25 mmol)을 첨가했다. 반응을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 물 (10 mL) 및 4:1AcOH:물 (10 mL)로 세정하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 4:1 AcOH:물 및 그 다음 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (4 mL) 및 2M NaOH (6 mL)로 희석했다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2mL)에서 재현탁시키고 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에서 재현탁시키고 Pl-HCO3 수지에 통과시켜 유리 염기 생성물을 용출했다. 유기 용출액을 진공에서 농축시키고 DCM/헥산을 사용하여 재결정화하여 표제 화합물 (226 mg, 76% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
중간체 P76
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-카복실레이트의 제조. DMSO (8.7 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 616.0 mg, 2.182 mmol)의 용액에 메틸 4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-카복실레이트 (1058 mg, 4.364 mmol) 및 DIEA (0.7602 mL, 4.364 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-95% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (818.0 mg, 1.621 mmol, 74% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. MeOH (16 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-카복실레이트 (818.0 mg, 1.621 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (98%, 1532 mg, 40.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (762 mg, 1.599 mmol, 99% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 477.3 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. DCM (16 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (762.0 mg, 1.599 mmol)의 용액을 3-옥소-1l5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트 (813.8 mg, 1.919 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-95% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물 (555.2 mg, 1.170 mmol, 73.17 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
중간체 P77
4-(6-(4-벤질-4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-(4-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (3 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 100.5 mg, 0.3560 mmol)의 용액에 (4-벤질피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드 (151.5 mg, 0.6267 mmol), 및 탄산세슘 (812.0 mg, 2.492 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 포화 NH4Cl(aq)로 연속으로 세정했다. 수성 분획을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (118.2 mg, 0.2528 mmol, 71.00 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-벤질-4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.5 mL) 중 4-(6-(4-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (51.3 mg, 0.110 mmol)의 용액을 3-옥소-1l5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트 (93.1 mg, 0.219 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (46.7 mg, 0.100 mmol, 91.4 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 466.3 (M+H).
중간체 P78
6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 2-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조. DMSO (5.0 mL) 중 2-클로로피리딘-5-붕산, 피나콜 에스테르 (1.18 g, 4.93 mmol)의 용액에 DIEA (4.29 mL, 24.6 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (1.55 g, 6.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.19 g, 3.12 mmol, 63.3 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 4:1 디옥산:물 (30 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 800.5 mg, 3.363 mmol)의 용액을 2-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1410.406 mg, 3.699 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (388.6035 mg, 0.3363 mmol), 및 수성 탄산칼륨 (1394.277 mg, 10.088 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 4N HCl로 pH 7로 조정했다. 혼합물을 4:1 DCM:IPA로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (475.3 mg, 1.152 mmol, 34.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 413.2 (M+H).
중간체 P79
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (21.005 L) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 1000 mg, 4.201 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (1742 mg, 12.60 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (1.132 mL, 8.402 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaCl(aq)으로 켄칭했다. 수득한 침전물을 여과로 단리하여 표제 화합물 (1475 mg, 4.200 mmol, 99% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 351 (M+).
단계 2: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1,4-디옥산 (1000 mL) 중 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.83 g, 1.394 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (373.2181 mg, 1.673 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (32.22577 mg, 0.0279 mmol), 및 수성 탄산칼륨 (2.092 mL, 4.183 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 1N NaOH로 세정했다. 수성 분획을 MTBE로 추출하고 그 다음 4N HCl로 pH 4로 조정했다. 포화 NaCl(aq)을 첨가하고 수성 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.341 g, 0.928 mmol, 66.6 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
중간체 P80
(R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
THF (3.16 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66, 0.2027 g, 0.78935 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (2M, 0.40257 mL, 0.80514 mmol)을 적가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 어느 시점에 (R)-2-메틸옥시란 (0.33181 mL, 4.7361 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, pH을 10% 수성 시트르산 용액의 첨가로 5로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.084 g, 0.26897 mmol, 34.074 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 313.1 (M+H).
중간체 P81
tert-부틸 (1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
단계 1: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘. 1,4-디옥산 (45.12 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5.122 g, 22.56 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (6.038 g, 27.07 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.043 g, 0.9023 mmol), 및 수성 탄산나트륨 (2M, 23.69 mL, 47.37 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부었고 4시간 동안 교반했다. 수득한 침전물을 진공 여과로 단리하고 그 다음 MTBE에 용해시키고 추가 30분 동안 교반했다. 침전물을 진공 여과로 단리하여 표제 화합물 (4.616 g, 18.98 mmol, 84.13 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 244.1 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMSO (18.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (2.25 g, 9.25 mmol)의 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (2.97 g, 13.9 mmol) 및 DIEA (4.83 mL, 27.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 8.68 mmol, 93.9 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 438.3 (M+H).
중간체 P82
1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P81, 0.500 g, 1.14 mmol)의 용액을 TFA (5 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.38 g, 1.13 mmol, 98.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 338.2 (M+H).
중간체 P83
1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DCM (12.2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P81, 0.800 g, 1.83 mmol)의 용액에 NCS (0.293 g, 2.19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.765 g, 1.62 mmol, 88.6 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 제조. DCM (12 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (0.765 g, 1.62 mmol)의 용액에 TFA (12 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.548 g, 1.47 mmol, 90.9 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 372.2 (M+H).
중간체 P84
4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올
단계 1: 4-브로모-3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. DCM (100 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (15 g, 66.06 mmol)의 용액에 NCS (8.821 g, 66.06 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 초음파처리하고 그 다음 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 그것을 10분 동안 교반하고 그 다음 2분 동안 초음파처리했다. 고체 침전물을 진공 여과로 단리하여 표제 화합물 (18.69 g, 71.47 mmol, 108.2% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 263.1 (M+H).
단계 2: 4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올의 제조. DCE (290 mL) 중 4-브로모-3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (7.59 g, 29.0 mmol)의 용액을 N2로 살포하고 5분의 과정에 걸쳐 알루미늄 삼염화물 (11.6 g, 87.1 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 76°C 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DMA로 켄칭하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에서 용해시키고 얼음 상에서 30분 동안 냉각시켰다. 수득한 침전물을 진공 여과로 단리하고 그 다음 DMA에서 용해시켰다. 용액을 실리카의 플러그를 통해 여과하고 표제 화합물을 DMA 중 용액으로서 얻었다 (추정된 정량적 수율, 7.00g, 28.3 mmol).
중간체 P85
1-((3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 1-((4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올의 제조. DMA (300 mL) 중 4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올 (중간체 P84, 4.2 g, 17.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (23.5 g, 170 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (14.9 mL, 169.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1:1 포화 NH4Cl(aq)/물으로 켄칭했다. 용액을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.62 g, 5.74 mmol, 33.8% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 321.0 (M+H).
단계 2: 1-((3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올의 제조. 1,4-디옥산 중 1-((4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (1.44 g, 4.51 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.51 g, 6.76 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.260 g, 0.225 mmol), 및 수성 탄산나트륨 (2M, 50 mL, 100 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 N2로 살포하고 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 용액을 MTBE로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.37 g, 1.10 mmol, 24.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 336.1 (M+H).
중간체 P86
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로피콜린아미드
DCM (3 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67, 0.253 g, 0.600 mmol)의 용액에 3-클로로-5-플루오로피콜린산 (0.232 g, 1.32 mmol), HATU (0.502 g, 1.32 mmol), 및 DIEA (0.524 mL, 3.00 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 시트르산 (pH 5로 조정됨)로 세정했다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 및 2M NaOH 에서 용해시키고 rt에서 5분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 시트르산 (pH 5로 조정됨)로 세정하고, 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.325 g, 0.578 mmol, 96.3 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
중간체 P87
N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
DCM (6 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67, 255.4 mg, 0.606 mmol)의 용액에 벤조산 (185.072 mg, 1.51545 mmol), HATU (576.228 mg, 1.515 mmol), 및 DIEA (1.056 mL, 6.06 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF에서 용해시키고 2M KOH(aq)으로 처리했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 2M HCl의 첨가로 pH 4로 조정했다. 혼합물을 물로 희석하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (172.5 mg, 0.381 mmol, 62.9% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 453.2 (M+H).
중간체 P88
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-((4-(6-(4-벤즈아미도-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMA (3.5 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P87, 157.2 mg, 0.3474 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)테트라하이드로-1(2H)-피라진카복실레이트 (172.8 mg, 0.6948 mmol) 및 탄산세슘 (565.9 mg, 1.737 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 231 mg, 0.3474 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 665.4 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조. DCM (1.75 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((4-(6-(4-벤즈아미도-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 TFA (1.75 mL, 22.9 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN (+ 0.1% TFA))로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (111.8 mg, 0.1980 mmol, 56.99% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
중간체 P89
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 469, 100 mg, 0.210 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-50% [MeOH + 2% NH4OH])로 직접 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.0531 mmol, 25.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
중간체 P90
N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (6.5507 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67, 1.38 g, 3.2754 mmol)의 용액에 2-피콜린산 (1.0081 g, 8.1884 mmol), HATU (3.1135 g, 8.1884 mmol), 및 DIEA (5.7207 mL, 32.754 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 및 2M 수성 KOH에서 용해시키고 rt에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl의 첨가로 pH 4로 조정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN (+ 0.1% TFA))로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (737 mg, 1.6251 mmol, 49.616% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
중간체 P91
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMA (2.646 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P90, 120 mg, 0.265 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)테트라하이드로-1(2H)-피라진카복실레이트 (65.8 mg, 0.265 mmol) 및 탄산세슘 (431 mg, 1.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (176 mg, 0.264 mmol, 99.9 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 666.4 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM (2.643 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (176 mg, 0.264 mmol)의 용액을 TFA (0.2 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (추정된 이론 수율, 150 mg, 0.264 mmol). MS (apci) m/z = 566.4 (M+H).
중간체 P92
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산
단계 1: 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트의 제조. DMA (14.13 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.9974 g, 3.533 mmol)의 용액에 메틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (1.666 g, 10.6 mmol) 및 TEA (2.396 mL, 17.67 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 연속으로 세정했다. 수성 분획을 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시키고 염수로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (436.4 mg, 1.040 mmol, 29.44%)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 420.2 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산의 제조. 1:1 THF/MeOH (37 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (776.5 mg, 1.851 mmol)의 혼합물을 KOH (aq. 2M) (3.7 mL, 7.4 mmol)으로 처리했다. rt에서 80시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N NaOH로 희석하고 MTBE 및 DCM으로 연속으로 세정했다. 상-분리 후, 수성층을 ca. pH 5로 산성화하고및 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (470.4 mg, 1.160 mmol, 62.68% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 406.2 (M+H).
중간체 P93
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력관에서, 디옥산 (15 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 단계 6; 1.1854 g, 4.7026 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.2587 g, 5.6432 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1087 g, 0.094 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (15 mL, 30 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 살포된 혼합물을 4일 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0-25% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (734.6 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (apci), m/z = 269.1 (M+H).
중간체 P94
4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 514, 274.5 mg, 0.5909 mmol)의 용액을 37% HCl (97 μL, 1.18 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (258 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 365.2 (M+H).
중간체 P95
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
MeOH (3387 μL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 469 , 807 mg, 1.69 mmol)의 주위 온도의 교반 용액을 12 M HCl(aq) (1.41 mL, 16.9 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 탁한 슬러리를 MeOH (ca. 1 mL)로 희석하고, 진공 여과했다. 고체를 MeOH (3 x 1 mL) 및 MTBE (3 x 10 mL)로 린스하고, 그 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (690 mg, 91% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
중간체 P96
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P71, 100 mg, 0.2038 mmol)을 DCM (1.0 mL) 중 피롤리딘 (681 μL, 0.82 mmol) 및 TEA (142 μL, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 후속으로, NaBH(AcO)3 (86.4 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 2.5시간 동안 주위 온도에서 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq), 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (40 mg, 36% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
중간체 P97
4-(6-(4-아미노-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (4.7 μL) 및 TFA (5.6 μL, 0.073 mmol) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P96; 40 mg, 0.073 mmol)의 용액을 90분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq), 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (30 mg, 92% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 446.3 (M+H).
중간체 P98
4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 379, 171.2 mg, 0.2908 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (23.88 μL, 0.2908 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 45분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (205.5 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 489.3 (M+H).
중간체 P99
tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCE (5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P71, 278 mg, 0.567 mmol) 및 (S)-1,2-디메틸피페라진 (중간체 P93; 270 mg, 2.36 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, NaBH(AcO)3 (480.4 mg, 2.267 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 현탁시키고, 포화 NaHCO3(aq) (2x) 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-15% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 40% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 589.3 (M+H).
중간체 P100
메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(3-메틸부탄아미도)피페리딘-4-카복실레이트
DCM (5 mL) 중 메틸 4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (단계 1, 중간체 P70, 500 mg, 1.19 mmol)의 용액을 DIEA (415.4 μL, 2.378 mmol)으로 처리하고, 그 다음 10분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 이소발레릴 염화물 (174 μL, 1.43 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (2x)로 추출했다. 수성 추출물을 DCM로 역추출한 후, 모든 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (943.9 mg, 79% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
중간체 P101
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
THF (5 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(3-메틸부탄아미도)피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 P93; 476.3 mg, 0.9439 mmol)의 용액을 20분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 LiBH4 (82.24 mg, 3.776 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수 (3x)로 추출했다. 수성 추출물을 EtOAc로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 (헥산 중 40-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (95.7 mg, 21% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 477.25 (M+H).
중간체 P102
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (2 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드 (중간체 P101; 95.7 mg, 0.201 mmol)의 용액을 DMP (170 mg, 0.402 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 수성 추출물을 DCM로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (헥산 중 20-80% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (41.0 mg, 43% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
중간체 P103
메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((이소프로폭시카보닐)아미노)피페리딘-4-카복실레이트
DCM (51.23 μL) 중 메틸 4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (단계 1, 중간체 P70, 334.8 mg, 0.7962 mmol)의 용액을 DIEA (278.1 μL, 1.592 mmol)으로 처리하고, 그 다음 10분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 이소프로필 카보노클로리데이트 (955.5 μL, 0.9555 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 40분 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 (헥산 중 30-70% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (323.5 mg, 80% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 507.15 (M+H).
중간체 P104
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
THF (3 mL) 둘 메틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((이소프로폭시카보닐)아미노)피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 P103; 323.5 mg, 0.6386 mmol)의 용액을 20분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 LiBH4 (55.64 mg, 2.554 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염수로 추출했다. 유기 추출물을 (헥산 중 30-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (171.7 mg, 56% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
중간체 P105
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (1 mL) 중 이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P104; 171 mg, 0.357 mmol)의 용액을 DMP (303.1 mg, 0.7147 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 수성 추출물을 DCM로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (헥산 중 20-80% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (167.4 mg, 98% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
중간체 P106
4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (2 mL) 중 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R41; 287.5 mg, 0.6856 mmol)의 용액을 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 176 mg, 0.624 mmol)으로 처리하고, K2CO3(s) (431 mg, 3.12 mmol)을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 26% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 454 (M+H).
중간체 P107
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드
DMF (1 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실산 (중간체 P156; 30 mg, 0.071 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60 wt.%; 8.5 mg, 0.21 mmol)으로 처리했다. 현탁액을 5분 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 4-(2-클로로에틸)모폴린 (32 mg, 0.21 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 15시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 추가의 NaH (2 당량) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (3 당량)을 도입했다. 혼합물을 4시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH (2 mL)로 희석했다. 메탄올성 혼합물을 2 M NaOH(aq) (2 mL)으로 처리하고, 15시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (5-95% 아세토니트릴/물)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시키고, 그 다음 디옥산 중 4 M HCl로 처리했다. HCl 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 535.2 (M+H).
중간체 P108
에틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 디하이드로클로라이드
DMF (1 mL) 중 에틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (실시예 701; 30 mg, 0.067 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60 wt.%; 21 mg, 0.53 mmol)으로 처리했다. 현탁액을 5분 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (38 mg, 0.27 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 15시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 염기성 수지 (Stratospheres Pl-HCO3)를 통과시키고, 1 M HCl(aq)로 린스하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6 mg, 17% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 521.3 (M+H).
중간체 P109
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)피페리딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드
에틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 디하이드로클로라이드 (8 mg, 0.02 mmol), 2 M NaOH(aq) (1 mL) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물을 60시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축한 후,, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시키고 그 다음 디옥산 중 4 M HCl로 처리했다. HCl 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4 mg, 53% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 493.4 (M+H).
중간체 P110
6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (52 mL) 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P5, 1.37 g, 5.15 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이트)디보론 (3.92 g, 15.4 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (0.420 g, 0.515 mmol), 및 KOAc (1.52 g, 15.4 mmol)으로 처리하고, 그 다음 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-75% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.31 g, 81% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 314.2 (M+H).
중간체 P111
메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트
압력 용기에서, 디옥산 (77 mL) 중 메틸 1-(4-브로모페닐)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 R43; 377.4 mg, 0.9131 mmol)의 용액을 6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P110; 314.5 mg, 1.004 mmol), Pd(PPh3)4 (105.5 mg, 0.09131 mmol) 및 K2CO3(s) (378.6 mg, 2.739 mmol)으로 처리하고, 그 다음 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (5-95% 헥산-EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (173.0 mg, 36% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
중간체 P112
tert-부틸 (1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
THF (3.3 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 P111; 173.0 mg, 0.3329 mmol)의 용액을 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 LiBH4 (36.26 mg, 1.665 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 10% 시트르산 용액으로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (1x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 (5-95% 헥산-아세톤를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (64 mg, 39% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
중간체 P113
tert-부틸 (1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (1.3 mL) 중 tert-부틸 (1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P112; 64.0 mg, 0.130 mmol)의 용액을 DMP (66.3 mg, 0.156 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (5-95% 헥산-EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (41.8 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 490.3 (M+H).
중간체 P114
4-(4-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DCM (1.7 mL) 중 디메틸아민 하이드로클로라이드 (34.8 mg, 0.427 mmol)의 용액을 TEA (59.5 μL, 0.427 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, tert-부틸 (1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P113; 41.8 mg, 0.0854 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 NaBH(AcO)3 (90.5 mg, 0.427 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 물 (1x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고 표제 화합물을을 얻었고, 이것을 단계 2로 직업 옮겼다 (0.0854 mmol, 정량적 수율을 추정됨). MS (apci) m/z = 519.3 (M+H).
단계 2: 4-(4-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 미정제 tert-부틸 (1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (단계 1, 0.0854 mmol)은 1:1 DCM:TFA (2.0 mL)였고, 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 현탁시키고, 포화 NaHCO3(aq) (2x)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35.7 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 419.3 (M+H).
중간체 P115
3-시아노-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트
DCM (2.0 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66, 145.9 mg, 0.5739 mmol) 및 DIEA (200.5 μL, 1.148 mmol)의 용액을 디메틸카밤산 염화물 (92.57 mg, 0.8609 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정했다. 유기 추출물을 분리하고, (20-80% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (158.4 mg, 85% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 326.1 (M+H).
중간체 P116
6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (2.0 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66, 100.3 mg, 0.3945 mmol), 1-(2-클로로에틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드 (197.7 mg, 1.184 mmol) 및 Cs2CO3(s) (1.285 g, 3.945 mmol)의 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM (4x) 및 4:1 DCM:iPrOH로 순차적으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-25% DCM/MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (158.4 mg, 85% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 349.10 (M+H).
중간체 P117
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (2.0 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66, 103.6 mg, 0.4075 mmol), 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드 (199.7 mg, 1.196 mmol) 및 Cs2CO3(s) (1.328 g, 4.075 mmol)의 혼합물을 1일 동안 60 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가 1일 동안 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2 M HCl(aq)로 산성화하고, (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 0-70% 물/ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 부분적으로 진공에서 농축시켜서 ACN을 제거하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) 및 4:1 DCM:iPrOH 사이에서 분할시켰다. 2상 혼합물을 추가의 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (26.0 mg, 18% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 349.10 (M+H).
중간체 P118
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (2.64 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 485 mg, 1.32 mmol)의 용액을 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (396 mg, 1.85 mmol)으로 처리하고 DIEA (690 μL, 3.96 mmol)을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부었고, 10% 시트르산으로 pH 5로 산성화했다. 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수성 현탁액을 진공 여과했다. 고체를 실리카 크로마토그래피 (1% NH4OH / DCM를 갖는 DCM 중 5-95%: 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (390 mg, 53% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 562.3 (M+H).
중간체 P119
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P118; 390 mg, 0.694 mmol)의 용액을 DCM (3 mL)에 현탁시키고 TFA (1.0 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (229.6 mg, 48% 수율). MS: m/z = 462.3 (M+H).
중간체 P120
메틸 1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트
DMF (3.327 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 305.6 mg, 0.8318 mmol)의 용액을 메틸 4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (350.3 μL, 2.495 mmol)으로 처리하고 TEA (564.2 μL, 4.159 mmol)을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH로 세정한 후, DCM:iPrOH 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 그 다음 물 (3x) 및 염수 (1x)로 추출한 후, 최초 EtOAc 추출물과 배합시켰다. 조합된 EtOAc 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (5-95% 헥산:EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (354 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
중간체 P121
1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산
1:1 THF:MeOH (3.0 mL) 중 메틸 1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 P120; 354 mg, 0.702 mmol)의 용액을 2.0 M KOH(aq) (3.5 mL, 7.02 mmol)으로 처리하고, 그 다음 64시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고 그 다음 1.0 M NaOH(aq)으로 처리하여 혼합물을 pH 14로 만들었다. 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 추출했다. 수성 추출물을 1.0 M HCl(aq)의 첨가로 산성화하고 (ca. pH 4), 그 다음 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 추출했다. 산 추출물로부터의 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (298 mg, 87% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
중간체 P122
6-(2-모폴리노에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 단계 1, 426mg, 1.21mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (3.08 g, 12.1 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (89mg, 0.121mmol) 및 KOAc (595mg, 6.06mmol)의 혼합물을 N2(g)로 살포하고, 1분 동안 교반했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0-100% 헥산/아세톤을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (185 mg, 38% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 317 (M+H).
중간체 P123
tert-부틸 (1-(6-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
압력관에서, 3:1 디옥산:물 (0.4 mL) 중 6-(2-모폴리노에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P122; 24 mg, 0.061 mmol)의 현탁액을 Cs2CO3(s) (60 mg, 0.18 mmol) 및 tert-부틸 (1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R45; 25 mg, 0.068 mmol)으로 처리하고, 그 다음 N2(g)로 5분 동안 살포했다. 수득한 혼합물을으로 처리하고 X-phos (150.9 mg, 0.3165 mmol) 및 Pd2(dba)3 (144.9 mg, 0.1582 mmol), 그 다음 N2(g)로 살포했다. 용기를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 물 (25 mL)로 희석하고 DCM (2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-90% 아세톤/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.4 mg, 16% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 562.3 (M+H).
중간체 P124
4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (500 μL) 중 tert-부틸 (1-(6-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P123; 5.0 mg, 0.0089 mmol)의 용액을 iPrOH (534 μL, 2.67 mmol) 중 5-6 N HCl으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, Et2O로 공비증류하고, 그 다음 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (4.8 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 462.3 (M+H).
중간체 P125
4-브로모-6-(2-클로로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (2.41 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 574 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 무수 K2CO3(s) (1.67 g, 12.1 mmol) 및 1-클로로-2-아이오도에탄 (221 μL, 2.41 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 48시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 후속으로, 추가의 1-클로로-2-아이오도에탄 (221 μL, 2.41 mmol)을 도입하고, 혼합물을 60시간 동안 주위 온도에서 추가 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 수득한 에멀션을 여과하고, 2상 여과물을 분리했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 역추출한 후, 모든 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% EtOAc/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑게 얻었다 (331 mg, 46% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (t, 2H).
중간체 P126
6-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (256 μL) 중 4-브로모-6-(2-클로로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P125; 77 mg, 0.256 mmol)의 용액을 DIEA (447 μl, 2.56 mmol) 및 아제티딘 (43.9 mg, 0.769 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 수집하고, 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (42 mg, 51% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 321 (M+H).
중간체 P127
(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)붕산
압력 용기에서, 디옥산 (3.36 mL) 중 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 단계 1, 200 mg, 0.3360 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.446 g, 5.694 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (46.4 mg, 0.0570 mmol) 및 KOAc (167.7 mg, 1.709 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 Et2O (5 mL)로 분쇄했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 단리시켜 표제 화합물 (60 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 317.1 (M+H).
중간체 P128
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
압력관에서, 디옥산 (3.40 mL) 중 (3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)붕산 (중간체 P127; 215 mg, 0.680 mmol), tert-부틸 (1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R46; 37.6 mg, 0.0991 mmol), X-phos (64.8 mg, 0.136 mmol) 및 Pd2(dba)3 (31.1 mg, 0.0340 mmol)의 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (1.02 mL, 2.04 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% EtOAc/헥산 이어서0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (102 mg, 27% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 563.3 (M+H).
중간체 P129
4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1 mL) 및 TFA (1.4 mL, 18.1 mmol) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P128; 102 mg, 0.181 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 그 다음 Et2O로 분쇄하고, 진공에서 농축시켰다 (분쇄 3x 반복). 고체 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (125 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
중간체 P130
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
단계 1: (2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산의 제조. 압력 용기에서, tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (0.23 g, 1.1 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.2 g, 0.89 mmol) 및 K2CO3(s) (0.62 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8.9 mL) 에서 조합하고, 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 다음 단계를 위해 추정 정량적 수율로 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 337.2 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 밀봉 용기에서, 디옥산 (8.92 mL) 중 (2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)붕산 (300 mg, 0.892 mmol) 및 K2CO3(s) (617 mg, 4.46 mmol)의 용액을 물 (0.892 mL), 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 단계 1, 313 mg, 0.892 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (103 mg, 0.0892 mmol)으로 처리하고, 그 다음 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (EtOAc 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (243 mg, 36% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 563.4 (M+H).
중간체 P131
4-(2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL, 26 mmol) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P130; 91 mg, 0.147 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 추가의 TFA (2 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 40 ℃에서 교반하고, 60시간 주위 온도에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 3시간 동안 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (101.52 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
중간체 P132
tert-부틸 4-(2-((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
DMA (4.20 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1 , 200 mg, 0.840 mmol)의 혼합물을 K2CO3(s) (348 mg, 12.1 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카복실레이트 (493 mg, 1.68 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 3시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (5x)로 린스했다. 고체를 수집하고, DCM에 용해시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (239 mg, 63% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 452.0 (M+H).
표 bbb 에서의 화합물을, tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카복실레이트를 (1.0 - 2.0 당량)의 적절한 알킬 할라이드 (또는 알킬 할라이드 염)으로 대체하여 tert-부틸 4-(2-((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P132)의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 반응을 50 내지 60 ℃에서 수행하고, LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. (*)로 명시된 경우 추가의 워크업 단계를, DCM, 물 및 염수를 사용하는 여과물 (또는 반응 혼합물)의 수성 워크업, 이어서 적절한 구배 용출액을 사용하여 추출물로부터 유기물의 크로마토그래피 정제를 수반하여 요구했다.
중간체 P140
tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
압력 용기에서, 디옥산 (8.393 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P136; 367 mg, 0.839 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.131 g, 8.39 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (68.4 mg, 0.0839 mmol) 및 KOAc (412 mg, 4.20 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 펜탄으로 분쇄했다. 펜탄 현탁액을 여과하고, 고체를 단리시켜 표제 화합물으르 얻었다 (304 mg, 75% 수율). 1HNMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.80-4.12 (m, 6H), 3.52-3.75 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.49 (s, 12H).
표 ccc 에서의 화합물을, tert-부틸 (R)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P136)을 표 bbb 로부터의 적절한 4-브로모-6-알콕시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (또는 본 명세서에 언급된 합성 중간체)로 대체하여 tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P140)의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 워크업을 DCM 또는 EtOAc로 수행하고, (*)로 언급되는 경우 펜탄으로부터 제2 분쇄 또는 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 (대신에 분쇄)가 요구되었다.
중간체 P148
tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
압력관에서, 디옥산 (1.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P140; 96 mg, 0.198 mmol), 2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (중간체 R48; 37.6 mg, 0.0991 mmol), 2 M K3PO4(aq) (149 μL, 0.297 mmol), X-phos (9.45 mg, 0.0198 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.54 mg, 0.00495 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, (0-100% EtOAc/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40.3 mg, 58% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 701.2 (M+H).
에서의 화합물을 표 ddd을, tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P140)을 표 ccc 로부터의 적절한 보로네이트 에스테르 (또는 본 명세서에 언급된 합성 중간체)로 대체하여 tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P148)의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
중간체 P152
N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-클로로-6-메틸벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL, 6.53 mmol) 중 tert-부틸 (2-((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트 (중간체 P151; 134 mg, 0.208 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (161 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
중간체 P153
tert-부틸 3-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
압력관에서, tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P144; 155 mg, 0.328 mmol), 1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R47; 149 mg, 0.328 mmol)의 혼합물을, 2 M K3PO4(aq) (492 μL, 0.984 mmol), X-phos (31.3 mg, 0.0656 mmol)으로 처리하고 디옥산 (1.64 mL) 중 Pd2(dba)3 (15.0 mg, 0.0164 mmol)을 Ar(g)로 3분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을, 먼저 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-30% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피 그 다음 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 DCM으로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27 mg, 15% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 473.2 (M+H).
중간체 P154
tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(2-클로로-5-플루오로벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
DCM (112 μL) 중 2-클로로-5-플루오로벤조산 (5.9 mg, 0.034 mmol), tert-부틸 3-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P153; 6 mg, 0.011 mmol), DIEA (20 μL, 0.11 mmol) 및 HATU (8.5 mg, 0.022 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (3 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z = 693.2 (M+H).
중간체 P155
(S)-4-(6-(4-아미노-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P99; 133.0 mg, 0.2259 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (37.1 μL, 0.452 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 4일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq) (2x)로 추출했다. 수성 추출물을 추가의 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (70.1 mg, 64% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 489.3 (M+H).
중간체 P156
중간체 P156을, 에틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (실시예 701)의 제조에서 부산물로서 단리했다.
중간체 P157
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL, 13 mmol) 중 tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(2-클로로-5-플루오로벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P154; 19 mg, 0.027 mmol)의 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 593.2 (M+H).
중간체 P158
tert-부틸 ((3r,4r)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO (1.81 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.204 g, 0.723 mmol), tert-부틸 ((3r,4r)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (0.313 g, 1.45 mmol) 및 DIEA (0.378 ml, 2.17 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후, 수성층을 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 생성물 (0.33 g, 0.69 mmol, 95 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
중간체 P159
4-(6-((3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMSO (1.92 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93, 0.206 g, 0.768 mmol), tert-부틸 ((3R,4S)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (0.216 g, 0.998 mmol) 및 DIEA (0.669 mL, 3.84 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 생성물 (0.223 g, 62.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (0.223 g, 0.480 mmol)을 DCM 및 TFA (1 mL 각각)에 용해시키고 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, DCM에 용해시키고 20분 동안 MP-카보네이트 와 함께 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 생성물 (0.055 g, 31.4 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 365.1 (M+H).
중간체 P160
tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (2 mL) 중 3-클로로-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 425, 단계 2; 93.1 mg, 0.319 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,4S)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (104 mg, 0.479 mmol)의 용액을 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)으로 처리하고 115 ℃에서 밤새 교반했다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과하여, 표제 화합물 (112 mg, 72 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
중간체 P161
(3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL, 0.225 mmol) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P160, 110 mg, 0.225 mmol)의 용액을 HCl (0.0370 mL, 0.451 mmol)으로 처리하고 rt에서 밤새 교반했다. 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 고체로서 추정 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 388.2 (M+H).
중간체 P162
tert-부틸 ((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트
단계 1: tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (2.39 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.270 g, 0.957 mmol), tert-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (0.414 g, 1.91 mmol) 및 휘니그 염기 (0.500 ml, 2.87 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (0.291 g, 63.6 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
단계 2: (3S,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트의 제조. DCM (6.08 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (0.291 g, 0.608 mmol), 메탄설포닐 염화물 (0.0471 ml, 0.608 mmol) 및 휘니그 염기 (0.159 ml, 0.912 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (0.293 g, 86.6 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 557.2 (M+H).
단계 3: tert-부틸 ((3S,4S)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMF (2.11 mL) 중 (3S,4R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트 (0.293 g, 0.526 mmol) 및 NaN3 (0.0513 g, 0.790 mmol)을 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.177 g, 66.8 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
단계 4: tert-부틸 ((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트의 제조. MeOH (3.51 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (0.177 g, 0.351 mmol) 및 Pd/C (0.00748 g, 0.0703 mmol)을 under H2 밸룬 밤새 교반했다. 이것을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (0.152 g, 90.6 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
중간체 P163
4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 (3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)붕산 (중간체 P127, 86 mg, 0.27 mmol) 및 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (78 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 XPhos (26 mg, 0.054mmol), Pd2(dba)3 (12mg, 0.014mmol) 및 2M K3PO4 (0.4 mL, 0.8 mmol)을 첨가했다. 반응을 3시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. rt로 냉각한 후, 반응을 DCM과 물 (15 mL 각각) 사이에서 분할시키고, 이어서 수성물을 DCM (2 x 15 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 41%)을 얻었다. MS (apci) m/z = 429.1, 431.1 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(2-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 디옥산 (1 mL) 중 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (48 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (36 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3 (73 mg, 0.22 mmol), XPHOS (11 mg, 0.022 mmol) 및 Pd2dba3 (10 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 DCM (2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 35%)을 얻었다. MS (apci) m/z = 563.3 (M+H).
단계 3: 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM:TFA 중 tert-부틸 (1-(2-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (22 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 조 물질을 최소 양의 MeOH에서 용해시키고 P1-HCO3 수지 플러그를 통과시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
중간체 P164
(S)-4-브로모-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (4 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 500 mg, 2.10 mmol)의 혼합물을 K2CO3(s) (1451 mg, 10.5 mmol) 및 (S)-2-메틸옥시란 (1830 mg, 31.5 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 3일 동안 50 ℃에서 밀봉 용기에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (2 x 50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세정했다. 수득한 에멀션을 조립 유리 프릿을 통해 여과하고, 2상 여과물을 분리했다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 다시 세정하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-90% EtOAc/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (357 mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.33 (d, 3H).
중간체 P165
(S)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력관에서, 디옥산 (6 mL) 중 (S)-4-브로모-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P164; 357 mg, 1.21 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (323 mg, 1.45 mmol)으로 처리하고, 2 M Na2CO3(aq) (1808 μL, 3.62 mmol)을 N2(g)로 5분 동안 살포했다. 수득한 혼합물을 Pd(PPh3)4 (34.8 mg, 0.0301 mmol)으로 처리하고 그 다음 N2(g)로 5분 동안 다시 살포한 후, 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 22시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 고체를 수집하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (191 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 313.1 (M+H).
중간체 P166
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (15 mL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 2.0 g, 6.4 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.5 g, 9.7 mmol), PdCl2 (dppf)ㆍCH2Cl2 (0.53 g, 0.64 mmol), 및 KOAc (1.9 g, 19 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포했다. 용기를 밀봉하고 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (헥산 중 25% EtOAc을 용출액으로서 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.2 g, 91% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.35 (s, 6H).
중간체 P167
3-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
디옥산 (5.8 mL) 중 4-브로모-3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P84, 단계 1; 152mg, 0.581mmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (23.7 mg, 0.029 mmol), KOAc (285 mg, 2.91 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (443 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 살포했다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 2시간 15분 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (102 mg, 57%). MS (apci) m/z = 309.1 (M+H).
중간체 P168
6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (4 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 단계 6; 150 mg, 0.6 mmol), PdCl2(dppf) (17 mg, 0.02 mmol), KOAc (165 mg, 1.7 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (267 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 그 다음 3시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. rt로 냉각한 후, 반응을 Celite®를 통해 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (126 mg, 70%).
중간체 P169
4-브로모-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (4.0 mL, 0.815 mmol) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 194 mg, 0.815 mmol)의 용액에 K2CO3 (338 mg, 2.44 mmol) 그 다음 ((4-브로모-2-메틸부탄-2-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (459 mg, 1.63 mmol)을 첨가했다. 반응을 밀봉하고 60 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응을 염수로 희석하고 여과하고, 물로 린스했다. 수득된 고체를 최소 양의 DCM에 용해시키고, 이어서 Et2O을 첨가하여 침전을 유도했다. 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과시켜 표제 생성물을 얻었다 (250 mg, 70%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.09 (br d, 1H), 7.42 (br d, 1H), 4.13 (t, 2H), 1.97 (t, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
중간체 P170
4-브로모-6-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.33 mL) 중 4-브로모-6-(2-클로로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P125; 50 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 DIEA (291 μl, 1.7 mmol), 이어서 3,3-디플루오로아제티딘 (46 mg, 0.50 mmol)을 첨가했다. 반응을 60 ℃에서 4일 동안 교반하고, 그 후 추가의 3,3-디플루오로아제티딘 (46 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고 추가 16시간 동안 가열을 재개하여 완료에 도달했다. 반응을 물로 희석하고 여과시켜 표제 생성물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 직접 사용했다 (31 mg, 37%). MS (apci) m/z = 357, 359 (M+H).
중간체 P171
4-브로모-6-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (2 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 100 mg, 0.420 mmol)의 용액에 K2CO3 (87.1 mg, 0.63 mmol) 그 다음 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온 (74.4 mg, 0.504 mmol)을 첨가했다. 반응을 50 ℃에서 밤새 가열하고, 그 다음 물 (10 mL)에 부었고 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하고 물 (5 mL)로 린스하여, 표제 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (127 mg, 86%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
중간체 P172
4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 1,4-디옥산 (8.0 mL) 중 6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P110; 500 mg, 1.60 mmol), tert-부틸 (1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R46; 521.8 mg, 1.60 mmol), K3PO4 (2 M aq, 2.4 mL, 4.79 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스판 (152.2 mg, 0.32 mmol) 및 Pd2(dba)3 (73.10 mg, 0.080 mmol)의 혼합물을 3분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 그 다음 밀봉하고 밤새 80 ℃로 가열시켰다. 수성 워크업 후, 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (338.5 mg, 44%). MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
단계 2: 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (338.5 mg, 0.71 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가했다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 Et2O (20 mL)로 희석하고 여과시켜 표제 생성물을 얻었다 (342 mg, 80%). MS (apci) m/z = 378.1 (M+H).
중간체 P173
4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
표제 생성물을, 단계 1에서 6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴을 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P166)로 대체하여 중간체 P172 에서 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 422.3 (M+H).
중간체 P174
4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 압력 용기에서 tert-부틸 (1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R46; 26 mg, 0.080 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (202 mg, 0.80 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (6.5 mg, 0.0080 mmol), KOAc (39 mg, 0.40 mmol) 및 디옥산 (796 μl)을 조합시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 살포하고 교반한 후, 그것을 밀봉하고 밤새 90 ℃로 가열시켰다. rt로 냉각한 후, 반응을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 상-분리 후 수성물을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 다음 단계에서 추정 정량적 수율로 직접 사용했다.
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 디옥산 (6.0 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 단계 6; 300 mg, 1.19 mmol), tert-부틸 (4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (1158 mg, 1.19 mmol), Pd(Ph3P)4 (138 mg, 0.119 mmol) 및 Na2CO3 (2 M aq, 3.6 mL, 7.14 mmol)의 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 살포하고 그 다음 밤새 80 ℃로 가열시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 4:1 DCM:IPA (5x10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고, 여과물을 농축하고 그 다음 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (173 mg, 31%). MS (apci) m/z = 464.2 (M+H).
단계 3: 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (173 mg, 0.336 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 첨가했다. rt에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 Et2O (20 mL)로 희석하고 여과하여 표제 생성물을 얻었다 (163 mg, 78%). MS (apci) m/z = 364.2 (M+H).
중간체 P175
1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
1,4-디옥산 (891 μL) 및 K3PO4 (2 M aq, 267 μL) 중 3-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (P167 55 mg, 0.18 mmol), 1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (R47, 40 mg, 0.18 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스판 (17 mg, 0.036 mmol)), 및 Pd2(dba)3 (8.2 mg, 0.0089 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 살포한 후, 밀봉하고 밤새 80 ℃로 가열시켰다. rt로 냉각한 후, 반응을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.2% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (29 mg, 44%). LCMS m/z = 373.1 (M+H).
중간체 P176
tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물 (36 mg, 16%)을, 3-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘을 tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P140)로 대체하여 중간체 P175 에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다. LCMS m/z = 549.3 (M+H).
중간체 P177
tert-부틸 (S)-2-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물 (36 mg, 16%)을, 3-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘을 tert-부틸 (S)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P146)로 대체하여 중간체 P175 에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다. LCMS m/z = 549.3 (M+H).
중간체 R3
4-에틸-N-이소프로필-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사미드
단계 1: 1-(5-보로노피리딘-2-일)-4-에틸피페리딘-4-카복실산의 제조. DMSO (18 mL) 중 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.0 g, 9.0 mmol)의 용액을 4-에틸피페리딘-4-카복실산 (4.7 g, 30 mmol) 및 K2CO3(s) (5.0 g, 36 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 20% MeOH/DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.2 g, 정량적 수율)을 얻었다. 물질을 추가 정제없이 이월시켰다. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
단계 2: 4-에틸-N-이소프로필-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMA (35 mL) 중 1-(5-보로노피리딘-2-일)-4-에틸피페리딘-4-카복실산 (2.45 g, 8.81 mmol)의 용액을 DIEA (8.44 mL, 48.5 mmol), 프로판-2-아민 (2.25 mL, 26.4 mmol), 및 HATU (8.37 g, 22.0 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 20% MeOH/DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0-80% ACN/물을 구배 용출액으로 갖는)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (1.0 g, 36% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
중간체 R8
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민 (TFA 염)
단계 1: tert-부틸 6-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트의 제조. N2(g)의 분위기 하에서, 1:1 MeOH: DCE (1.5 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트 (40 mg, 0.19 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-아민 (33 mg, 0.27 mmol)의 용액을 데카보란 (6.9 mg, 0.057 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 40-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 93% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
단계 2: N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민 (TFA 염)의 제조. DCM (500 μL) 중 tert-부틸 6-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트 (56 mg, 0.175 mmol)의 용액을 트리플루로아세트산 (TFA) (0.40 mL, 5.26 mmol)으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 C18 역상 크로마토그래피 (0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. (25 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z = 220.1 (M+H).
중간체 R13
(2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘
단계 1: tert-부틸 4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. THF 중 6-메톡시피리딘-3-올 (100 mg, 0.799 mmol) 및 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (161 mg, 0.799 mmol)의 용액을 PPh 3 (231 mg, 0879 mmol)으로 처리하고, 그 다음 Ar(g)로 5분 동안 살포했다. 교반하면서 주위 온도에서, 혼합물을 DIAD (186 μL, 0.959 mmol)로 느리게 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 9시간 동안 주위 온도에서, 그 다음 밤새 70 ℃에서 교반한 후, 추가의 DIAD (186 μL, 0.959 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70 ℃에서 교반하고 그 다음 주위 온도로 냉각되도록 했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 DCM에 현탁시키고 포화 Na2CO3(aq), 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (246 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 309.15 (M+H).
단계 2: 2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (246 mg, 0.80 mmol)의 용액을 TFA (4.0 mL, 0.80 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 TFA (1 mL)을 도입했다. 45분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (127.5 mg, 77% 수율). MS (apci) m/z = 209.1 (M+H).
중간체 R14
tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
DCM (28 mL) 중 N-tert-부톡시카보닐-(R)-(-)-3-피롤리디놀 (2.0 g, 10.7 mmol)의 용액을 TEA (2.9 mL, 21.4 mmol)으로 처리했다. 용액을 30분 동안 0 ℃으로 냉각시켰다. 그 다음 메탄설포닐 염화물 (868 μL, 11.2 mmol)을 첨가했다. 반응을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 반응을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.83 g, 100% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (s, 1H), 3.55-3.38 (m, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
중간체 R15
4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-에틸-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.9 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-4-에틸피페리딘-4-카복실산 (269.5 mg, 1.047 mmol) 및 HATU (477.9 mg, 1.257 mmol)의 용액을 DIEA (3.649 mL, 2.095 mmol) 및 아닐린 (0.1051 mL, 1.152 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 60시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 348.1 mg, 1.047 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 233.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드. 용액 tert-부틸 4-에틸-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (348.1 mg, 1.047 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중 TFA (2 mL)로 처리하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (162.4 mg, 0.6990 mmol, 66.7% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 233.1 (M+H).
중간체 R16
4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-에틸-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.9 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-4-에틸피페리딘-4-카복실산 (260.3 mg, 1.012 mmol) 및 HATU (461.5 mg, 1.214 mmol)의 용액을으로 처리하고 DIEA (3.524 mL, 2.023 mmol) 및 2-메틸프로판-1-아민 (81.38 mg, 1.113 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 60시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 1-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 216 mg, 1.012 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 213.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-에틸-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (216 mg, 1.012 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리하고 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (100.8 mg, 0.3988 mmol, 39% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 213.2 (M+H).
중간체 R17
4-(벤질설포닐)피페리딘
단계 1: tert-부틸 4-(벤질티오)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.9 mL) 중 tert-부틸 4-머캅토피페리딘-1-카복실레이트 (211.2 mg, 0.9718 mmol) 및 벤질 브로마이드 (199.5 mg, 1.166 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (537.2 mg, 3.887 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 60시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 1-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (290.1 mg, 0.9436 mmol, 97% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 208.1 (M+H-Boc).
단계 2: tert-부틸 4-(벤질설포닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (9.5 mL) 중 tert-부틸 4-(벤질티오)피페리딘-1-카복실레이트 (290.1 mg, 0.9436 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산 (488.5 mg, 2.831 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 rt로 서서히 가온시키고, 그 다음 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 320.3 mg, 0.9436 mmol)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 240.1 (M+H-Boc).
단계 3: 4-(벤질설포닐)피페리딘의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(벤질설포닐)피페리딘-1-카복실레이트 (320.3 mg, 0.9436 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 그 다음 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (138.0 mg, 0.5766 mmol, 61.1% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 240.1 (M+H).
중간체 R18
N-이소프로필피페리딘-4-설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-(N-이소프로필설파모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(클로로설포닐)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0137 g, 3.5723 mmol)의 혼합물을 피리딘 (722 μL, 8.93 mmol) 및 프로판-2-아민 (460 μL, 5.36 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물 (4x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다 (1.09 g, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 207.2 [(M-Boc)+H].
단계 2: N-이소프로필피페리딘-4-설폰아미드의 제조. 미정제 tert-부틸 4-(N-이소프로필설파모일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.09 g, 3.56 mmol)을 DCM (5 mL)에 현탁시키고 TFA (2.5 mL, 32 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 현탁시키고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (734 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 207.2 (M+H).
중간체 R19
이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
단계 1: tert-부틸 4-((이소프로폭시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (164.1 μL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (546.5 mg, 2.550 mmol) 및 DIEA (1113 μL, 6.375 mmol)의 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고, 그 (10 분에 걸쳐) 이소프로필 카보노클로리데이트 (3825 μL, 3.825 mmol)으로 적가 처리했다. 주위 온도로 서서히 가온시킨 후, 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 (0-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (746.6 mg, 97% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
단계 2: 파트 A: 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-((이소프로폭시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (315.0 mg, 1.049 mmol)의 혼합물을 TFA (2.5 mL, 32 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고, 그 다음 2상 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 추출했다. 수성상을 단계 2: 파트 B를 위해 확보했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (96.0 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
단계 2: 파트 B: 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드의 제조.
추가의 표제 화합물을, HCl 염의 형태로, 2M HCl(aq)의 첨가로 수성 추출물의 pH를 pH 2로 조정함으로써 수성상으로부터 주출했다. 산성화된 수성 추출물을 진공에서 농축시키고, 절반까지 용적을 감소시킨다. 디옥산에 의한 상기 혼합물의 분쇄로 침전물을 얻었고, 이것을 여과로 수집했다. 후속적인, 고체를 공기 건조하여 표제 화합물의 HCl 염을 제공했다 (182.7 mg, 기대된 회수를 기반으로 하는 정량적 수율). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H):
중간체 R20
tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(3-메틸부탄아미도)피롤리딘-1-카복실레이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (355.5 mg, 1.758 mmol)의 용액을 DIEA (921.0 μL, 5.273 mmol)으로 처리하고 그 다음 30분 동안 0 ℃에서 교반했다. 0 ℃에서 혼합물을 이소발레릴 염화물 (235.7 μL, 1.933 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 20분 동안 교반하고, 그 시간에 걸쳐 온도을 주위 온도로 서서히 도달하도록 했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 (헥산 중 20-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (487.2 mg, 97% 수율). MS (apci) m/z = 187.2 ([M - boc]+H).
중간체 R21
N-((3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(3-메틸부탄아미도)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R20; 487.2 mg, 1.701 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (139.7 μL, 1.701 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (378 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 187.2 (M+H-Boc).
중간체 R22
에틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드
DCM (2.0 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (321.9 mg, 1.251 mmol)의 용액을 TFA (2.0 mL, 25.96 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 디옥산에 현탁시키고, 12 M HCl(aq)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (240 mg, 99% 수율).
중간체 R23
tert-부틸 4-((이소프로필카바모일)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
DCM (2 mL) 및 12 M HCl(aq) (2.44 μL, 0.0297 mmol) 중 2-이소시아나토프로판 (50.5 mg, 0.593 mmol)의 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (172.1 mg, 0.7994 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 2-이소시아나토프로판 (50.5 mg, 0.593 mmol) 및 12 M HCl(aq) (2.44 μL, 0.0297 mmol)를 도입했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 또 다른 당량의 2-이소시아나토프로판 (50.5 mg, 0.593 mmol)을 도입했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (180 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
중간체 R24
4-메틸피페리딘-4-일 이소프로필카바메이트 하이드로클로라이드
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 4-((이소프로필카바모일)옥시)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 R23; 60 mg, 0.20 mmol)의 용액을 TFA (1.0 mL, 13.0 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 디옥산 (1 mL)에 현탁시키고, 2방울의 농축 HCl(aq)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (50 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
중간체 R25
사이클로부틸 카보노클로리데이트
표제 화합물 (93.3 mg, 0.693 mmol, 정량적 수율이 추정됨)을, (S)-테트라하이드로푸란-3-올 (100 mg, 1.13 mmol)을 사이클로부탄올 (54.3 μl, 0.693 mmol)로 대체하여 (S)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트 (중간체 R54)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 워크업했다.
중간체 R26
1-메톡시사이클로프로판-1-카복실산
단계 1: 메틸 1-메톡시사이클로프로판-1-카복실레이트의 제조. DMF (33 mL) 중 1-하이드록시-1-사이클로프로판카복실산 (1.02 g, 9.99 mmol)의 용액을 아이오도메탄 (1.56 mL, 25.0 mmol) 및 NaH (광유 중 60 wt.%; 1.00 g, 25.0 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 그 다음 Et2O (2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다 (1.30 g, 정량적 수율).
단계 2: 1-메톡시사이클로프로판-1-카복실산의 제조. 1:1 THF:MeOH (60 mL) 중 미정제 메틸 1-메톡시사이클로프로판-1-카복실레이트 (단계 1; 1.30, 9.99 mmol, 추정됨)의 용액을 2.0 M KOH(aq) (14.99 mL, 29.97 mmol)으로 처리하고, 그 다음 60시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 Et2O로 희석하고, 1.0 M NaOH(aq) (2x)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 4.0 M HCl(aq)의 첨가로 pH ~2로 산성화하고, 그 다음 DCM (2x)으로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (240 mg, 99% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.14-1.04 (m, 4H).
중간체 R27
tert-부틸 (S)-3,4-디메틸피페라진-1-카복실레이트?
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (4.9980 g, 24.955 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5-15% MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt%; 2.79 mL, 37.4 mmol)으로 처리하고, 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 NaBH(AcO)3 (7.9334 mg, 37.432 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3(aq)(2x) 및 물로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (3.9335 g, 74% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 215.2 (M+H).
중간체 R28
(S)-1,2-디메틸피페라진
DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,4-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (중간체 R27; 3.9335 g, 18.354 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL, 19.5 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.0 g, 95% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 115.3 (M+H).
중간체 R29
N,N-디메틸-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 4-(디메틸아미노)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (1.15 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50.2 mg, 0.172 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5-15%MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt.%; 64.7 μl, 0.861 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (365 mg, 1.72 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정했다. 모든 수성 추출물을 DCM으로 다시 한번 역추출한 후, 모든 DCM 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
단계 2: N,N-디메틸-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(디메틸아미노)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (55 mg, 0.172 mmol)의 혼합물을 TFA (1 mL, 6.51 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (77.0 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 220.1 (M+H).
중간체 R30
2-(디메틸아미노)-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (1144 μL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.172 mmol)의 용액을 HATU (78.3 mg, 0.206 mmol), DIEA (59.8 μL, 0.343 mmol) 및 N,N-디메틸글리신 (19.5 mg, 0.189 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres P1-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (50 mg, 77% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
단계 2: 2-(디메틸아미노)-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 TFA (1 mL, 13.07 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하여 표제 화합물 (50 mg, 75% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 277.2 (M+H).
표 aaa 에서의 화합물을, 단계 1에서의 N,N-디메틸글리신을 (1.0 - 1.1 당량의) 적절한 카복실산으로 대체하여 2-(디메틸아미노)-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R30)의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 2 단계 절차를 사용하여 제조했다.
중간체 R38
(R)-1-메틸-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카복사미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트),
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(1-메틸피롤리딘-2-카복사미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (1144 μL) 중 1 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.172 mmol)의 용액을 HATU (78.3 mg, 0.206 mmol), DIEA (59.8 μL, 0.343 mmol) 및 N-메틸-D-프롤린 하이드로클로라이드 (28.4 mg, 0.172 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres P1-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (55 mg, 80% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 408.3 (M+H).
단계 2: (R)-1-메틸-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카복사미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(1-메틸피롤리딘-2-카복사미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (55 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 TFA (1 mL, 13.07 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (55 mg, 76% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 303.2 (M+H).
중간체 R39
(9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-(1-옥소-1-((4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (880 μL) 중 1 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (51.3 mg, 0.176 mmol)의 용액을 HATU (80.3 mg, 0.211 mmol), DIEA (61.3 μL, 0.352 mmol) 및 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-D-알라닌 (58.0 mg, 0.176 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 주위 온도에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 그 다음 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조물질을 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 이어서 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 585.2 (M+H).
단계 2: (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-(1-옥소-1-((4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (55 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 TFA (0.5 mL, 6.53 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (130 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
중간체 R40
(R)-2-메톡시-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)프로펜아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트,
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(2-메톡시프로판아미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (880 μL) WND 1 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (51.3 mg, 0.176 mmol)의 용액을 HATU (80.3 mg, 0.211 mmol), DIEA (61.3 μL, 0.352 mmol) 및 (R)-(+)-2-메톡시프로피온산 (18.9 μL, 0.176 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을(0-100% EtOAc/Hex 이어서 0-10% MeOH/EtOAc의 단계적 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (0.176 mmol, 정량적 수율을 추정됨)을 맑게 얻었고, 이것을 단계 2로 직접 이동시켰다. MS (apci) m/z = 378.2 (M+H).
단계 2: (R)-2-메톡시-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)프로펜아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(2-메톡시프로판아미도)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (단계 1; 0.176 mmol)의 혼합물을 TFA (1 mL, 13.07 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (123 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 278.2 (M+H).
중간체 R41
4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (0.25 mL) 중 1 tert-부틸 4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.686 mmol)의 혼합물을 TFA (0.25 mL, 3.27 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1.75시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (287 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 192.2 (M+H)
중간체 R42
에틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드
단계 1: 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트의 제조. THF (30 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (6.86 g, 26.6 mmol)의 용액을 -40 ℃으로 냉각시켰다. 차가운 용액을 LiHMDS (53.3 mL, 53.3 mmol)로 느리게 처리하고 -40 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 파라포름알데하이드 (3.20 g, 106.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 그 다음 14시간 동안 교반했다. 반응을 물 및 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭했다. 그 다음 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10.6 g, 정량적 수율)을 얻었다. 조 잔류물의 부분 (1 g)을 (9:1 내지 1:1 헥산:EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 얻었고, 이것을 단계 2로 직접 이동시켰다. MS (apci) m/z = 188.1 (M+H-Boc).
단계 2: 에틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조. MeOH (1740 μL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트 (250 mg, 0.870 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (725 μL, 8.70 mmol)으로 적가 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc (5 mL) 및 ACN (5 mL)로 분쇄하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (195 mg, 100% 수율).
중간체 R43
메틸 1-(4-브로모페닐)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-4-카복실레이트
압력 용기에서, 디옥산 (77 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-4-카복실레이트 (1.99 g, 7.70 mmol)의 용액을 1,4-디브로모벤젠 (5.45 g, 23.1 mmol), Pd2(dba)3 (0.705 g, 0.770 mmol), (플마기호)-바이NAP (0.959 g, 1.54 mmol) 및 Cs2CO3(s) (7.53 g, 23.1 mmol으로 처리하고), 그 다음 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-75% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (377.4 mg, 81% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 415.2 (M+2 with Br 패턴).
중간체 R44
tert-부틸 (4-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트
압력관에서, 디옥산 (15 mL) 중 3-브로모피리딘 (304.9 μL, 3.165 mmol), tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (678.2 mg, 3.165 mmol), 및 Cs2CO3(s) (2.062 g, 6.329 mmol)의 현탁액을 N2(g)로 살포하고 5분 동안 교반하고, 그 다음 X-phos (150.9 mg, 0.3165 mmol) 및 Pd2(dba)3 (144.9 mg, 0.1582 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 N2(g)로 살포했다. 용기를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 60시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 물 (25 mL)로 희석하고 DCM (2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0-50% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (639.9 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 292.2 (M+H).
중간체 R45
tert-부틸 (1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R44; 50 mg, 0.172 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 NBS (30.5 mg, 0.172 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 물로 희석했다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고 (2 x 1 mL)을 첨가했다. 조합된 유기 추출물을 부분적으로 농축하고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (0-90% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (50.2 mg, 79% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 372.2 (M+H).
중간체 R46
tert-부틸 (1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
밀봉 용기에서, 디옥산 (67.1 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (1.44 g, 6.71 mmol), 2,5-디클로로피라진 (1.00 g, 6.71 mmol) 및 K2CO3(s) (4.64 g, 33.6 mmol)의 혼합물을 60시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 EtOAc로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (657 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 327.1 (M+H).
중간체 R47
1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R46; 500 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 TFA (0.25 mL, 3.27 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (696 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 227.1 (M+H).
중간체 R48
2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (26 mL) 중 1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R47; 596 mg, 1.31 mmol)의 용액을 2-클로로-6-메틸벤조산 (1.345 g, 7.89 mmol), HATU (1.999 g, 5.26 mmol) 및 DIEA (4.6 mL 26.3 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 72% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 379 (M+H).
중간체 R49
2-클로로-6-메틸-N-(4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드
압력 용기에서, 디옥산 (19.25 mL) 중 2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (중간체 R48; 730 mg, 1.92 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (4.888 g, 19.2 mmol), KOAc (944 mg, 9.62 mmol) 및 PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (157 mg, 0.192 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, GF/F 필터를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 펜탄 (50 mL)로 분쇄했다. 수득한 현탁액을 4분 동안 초음파처리하고, 그 다음 여과했다. 고체를 수집시켜 표제 화합물 (980 mg, 54% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 389.1 (M+H).
중간체 R50
tert-부틸 (4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트
압력 용기에서, tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (0.23 g, 1.1 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.2 g, 0.89 mmol) 및 K2CO3(s) (944 mg, 9.62 mmol)의 혼합물을 디옥산 (8.9 mL) 에서 조합했다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 표제 화합물 (추정된 370 mg, 정량적 수율)을 함유하는 현탁액 (즉 추가의 워크업, 정제 또는 단리 없음)으로서 보존했다. MS (apci) m/z = 419.3 (M+H).
중간체 R51
6-에톡시-4-(6-(1-토실-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (3 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P56, 78.5 mg, 0.200 mmol), TsCl (114 mg, 0.600 mmol), DMAP (4.89 mg, 0.0400 mmol) 및 TEA (139 μL, 1.00 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 TsCl (38 mg, 0.20 mmol)을 도입했다. 추가 15시간 동안 주위 온도에서 교반한 후,, 수득한 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 52% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 529.2 (M+H), 551.2 (M+Na).
중간체 R52
6-에톡시-4-(6-(1-(페닐설포닐)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P56, 40 mg, 0.10 mmol), 및 TEA (57 μL, 0.41 mmol)의 현탁액을 벤젠설포닐 염화물 (33 μL, 0.25 mmol) 및 DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 22시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 50% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 515.2 (M+H), 537.1 (M+Na).
중간체 R53
tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-클로로피라진-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (2.3 mL) 중 2,5-디클로로피라진 (217 mg, 1.46 mmol), tert-부틸 ((3S,4S)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (300 mg, 1.387 mmol) 및 K2CO3 (575 mg, 2.25 mmol)의 용액을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물 (15 mL)로 희석하고 DCM (3 곱하기기호 15 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM) 이어서 역상 크로마토그래피 (0 내지 98% MeCN/물)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 농축시켜 대부분의 ACN을 제거하고, 포화 NaHCO3 (15 mL)로 희석하고 DCM (3 x 15 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (180.7 mg, 40% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 329.2 (M+H).
중간체 R54
(S)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트
DCM (284 μL) 중 트리포스겐 (111 mg, 0.375 mmol)의 용액을, (S)-테트라하이드로푸란-3-올 (100 mg, 1.13 mmol) 및 DCM (0.15 mL) 중 피리딘 (91.8 μL, 1.13 mmol)의 용액을 순차적으로 적가하면서 0 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가 0.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 여과하여 피리디늄 고체를 제거했다. DCM 중 표제 화합물을 함유하는 여과물을 수집하고 후속적인 단계에서 추정 정량적 수율로 있는 그대로 사용했다.
중간체 R55
4-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(2-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조. -78 ℃으로 냉각된 (2-플루오로벤질)마그네슘 염화물 (Et2O 중 0.5 M, 2.4 mL, 1.227 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (203.7 mg, 1.022 mmol)을 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 서서히 가온되도록 하고 밤새 교반했다. 감압 하에서 용매의 제거 후, 잔류물을 DCM에 용해시키고 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 농축시키고 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% EtOAc)로 처리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (143.9 mg, 45.5%). MS (apci) m/z = 210.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조. 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (143.9 mg, 0.4651 mmol)의 용액을 농축 HCl (0.038 mL, 0.46 mmol)으로 처리하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (114 mg, 99 % 수율). MS (apci) m/z = 210.1 (M+H).
중간체 R56
4-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시-4-(2-메톡시벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. -78 ℃으로 냉각된 (2-메톡시벤질)마그네슘 염화물 (2-메틸테트라하이드로푸란 중 0.25 M, 4.8 mL, 1.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (207.0 mg, 1.04 mmol)을 나누어서 첨가했다. 반응을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 포화 NH4Cl (aq.)으로 켄칭했다. 상-분리 후, 수성물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (64.1mg, 19 %). MS (apci) m/z = 222.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조. 표제 생성물 (51 mg, 99%)을, 중간체 R55, 단계 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 222.2 (M+H).
중간체 R57
4-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조. 0 ℃로 냉각된 (4-플루오로벤질)마그네슘 염화물 (0.5 M in 2-메틸테트라하이드로푸란, 7.5 mL, 3.75 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (496.4 mg, 2.49 mmol)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 그것을 포화 NH4Cl (aq)으로 켄칭했다. 상-분리 후, 수성물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (950.5 mg, 73%). MS (apci) m/z = 210.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조. 표제 생성물 (51 mg, 99%)을, 중간체 R55, 단계 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 210.1 (M+H).
중간체 R58
4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. 열로 진공하에서 건조된 플라스크에 2,6-디메틸피리딘 (0.06 mL, 0.5 mmol) 및 건조 THF (1.1 mL)을 아르곤 하에서 첨가했다. -78 ℃로 냉각한 후, n-BuLi (THF 중2.5 M, 0.17 mL, 0.43mmol)을 도입했다. 반응을 0 ℃까지 가온되도록 하고, 그 다음 -78℃로 다시 냉각시키고, 1-벤질피페리딘-4-온 (66 mg, 0.33mmol)을 첨가했다. 반응을 RT로 느리게 가온되도록 하고 3시간 동안 교반한 후, 그것을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 상-분리 및 DCM (2 x)에 의한 수성물의 추출 후, 유기 추출물을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조물질을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (73 mg, 71%). MS (apci) m/z = 307.2 (M+H).
단계 2: 4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올의 제조. DCM (3 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (73 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 농축했다. 잔류물을 최소 양의 MeOH에서 용해시키고 P1-HCO3 수지 플러그를 통과시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 207.1 (M+H).
중간체 R59
4-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시-4-(3-메톡시벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. 0 ℃로 냉각된 (3-메톡시벤질)마그네슘 염화물 (2-메틸테트라하이드로푸란 중0.25 M, 15 mL, 3.75 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (678 mg, 3.40 mmol)을 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 느리게 가온시키고 밤새 교반한 후, 포화 NH4Cl (aq.)으로 켄칭했다. 상-분리 후, 수성물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.09 g). MS (apci) m/z = 222.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드의 제조. 표제 생성물을, 중간체 R55, 단계 2. MS (apci) m/z = 222.1 (M+H)의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
RE23649-093
4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올
단계 1: tert-부틸 4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조. THF (1 mL) 중3-클로로-2-메틸피리딘 (64.2 mg, 0.50 mmol)의 용액을 N2로 살포하고 -78 ℃으로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (2.5 M THF, 0.16 mL, 0.41 mmol)을 적가했다. -78 ℃에서 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 rt로 가온시키고 2시간 동안 교반한 후, -78 ℃로 다시 냉각했다. THF (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (74.2 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가했다. 2시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 rt로 가온시키고 2일 동안 교반했다. 반응을 그 다음 EtOAc와 포화 NH4Cl (aq) 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후, 수성물을 EtOAc (3x)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (103.5 mg, 85%). MS (apci) m/z = 227.1 (M+H-Boc).
단계 2: 4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올의 제조. DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (103.5 mg, 0.32 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL)으로 처리하고 rt에서 밤새 교반했다. 감압 하에서 용매의 제거 후, 잔류물을 NaHCO3 (포화)으로 처리하고 4:1 DCM/IPA로 추출하고 (4x). 조합된 유기 추출물을 상-분리기 프릿에 통과시키고 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (71.1 mg, 99%). MS (apci) m/z = 227.1 (M+H).
중간체 R61
4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올
단계 1: tert-부틸 4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조. THF (1.5 mL) 중 3-플루오로-5-메틸피리딘 (279 mg, 2.51 mmol)의 용액을 N2로 살포하고 -78 ℃으로 냉각시킨 후, 부틸리튬 (2.5 M THF, 0.79 mL, 1.99 mmol)을 적가했다. 5분 교반 후, THF (1.5mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (359.7 mg, 1.805 mmol)의 용액을 적가하고, 교반을 추가 5분 동안 계속했다. 반응을 그 다음 포화 NH4Cl (aq)으로 켄칭하고 여과했다. 상-분리 후, 유기층을 물로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (104.9 mg, 18.7%). MS (apci) m/z = 211.1 (M+H-Boc).
단계 2: 4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올의 제조. 표제 생성물을, 중간체 R60, 단계 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 211.2 (M+H).
에서의 화합물을 표 R1을, 단계 1을 위한 적절한 시약 및 크로마토그래피 조건을 사용하여 중간체 R56 (방법 A), 중간체 R57 (방법 B), 중간체 R60 (방법 C), 중간체 R55 (방법 D) 또는 중간체 R58 (방법 E)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
중간체 R69
1-(5-클로로피라진-2-일)-4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올
DMSO (2 mL) 중 4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올 (R60, 222.0 mg, 0.98 mmol) 및 2,5-디클로로피라진 (145.9 mg, 0.98 mmol)의 용액을 DIEA (0.86 mL, 4.90 mmol)으로 처리하고 100 ℃에서 밤새 교반했다. rt로 냉각한 후 반응을 H2O로 희석하고 4:1 DCM/IPA (3x)로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 농축했다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 20-80% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (206.7 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 339.1 (M+H).
중간체 R70
1-(5-클로로피라진-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올
표제 생성물 (460 mg, 59%)을, 4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올을 4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 R68)로 대체하여 중간체 R69의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 323.1 (M+H).
중간체 R71
1-(5-클로로피라진-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올
표제 생성물 (550 mg, 96%)을, 4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올을 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 디하이드로클로라이드로 대체하여 중간체 R69의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 305.1 (M+H).
중간체 R72
4-벤질-1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-아민
단계 1: 4-벤질피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-벤질피페리딘-1-카복실레이트 (210 mg, 0.723 mmol)의 혼합물을 rt에서 ~3시간 동안 교반한 후, 그것을 농축시켜 표제 화합물을 추정 정량적 수율로 얻었다. MS (apci) m/z = 191.2 (M+H).
단계 2: 4-벤질-1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-아민의 제조. DMSO (10 mL) 중 2,5-디클로로피라진 (0.1316 mL, 0.7243 mmol)의 용액에 K2CO3 (300.3 mg, 2.173 mmol) 이어서 4-벤질피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (303 mg, 0.72 mmol)을 첨가했다. 반응을 밀봉하고 75 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 물 (20 mL)을 첨가했다. 상-분리 후, 수성물을 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 농축시키고 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 303.1 (M+H).
합성예
실시예 1
1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-이소프로필피페리딘-4-카복사미드
디옥산 (33.7 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 파트 B의 단계 6; 20 mg, 0.0793 mmol)의 교반 용액을 (6-(4-에틸-4-(이소프로필카바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)붕산 (중간체 R3; 38.0 mg, 0.119 mmol) 및 2 M K2CO3(aq) (79.3 μL, 0.159 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 N2(g)로 5분 동안 퍼지하고, 그 다음 X-Phos (7.56 mg, 0.0159 mmol) 및 Pd2(dba)3 (3.63 mg, 0.00397 mmol)으로 처리하고, N2(g)로 추가 5분 동안 다시 퍼지했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 2상 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (29.2 mg, 82% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
실시예 2
tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO (709 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 0.086 g, 0.30 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 (S)-피페리딘-3-일카바메이트 (180 mg, 0.91 mmol)으로 처리하고 K2CO3(s) (170 mg, 1.2 mmol)을 밤새 110 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 수득한 혼합물의 pH을 포화 NH4Cl(aq)의 첨가로 약 pH 7로 조정했다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (94 mg, 67% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
실시예 3
(S)-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (500 μL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (실시예 2; 10 mg, 0.0216 mmol)의 용액을 TFA (49.7 μL, 0.6486 mmol)으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 구배 용출액으로 갖는 20-80% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (5.7 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 363.2 (M+H).
실시예 4
(S)-6-에톡시-4-(6-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (TFA 염)
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DMA (250 μL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (실시예 2; 0.026 g, 0.0562 mmol)의 용액을 TEA (94 μL, 0.675 mmol) 및 DMA (250 μL) 중 아이오도메탄 (1 방울, 대략 3.5 μL, 0562 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 농축된 아이오도메탄 (2 방울, 대략 7 μL, 1.1 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 밤새 0 ℃에서 교반되도록 했다. 불충분한 반응 진행으로 인해, 반응 혼합물을 NaH (광유 중 60%; 3 mg, 0.125 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 6시간 주위 온도에서 교반되도록 하고, 그 다음 추가의 농축된 아이오도메탄 (4 방울, 대략 14 μL, 2.25 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 DCM 중 물로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (13.7 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 477.3 (M+H).
단계 2: (S)-6-에톡시-4-(6-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (500 μL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (단계 1, 13.7 mg, 0.0288 mmol)의 용액을 TFA (22.0 μL, 0.288 mmol)으로 처리하고 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피 (0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물 (9.7 mg, 90% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
실시예 5
(S)-4-(6-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (TFA 염)
포름산 (326 μL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (실시예 2; 20 mg, 0.0432 mmol) 및 포름알데하이드 (130 μL, 0.140 mmol)의 용액을 4시간 주위 온도에서 교반하고 그 다음 추가의 2시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 불충분한 반응 진행으로 인해, 반응 혼합물을 NaH (광유 중 60%; 3 mg, 0.125 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (5.5 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
실시예 6
tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트
DMSO (1.0 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 0.060 g, 0.21 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 메틸((3S,4S)-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (97 mg, 0.43 mmol)으로 처리하고 K2CO3(s) (120 mg, 0.85 mmol)을 10시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 물 및 포화 NH4Cl(aq)의 1:1 혼합물의 첨가로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 20-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 60% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 491.3 (M+H).
실시예 7
6-에톡시-4-(6-((3S,4S)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (TFA 염)
DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (실시예 6; 63 mg, 0.13 mmol)의 현탁액을 TFA (98.3 μL, 1.284 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 5시간 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (41.1 mg, 82% 수율). MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
실시예 8
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMSO (3.0 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 중간체 P6; 87 mg, 0.31 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 ((3R,4R)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (200 mg, 0.92 mmol)으로 처리하고 K2CO3(s) (170 mg, 1.2 mmol)을 밤새 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 혼합물의 pH을 포화 NH4Cl(aq)의 첨가로 약 pH 7로 조정했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 10-85% ACN) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 플러스 Boc 보호된 표제 화합물의 2:1 혼합물을 제공했다. 다음으로 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1 w/w % TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (15 mg, 13% 수율). MS (apci) m/z = 379.1 (M+H).
실시예 9
6-에톡시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 30 mg, 0.11 mmol), 2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (28.4 mg, 0.159 mmol), 및 TEA (44 μL, 0.319 mmol)의 현탁액을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 40-100% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (23.6 mg, 50% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
실시예 10
6-에톡시-4-(6-(4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (18.6 mg, 40% 수율)을, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘을 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘으로 대체하여 실시예 9에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 442.3 (M+H).
실시예 11
6-에톡시-4-(6-(6-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, tert-부틸 ((3R,4R)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트를 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-올로 대체하여 실시예 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 켄칭 및 워크업했다. 조 잔류물을 19:1 Et2O:MeOH에 현탁시키고, 수득한 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (73.2 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 376.2 (M+H).
실시예 12
6-에톡시-4-(6-(6-(2-메톡시에톡시)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-(6-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 11; 15 mg, 0.040 mmol)의 차가운 (0 ℃) 현탁액을 NaH (3 mg, 0.12 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 한 후, 1-브로모-2-메톡시에탄 (56 mg, 0.40 mmol)을 도입했다. 1시간 동안 동안 90 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 추가의 물 및 염수로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (7.7 mg, 44% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 434.2 (M+H).
실시예 13
6-에톡시-4-(6-((rel-1R,5S,6R)-6-(피리미딘-2-일옥시)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-(6-하이드록시-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 11; 20 mg, 0.0533 mmol)의 차가운 (0 ℃) 현탁액을 NaH (2.6 mg, 0.107 mmol)으로 처리하고, 수득한 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2-클로로피리미딘 (18.3 mg, 0.160 mmol)을 첨가했다. 0.5시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 적가 켄칭했다. 수득한 혼합물을 추가의 물 및 염수로 희석하고 그 다음 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (13.9 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
실시예 14
6-에톡시-4-(6-((rel-1R,5S,6R)-6-(피리딘-2-일옥시)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 2-클로로피리미딘을 2-클로로피리딘으로 대체하여 실시예 13에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 40-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (11.3 mg, 47% 수율). (MS (apci) m/z = 453.2 (M+H).
실시예 15
(4-(6-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (TFA 염)
단계 1: tert-부틸 (3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트의 제조. DMSO (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 0.065 g, 0.23 mmol),), tert-부틸 (3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트 (98 mg, 0.46 mmol) 및 K2CO3(s) (130 mg, 0.92 mmol)의 현탁액을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 추가의 물 및 염수로 희석하고, 그 다음 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 40-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (7.3 mg, 67% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DCM (1.25 mL) 중 tert-부틸 (3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트 (90 mg, 0.1896 mmol)의 용액을 TFA (581 μL, 7.59 mmol)으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (8.72 mg,). MS (apci) m/z = 375.2 (M+H).
실시예 16
6-에톡시-4-(6-((rel-1R,5S,6S)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 64.4 mg, 0.228 mmol), N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 R8; 25 mg, 0.114 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (63.0 mg, 0.456 mmol)으로 처리하고 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 40-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (10.2 mg, 19% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 482.3 (M+H).
실시예 17
(S)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (1.5 mL) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P26; 30 mg, 0.073 mmol)의 용액을 (S)-3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드 (0.050 g, 0.36 mmol) 및 K2CO3(s) (40 mg, 0.29 mmol)으로 처리하고 2시간 동안 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 단리된 고체를 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (7.5 mg, 27% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 380.1 (M+H).
실시예 18
(S)-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (2.9 mL) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P26; 60 mg, 0.15 mmol)의 용액을 (S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘 (0.12 g, 0.58 mmol) 및 K2CO3(s) (80 mg, 0.58 mmol)으로 처리하고 1시간 동안 동안 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M HCl(aq)의 첨가로 중화했다. 수득한 현탁액을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 Boc-보호된 표제 화합물을 얻었다. Boc-보호된 물질을 DCM (3 mL)에 용해시키고 그 다음 디옥산 (3 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100 % [20% MeOH, 2% NH4OH, 78% DCM])로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (20 mg, 35% 수율). MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
실시예 19
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (2.5 mL) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P26; 111 mg, 0.269 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딜)카바메이트 (173 mg, 0.807 mmol)의 용액을 1시간 동안 동안 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (65 mg, 49% 수율). MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
실시예 20
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 19; 45 mg, 0.091 mmol)의 용액을 디옥산 (3 mL, 12 mmol) 중 4 N HCl로 처리하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. 염을 MeOH에 용해시키고, Agilent PL-HCO3 MP SPE 필터를 통해 여과하고 (염을 중화시키고), 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (30 mg, 84% 수율). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
실시예 21
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (191 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 20; 15 mg, 0.038 mmol)의 용액을 DIEA (20 μL, 0.11 mmol) 및 이소발레릴 염화물 (5.1 μL, 0.042 mmol)로 순차적으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (4.8 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 22
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)이소부티르아미드
표제 화합물을, 이소발레릴 염화물을 이소부티릴 염화물로 대체하고 5 당량의 DIE을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제한 다음에, 표제 화합물을 맑게 단리했다 (3.8 mg, 21% 수율). MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
실시예 23
이소부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물을, 이소발레릴 염화물을 이소부틸 클로로포르메이트 (1 당량)으로 대체하여 실시예 21에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제한 다음에, 표제 화합물을 맑게 단리했다 (6.6 mg, 35% 수율). MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
실시예 24
(R)-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드
DCM (764 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 20; 15 mg, 0.038 mmol)의 용액을 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산 (5.42 mg, 0.0459), HATU (17.4 mg, 0.0459 mmol) 및 DIEA (26.6 μL, 0.153 mmol)로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 DIEA로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 불순한 잔류물을 MTBE와 포화 NH4Cl(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (1.6 mg, 9% 수율). MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
실시예 25
1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-이소프로필우레아
무수 DMA (191 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 20; 15 mg, 0.038 mmol)의 용액을 DIEA (20.0 μL, 0.115 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트 (3.78 μL, 0.0382 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. 염을 MeOH에 용해시키고, Agilent PL-HCO3 MP SPE 튜브를 통해 여과하여 중화시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (4.15 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
실시예 26
1-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-이소부틸우레아
표제 화합물 (2.0, 11% 수율)을, 이소프로필 이소시아네이트를 1-이소시아나토-2-메틸프로판으로 대체하여 실시예 25에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 정제 및 중화시켰다. MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
실시예 27
4-(6-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (599 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 29.3 mg, 0.0898 mmol), 4-벤질피페리딘-4-올 (25.8 mg, 0.135 mmol) 및 TEA (37.5 μL, 0.269 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (22.4 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 498.2 (M+H).
실시예 28
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (10.8 mg, 28% 수율)을, 4-벤질피페리딘-4-올을 4-메틸피페리딘-4-올로 대체하여 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 422.1 (M+H).
실시예 29
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
DCM (856 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 36 mg, 0.0856 mmol), 벤조산 (20.9 mg, 0.171 mmol) 및 HATU (35.8 mg, 0.0942 mmol)의 혼합물을 DIEA (74.8 μL, 0.428 mmol)으로 처리하고 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시키고, 그 다음 주사기 필터를 통해 여과했다. 여과물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (33.2 mg, 74% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 525.25 (M+H).
표 N 에서의 화합물을, 벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 29의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 32
3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복사미드
DCM (715 μL) 중 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 (중간체 P47; 32 mg, 0.072 mmol), 프로판-2-아민 (11.7 μL, 0.143 mmol) 및 HATU (29.9 mg, 0.358 mmol)의 혼합물을 DIEA (62.4 μL, 0.358 mmol)으로 처리하고 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-6% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (8.3 mg, 24% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 489.3 (M+H).
표 O 에서의 화합물을, 프로판-2-아민을 적절한 아민으로 대체하여 실시예 32의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
실시예 35
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (607 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 29.7 mg, 0.0910 mmol), 2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (24.3 mg, 0.137 mmol) 및 TEA (38.1 μL, 0.273 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (12.1 mg, 27% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(m, 2H), 7.71(dd, 1H), 7.58(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.86(m, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.35(m, 1H), 4.06(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.55(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.40(s, 6H).
표 P 에서의 화합물을, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘을 적절한 피페리딘으로 대체하여 실시예 35의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
실시예 42
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (794 μL) 중 2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (중간체 R13; 66.1 mg, 0.317 mmol)의 용액을 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 51.8 mg, 0.159 mmol), 및 TEA (43.4 μL, 0.317 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 그 다음 밤새 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 수성 추출물을 DCM으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 후속으로 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (41 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
실시예 43
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-페녹시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (872 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 42.7 mg, 0.131 mmol), 3-페녹시아제티딘 (23.4 mg, 0.157 mmol) 및 TEA (54.7 μL, 0.393 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3(aq)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (14.1 mg, 24% 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
실시예 44
6-에톡시-4-(6-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.030 g, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (0.044 mL, 0.32 mmol) 및 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 (0.041 g, 0.21 mmol)을 DMA (0.5 mL)에서 조합하고 90 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (aq., 5 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가했다. 상-분리 후, 수성층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (0.022 g, 46 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (dq, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (qd, 2H), 7.15 (qd, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.9 (s, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (t, 3H). LCMS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
실시예 45
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.22 g, 0.76 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.66 mL, 3.81 mmol), 및 tert-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.23 g, 1.14 mmol)을 DMSO (1.5 mL)에서 조합하고 100 ℃에서 60시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 고체로서 제공했다 (0.28 g, 80% 수율).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.030 g, 0.07 mmol), 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-올 (0.037 g, 0.26 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.068 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 1:1 DCM/THF (0.7 mL) 에서 조합했다. 반응 용기를 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.035 mL, 0.26 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 H2O으로 희석하고, 상 분리 종이를 통해 여과하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제했다. Boc-보호된 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축하고, 잔류물을 이소프로필 알코올 중 6 mL 1:1 DCM/5N HCl로 희석했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 조합된 유기 추출물을 2M NaOH로 세정하고 역상 크로마토그래피 (0-80% ACN/물 [0.1% 포름산])로 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (2.2 mg, 7.0 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.4 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.3 (s, 2H), 1.45 (t, 3H). LCMS (apci) m/z = 490.1 (M+H).
실시예 46
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.82 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.040 g, 0.12 mmol) (중간체 P42), 2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (0.055 g, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.74 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90 ℃로 밤새 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 DCM과 물 (10 mL 각각) 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후, 수성물을 DCM (2 곱하기기호 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조물질을 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 얻었고, 이것을 그 다음 DCM 및 Na2CO3 (포화 aq)에서 분할하여 유리 염기로 전환시켰다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물을 얻었다 (4.7 mg, 8.4 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). LCMS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
실시예 47
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.32 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.031 g, 0.095 mmol) (중간체 P42), 3-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 디하이드로클로라이드 (0.090 g, 0.32 mmol), 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.76 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 95 ℃로 밤새 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 (15 mL), 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 순차적으로 세정하고, 그 다음 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 C18 역상 크로마토그래피 (0.01% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하고 조합된 생성물 분획을 농축시키고 포화 NaHCO3 (15 mL)로 유리 염기로 전환시켰다. 수성층을 DCM (3 곱하기기호 15 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (22.5 mg, 46 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LCMS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 48
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드.
DMA (0.4 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (25 mg, 0.077 mmol) (중간체 P42), 4-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드 (66.9 mg, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (104 μL, 0.77 mmol)의 용액을 밀봉 용기에서 80 ℃에서 32시간 동안 가열했다. 반응을 그 다음 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 물 중 5 내지 95% ACN)로 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 제공하고, 이것을 DCM 중 20% IPA과 NaHCO3 (포화 aq) 사이에서 분할하여 유리 염기로 전환시켰다. 상-분리 후, 수성층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (23.7 mg, 56% 수율). LCMS (apci) m/z = 525.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, 1H), 7.77-7.74 (dd, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.98-6.96 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.95-3.87 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
실시예 49
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(이소부틸설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (27.2 mg, 0.083 mmol) (중간체 P42) 및 4-(이소부틸설포닐)피페리딘 (51.3 mg, 0.25 mmol)을 DMA (0.5 mL, 0.15 M)에 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 (56 μL, 0.42 mmol)으로 처리하고, 밀봉하고, 80 ℃에서 36시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 물 중 5 내지 95% ACN)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 제공하고, 이것을 DCM 중 20% IPA 및 NaHCO3 (포화 aq) 사이에서 분할하여 유리 염기로 전환시켰다. 상 분리 후, 수성층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (20 mg, 47% 수율). LCMS (apci) m/z = 512.2 (M+H). 1H-NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.67-8.66 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35-8.34 (d, 1H), 7.81-7.78 (dd, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.03-7.01 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 4H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.07-1.03 (m, 7H).
실시예 50
4-(6-(4-((5-플루오로-2-메틸벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.119 mmol)의 용액에 DIEA (73μL, 0.416 mmol)을 첨가했다. 용액을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 5-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드 (29 μL, 0.238 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaBH(AcO)3 (76 mg, 0.357 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 12시간 주위 온도에서 교반되도록 했다. 반응을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (25 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z=543.3 (M+H)
실시예 51
4-(6-(4-(벤질아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.119 mmol)의 용액에 DIEA (73μL, 0.416 mmol)을 첨가했다. 용액을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 벤즈알데하이드 (25 mg, 0.238 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaBH(AcO)3 (76 mg, 0.357 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 반응을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (27 mg, 45% 수율). MS (apci) m/z=511.3 (M+H)
실시예 52
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DMSO (1 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (50 mg, 0.13 mmol), 및 2-(트리플루오로메틸)벤조산 (25 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 DIEA (83 μL, 0.48 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (37 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z=593.3 (M+H).
에서의 화합물을 표 Q을, 2-(트리플루오로메틸)벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 52의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 56
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드
DMSO (1 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (90 mg, 0.24 mmol), 및 2-플루오로-6-메틸벤조산 (37 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIEA (93 μL, 0.54 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (35 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z= 557.3 (M+H).
표 R 에서의 화합물을, 2-플루오로-6-메틸벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 56의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 59
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-카복사미드
DMSO (600 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 43 mg, 0.10 mmol), HATU (77.8 mg, 0.21 mmol), 및 피리미딘-4-카복실산 (12.7 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 DIEA (80 μL, 0.46 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (35 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z= 527.3 (M+H).
실시예 60
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디플루오로벤즈아미드
상기 화합물을, 피리미딘-4-카복실산을 피라진-2-카복실산으로 대체하여 실시예 59의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z= 527.2 (M+H).
실시예 61
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (832 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 35 mg, 0.08 mmol), HATU (34.8 mg, 0.09 mmol), 및 피콜린산 (22.6 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 DIEA (47 μL, 0.35 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (43.7 mg, 49.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 526.20 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.16 (s, br, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (td, 1H). 7.70 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)
실시예 62
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCM (1.07 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 15.8 mg, 0.038 mmol), HATU (15.7 mg, 0.041 mmol), 및 5-플루오로-2-메틸벤조산 (11.6 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 DIEA (33 μL, 0.19 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (11.2 mg, 53.6% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 557.3 (M+H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H). 7.14 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.50 (s, br, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)
표 S 에서의 화합물을, 5-플루오로-2-메틸벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 62의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 78
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (1.2 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (50 mg, 0.13 mmol), 및 3-클로로피콜린산 (37 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIEA (100 μL, 0.59 mmol)으로 처리하고 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (45 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 560.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (s, br, 1H), 7.81 (dd, 1H). 7.68 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 79
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
DMSO (1.19 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (50 mg, 0.13 mmol), 및 3-(트리플루오로메틸)피콜린산 (45.4mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIEA (104 μL, 0.60 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (46.5 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 594.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.8.71 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H). 7.56 (dd, 1H), 7.52 (s, br, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 80
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
DMSO (1.19 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (50 mg, 0.13 mmol), 및 2,6-디플루오로벤조산 (37.6 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIEA (104 μL, 0.60 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (46.5 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 561.2 (M+H).
실시예 81
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드
DMSO (1.6 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 67 mg, 0.16 mmol), HATU (67 mg, 0.18 mmol), 및 2,5-디플루오로벤조산 (50 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.14 mL, 0.80 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (57 mg, 64% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 561.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.76 (m, 1H). 7.70 (dd, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
표 T 에서의 화합물을, 2,5-디플루오로벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 81의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 87
5-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (1.28 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 53 mg, 0.107 mmol), HATU (44.9mg, 0.118 mmol), 및 5-클로로-2-메틸-3-피리딘카복실산 (36.9 mg, 0.107 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.09 mL, 0.54 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (26.1 mg, 42% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 574.2 (M+H).
실시예 88
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3,6-디메틸피콜린아미드
DMSO (1.28 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 63 mg, 0.128 mmol), HATU (67 mg, 0.18 mmol), 및 3,6-디메틸피콜린산 (38.6 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.11 mL, 0.64 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (57 mg, 64% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
표 U 에서의 화합물을, 3,6-디메틸피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 88의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 105
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드. DMSO (1.13 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 56 mg, 0.11 mmol), HATU (47.5 mg, 0.125 mmol), 및 2-클로로-5-플루오로벤조산 (39.6 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.06 mL, 0.125 mmol)으로 처리하고 그 다음 4시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (34.3 mg, 52% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 577.2 (M+H).
표 V 에서의 화합물을, 2-클로로-5-플루오로벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 105의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 108
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3,5-디플루오로-2-메톡시벤즈아미드
DMSO (1.05 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 52 mg, 0.105 mmol), HATU (44.1 mg, 0.116 mmol), 3,5-디플루오로-2-메톡시벤조산 (19.8 mg, 0.105 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.09 mL, 0.527 mmol)으로 처리하고 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (41.6 mg, 66.8% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 591.3 (M+H).
실시예 109
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-(하이드록시메틸)벤즈아미드
3,5-디플루오로-2-메톡시벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 108의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다). MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
실시예 110
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복사미드
단계 1: tert-부틸 5-((1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 제조. DMSO (1.0 mL, 0.1 M) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 50 mg, 0.10 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), 2-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복실산 (56 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.09 mL, 0.51 mmol)으로 처리하고 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.05-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0.5-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 91% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 680.4 (M+H)
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복사미드의 제조. DCM (0.46 mL) 중 tert-부틸 5-((1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (62 mg, 0.091 mmol)을 TFA (0.46 mL, 0.68 mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 15분 동안. 반응을 진공에서 농축시키고 10 mL DCM 에서 재현탁시키고 Pl-HCO3 수지에 통과시키고 유리 염기 생성물을 얻었다. 플러그를 10 mL DCM로 세정했다. 용액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (53 mg, 100% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 580.3 (M+H)
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복사미드의 제조. DMA (0.9 mL, 0.1M) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카복사미드 (53 mg, 0.091 mmol)을 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (194 mg, 0.914 mmol) 이어서 포름알데하이드 (127 μL, 0.457 mmol)으로 처리했다. 반응을 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 추가의 수성 추출을 20 mL 4:1 DCM:IPA를 사용하여 수행하고, 유기물을 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고로 추출하고 4:1DCM:IPA. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (41.6 mg, 66.8% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 594.3 (M+H).
실시예 111
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-사이클로프로필아세트아미드
DCM (100 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 21 mg, 0.05 mmol), HATU (23 mg, 0.06 mmol), 사이클로프로필아세트산 (5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 DIEA (35 μL, 0.2 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (17 mg, 67.5% 수율). MS (apci) m/z= 503.30 (M+H).
표 W 에서의 화합물을, 사이클로프로필아세트산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 111의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 116
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)프로피온아미드
DCM (92μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 21.3 mg, 0.051 mmol), HATU (21 mg, 0.055 mmol), 프로피온산 (3.4 μL, 0.046 mmol)의 혼합물을 DIEA (32 μL, 0.18 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (17.5 mg, 79.7% 수율). MS (apci) m/z= 477.25 (M+H).
표 X 에서의 화합물을, 프로피온산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 116의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 119
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-메틸피콜린아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (238 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 20 mg, 0.048 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 4-메틸피콜린산 (6.52 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 DIEA (33 μL, 0.19 mmol)으로 처리하고 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 그 다음 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (14.2 mg, 55.3% 수율). MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
표 Y 에서의 화합물을, 4-메틸피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
실시예 122
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸니코틴아미드
DCM (238 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 20 mg, 0.048 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 6-메틸니코틴산 (6.52 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 DIEA (33 μL, 0.19 mmol)으로 처리하고 그 다음 4시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 CHCl3 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (10 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z= 540.3 (M+H).
표 Z 중의 화합물을, 6-메틸니코틴산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 122의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 129
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-메톡시-2-메틸벤즈아미드
DMSO (793 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 3-메톡시-2-메틸벤조산 (24 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 DIEA (25 μL, 0.14 mmol)로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25 mg, 37% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 569.3 (M+H).
표 AA에서의 화합물을, 3-메톡시-2-메틸벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 129의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 132
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3,5-디플루오로피콜린아미드
DMSO (793 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 50 mg, 0.10 mmol), HATU (59 mg, 0.16 mmol), 3,5-디플루오로피콜린산 (25 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 DIEA (73 μL, 0.42 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (29.7 mg, 44.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 562.2 (M+H).
표 BB 에서의 화합물을, 3,5-디플루오로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 132의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 143
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카복사미드
DMSO (793 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 50 mg, 0.10 mmol), HATU (90 mg, 0.238 mmol), 6-하이드록시-3-메틸피콜린산 (36 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 DIEA (93 μL, 0.535 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10 mg, 15.1% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 556.3 (M+H).
에서의 화합물을 표 CC을, 6-하이드록시-3-메틸피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 143의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 147
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸이소니코틴아미드
DMSO (793 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P48; 50 mg, 0.10 mmol), HATU (90 mg, 0.238 mmol), 5-플루오로-2-메틸이소니코틴산 (18 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 DIEA (93 μL, 0.535 mmol)으로 처리하고 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (41.9 mg, 63.2% 수율). MS (apci) m/z= 558.3 (M+H).
실시예 148
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드
DCM (2.4 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 DIEA (104 μL, 0.59 mmol)으로 처리하고 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (41.9 mg, 63.2% 수율). MS (apci) m/z= 543.20 (M+H).
표 DD 에서의 화합물을, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 148의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 151
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드
DCM (2.4 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P46; 50 mg, 0.12 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 2-메틸옥사졸-4-카복실산 (18 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 DIEA (104 μL, 0.59 mmol)으로 처리하고 그 다음 20시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고 0.1M NaOH로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 분쇄하고 표제 화합물을 맑게 제공했다 (15 mg, 23.8% 수율). MS (apci) m/z= 543.20 (M+H).
표 EE 에서의 화합물을, 2-메틸옥사졸-4-카복실산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 151의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 기본 워크업 및 분쇄 정제에 따라 단리했다.
실시예 155
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (627 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 30.7 mg, 0.0941 mmol), 3-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 (28.3 mg, 0.188 mmol) 및 TEA (78.7 μL, 0.564 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3(aq)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (17 mg, 39.6% 수율). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
표 FF 에서의 화합물을, 3-(아제티딘-3-일옥시)피리딘을 적절한 아제티딘 친핵체로 대체하여 실시예 155의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 163
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (372 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 36.4 mg, 0.112 mmol), 3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드 (70.7 mg, 0.279 mmol) 및 TEA (93.3 μL, 0.669 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3(aq)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (15 mg, 25.7% 수율). MS (apci) m/z = 524.1 (M+H).
실시예 164
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (358 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol), 2-(아제티딘-3-일옥시)-3-메틸피리딘 디하이드로클로라이드 (76.3 mg, 0.322 mmol) 및 TEA (117 μL, 0.858 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 Na2CO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9.4 mg, 18.6% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 471.10 (M+H).
표 GG 에서의 화합물을, 2-(아제티딘-3-일옥시)-3-메틸피리딘 디하이드로클로라이드를 적절한 아제티딘 친핵체로 대체하여 실시예 164의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 169
4-(6-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (358 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 36.5 mg, 0.112 mmol), 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드 (68.3 mg, 0.336 mmol) 및 TEA (91.8 μL, 0.671 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23.5 mg, 44.4% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 474.20 (M+H).
실시예 170
4-(6-(3-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (358 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol), 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘 디하이드로클로라이드 (51.7 mg, 0.215 mmol) 및 TEA (65.1 μL, 0.644 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (8.3 mg, 16.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 475.20 (M+H).
실시예 171
4-(6-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (358 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol), 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-클로로피리딘 디하이드로클로라이드 (94.7 mg, 0.368 mmol) 및 TEA (117 μL, 0.858 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19.1 mg, 36.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 491.10 (M+H).
실시예 172
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(o-톨릴옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (358 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol), 3-(2-메틸페녹시)아제티딘 (52.2 mg, 0.322 mmol) 및 TEA (44 μL, 0.322 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 40-90% EtOAc)로 정제했다. 불순물이 남아 있었고 생성물-함유 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21.6 mg, 42.9% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 470.20 (M+H).
실시예 173
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (358 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol), 3-(1-메틸에톡시)-아제티딘 하이드로클로라이드 (48.8 mg, 0.322 mmol) 및 TEA (73 μL, 0.536 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.8 mg, 37.2% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 422.20 (M+H).
표 HH 에서의 화합물을, 3-(1-메틸에톡시)-아제티딘 하이드로클로라이드를 적절한 아제티딘 친핵체로 대체하여 173의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 176
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-메틸-3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (777 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 76.1mg, 0.233 mmol), 2-((3-메틸아제티딘-3-일)옥시)피리딘 (95 mg, 0.579 mmol) 및 TEA (159 μL, 1.17 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (33 mg, 30.1% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.20 (M+H).
실시예 177
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (774 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 75.8 mg, 0.232 mmol), 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시피리딘 (93 mg, 0.516 mmol) 및 TEA (118 μL, 1.16 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (65.6 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 487.15 (M+H).
실시예 178
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (329 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 32.2 mg, 0.0987 mmol), 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-메톡시피라진 (41.7 mg, 0.230 mmol) 및 TEA (67.5 μL, 0.493 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.8 mg, 30.8% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.20 (M+H).
실시예 179
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (329 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 32.2 mg, 0.0987 mmol), 3-(아제티딘-3-일옥시)-6-메톡시피리다진 (51 mg, 0.281 mmol) 및 TEA (67.5 μL, 0.493 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (28.6 mg, 59.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.20 (M+H).
실시예 180
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (306 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 30.0 mg, 0.0919 mmol), 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시피리미딘 (56 mg, 0.309 mmol) 및 TEA (101 μL, 0.735 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.9 mg, 33.2% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.20 (M+H).
실시예 181
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (326 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 31.9 mg, 0.0978 mmol), 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘 하이드로클로라이드 (74.4 mg, 0.293 mmol) 및 TEA (93.6 μL, 0.684 mmol)의 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (36.6 mg, 71.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 524.10 (M+H).
표 II 에서의 화합물을, 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘 하이드로클로라이드를 적절한 아제티딘 친핵체로 대체하여 실시예 181의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
실시예 192
4-(6-(3-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (314 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 30.7 mg, 0.0941 mmol), 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (55 mg, 0.254 mmol) 및 TEA (64.3 μL, 0.470 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (39.9 mg, 81.2% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 523.20 (M+H).
실시예 193
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (391 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25.5 mg, 0.0781 mmol), 2-(아제티딘-3-일옥시)-4-메틸피리딘 (50 mg, 0.304 mmol) 및 TEA (74.8 μL, 0.547 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19.3 mg, 52.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.3 (M+H).
실시예 194
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((4-메톡시피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (286 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 28 mg, 0.0858 mmol), 2-(아제티딘-3-일옥시)-4-메톡시피리딘 (15.5 mg, 0.858 mmol) 및 TEA (82.1 μL, 0.601 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.9 mg, 40.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 487.20 (M+H).
실시예 195
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일메톡시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (260 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol), 2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)피리딘 (17 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (73 μL, 0.54 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.6 mg, 18% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.20 (M+H).
실시예 196
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((피리딘-2-일옥시)메틸)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (266 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 26 mg, 0.0797 mmol), 2-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘 (73.5 mg, 0.448 mmol) 및 TEA (76.3 μL, 0.558 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.6 mg, 44.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.20 (M+H).
실시예 197
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (4.615 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 753 mg, 2.307 mmol), tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (770.9 mg, 3.461 mmol) 및 DIEA (1.809 mL, 10.38 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.089 g, 95.81% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 493.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (5.527 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 (1.089g, 2.211 mmol)의 용액을 TFA (10 mL, 130 mmol)으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (800 mg, 92.2% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 제공했다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. DMSO (1.38 mL) 중 4-(6-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (54 mg, 0.138 mmol), HATU (57.5 mg, 0.151 mmol), 5-플루오로-2-메틸벤조산 (42.4 mg, 0.275 mmol)의 혼합물을 DIEA (120 μL, 0.688 mmol)으로 처리하고 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.05-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0.5-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (48.2 mg, 66.3% 수율). MS (apci) m/z=529.2 (M+H)
실시예 198
(R)-1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (25 mL) 중 (R)-1-N-Boc-베타-프롤린 (504.1 mg, 2.34 mmol), HATU (1.069 g, 2.810 mmol), 및 아닐린 (239.9 mg, 2.576 mmol)의 혼합물을 DIEA (816 μL, 4.684 mmol)으로 처리하고 그 다음 60 시간 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 679 mg, 2.34 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 191.10 (M-Boc).
단계 2: (R)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드의 제조. 2mL DCM 중 tert-부틸 (R)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 679 mg, 2.34 mmol)을 TFA (2 mL, 26mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (218.9 mg, 49.13 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 191.10 (M+H).
단계 3: (R)-1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드의 제조. DMA (512 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 33.4 mg, 0.102 mmol, (R)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드 (58.4 mg, 0.307 mmol) 및 TEA (69.4 μL, 0.512 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (36.8 mg, 72.4% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
실시예 199
(S)-1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 (518.6 mg, 2.409 mmol), HATU (1.008 g, 2.891 mmol), 및 아닐린 (269.3 mg, 2.891mmol)의 혼합물을 DIEA (816 μL, 4.684 mmol)으로 처리하고 그 다음 60 시간 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 699 mg, 2.409 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 191.10 (M-Boc).
단계 2: (S)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드의 제조. 2mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 699 mg, 2.409 mmol)을 TFA (2 mL, 26mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (458.4 mg, 98 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 191.10 (M+H).
단계 3: (S)-1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드의 제조. DMA (572 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 28 mg, 0.086 mmol), (S)-N-페닐피롤리딘-3-카복사미드 (49 mg, 0.257 mmol) 및 TEA (58 μL, 0.429 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.7 mg, 39% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
실시예 200
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMSO (306 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 50 mg, 0.153 mmol), 4'-메틸-[1,4']바이피페리디닐 디하이드로클로라이드 (54.7 mg, 0.215 mmol) 및 DIEA (133 μL, 0.766 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 살포하고 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27 mg, 36% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 489.3 (M+H).
실시예 201
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (12 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 394 mg, 1.208 mmol, (S)-2-(피롤리딘-3-일옥시)-피리딘 디하이드로클로라이드 (1.146 g, 4.833 mmol) 및 TEA (1.639 mL, 12.08 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (400 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65-8.64 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31-8.30 (dd, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.26-7.25 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.61-6.59 (d, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.22 (s, 6H)
실시예 202
(R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (100 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol)의 용액을 TEA (27 μL, 0.192 mmol) 및 (R)-2-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드 (15.4 mg, 0.077 mmol)으로 처리하고 밤새 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 상분리기 프릿을 사용하여 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 0-60% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (16 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 203
(S)-4-(6-(3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 31.6 mg, 0.097 mmol)의 용액을 (S)-3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (22.1 mg, 0.102 mmol) 이어서 TEA (65.7 μL, 0.484 mmol)으로 처리하고 밤새 90 ℃에서 교반했다. 추가의 (S)-3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드 (8.8 mg, 0.48 mmol)을 반응에 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 90 ℃에서 계속 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-50% 아세톤)로 정제했다. 불순물이 남아 있었고, 생성물-함유 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 재정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9.8 mg, 20.8% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
실시예 204
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피라진-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(피라진-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (7.1 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트 (264.5 mg, 1.413 mmol)의 용액에 2-클로로피라진 (192.2 mg, 1.695 mmol) 이어서 수소화나트륨 (60% w/w, 113 mg, 2.825 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 374.9 mg, 1.413 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 3H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.40-1.39 (d, 9H).
단계 2: (S)-2-(피롤리딘-3-일옥시)피라진의 제조. 3mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-(피라진-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 374.9 mg, 1.413 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 39 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (72.1 mg, 31 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 5.46-5.42 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H).
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(피라진-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 30.8 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TEA (64 μL, 0.472 mmol) 이어서 (S)-2-(피롤리딘-3-일옥시)피라진 (71.7mg, 0.434 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제했다. 불순물이 남아 있었고 생성물-함유 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-95% 아세톤)로 재정제하여 표제 화합물 (36.2 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
실시예 205
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (8 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R14; 208.7 mg, 0.787 mmol)의 용액에 5-하이드록시-2-메톡실피리딘 (118.1 mg, 0.944 mmol) 이어서 탄산칼륨 (217.4 mg, 1.573 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-75% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 231 mg, 0.787 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 295.1 (M+H).
단계 2: (S)-2-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 231 mg, 0.787 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (54.6 mg, 36% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 195.1 (M+H).
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 60.8 mg, 0.186 mmol)의 용액에 TEA (126μL, 0.932 mmol) 이어서 (S)-2-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (54.3 mg, 0.279 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (39.5 mg, 42% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
실시예 206
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (8 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R14; 200.8 mg, 0.757 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-하이드록시피리딘 (102.7 mg, 0.908 mmol) 이어서 탄산칼륨 (209.2 mg, 1.514 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 60 시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-75% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 213.5 mg, 0.757 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 183.1 (M-Boc).
단계 2: (S)-5-플루오로-2-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 213.5 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (57.2 mg, 41% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 183.1 (M+H).
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 30.3 mg, 0.093 mmol) 및 (S)-5-플루오로-2-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (55.8 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 TEA (63μL, 0.464 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (29.6 mg, 65% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
실시예 207
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (6 mL) 중 (S)-1-Boc-3-하이드록시피롤리딘(112.5 mg, 0.601 mmol) 및 2-클로로-6-메톡시피리딘 (86 μL, 0.721 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60% w/w, 48.1 mg, 1.20 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 추가의 수소화나트륨 (60% w/w, 48.1 mg, 1.20 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 16 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 조 생성물로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다, 추정 정량적 수율. MS (apci) m/z = 195.1 (M-Boc).
단계 2: (S)-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 176.8 mg, 0.601 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (81.6 mg, 70% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 195.1 (M+H).
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 57.2 mg, 0.175 mmol) 및 (S)-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (71.5 mg, 0.368 mmol)의 혼합물에 TEA (64 μL, 0.472 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (56.6 mg, 65% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
실시예 208
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (6 mL) 중 (S)-1-Boc-3-하이드록시피롤리딘 (112.5 mg, 0.601 mmol) 및 2-클로로-6-메틸피리딘 (74 μL, 0.669 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60% w/w, 44.6 mg, 1.11 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 추가의 수소화나트륨 (60% w/w, 44.6 mg, 1.11 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 16 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 155 mg, 0.557 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 279.1 (M+H).
단계 2: (S)-2-메틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 155 mg, 0.557 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (81.6 mg, 70 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 179.1(M+H).
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 53.3 mg, 0.163 mmol) 및 (S)-2-메틸-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (69.9 mg, 0.392 mmol)의 혼합물에 TEA (111 μL, 0.817mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 1-30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (60.8 mg, 76.8% 수율). MS (apci) m/z=485.2 (M+H)
실시예 209
(S)-4-(6-(3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (11 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R14; 301.5 mg, 1.136 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-올 (154.2 mg, 1.364 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (314.1 mg, 2.273 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 320.7 mg, 1.136 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 183.1 (M-Boc).
단계 2: (S)-3-플루오로-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2.5 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 320.7 mg, 1.136 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL, 32.7 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (57.2 mg, 41% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 183.1 (M+H).
단계 3: (S)-4-(6-(3-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 32.7 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-3-플루오로-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (48.4 mg, 0.266 mmol)의 혼합물에 TEA (68μL, 0.501 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 1-30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (23 mg, 47% 수율). MS (apci) m/z=489.2 (M+H)
실시예 210
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((5-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((5-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (11 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R14; 301.6 mg, 1.137 mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-올 (170.7 mg, 1.364 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (314 mg, 2.273 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 16시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 334.7 mg, 1.137 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 239.1 (M- t-Bu 단편).
단계 2: (S)-3-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2.5 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((5-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 334.7 mg, 1.137 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL, 32.7 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (59.4 mg, 26.9% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 195.1 (M+H).
단계 3: ((S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((5-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 30 mg, 0.092 mmol) 및 (S)-3-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (59.4 mg, 0.306 mmol)의 혼합물에 TEA (62μL, 0.46 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 1-30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (32.6 mg, 71 % 수율). MS (apci) m/z=501.2 (M+H)
실시예 211
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (14 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R14; 374.0 mg, 1.410 mmol) 및 2-메톡시피리미딘-5-올 (213.3 mg, 1.692 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (390 mg, 2.819 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 60 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 416.4 mg, 1.410 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 196.1 (M-Boc).
단계 2: 및 (S)-2-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 416.4 mg, 1.410 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (61.7 mg, 20% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 196.1 (M+H).
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 31.7 mg, 0.097 mmol) 및 (S)-2-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘 (60.7 mg, 0.311 mmol)의 혼합물에 TEA (79μL, 0.58 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 60시간 동안100 ℃로 가열했다. 반응을 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 150 ℃로 가열했다. 반응을 8 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 150 ℃로 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.6 mg, 34% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 502.3 (M+H).
실시예 212
(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (4.5 mL) 중 (S)-1-Boc-3-하이드록시피롤리딘 (83.9 mg, 0.448 mmol) 3-클로로-6-메톡시피리다진 (77.7 mg, 0.538 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60% w/w, 35.8 mg, 0.896 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 60시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 추가의 수소화나트륨 (60% w/w, 35.8 mg, 0.896 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 16 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 132 mg, 0.448 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 295.1 (M+H).
단계 2: (S)-3-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리다진의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 132 mg, 0.448 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (17.6 mg, 20.1% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다.
단계 3: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 22.4 mg, 0.069 mmol) 및 (S)-3-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리다진 (17.4 mg, 0.892 mmol)의 혼합물에 TEA (46μL, 0.343 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 2시간 동안 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 교반했다. 반응을 추가 8시간 동안 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.3 mg, 18.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
실시예 213
(S)-4-(6-(3-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (22 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 R14; 602.2 mg, 2.27 mmol) 및 3-클로로-5-하이드록시-2-메톡시피리딘 (301.8 mg, 1.891 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (522.8 mg, 3.783 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 60시간 동안 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 621.7 mg, 1.891 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 229.1 (M-Boc).
단계 2: (S)-3-클로로-2-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 621.7 mg, 1.891 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (140.6 mg, 32.5% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 229.10 (M+H).
단계 3: (S)-4-(6-(3-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 26.4 mg, 0.081 mmol) 및 (S)-3-클로로-2-메톡시-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (64.7 mg, 0.283 mmol)의 혼합물에 TEA (66 μL, 0.49 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27.2 mg, 63% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 535.2 (M+H).
실시예 214
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((트랜스)-3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (트랜스)-3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (7.5 mL) 중 tert-부틸 (트랜스)-3-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (303.8 mg, 1.509 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (259 μL, 3.019 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60% w/w, 120.7 mg, 3.019 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 420 mg, 1.509 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 279.1 (M+H).
단계 2: 2-(((트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘의 제조. 3 mL DCM 중 tert-부틸 (트랜스)-3-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 420 mg, 1.509 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 39.2 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (178.6 mg, 66% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 179.1 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((트랜스)-3-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (1.1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol) 및 2-(((트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘 (76.5 mg, 0.428 mmol)의 혼합물에 TEA (145μL, 1.07 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (38.2 mg, 73.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
실시예 215
(S)-4-(6-(3-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 3,6-디플루오로-2-메톡시피리딘의 제조. MeOH (11 mL) 중 2,3,6-트리플루오로피리딘 (1.00 mL, 11.27 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중 30% 용액, 2.5 mL), 13.5 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 2시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (257 mg, 16% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.84 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. 13.6 mL DMF 중 (S)-1-Boc-3-하이드록시피롤리딘 (255 mg, 1.362 mmol)의 용액을 3,6-디플루오로-2-메톡시피리딘 (256.9 mg, 1.77 mmol) 이어서 수소화나트륨 (60% w/w, 163.4 mg, 4.086 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정 이론 수율, 425 mg, 1.362 mmol)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 213.1 (M-Boc).
단계 3: (S)-3-플루오로-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘의 제조. 3 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (추정된 425 mg, 1.362 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 39 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (222.2 mg, 77% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 213.1 (M+H).
단계 4: (S)-4-(6-(3-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (1.1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35.2 mg, 0.108 mmol)의 용액에 (S)-3-플루오로-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 (91.6 mg, 0.431 mmol) 이어서 TEA (145μL, 1.07 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (44.8 mg, 80.1% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 216
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 29 mg, 0.09 mmol) 및 1-(4-피페리디닐)-2-피롤리디논 (30 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TEA (61 μL, 0.45 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 추가의 및 1-(4-피페리디닐)-2-피롤리디논 (30 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 반응을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.1 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
실시예 217
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (11 mL) 중 Boc-Inp-OH (253 mg, 1.10 mmol), HATU (504 mg, 1.33 mmol), 및 아닐린 (111 μL, 1.22 mmol)의 혼합물을 DIEA (385 μL, 2.21 mmol)으로 처리하고 그 다음 12시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 338 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 205.1 (M-Boc).
단계 2: N-페닐피페리딘-4-카복사미드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 338 mg, 1.104 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (67 mg, 30% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 205.1 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 28 mg, 0.09 mmol) 및 N-페닐피페리딘-4-카복사미드 (66 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TEA (59 μL, 0.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 추가의 TEA (59 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고 반응을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21 mg, 47% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
실시예 218
N-벤질-1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-(벤질카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (11 mL) 중 Boc-Inp-OH (250 mg, 1.09 mmol), HATU (498 mg, 1.31 mmol), 및 벤질아민 (131 μL, 1.20 mmol)의 혼합물을 DIEA (380 μL, 2.18 mmol)으로 처리하고 그 다음 60시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 347 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 219.1 (M-Boc).
단계 2: N-벤질피페리딘-4-카복사미드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-(벤질카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 347 mg, 1.09 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (33 mg, 14% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 219.2 (M+H).
단계 3: N-벤질-1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 19 mg, 0.06 mmol) 및 N-벤질피페리딘-4-카복사미드 (33 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TEA (40 μL, 0.29 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 추가의 TEA (40 μL, 0.29 mmol)을 첨가하고 반응을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19 mg, 63% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
실시예 219
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(피리딘-2-일티오)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.8 mL) 중 tert-부틸 4-머캅토피페리딘-1-카복실레이트 (205 mg, 0.94 mmol) 및 2-아이오도피리딘 (263 mg, 1.28 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (521 mg, 3.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응을 16시간 동안 90 ℃에서 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (106.2 mg, 361 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 295.2 (M+H).
단계 2: tert-부틸 4-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. tert-부틸 4-(피리딘-2-일티오)피페리딘-1-카복실레이트 (106 mg, 0.36 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥소산 (187 mg, 1.08 mmol)을 DCM (3.6 mL)에서 0 ℃에서 조합했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 118 mg)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 227.1 (M-Boc).
단계 3: 2-(피페리딘-4-일설포닐)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 118 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (47 mg, 57% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 227.1 (M+H).
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 27 mg, 0.08 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일설포닐)피리딘 (57 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TEA (57 μL, 0.42 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 220
4-(6-(4-((사이클로프로필메틸)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((사이클로프로필메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-머캅토피페리딘-1-카복실레이트 (222 mg, 1.02 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (184 mg, 1.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (566 mg, 4.09 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (256 mg, 92% 수율)을 충분한 순도로 다음 단계를 위해 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81-3.77 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.48-2.47 (d, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.19-0.16 (m, 2H).
단계 2: tert-부틸 4-((사이클로프로필메틸)설포닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. tert-부틸 4-((사이클로프로필메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트 (256 mg, 0.94 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥소산 (187 mg, 1.08 mmol)을 DCM (9.5 mL)에서 0 ℃에서 조합했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 286 mg)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 204.1 (M-Boc).
단계 3: 4-((사이클로프로필메틸)설포닐)피페리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((사이클로프로필메틸)설포닐)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 286 mg, 0.94 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (60 mg, 31% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
단계 4: 4-(6-(4-((사이클로프로필메틸)설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 28.1 mg, 0.08 mmol) 및 4-((사이클로프로필메틸)설포닐)피페리딘 (53 mg, 0.26 mmol)의 용액에 TEA (44 μL, 0.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-95% EtOAc)로 정제하고 생성물-함유 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
실시예 221
4-(6-(4-(벤질설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(벤질티오)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.9 mL) 중 tert-부틸 4-머캅토피페리딘-1-카복실레이트 (211 mg, 0.97 mmol) 및 벤질 브로마이드 (200 mg, 1.17 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (537 mg, 3.89 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 1-50 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 97 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 208.1 (M-Boc).
단계 2: tert-부틸 4-(벤질설포닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. tert-부틸 4-(벤질티오)피페리딘-1-카복실레이트 (290 mg, 0.94 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥소산 (489 mg, 1.08 mmol)을 DCM (9.5 mL)에서 0 ℃에서 조합했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 320 mg)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 240.1 (M-Boc).
단계 3: 4-(벤질설포닐)피페리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-(벤질설포닐)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 320 mg, 0.94 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (138 mg, 61% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 240.1 (M+H).
단계 4: 4-(6-(4-(벤질설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 24 mg, 0.074 mmol) 및 4-(벤질설포닐)피페리딘 (53 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TEA (50 μL, 0.37 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 76시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23 mg, 57% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
실시예 222
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-에틸-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.9 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-4-에틸피페리딘-4-카복실산 (270 mg, 1.05 mmol), HATU (478 mg, 1.26 mmol), 및 아닐린 (105 μL, 1.15 mmol)의 혼합물을 DIEA (365 μL, 2.1 mmol)으로 처리하고 그 다음 60시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 348 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 233.2 (M-Boc).
단계 2: 4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-에틸-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 348 mg, 1.05 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (162 mg, 67% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 233.1 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMA (0.24 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 20 mg, 0.06 mmol) 및 4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드 (42 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TEA (41 μL, 0.30 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 재정제하여 표제 화합물 (27 mg, 82% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 539.3 (M+H).
실시예 223
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일설피닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일티오)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P54, 27 mg, 0.054 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (93 mg, 0.54 mmol)을 EtOH (270 μL) 에서 조합했다. 반응을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (13.9 mg, 50% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 517.2 (M+H).
실시예 224
(R)-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드.
ACN (600 μL) 중 (R)-4-(6-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(중간체 P49; 40 mg, 0.098 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol), 및 벤조산 (24 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 DIEA (86 μL, 0.49 mmol)으로 처리하고 그 다음 12시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (15 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.3 (M+H).
표 JJ 에서의 화합물을, 벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 224의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 231
(S)-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드
ACN (600 μL) 중 (S)-4-(6-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P50; 30 mg, 0.047 mmol), HATU (56 mg, 0.15 mmol), 및 벤조산 (18 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 DIEA (64 μL, 0.37 mmol)으로 처리하고 그 다음 12시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (12 mg, 51% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.3 (M+H).
표 KK 에서의 화합물을, 벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 231의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 242
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
ACN (600 μL) 중 4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P51; 40 mg, 0.064 mmol), HATU (78 mg, 0.20 mmol), 및 벤조산 (25 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 DIEA (89 μL, 0.51 mmol)으로 처리하고 그 다음 12시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (15 mg, 47% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
표 LL 에서의 화합물을, 벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 242의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 247
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (1.2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 40 mg, 0.123 mmol)의 용액에 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘 (242 mg, 0.135 mmol) 이어서 TEA (33.5μL, 0.245 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 밤새 90 ℃에서 교반했다. 그 다음 추가의 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘 (242 mg, 0.135 mmol) 및 TEA (33.5μL, 0.245 mmol) 및 반응을 8시간 동안 110 ℃에서 교반하고 그 다음 반응 온도는 90 ℃로 낮아졌고, 그것을 60시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 40-99% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (20.8 mg, 35% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
실시예 248
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피라진-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (38 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol)의 용액에 2-(피페리딘-4-일옥시)피라진 (13.7 mg, 0.077 mmol) 이어서 TEA (21 μL, 0.153 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 60시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 그 다음 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 mL DCM 에서 재현탁시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 40-99% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (12.3 mg, 33.1% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
실시예 249
4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (78 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 51.1 mg, 0.157 mmol)의 용액에 5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (40 mg, 0.188 mmol) 이어서 TEA (43μL, 0.313 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 48시간 동안 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을로 희석하고 DCM 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 그 다음 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 40-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (16.1 mg, 20% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 250
4-(6-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.2 mL) 중 tert-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 (135 mg, 0.67 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 113 mg, 2.825 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 그 다음 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (100 mg, 0.67 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3(aq)으로 희석하고 그 다음 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정 이론 수율, 222 mg, 0.671 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 213.1 (M-Boc).
단계 2: 5-클로로-3-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 3.4 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 222 mg, 0.671 mmol)의 용액에 TFA (3.4 mL, 43.6 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (1 mL) 에서 재현탁시켰다. 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 36% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 제공했다. MS (apci) m/z=231.1 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.4 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.77 mmol) 및 5-클로로-3-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (35 mg, 0.153 mmol)의 혼합물에 TEA (52 μL, 0.383 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 그 다음 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 25-99% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.2 mg, 20% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 357.1 (M+H).
실시예 251
4-(6-(4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. THF 중 5-클로로-3-피리미디놀 (1.018 g, 0.786 mmol) 및 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.582 mg, 0.786 mmol)의 용액을 PPh3 (227 mg, 0.864 mmol)으로 처리하고, 그 다음 Ar(g)로 5분 동안 살포했다. 주위 온도에서 교반하면서, 혼합물을 DIAD (186 μL, 0.959 mmol)로 느리게 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 5시간 동안 70 ℃에서 교반하고 그 다음 주위 온도로 냉각되도록 했다. 반응을 DCM으로 희석하고 포화 Na2CO3(aq), 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (246 mg, 추정된 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 213.1 (M-Boc).
단계 2: 3-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드의 제조. 4.2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (264 mg, 0.844 mmol)의 용액에 TFA (4.2 mL, 54.5 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에서 재현탁시키고, 그 다음 디옥산 (5 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 교반하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염으로서 제공하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (apci) m/z=213.1(M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.6 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 40 mg, 0.123 mmol) 및 3-클로로-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (35 mg, 0.123 mmol)의 혼합물에 TEA (84 μL, 0.613 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 반응을 90 ℃에서 60시간 동안 유지했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (8.1 mg, 13% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 519.20 (M+H).
실시예 252
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (158 mg, 0.787 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 38 mg, 0.944 mmol)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 2-플루오로-5-메톡시피리딘 (100 mg, 0.787 mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응을 추가 밤새 70 ℃로 가열했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 추가의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (316 mg, 1.574 mmol) 및 수소화나트륨 (60% w/w, 76 mg, 1.888 mmol)을 첨가하고 반응을 60시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (243 mg, 추정된 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 253.1 (M-Bu t ).
단계 2: 5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 243 mg, 0.786 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에서 재현탁시키고 그 다음 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 교반하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (221 mg, 100% 수율)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.4 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol) 및 5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (43 mg, 0.153 mmol)의 혼합물에 TEA (52 μL, 0.383 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.3 mg, 11% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 515.30 (M+H). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.34 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.69-7.72 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 5.20-5.26 (m, 1 H), 4.03-4.08 (m, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.50-3.56 (m, 2 H), 2.09-2.14 (m, 2 H), 2.04 (s, 1 H), 1.82-1.89 (m, 2 H), 1.40 (s, 6 H).
실시예 253
4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.9 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (175 mg, 0.869 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 41.7 mg, 1.043 mmol)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 2,5-디플루오로피리딘 (100 mg, 0.869 mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응을 추가 밤새 동안 70 ℃로 가열했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 추가의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (316 mg, 1.574 mmol) 및 수소화나트륨 (60% w/w, 76 mg, 1.888 mmol)을 첨가하고 반응을 4시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (257.5 mg, 추정된 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 197.10 (M-Boc).
단계 2: 5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 257.5 mg, 0.869 mmol)의 용액에 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (202 mg, 100% 수율)로서 충분한 순도로 단계 3를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 197.10 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.4 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol) 및 5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (87 mg, 0.322 mmol)의 혼합물에 TEA (117 μL, 0.858 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (7.7 mg, 14% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 503.20 (M+H).
실시예 254
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.4 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.107 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 디하이드로클로라이드 (79 mg, 0.322 mmol)의 혼합물에 TEA (117 μL, 0.858 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.6 mg, 25% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 553.20 (M+H).
실시예 255
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.6 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (266 mg, 1.24 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 91 mg, 2.27 mmol)을 첨가했다. 반응을 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 2-플루오로피리딘 (100 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고 반응을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 301 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 293.3 (M+H).
단계 2: 2-((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘 디하이드로클로라이드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 301 mg, 1.03 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에서 재현탁시키고 그 다음 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (221 mg, 100% 수율)로서 충분한 순도로 단계 3을 위해 제공했다. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.12 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol) 및 2-((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (44 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 TEA (84 μL, 0.61 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (5.6 mg, 15% 수율). (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H). 7.13 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 256
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.7 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (278 mg, 1.38 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 61 mg, 1.52 mmol)을 첨가했다. 반응을 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 2-클로로-5-메톡시피라진 (100 mg, 0.692 mmol)을 첨가하고 반응을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 214 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 210.1 (M-Boc).
단계 2: 2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피라진 디하이드로클로라이드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 214 mg, 0.692 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에서 재현탁시키고 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (61.3 mg, 21.7% 수율)로서 충분한 순도로 단계 3을 위해 제공했다. MS (apci) m/z = 210.1 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피라진-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 32 mg, 0.098 mmol) 및 2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피라진 디하이드로클로라이드 (61 mg, 0.216 mmol)의 혼합물에 TEA (107 μL, 0.784 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.7 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 516.25 (M+H).
실시예 257
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (222 mg, 0.793 mmol) 및 2-메톡시피리미딘-5-올 (100 mg, 0.793 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (219 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 245 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 254.1 (M-t-bu).
단계 2: 2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘 디하이드로클로라이드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 245 mg, 0.793 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 45분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (166 mg, 74.2% 수율)로서 충분한 순도로 단계 3을 위해 제공했다. MS (apci) m/z = 210.2 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((2-메톡시피리미딘-5-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 31 mg, 0.096 mmol) 2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘 디하이드로클로라이드 (81 mg, 0.287 mmol)의 혼합물에 TEA (105 μL, 0.765 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (9.6 mg, 20% 수율).
실시예 258
4-(6-(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.8 mL) 중 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (197 mg, 0.706 mmol) 및 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-올 (101 mg, 0.706 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 60시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 230 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 227.1 (M-Boc).
단계 2: 3-플루오로-2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 230 mg, 0.706 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 45분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (86 mg, 54% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 227.10 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 33 mg, 0.102 mmol) 및 3-플루오로-2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (86 mg, 0.380 mmol)의 용액에 TEA (97 μL, 0.712 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (36 mg, 67% 수율). MS (apci) m/z = 533.20 (M+H).
실시예 259
4-(6-(4-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.2 mL) 중 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (133 mg, 0.475 mmol) 및 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-올 (76.5 mg, 0.475 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (197 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 164 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 245.10 (M-Boc).
단계 2: 2-(디플루오로메톡시)-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 164 mg, 0.706 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 45분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 53% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 245.10 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.32 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 31 mg, 0.095 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (61 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TEA (65 μL, 0.477 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21 mg, 41% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 551.20 (M+H).
실시예 260
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(2-이소프로폭시에톡시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.35 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 35 mg, 0.106 mmol) 및 4-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]피페리딘 HCl (71 mg, 0.319 mmol)의 용액에 TEA (102 μL, 0.744 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (52.5 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 494.20 (M+H).
표 MM 에서의 화합물을, 4-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]피페리딘 HCl을 적절한 피페리딘 친핵체로 대체하여 실시예 260의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 264
4-(6-(4-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.7 mL) 중 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (186 mg, 0.664 mmol) 및 5-클로로-6-메톡시피리딘-3-올 (106 mg, 0.664 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (275mg, 1.99 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 228 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 243.10 (M-Boc).
단계 2: Preparation 3-클로로-2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 228 mg, 0.664 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 40% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 243.10 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.26 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 26 mg, 0.079 mmol) 및 3-클로로-2-메톡시-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (82 mg, 0.338 mmol)의 용액에 TEA (76 μL, 0.553 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (12 mg, 28% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 549.15 (M+H).
실시예 265
4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.3 mL) 중 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (257 mg, 0.920 mmol) 및 3-플루오로-5-하이드록시피리딘 (104 mg, 0.920 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (381 mg, 2.76 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 밤새 105 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 273 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 297.2 (M+H).
단계 2: Preparation 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 273 mg, 0.920 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 49% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 197.10 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.26 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25.5 mg, 0.078 mmol) 및 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (15.3 mg, 0.781 mmol)의 용액에 TEA (75 μL, 0.547 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (12 mg, 31% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 503.25 (M+H).
실시예 266
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((4-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.4 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (146 mg, 0.725 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 37.7 mg, 0.943 mmol)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 2-클로로-4-메톡시피리딘 (104 mg, 0.725 mmol)을 첨가하고 반응을 92시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 224 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 309.1 (M+H).
단계 2: 4-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((4-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 224 mg, 0.725 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 36% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 209.1 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol) 및 4-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (16 mg, 0.077mmol)의 혼합물에 TEA (73 μL, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.7 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 515.20 (M+H).
실시예 267
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리다진-3-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(피리다진-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.3 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (140 mg, 0.696 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 56 mg, 1.39 mmol)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 3-클로로피리다진 (159 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고 반응을 3시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 194 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 280.2 (M+H).
단계 2: 3-(피페리딘-4-일옥시)피리다진. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-(피리다진-3-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 194 mg, 0.696 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 89% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 다음 단계를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 180.1 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리다진-3-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 28 mg, 0.086 mmol) 및 3-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 (46 mg, 0.257 mmol)의 혼합물에 TEA (82 μL, 0.601 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23.5 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 486.20 (M+H).
실시예 268
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시-5-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((6-메톡시-5-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (7.9 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (761 mg, 3.78 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 164 mg, 4.10 mmol)을 첨가했다. 반응을 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 6-클로로-3-메톡시-4-메틸피리다진 (500 mg, 3.15 mmol)을 첨가하고 반응을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 1.019 g)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).
단계 2: 3-메톡시-4-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((6-메톡시-5-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 1.019 g, 3.15 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 10% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 224.15 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시-5-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.8 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 51 mg, 0.156 mmol) 및 3-메톡시-4-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 (70 mg, 0.314 mmol)의 혼합물에 TEA (150 μL, 1.09 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (26.5 mg, 32% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 530.30 (M+H).
실시예 269
4-(6-(4-((5-에틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((5-에틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (11.8 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.42 g, 7.06 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 311 mg, 7.77mmol)을 첨가했다. 반응을 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 2-클로로-5-에틸피리딘 (1.00 g, 3.15 mmol)을 첨가하고 반응을 48시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 추가의 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.42 g, 7.06 mmol) 및 수소화나트륨 (60% w/w, 311 mg, 7.77 mmol)을 첨가했다. 반응을 60시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 추가의 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (1.42 g, 7.06 mmol) 및 수소화나트륨 (60% w/w, 311 mg, 7.77 mmol)을 첨가했다. 반응을 4시간 동안 90 ℃에서 반응을 주위 온도로 냉각시키고 물 및 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 용액을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 2.163g)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 307.2 (M+H).
단계 2: 5-에틸-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘의 제조. 5 mL DCM 중 tert-부틸 4-((5-에틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 2.163 g, 7.06 mmol)의 용액을 TFA (10 mL, 130 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (835 mg, 57% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 207.20 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((5-에틸피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.8 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25 mg, 0.077 mmol) 및 5-에틸-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (55 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 TEA (73 μL, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.7 mg, 17% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 513.30 (M+H).
실시예 270
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.94 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (313 mg, 1.56 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 68.4 mg, 1.71mmol)을 첨가했다. 반응을 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 3-클로로-6-메틸피리다진 (100 mg, 0.778 mmol)을 첨가하고 반응을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 228 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 294.20 (M+H).
단계 2: 3-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 228 mg, 0.778 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (104 mg, 69% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 194.1 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 32mg, 0.098 mmol) 및 3-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 (57 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 TEA (67 μL, 0.49 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25 mg, 51% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 500.20 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H). 7.15 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
실시예 271
4-(6-(4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25.5 mg, 0.078 mmol) 및 4-(4-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (38.8 mg, 0.156 mmol)의 혼합물에 TEA (33 μL, 0.234 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 Na2CO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (28 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
실시예 272
4-(6-(4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 4-(4-클로로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드를 4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴로 대체하여 실시예 271의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 273
4-(6-(4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.6 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 28 mg, 0.085 mmol) 및 4-(3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (39 mg, 0.170 mmol)의 혼합에 TEA (47 μL, 0.34 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 Na2CO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25.5 mg, 60% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
실시예 274
4-(6-(4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 4-(3-플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드를 4-(2-플루오로페녹시)피페리딘으로 대체하여 실시예 273의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
실시예 275
4-(6-(4-(2-시아노페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.42 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 27 mg, 0.083 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (34 mg, 0.166 mmol)의 혼합에 TEA (70 μL, 0.498mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 Na2CO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 276
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 26.1 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 4-메톡시-피페리딘 (9.7 mg, 0.084 mmol) 이어서 TEA (54 μL, 0.40 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 추가의 4-메톡시피페리딘 (5 mg, 0.04 mmol)을 첨가했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-50% 아세톤)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시키고 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 재정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 Na2CO3(aq)으로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 422.2 (M+H).
실시예 277
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 50 mg, 0.15 mmol) 및 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 디하이드로클로라이드 (66 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA (133μL, 0.77 mmol)의 혼합물을 DMSO (306 μL) 에서 조합했다. 반응 혼합물을 72시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-45% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 47% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
실시예 278
4-(6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 디하이드로클로라이드를 2-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸로 대체하여 실시예 277의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 508.2 (M+H).
실시예 279
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: Preparation tert-부틸 4-에틸-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (4 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-4-에틸피페리딘-4-카복실산 (260 mg, 1.01 mmol), HATU (461 mg, 1.21 mmol), 및 2-메틸프로판-1-아민 (81 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 DIEA (352 μL, 2.0 mmol)으로 처리하고 그 다음 60시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-95% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 316 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 256.2 (M-Bu t ).
단계 2: 4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. 2 mL DCM 중 tert-부틸 4-에틸-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 316 mg, 1.01 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM: IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (101 mg, 84% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 213.2 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMA (0.25 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 20 mg, 0.06 mmol) 및 4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드 (42 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TEA (41 μL, 0.30 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 14시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0-2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-30% MeOH)로 재정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (21 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z=519.3 (M+H).
실시예 280
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.78 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 38 mg, 0.117 mmol) N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민 (42 mg, 0.235 mmol)의 용액에 TEA (98 μL, 0.70 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (11 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z= 484.2 (M+H).
실시예 281
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-((1R,5S,6r)-6-(피리미딘-2-일아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMSO (102 μL) 중 4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P63; 25 mg, 0.051 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (8.7 mg, 0.076 mmol)의 혼합물에 DIEA (44 μL, 0.25 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-40% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (9.5 mg, 38% 수율). MS (apci) m/z= 497.25 (M+H).
표 NN에서의 화합물을, 2-클로로피리미딘을 적절한 할로겐화된 복소환으로 대체하여 실시예 281의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 287
N-((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)벤즈아미드
DMSO (254 μL) 중 4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P63; 25 mg, 0.051 mmol), HATU (21 mg, 0.056 mmol), 및 벤조산 (7 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 DIEA (44 μL, 0.254 mmol)으로 처리하고 그 다음 2분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-50% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (22.8 mg, 86% 수율). MS (apci) m/z= 523.2 (M+H), 545.2 (M+Na).
실시예 288
N-((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피콜린아미드
표제 화합물을, 벤조산을 피콜린산으로 대체하여 실시예 287의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS m/z = 524.2 (M+H), 546.2 (M+Na)
실시예 289
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드
DCM (0.5 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P64; 20 mg, 0.049 mmol), HATU (21 mg, 0.054 mmol), 및 벤조산 (9 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIEA (43 μL, 0.054 mmol)으로 처리하고 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (43.7 mg, 49.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.20 (M+H).
에서의 화합물을 표 OO을, 벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 289의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 294
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드
DCM (0.5 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P64; 20 mg, 0.049 mmol), HATU (21 mg, 0.054 mmol), 및 4-플루오로벤조산 (69 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 DIEA (43 μL, 0.049 mmol)으로 처리하고 그 다음 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 함유하는 60:40 ACN:물에 현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16 mg, 60% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 529.20 (M+H).
실시예 295
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (133 μL) 중 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산 (중간체 P65; 30 mg, 0.067 mmol), HATU (31 mg, 0.080 mmol), 및 이소부틸아민 (6 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 DIEA (35 μL, 0.2 mmol)으로 처리하고 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (12 mg, 36% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
실시예 296
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드
DCM (133 μL) 중 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산 (중간체 P65; 30 mg, 0.067 mmol), HATU (30 mg, 0.080 mmol), 및 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민 (7 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 DIEA (35 μL, 0.20 mmol)으로 처리하고 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (24 mg, 67% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 533.3 (M+H).
에서의 화합물을 표 PP을, (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민을 적절한 아민으로 대체하여 실시예 296의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 299
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조. 톨루엔 (9.0 mL) 중 2,6-디플루오로아닐린 (226.2 μL, 2.24 mmol)의 용액을 트리메틸알루미늄 (1.1 mL, 2.24 mmol)으로 15분 동안 주위 온도에서 처리했다. 그 다음 용액을 에틸 N-Boc-4-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (506 mg, 1.86 mmol)으로 처리하고 그 다음 16시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 0.5 M NaK 타르트레이트로 처리하고 EtOAc로 희석했다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (211 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z= 343.2 (M-H).
단계 2: N-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. 20 μL DCM 중 tert-부틸 4-((2,6-디플루오로페닐)카바모일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (211 mg, 0.60 mmol)의 용액을 TFA (20 μL, 0.26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (107 mg, 71% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 255.1 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMSO (0.564 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 46 mg, 0.14 mmol) 및 N-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드 (108 mg, 0.46 mmol)의 용액에 DIEA (74 μL, 0.42 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z=561.3 (M+H).
실시예 300
1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-((5-플루오로-2-메틸페닐)카바모일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 제조. 톨루엔 (12.0 mL) 중 5-플루오로-2-메틸아닐린 (586 mg, 4.68 mmol)의 용액을 트리메틸알루미늄 (2.3 mL, 4.68 mmol)으로 15분 동안 주위 온도에서 처리했다. 그 다음 용액을 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트 (635 mg, 2.341 mmol)으로 처리하고 그 다음 16시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 0.5 M NaK 타르트레이트로 처리하고 EtOAc로 희석했다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (266 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z= 349.2 (M-H).
단계 2: N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. 25 μL DCM 중 tert-부틸 4-((5-플루오로-2-메틸페닐)카바모일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (211 mg, 0.60 mmol)의 용액을 TFA (25 μL, 0.32 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (127 mg, 64% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 251.1 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMSO (12 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 55 mg, 0.17 mmol) 및 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드 (127 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIEA (88 μL, 0.51 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (48 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z=557.3 (M+H).
실시예 301
N-(1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DMF (0.6 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (P68, 30 mg, 0.619 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (26 mg, 0.186 mmol), 이어서 아이오도메탄 (6 μL, 0.09 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정하고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에서 재현탁시키고 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 29% 수율). MS (apci) m/z=499.2 (M+H).
실시예 302
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P68; 47 mg, 0.097 mmol) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (39 mg, 0.146 mmol)의 혼합물에 DMA (1 mL) 중 탄산세슘 (126 mg, 0.388 mmol)을 첨가하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 EtOAc로 희석하고로 세정하고 물 및 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 25-50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (62 mg, 95% 수율). MS (apci) m/z=672.3 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (62 mg, 0.09 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다. (42 mg, 80% 수율). MS (apci) m/z=572.3 (M+H).
실시예 303
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 302; 30 mg, 0.053 mmol), 포름알데하이드 (20 μL, 0.26 mmol), 및 NaBH(AcO)3 (56 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 DMA (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (27 mg, 87% 수율). MS (apci) m/z = 586.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 304
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P68; 39 mg, 0.08 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드 (37 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 DMA (1 mL) 중 탄산세슘 (105 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 EtOAc로 희석하고로 세정하고 물 및 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 2-4% MeOH)를 사용하여 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 재정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 556.3 (M+H).
표 QQ 에서의 화합물을, 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드를 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 304의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 307
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트의 제조. N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P68; 42 mg, 0.087 mmol) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (34 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 DMA (1 mL) 중 탄산세슘 (113 mg, 0.347 mmol)을 첨가하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하고 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (21 mg, 36% 수율). MS (apci) m/z=668.4 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (21 mg, 0.03 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다. (13 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z=568.3 (M+H).
실시예 308
N-(1-(5-(3-시아노-6-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 307; 12 mg, 0.021 mmol), 포름알데하이드 (8 μL, 0.106 mmol), 및 NaBH(AcO)3 (22 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 DCM (4 mL)에 용해시켰다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하고 실온에서. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 세정했다. 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 582.3 (M+H).
실시예 309
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조. N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P68; 55 mg, 0.114 mmol), tert-부틸 4-(2-클로로에틸)테트라하이드로-1(2H)-피라진 카복실레이트 (57 mg, 0.227 mmol)의 혼합물에 DMA (1 mL) 중 탄산세슘 (148 mg, 0.454 mmol)을 첨가하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 EtOAc로 희석하고 물로 세정하고 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (49 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z=697.4 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (49 mg, 0.070 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 4% MeOH)를 사용하여 재정제하여 표제 화합물을 얻었다. (33 mg, 79% 수율). MS (apci) m/z=597.3 (M+H).
실시예 310
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCM (0.25 mL) 및 MeOH (0.25 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 309; 27 mg, 0.045 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (17 μL, 0.226 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (48 mg, 0.226 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하고 실온에서. 반응을 직접적으로 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (12.5 mg, 45% 수율). MS (apci) m/z=611.4 (M+H).
실시예 311
(S)-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 (S)-2-(((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조. N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P68; 30 mg, 0.062 mmol)에 DMA (1.2 mL) 중 탄산세슘 (22 mg, 0.068 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 10분 동안 교반했다. (S)-tert-부틸 2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트 (26 mg, 0.093 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정하고 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (42 mg, 99% 수율). MS (apci) m/z=684.3(M+H).
단계 2: (S)-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(((3-시아노-4-(6-(4-(5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (42 mg, 0.061 mmol)의 용액을 TFA (0.31 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에서 재현탁시키고를 첨가했다. 용액을 실리카 크로마토그래피 (0.05-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0.5-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6 mg, 16% 수율). MS (apci) m/z=584.3 (M+H).
실시예 312
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMF (0.7 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 34 mg, 0.070 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (29 mg, 0.209 mmol)을 첨가하고 그 다음 아이오도메탄 (7 μL, 0.105 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 DCM으로 희석하고 실리카 크로마토그래피 (0.1-2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0.5-10% MeOH)로 직접 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 45% 수율). MS (apci) m/z=502.2 (M+H).
실시예 313
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸피콜린아미드
ACN (0.3 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (실시예 312; 10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (4 μL, 0.06 mmol) 이어서 수소화나트륨 (1.4 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 1시간 동안 동안 85 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 직접적으로 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (6.5 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z= 516.2 (M+H).
실시예 314
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMF (0.5 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (22 mg, 0.159 mmol) 그 다음 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 (13 mg, 0.102 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM (10 mL) 및 MeOH (1 mL)에 용해시키고 Pl-HCO3 수지를 통해 용출했다. 유기 용출액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (14 mg, 45% 수율). MS (apci) m/z = 582.2 (M+H).
실시예 315
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMA (0.5 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 25 mg, 0.051 mmol)의 용액에 탄산세슘 (52 mg, 0.159 mmol) 그 다음 2-디메틸아미노에틸 염화물 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.102 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 탄산칼륨을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 DCM으로 희석하고 정제된 실리카 크로마토그래피 (0.1-2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0.5-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (14 mg, 47% 수율). MS (apci) m/z = 559.2 (M+H).
실시예 316
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (0.76 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 37 mg, 0.076 mmol)의 용액에 탄산세슘 (27 mg, 0.083 mmol) 그 다음 tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (41 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정하고 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (추정된 정량적 수율, 51 mg). MS (apci) m/z=675.3 (M+H).
단계 2: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM (0.46 mL) 중 tert-부틸 3-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (62 mg, 0.092 mmol)의 용액에 TFA (0.46 mL, 6 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 에서 재현탁시켰다. 용액을 2개의 Pl-HCO3 수지를 통과시키고 추가의 DCM으로 용출했다. 용출액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z=575.2 (M+H).
단계 3: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DMA (0.61 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (35 mg, 0.061 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (8 μL, 0.304 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (116 mg, 0.547 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하고 실온에서. 반응을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-75% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM으로 희석하고 Pl-HCO3 수지에 통과시키고 추가의 DCM으로 용출했다. 용출액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (7 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z=589.3 (M+H).
실시예 317
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMA (0.74 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 36 mg, 0.074 mmol)의 용액에 탄산세슘 (26 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-(2-클로로에틸)모폴린 (44 mg, 0.295 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z=601.3 (M+H).
실시예 318
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMF (0.74 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 36 mg, 0.074 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (31 mg, 0.221 mmol) 이어서 아이오도에탄 (17 mg, 0.111 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (19 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z=516.2 (M+H).
실시예 319
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMA (0.63 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 31 mg, 0.063 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (10 mg, 0.69 mmol) 이어서 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 (25 mg, 0.189 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 수층을, 4:1 DCM:IPA를 사용하여 추가 추출했다. 유기 추출물을 염수로 별도로 세정하고, 그 다음 조합시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 60:40 ACN:물로 재현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 42% 수율). MS (apci) m/z=585.3 (M+H).
실시예 320
tert-부틸 (2-((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트
DMA (3.07 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75; 150 mg, 0.307 mmol) 및 탄산칼륨 (47 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 2-(boc-아미노)에틸 브로마이드 (138 mg, 0.615 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 추가의 2-(boc-아미노)에틸 브로마이드 (69 mg, 0.307 mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 추가의 탄산칼륨 (42 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고 반응을 2일 밤 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 조합시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 충분한 순도로 다음 단계를 위해 얻었다. 10 mg의 표제 화합물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 재정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다. (169 mg, 87% 수율). MS (apci) m/z=631.3 (M+H).
실시예 321
N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 (2-((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트 (실시예 320, 158 mg, 0.250 mmol)의 용액을 TFA (2.5 mL, 32 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (130 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z=531.2 (M+H)
실시예 322
N-(1-(5-(6-(2-아세트아미도에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
DCM (0.5 mL) 중 N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드 (실시예 321; 27 mg, 0.51 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (5 μL, 0.51 mmol) 이어서 TEA (14 μL, 0.102 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 60:40 ACN:물로 재현탁시켰다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-75% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 67% 수율). MS (apci) m/z=573.2 (M+H).
실시예 323
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMA (0.5 mL) 중 N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드 (실시예 321, 27 mg, 0.051 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (35 mg, 0.254 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 아르곤으로 살포하고 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (11 mg, 0.51 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 살포하고 60시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 60:40 ACN:물로 희석했다. 용액을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출하고 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (4 mg, 13% 수율). MS (apci) m/z=595.2 (M+H).
실시예 324
6-에톡시-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (82.8 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (10.0 g, 49.7 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.19 g, 54.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 그 후 3-클로로-6-메톡시피리다진 (7.18 g, 49.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 15.4 g, 49.8 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 310.1 (M+H).
단계 2: 3-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진의 제조. DCM (16 mL) 중 tert-부틸 4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 15.4 g, 49.8 mol)의 용액에 TFA (19.2 mL, 250.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 어느 시점에 그것을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20 mL DCM에서 재현탁시키고 실리카 크로마토그래피 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 28.7 mmol, 57.6 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 210.1 (M+H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (0.1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.012 g, 0.0425 mmol)의 용액에 3-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 (0.0133 g, 0.0638 mmol) 및 DIEA (37 μL, 0.213 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NH4Cl(aq)로 세정했다. 조합된 수성 세정물을을 DCM으로 추가 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6 mg, 0.0127 mmol, 30 % 수율). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
실시예 325
4-(6-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 30 mg, 0.106 mmol)의 용액에 TEA (0.044 mL, 0.319 mmol) 및 4-벤질피페리딘-4-올 (40.7 mg, 0.213 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NH4Cl(aq)로 세정하고 그 다음 물로 세정했다. 조합된 수성 세정물을 DCM으로 추가 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 30-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (39 mg, 0.0860 mmol, 80.9 % 수율). MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
표 RR 에서의 화합물을, 4-벤질피페리딘-4-올을 적절한 피페리딘 친핵체로 대체하여 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 331
6-에톡시-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 DCM/THF (0.7 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P52, 30 mg, 0.0825 mmol)의 용액에 6-메틸피리다진-3-올 (18.2 mg, 0.165 mmol) 및 트리페닐포스판 (43.3 mg, 0.165 mmol)을 첨가했다. 반응 용기를 아르곤으로 살포하고, 어느 시점에 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0235 ml, 0.165 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 수성 분획을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% EtOAc를 구배 용출액으로 갖는)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 0.0329 mmol, 39.9 % 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
실시예 332
4-(6-(4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 6-메틸피리다진-3-올을 6-클로로피리딘-3-올로 대체하여 실시예 331의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
실시예 333
6-에톡시-4-(6-(4-((6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.2 mL) 중 에탄-1,2-디올 (9.8 mg, 0.16 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 2.3 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고 rt에서 5분 동안 교반하고, 어느 시점에 4-(6-(4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 332, 15 mg, 0.032 mmol)의 용액에 추가의 0.3 mL의 DMF을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산을 구배 용출액으로 갖는 물 중 10-90% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.2 mg, 0.0044 mmol, 14 % 수율). MS (apci) m/z = 501.25 (M+H).
실시예 334
N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-하이드록시프로판아미드
4-(6-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P53, 19.5 mg, 0.0430 mmol)의 용액에 3-하이드록시프로판니트릴 (0.5 mL, 0.0430 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고, 어느 시점에 황산 (98%, 0.0023 mL, 0.0430 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 0-70% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6 mg, 0.01 mmol, 27% 수율). MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
실시예 335
N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드
표제 화합물을, 3-하이드록시프로판니트릴을 3-하이드록시-3-메틸부탄니트릴로 대체하여 실시예 334의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 553.2 (M+H).
실시예 336
4-(6-(4-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (3 ml) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (100.5 mg, 0.3560 mmol)의 용액에 (4-벤질피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드 (151.5 mg, 0.6267 mmol) 및 탄산세슘 (812.0 mg, 2.492 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 포화 NH4Cl(aq)로 세정했다. 조합된 수성층을 DCM으로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (118.2 mg, 0.2528 mmol, 71.00 % 수율). MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
실시예 337
4-(6-(4-벤질-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.4 mL) 중 4-(6-(4-벤질-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P55, 9.0 mg, 0.019 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 2.8 mg, 0.070 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 어느 시점에 요오드화메틸 (0.021 ml, 0.34 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.0 mg, 0.0083 mmol, 43 % 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 482.25 (M+H).
실시예 338
2-((4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)-N,N-디메틸아세트아미드
표제 화합물을, 요오드화메틸을 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 실시예 337의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 553.2 (M+H).
실시예 339
6-에톡시-4-(6-(4-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-포르밀-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. N2를 살포한 밀봉된 3-구 플라스크에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (201.8 mg, 0.9462 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 어느 시점에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3 mL, 3 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 40분 동안 교반하고 그 다음 rt로 가온시켰다. 16시간 후, 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (0.3 mL, 2.058 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 24시간 동안 rt에서 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 315 mg, 0.946 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 234.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-카브알데하이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 315 mg, 0.946 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH 중10% NH4OH 에서 희석하고 15분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 220.8 mg, 0.9462 mmol)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 234.2 (M+H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-포르밀-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (0.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 40.3 mg, 0.143 mmol)의 용액에 4-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-카브알데하이드 (66.6 mg, 0.286 mmol) 및 탄산세슘 (465 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 70.8 mg, 0.143 mmol)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
단계 4: 6-에톡시-4-(6-(4-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. MeOH (0.5 mL)을 6-에톡시-4-(6-(4-포르밀-4-(4-메톡시벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (추정된 70.8 mg, 0.143 mmol)에 첨가하고 rt에서 10분 동안 교반하고, 어느 시점에 나트륨 보로하이드라이드 (103.5 mg, 2.736 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1.5시간 교반하고, 그 다음 물 및 2M HCl로 켄칭했다. 혼합물의 pH을 2M NaOH로 12로 조정하고, 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 0-70% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 유리 염기화하여 표제 화합물을 얻었다 (1.1 mg, 0.00221 mmol, 1.57 % 수율, 4개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 498.3 (M+H).
실시예 340
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCM (0.005 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P56, 30 mg, 0.0764 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메틸벤조산 (11.8 mg, 0.0764 mmol), DIEA (13.4 μl, 0.0764 mmol), 및 HATU (29.1 mg, 0.0764 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고, 그 다음 5-95% 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 구배로 용출하는 C18 prep HPLC 로, 그 다음 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 용출하는 실리카 프로마토그래피로 정제하여 이어서 1:3 DCM/MTBE로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다 (23.8 mg, 0.045 mmol, 59% 수율). MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
표 SS 에서의 화합물을, 5-플루오로-2-메틸벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 340의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 344
(R)-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (0.1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P57, 30 mg, 0.0649 mmol)의 용액을 TFA (0.124 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반한 후, 그것을 진공에서 농축시켜서 표제 생성물 (12 mg, 31 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 363.2 (M+H).
실시예 345
(R)-4-(6-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
포름산 (0.489 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P57, 30 mg, 0.0649 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (0.195 mL, 2.59 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 10-90% ACN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.0 mg, 0.00512 mmol, 7.90 % 수율). MS (apci) m/z = 391.25 (M+H).
실시예 346
(R)-4-(6-(3-(벤질아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.4 mL) 중 (R)-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 344, 10 mg, 0.0276 mmol)의 용액에 TEA (0.0115 mL, 0.0828 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (0.003 mL, 0.028 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.9 mg, 31% 수율). MS (apci) m/z = 453.2 (M+H).
실시예 347
6-에톡시-4-(6-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조. DMSO (0.4 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 60 mg, 0.213 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (147 mg, 1.06 mmol) 및 tert-부틸 메틸((3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (146 mg, 0.638 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (72.5 mg, 0.148 mmol, 69.5 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 491.3 (M+H).
단계 2: 6-에톡시-4-(6-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (0.020 g, 0.0408 mmol)의 용액에 IPA (0.204 mL, 1.02 mmol) 중 5M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고, 어느 시점에 그것을 에서 켄칭하고 2M NaOH(aq)의 첨가로 pH 10로 조정했다. 용액을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (0.0145 g, 0.0371 mmol, 91.1 % 수율). MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
실시예 348
4-(6-((3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (0.2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P62, 0.020 g, 0.038 mmol)의 용액을 IPA (0.19 mL, 1.1 mmol) 중 5M HCl로 처리했다. 반응을 rt에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-30% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0073 g, 0.017 mmol, 45 % 수율). MS (apci) m/z = 431.2 (M+H).
실시예 349
6-에톡시-4-(6-((3R,5S)-3-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,5S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조. DMA (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P62, 0.020 g, 0.038 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고 그 다음 수소화나트륨 (60% w/w, 0.0090 g, 0.11 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 20분 동안 교반하고, 어느 시점에 아이오도메탄 (0.016 g, 0.11 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 추가 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.010 g, 0.018 mmol, 49 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 545.25 (M+H).
단계 2: 6-에톡시-4-(6-((3R,5S)-3-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (0.010 g, 0.018 mmol)의 용액은 IPA (0.2 ml, 0.018 mmol) 중5M HCl으로 처리했다. 반응을 rt에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-30% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (0.0045 g, 0.010 mmol, 55 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
실시예 350
4-(6-((3S,4R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3S,4R)-3-아지도-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM/THF (0.7 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P58, 0.050 g, 0.128 mmol)의 용액에 피리딘-2-올 (0.0244 g, 0.256 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0672 g, 0.256 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0350 mL, 0.256 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.014 g, 0.0299 mmol, 23.4 % 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 468.1 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 MeOH/EtOAc (2 mL) 중 4-(6-((3S,4R)-3-아지도-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.013 g, 0.028 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.33 mg, 0.0028 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 56 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 351
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P58, 0.027 g, 0.069 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.029 g, 0.21 mmol) 및 1-아이오도프로판 (0.021 ml, 0.21 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.030 g, 0.069 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. EtOAc (5 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.022 g, 0.051 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.012 g, 0.010 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0026 g, 0.0064 mmol, 13 % 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
실시예 352
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P58, 0.027 g, 0.069 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.029 g, 0.21 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (0.024 ml, 0.21 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 120시간 동안 교반했다. 그것을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.031 g, 0.069 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 447.1 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. EtOAc (5 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.015 g, 0.034 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.012 g, 0.010 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0033 g, 0.0078 mmol, 23% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 421.25 (M+H).
실시예 353
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.7 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P58, 0.040 g, 0.10 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.17 g, 0.51 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로판 (0.086 g, 0.51 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 96시간 동안 교반했다. 그것을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.048 g, 0.10 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. EtOAc (2 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아지도-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.048 g, 0.010 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.010 g, 0.010 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 0.017 mmol, 16% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 452.3 (M+H).
실시예 354
4-(6-((3R,4S)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3R,4S)-3-아지도-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM/THF (0.7 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P59, 0.050 g, 0.128 mmol)의 용액에 피리딘-2-올 (0.0244 g, 0.256 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0672 g, 0.256 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0350 mL, 0.256 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 0.0535 mmol, 41.8% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 468.1 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3R,4S)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 MeOH/EtOAc (2 mL) 중 4-(6-((3R,4S)-3-아지도-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.022 g, 0.0471 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.56 mg, 0.0047 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 진공 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 0.0297 mmol, 63.1 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 355
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P59, 0.025 g, 0.064 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.027 g, 0.19 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (0.022 ml, 0.19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 120시간 동안 교반했다. 그것을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.029 g, 0.064 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. EtOAc (5 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-이소부톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.014 g, 0.032 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.012 g, 0.010 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1 mg, 0.0024 mmol, 7.3% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 421.3 (M+H).
실시예 356
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P59, 0.025 g, 0.064 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.027 g, 0.19 mmol) 및 1-아이오도프로판 (0.019 mL, 0.19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.028 g, 0.064 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. EtOAc (5 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-프로폭시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.017 g, 0.039 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.0093 g, 0.0079 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 진공 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0026 g, 0.0064 mmol, 16% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
실시예 357
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.5 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P59, 0.025 g, 0.064 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.10 g, 0.32 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로판 (0.053 g, 0.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 96시간 동안 교반했다. 그것을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.031 g, 0.064 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. EtOAc (2 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아지도-4-(2-이소프로폭시에톡시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.031 g, 0.064 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.010 g, 0.010 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2로 살포하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0043 g, 0.0095 mmol, 15% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 452.3 (M+H).
실시예 358
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.75 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P60, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 피리딘-2-올 (0.0123 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.035 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.035 g, 0.0646 mmol)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl으로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0073 g, 0.0165 mmol, 25.6% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 359
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.75 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P60, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 5-메톡시피리딘-2-올 (0.0162 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.037 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.037 g, 0.0646)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0065 g, 0.0138 mmol, 21.3% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
실시예 360
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,4R)-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.7 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P60, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 6-클로로피리다진-3-올 (0.0169 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.031 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.031 g, 0.0646)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (0.013 g, 0.0273 mmol, 42.2% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 477.1 (M+H).
실시예 361
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.7 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P60, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-올 (0.0185 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.038 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.038 g, 0.0646)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0014 g, 0.00286 mmol, 4.43% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 490.2 (M+H).
실시예 362
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.75 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P61, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 피리딘-2-올 (0.0123 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.035 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.035 g, 0.0646 mmol)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0101 g, 0.0229 mmol, 35.4% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 363
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.75 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P61, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 5-메톡시피리딘-2-올 (0.0162 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 48시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.037 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 572.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.037 g, 0.0646)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0112 g, 0.0238 mmol, 36.8% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
실시예 364
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((3S,4S)-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. 1:1 DCM/THF (0.7 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P61, 0.030 g, 0.0646 mmol)의 용액에 6-클로로피리다진-3-올 (0.0169 g, 0.129 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.0339 g, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.0176 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반했다. 그것을 물로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.031 g, 0.0646 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 577.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-4-((6-클로로피리다진-3-일)옥시)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.031 g, 0.0646)의 용액을 IPA (2 mL) 중 6M HCl로 처리하고 rt에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0096 g, 0.0201 mmol, 31.2% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 365
(R)-4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (0.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.025 g, 0.0886 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.0771 ml, 0.443 mmol) 및 tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트 (0.0330 g, 0.177 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 40-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.040 g, 0.0886 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
단계 2: (R)-4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.040 g, 0.0886 mmol)의 용액을 IPA (1.5 mL) 중 5M HCl으로 처리하고 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (0.0227 g, 0.0652 mmol, 73.6% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
실시예 366
(S)-4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (0.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.025 g, 0.0886 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.0771 ml, 0.443 mmol) 및 tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트 (0.0396 g, 0.213 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 40-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 0.040 g, 0.0886 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
단계 2: (S)-4-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.040 g, 0.0886 mmol)의 용액을 IPA (1.5 mL) 중 5M HCl으로 처리하고 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM에서 용해시켰다. 2M NaOH을 첨가하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (0.0236 g, 0.0677 mmol, 63.7% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 349.1 (M+H).
실시예 367
4-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (0.35 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.050 g, 0.18 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.23 g, 0.71 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트 (0.052 g, 0.19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-40% [9:1 MeOH/NH4OH])로, 이어서 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 최종 생성물 분획을 2M NaOH로 세정하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상분리기 프릿에 통과시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0085 g, 0.020 mmol, 11% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 431.2 (M+H).
실시예 368
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-메틸-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (30 mL) 중 1-Boc-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (717.3 mg, 2.948 mmol) 및 HATU (1345 mg, 3.538 mmol)의 용액을 DIEA (1.027 mL, 5.896 mmol) 및 아닐린 (.2958 mL, 3.243 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 60시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 5-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 938.6 mg, 2.948 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 219.2 (M+H-Boc).
단계 2: 4-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 (938.6 mg, 2.948 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)으로 처리하고 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (240.9 mg, 1.104 mmol, 37% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 219.2 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드의 제조. DMA (0.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.030 g, 0.108 mmol)의 용액에 TEA (0.073 mL, 0.538 mmol) 및 4-메틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드 (0.0705 g, 0.323 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 20시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0227 g, 0.0472 mmol, 44% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
실시예 369
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드
DMA (0.3 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 20.8 mg, 0.0737 mmol)의 용액에 TEA (0.0502 mL, 0.368 mmol) 및 4-에틸-N-페닐피페리딘-4-카복사미드 (중간체 R15, 51.4 mg, 0.221 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (36.4 mg, 0.0166 mmol, 22.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 495.3 (M+H).
실시예 370
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DMA (0.25 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 21.4 mg, 0.0758 mmol)의 용액에 TEA (0.0517 mL, 0.379 mmol) 및 4-에틸-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 R16, 48.3 mg, 0.227 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 14시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-30% MeOH [+ 2% NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (25.6 mg, 0.0539 mmol, 71.1% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 475.3 (M+H).
실시예 371
6-에톡시-4-(6-(4-(이소부틸설포닐)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 6-벤질-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄의 제조. DMSO (200 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 4.07 g, 102 mmol)의 용액을 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (22.4 g, 102 mmol)으로 나누어서 rt에서 30분에 걸쳐 처리했다. 이 혼합물을 rt에서 1시간 교반하고, 그 다음 1-벤질-4-피페리돈 (14.0 mL, 78.2 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-95% EtOAc [+ 2% TEA])로 정제하여 표제 화합물 (6.5 g, 32.0 mmol, 40.9% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다.
단계 2: 6-벤질-1-티아-6-아자스피로[2.5]옥탄의 제조. MeOH (130 mL) 중 6-벤질-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄 (6.50 g, 32.0 mmol)의 용액에 티오우레아 (2.68 g, 35.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정하고 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-75% EtOAc [+ 2% TEA])로 정제하여 표제 화합물 (4.84 g, 22.1 mmol, 69% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다.
단계 3: 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-티올의 제조. THF (110 mL) 중 6-벤질-1-티아-6-아자스피로[2.5]옥탄 (4.84 g, 22.1 mmol)의 용액을 N2로 살포하고 0 ℃으로 냉각시켰다. 이 용액에 리튬 수소화알루미늄 (33.1 mL, 33.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 1M NaOH의 적가로 처리했다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.22 g, 10.0 mmol, 45.5% 수율)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다.
단계 4: 1-벤질-4-(이소부틸티오)-4-메틸피페리딘의 제조. DMF (20 mL) 중 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-티올 (1.36 g, 6.144 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (2.547 g, 18.43 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (0.8017 mL, 7.373 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-95% EtOAc [+ 2% TEA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (281.3 mg, 1.014 mmol, 16.5% 수율)을 충분한 순도로 단계 5를 위해 얻었다.
단계 5: 1-벤질-4-(이소부틸설포닐)-4-메틸피페리딘의 제조. DCM (10 mL) 중 1-벤질-4-(이소부틸티오)-4-메틸피페리딘 (10.138 mL, 1.014 mmol)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산 (681.6 mg, 3.041 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% Na2CO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (206 mg, 0.6657 mmol, 66.5% 수율)을 충분한 순도로 단계 6을 위해 얻었다.
단계 6: 4-(이소부틸설포닐)-4-메틸피페리딘의 제조. EtOH (6.7 mL) 중 1-벤질-4-(이소부틸설포닐)-4-메틸피페리딘 (206.0 mg, 0.666 mmol)의 용액을 탄소상 팔라듐 (5%, 70.8 mg, 0.0333 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 N2 그 다음 H2로 살포하고, rt에서 H2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 고체를 진공 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (144.6 mg, 0.659 mmol, 99% 수율)을 충분한 순도로 단계 7을 위해 얻었다.
단계 7: 6-에톡시-4-(6-(4-(이소부틸설포닐)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (4.2 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 118.2 mg, 0.4187 mmol)의 용액에 4-(이소부틸설포닐)-4-메틸피페리딘 (137.8 mg, 0.6281 mmol) 및 DIEA (0.1459 mL, 0.8375 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (72.5 mg, 0.1505 mmol, 36% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 372
N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드
단계 1: N-(4-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드의 제조. ACN (0.5 mL) 중 4-벤질피페리딘-4-올 (0.100 g, 0.523 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고 그 다음 황산 (98%, 0.418 mL, 7.84 mmol)의 적가로 처리했다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 동일한 온도에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고 염기성일 때까지 2M NaOH의 느린 첨가로 처리했다. 용액을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 상 분리 프릿을 통과시키고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.102 g, 0.439 mmol, 84% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 233.2 (M+H).
단계 2: N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드의 제조. DMSO (1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.060 g, 0.213 mmol)의 용액에 DIEA (0.184 mL, 1.06 mmol) 및 N-(4-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.0988 g, 0.425 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.072 g, 0.146 mmol, 68.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
실시예 373
4-(6-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 THF/DCM (0.7 mL) 중 N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (실시예 372, 0.020 g, 0.040 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 프로판-2-올레이트 (0.048 mL, 0.16 mmol) 및 디페닐실란 (0.030 g, 0.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고 그 다음 물로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA]) 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 2M NaOH로 세정하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을을 상 분리 프릿을 통과시키고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0030 g, 0.0066 mmol, 16 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 453.3 (M+H).
실시예 374
4-(6-(4-(벤질설포닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.35 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 21.3 m g, 0.0755 mmol)의 용액에 TEA (0.0526 mL, 0.377 mmol) 및 4-(벤질설포닐)피페리딘 (52.4 mg, 0.219 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 0.0255 mmol, 34% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
실시예 375
tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트
DMSO (0.567 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 80 mg, 0.283 mmol)의 용액에 tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트 (72.2 mg, 0.340 mmol) 및 DIEA (0.148 mL, 0.850 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 17시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 수득한 침전물을 진공 여과로 단리하고 물 및 헵탄으로 연속으로 필터 상에서 린스하여 표제 화합물 (130 mg, 0.266 mmol, 94% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
실시예 376
4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
MeOH (0.548 mL) 중 tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트 (실시예 375, 130 mg, 0.274 mmol)의 용액에 HCl (37% w/w, 0.457 mL, 5.48 mmol)을 rt에서 적가했다. 반응 슬러리를 rt에서 3시간 동안 교반했다. 슬러리를 진공 여과하고, 단리된 고체를 MeOH 및 MTBE로 필터 상에서 린스하여 표제 화합물 (114 mg, 0.252 mmol, 92% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 375.2 (M+H).
실시예 377
6-에톡시-4-(6-((1R,5S,6r)-6-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (0.112 mL) 중 4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 376, 25 mg, 0.056 mmol) 및 2,3-디플루오로-6-메틸피리딘 (11 mg, 0.084 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.049 mL, 0.28 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 교반하고 그 다음 150 ℃에서 추가 24시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (7.7 mg, 0.015 mmol, 28%). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
실시예 378
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCE (2.29 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P71, 0.225 g, 0.459 mmol)의 용액에 1-에틸피페라진 (0.157 g, 1.38 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.146 g, 0.688 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 추가 16시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (0.149 mg, 0.253 mmol, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 589.4 (M+H).
실시예 379
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCE (0.1861 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P70, 0.0196 g, 0.03722 mmol)의 용액에 모폴린 (0.009661 mL, 0.1117 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.01183 g, 0.05583 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 CHCl3 중 0-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (0.0172 g, 0.02878 mmol, 77% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 598.3 (M+H).
표 TT 에서의 화합물을, 모폴린을 적절한 아민으로 대체하여 실시예 379의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 383
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DMF (0.334 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 7 mg, 0.017 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메틸벤조산 (5.1 mg, 0.033 mmol), HATU (13 mg, 0.033 mmol), 및 DIEA (0.015 mL, 0.083 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 0.1-1% NH4OH를 갖는 EtOAc 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 0.0090 mmol, 54% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 556.2 (M+H).
실시예 384
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (0.795 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 0.050 g, 0.119 mmol)의 혼합물에 3-클로로피콜린산 (0.0282 g, 0.179 mmol) 이어서 휘니그 염기 (0.0934 mL, 0.536 mmol) 및 HATU (0.0906 g, 0.238 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaCl(aq)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0108 g, 0.0193 mmol, 16.2% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 559.3 (M+H).
실시예 385
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (0.953 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 40 mg, 0.095 mmol)의 용액에 이소발레릴 염화물 (11 mg, 0.095 mmol) 및 TEA (0.027 mL, 0.19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (48 mg, 0.095 mmol, 100 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 504.3 (M+H).
실시예 386
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-2-사이클로프로필아세트아미드
상기 화합물을, 이소발레릴 염화물을 2-사이클로프로필아세틸 염화물로 대체하여 실시예 385의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. LCMS m/z = 502.3 (M+H).
실시예 387
1-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-이소프로필우레아
DMA (1.43 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 30 mg, 0.072 mmol) 및 DIEA (125 μL, 0.715 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로르포르메이트 (17 mg, 0.086 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 프로판-2-아민 (31 μL, 0.358 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4 mg, 11% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
실시예 388
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-2-사이클로프로필아세트아미드
DCM (0.650 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73, 30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TEA (0.018 mL, 0.13 mmol) 및 사이클로프로필아세틸 염화물 (9.2 mg, 0.078 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35 mg, 0.064 mmol, 99% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
실시예 389
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DMF (0.356 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P74. 20 mg, 0.0356 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-메틸벤조산 (6.86 mg, 0.0445 mmol), DIEA (0.0311 mL, 0.178 mmol), 및 HATU (16.9 mg, 0.0445 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 0.1-1% NH4OH를 갖는 EtOAc 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 0.0112 mmol, 31.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 625.4 (M+H).
표 UU 에서의 화합물을, 5-플루오로-2-메틸벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 389의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 391
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드
DMSO (0.606 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P74, 0.0238 g, 0.0606 mmol)의 용액에 DIEA (0.0530 ml, 0.303 mmol), 2,6-디플루오로벤조산 (0.0192 g, 0.121 mmol), HATU (0.0461 g, 0.121 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 0.023 mmol, 49.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 629.4 (M+H).
실시예 392
메틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트.
DCM (0.48 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P74, 0.0238 g, 0.0606 mmol)의 용액에 DIEA (13 μL, 0.072 mmol) 이어서 메틸 클로로포르메이트 (5 μL, 0.058 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 실리카 크로마토그래피 (0.1-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (1.9 mg, 7% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
실시예 393
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-사이클로프로필아세트아미드
DMA (1.023 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P74, 50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 사이클로프로필아세틸 염화물 (15 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (0.029 mL, 0.20 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (45 mg, 0.079 mmol, 77% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 571.4 (M+H).
실시예 394
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
상기 화합물을, 2-사이클로프로필아세틸 염화물을 3-메틸부타노일 염화물로 대체하여 실시예 393의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 573.4 (M+H).
실시예 395
1-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-이소프로필우레아
DMA (1.228 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P74, 30 mg, 0.061 mmol) 및 DIEA (107 μL, 0.614 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로르포르메이트 (15 mg, 0.074 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 프로판-2-아민 (26.3 μl, 0.307 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27 mg, 77% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 574.4 (M+H).
실시예 396
1-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-이소부틸우레아
표제 화합물을, 프로판-2-아민을 2-메틸프로판-1-아민으로 대체하여 실시예 395의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 588.4 (M+H).
실시예 397
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-카복사미드
DCM (1.0 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 101.6 mg, 0.2141 mmol)의 용액에 모폴린 (0.0942 mL, 1.070 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (226.9 mg, 1.070 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 조 잔류물을 직접적으로 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-30% MeOH [+2% NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (71.1 mg, 0.1303 mmol, 60.86% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 546.4 (M+H).
실시예 398
4-(6-(4-벤질-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (0.75 mL) 중 4-(6-(4-벤질-4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P77, 10.4 mg, 0.0223 mmol)의 용액에 모폴린 (9.1 mg, 0.104 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (34.0 mg, 0.160 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 96시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.6 mg, 0.00295 mmol, 13.2 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 537.3 (M+H).
실시예 399
6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 DCM:THF (0.6 mL) 중 트리페닐포스판 (31.7966 mg, 0.121 mmol)의 용액에 0 ℃으로 냉각시키고 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.023 mL, 0.121 mmol)으로 처리하고 0 ℃에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1:1 DCM:THF (0.6 mL) 및 1-(N-하이드록시에틸)-4-메틸 피페라진 (13.1 mg, 0.0909 mmol) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P78, 25.0 mg, 0.0606 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt로 가온되도록 하고 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 조 잔류물을 직접적으로 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (31.5 mg, 0.0526 mmol, 86.8% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
표 VV 에서의 화합물을, 1-(N-하이드록시에틸)-4-메틸 피페라진을 적절한 알코올로 대체하여 실시예 399의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 405
6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.8 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P78, 0.010 g, 0.0242 mmol)의 용액에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘-2-온 (7.16 mg, 0.0485 mmol), 탄산칼륨 (6.7 mg, 0.0485 mmol), 및 나트륨 브로마이드 (3.24 mg, 0.0315 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 미정제 반응 혼합물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 0-70% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 0.0153 mmol, 63% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
표 WW 에서의 화합물을, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘-2-온을 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 405의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 409
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (1.0 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P78, 1.023 mL, 0.0512 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1M, 0.0563 mL, 0.0563 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고, 어느 시점에 R-(+)-프로필렌 옥사이드 (35.8 μL, 0.512 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 그 다음 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (8.5 mg, 0.0181 mmol, 35.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 410
(S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, R-(+)-프로필렌 옥사이드를 S-(-)-프로필렌 옥사이드로 대체하여 실시예 409의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 411
4-(6-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 19.7 mg, 0.05362 mmol)의 용액에 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 (39.3 mg, 0.1718 mmol) 및 탄산세슘 (157.2 mg, 0.4826 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 포화 NH4Cl(aq)로 연속으로 세정했다. 수성 분획을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (16.9 mg, 0.02505 mmol, 46.72 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
표 XX에서의 화합물을, 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를을 적절한 아민으로 대체하여 실시예 411의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 414
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 6-하이드록시-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (2.458 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66, 0.250 g, 0.9834 mmol)의 용액에 2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 (0.452 g, 3.010 mmol) 및 TEA (0.9413 mL, 6.884 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.1557 g, 0.4050 mmol, 41.19% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
단계 2: 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMF (0.3902 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.030 g, 0.07804 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.02157 g, 0.1561 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.01467 mL, 0.1561 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0108 g, 0.02441 mmol, 31.27% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 443.2 (M+H).
실시예 415
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (0.640 mL) 중 (R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P80, 0.020 g, 0.0640 mmol)의 용액에 3-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 (0.039 g, 0.202 mmol) 및 TEA (0.0613 ml, 0.448 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (11 mg, 0.022 mmol, 34 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
실시예 416
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
상기 화합물을, 3-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진을 2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘으로 대체하여 실시예 415의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 443.1 (M+H).
실시예 417
3-클로로-6-메톡시-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. 1,4-디옥산 (88.08 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (10.0 g, 44.04 mmol)의 혼합물에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (11.79 g, 52.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.018 g, 0.8808 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2M, 46.24 mL, 92.49 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부었고 4시간 동안 교반했다. 수득한 침전물을 진공 여과로 단리하고 그 다음 MTBE에 용해시키고 추가 30분 동안 교반했다. 침전물을 진공 여과로 단리하여 표제 화합물 (4.616 g, 18.98 mmol, 43.09% 수율)을 충분한 수율로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 244.0 (M+H).
단계 2: 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. DCM (27.4 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.00 g, 4.11 mmol)의 용액을 NCS (0.549 g, 4.11 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 2M NaOH에 부었고 DCM PS 프릿에서10% IPA로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 분쇄했다. 고체를유리 프릿 상에서 단리하여 표제 화합물 (0.98 g, 3.53 mmol, 85.8% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 278.0 (M+H).
단계 3: 3-클로로-6-메톡시-4-(6-(4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. DMSO (0.2 mL) 중 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 3-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)피리다진 (31 mg, 0.16 mmol) 및 탄산세슘 (176 mg, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 2M NaOH에 부었고 DCM PS 프릿에서 10% IPA로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 0.031 mmol, 29% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 451.2 (M+H).
실시예 418
3-클로로-N-(1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (1.13 mL) 중 1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (0.057 g, 0.169 mmol)의 혼합물에 3-클로로피콜린산 (0.0399 g, 0.253 mmol), DIEA (0.132 mL, 0.760 mmol), 및 HATU (0.128 g, 0.338 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0501 g, 0.105 mmol, 62.2% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
표 YY에서의 화합물을, 3-클로로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 418의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 421
3-클로로-N-(1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (1.02 mL) 중 1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (0.057 g, 0.153 mmol)의 혼합물에 3-클로로피콜린산 (0.0362 g, 0.230 mmol), DIEA (0.120 mL, 0.690 mmol), 및 HATU (0.117 g, 0.307 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-99% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.0415 g, 0.0811 mmol, 52.9% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.2 (M+).
표 ZZ에서의 화합물을, 3-클로로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 421의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 424
3-클로로-N-(1-(5-(3-사이클로프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DCM (12.3 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P81, 0.806 g, 1.84 mmol)의 용액에 NBS (0.328 g, 1.84 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.839 g, 1.62 mmol, 88% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 518.1 (M+H+1).
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(3-사이클로프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 톨루엔 (2.42 mL) 및 물 (0.4 mL)의 2상 혼합물 중 tert-부틸 (1-(5-(3-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (0.250 g, 0.484 mmol)의 혼합물에 사이클로프로필붕산 (0.0832 g, 0.968 mmol), 인산칼륨 (0.308 g, 1.45 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.0109 g, 0.0484 mmol) 및 트리사이클로펜틸포스핀 (0.0272 g, 0.0968 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.061 g, 0.128 mmol, 26% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
단계 3: 1-(5-(3-사이클로프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 제조
DCM (12 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-사이클로프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (0.060 g, 0.13 mmol)의 용액을 TFA (12 mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.047 g, 0.12 mmol, 99% 수율)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 378.2 (M+H).
단계 4: 3-클로로-N-(1-(5-(3-사이클로프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DMSO (0.830 mL) 중 1-(5-(3-사이클로프로필-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (0.047 g, 0.125 mmol)의 혼합물에 3-클로로피콜린산 (0.0294 g, 0.187 mmol), DIEA (0.0976 mL, 0.560 mmol), 및 HATU (0.0947 g, 0.249 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0441 g, 0.0853 mmol, 68.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 517.2 (M+).
실시예 425
(3S,4S)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-3-아민
단계 1: 4-브로모-3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. DMA (150 mL) 중 4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올 (중간체 P84, 2.5 g, 10.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.0 g, 101 mmol) 및 아이오도에탄 (2.45 mL, 30.3 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.00 g, 7.26 mmol, 72% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 277.0 (M+H).
단계 2: 3-클로로-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. 1,4-디옥산 (18 mL) 중 4-브로모-3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.1 g, 4.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.21 g, 0.18 mmol), 및 수성 탄산나트륨 (2M, 9.1 mL, 18 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 N2로 살포하고 90 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 5분 동안 초음파처리했다. 수득한 침전물을 진공 여과로 단리하고 Et2O로 필터 상에서 세정하여 표제 화합물 (0.4 g, 1.4 mmol, 38% 수율)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 292.1 (M+H).
단계 3: tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. DMSO (1 mL) 중 3-클로로-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.100 g, 0.343 mmol)의 용액에 DIEA (0.296 mL, 1.71 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.139 g, 0.686 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 0 ℃으로 냉각시켰다. 수득한 침전물을 진공 여과로 단리하고 그 다음 1:1 MTBE/펜탄에서 용해시켰다. 슬러리를 20분 동안 초음파처리하고, 고체를 진공 여과로 단리하여 표제 화합물 (0.148 g, 0.312 mmol, 91.1% 수율)을 충분한 순도로 단계 4를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 474.15 (M+H).
단계 4: (3S,4S)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-3-아민. 1:1 THF/DCM (0.8 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (0.040 g, 0.0844 mmol)의 용액에 6-메톡시피리딘-3-올 (0.0211 g, 0.169 mmol) 및 트리페닐포스판 (0.0443 g, 0.169 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 PS 프릿을 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 IPA 중 6M HCl에서 용해시키고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 및 2M NaOH에서 용해시키고, 그 다음 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 PS 프릿을 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 0-35% [9:1 MeOH/NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (0.004 g, 0.00832 mmol, 9.85% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
실시예 426
4-((1-(5-(3-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
DMA (0.5 mL) 중 1-((3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 P85, 0.026 g, 0.077 mmol)의 용액에 TEA (0.024 g, 0.23 mmol) 및 4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (0.023 g, 0.12 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.012 g, 0.023 mmol, 30% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
표 AAA에서의 화합물을, 4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 적절한 아민 시약으로 대체하여 실시예 426의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 432
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로피콜린아미드
DMA (0.692 mL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로피콜린아미드 (중간체 P86, 0.035 g, 0.0692 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.0478 g, 0.346 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 그 다음 1-(3-클로로프로필)-피롤리딘 (0.0204 g, 0.138 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분취 HPLC (구배 용출액으로서 물 [+ 2% TFA] 중5-75% ACN)로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.0186 g, 0.0301 mmol, 43.6% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 617.3 (M+H).
표 BBB에서의 화합물을, 1-(3-클로로프로필)-피롤리딘을 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 432의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 437
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
DMA (0.7 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P87, 30.3 mg, 0.0670 mmol)의 용액에 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (24.9 mg, 0.134 mmol) 및 탄산세슘 (109 mg, 0.335 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (22.3 mg, 0.0394 mmol, 58.9% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 566.3 (M+H).
표 CCC에서의 화합물을, 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드를 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 437의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 441
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((4-(6-(4-벤즈아미도-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (1 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P87, 44.8 mg, 0.0990 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (53.1 mg, 0.198 mmol) 및 탄산세슘 (161 mg, 0.495 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 63 mg, 0.099 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 640.25 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(((4-(6-(4-벤즈아미도-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 용액을 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (29.5 mg, 0.055 mmol, 55.2% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조. 1:1 DCM:MeOH (1.1 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (29.5 mg, 0.055 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (21 μL, 0.273 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaBH(AcO)3 (58 mg, 0.273 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (24 mg, 78% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
실시예 442
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
1:1 DCM/MeOH (1 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P88, 32.7 mg, 0.0579 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (0.0218 mL, 0.290 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (61.4 mg, 0.290 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21.4 mg, 0.0370 mmol, 63.9% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 579.4 (M+H).
실시예 443
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
상기 화합물을, 포름알데하이드를 아세트알데하이드로 대체하여 실시예 442의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 593.4 (M+H).
실시예 444
N-(1-(5-(6-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
DCM (1 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P88, 46.4 mg, 0.0822 mmol)의 용액에 TEA (0.0557 mL, 0.411 mmol) 그 다음 아세틸 염화물 (0.164 mL, 0.164 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 직접적으로 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-30% [MeOH + 2% NH4OH])로 정제하여 표제 화합물 (24.7 mg, 0.0407 mmol, 49.5% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 607.4 (M+H).
실시예 445
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 (2-((4-(6-(4-벤즈아미도-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트의 제조. DMA (1.5 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P87, 64.2 mg, 0.142 mmol)의 용액에 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드 (63.6 mg, 0.284 mmol) 및 탄산세슘 (231 mg, 0.709 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 84.6 mg, 0.142 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 596.3 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조. DCM (0.75 mL) 중 tert-부틸 (2-((4-(6-(4-벤즈아미도-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트 (84.6 mg, 0.142 mmol)의 용액을 TFA (0.75 mL, 9.8 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (17.9 mg, 0.0361 mmol, 25.5% 수율, 2개의 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 제조. 1:1 DCM:MeOH (0.5 mL) 중 N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (18 mg, 0.036 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (27 μL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaBH(AcO)3 (77 mg, 0.36 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 16시간 주위 온도에서 교반되도록 했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 처리하고 4:1 DCM:IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9 mg, 49% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 524.3 (M+H).
실시예 446
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 106.2 mg, 0.3762 mmol)의 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (201.6 mg, 0.9406 mmol) 및 탄산세슘 (858.1 mg, 2.634 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (159.2 mg, 0.3274 mmol, 87.01 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 447
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (0.136 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P89, 25.6 mg, 0.0680 mmol)의 용액에 2-피콜린산 (10.9 mg, 0.0884 mmol), HATU (31.0 mg, 0.0816 mmol), 및 DIEA (0.0474 mL, 0.272 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 0.0473 mmol, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 448
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)니코틴아미드
표제 화합물을, 2-피콜린산을 니코틴산으로 대체하여 실시예 447의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 449
6-에톡시-4-(6-(4-((5-플루오로-2-메틸벤질)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.315 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P89, 26 mg, 0.0630 mmol)의 용액에 TEA (0.018 mL, 0.126 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반하고, 어느 시점에 5-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드 (13.0 mg, 0.0944 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (66.7 mg, 0.315 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.0401 mmol, 63.7% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
실시예 450
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-사이클로프로필아세트아미드
DCM (0.5 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P89, 4.3 mg, 0.0114 mmol)의 용액에 DIEA (2.95 mg, 0.0228 mmol) 및 2-사이클로프로필아세틸 염화물 (1.63 mg, 0.0137 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 4:1 DCM/IPA로 희석했다. 혼합물을 2M HCl, 물, 및 포화 NaHCO3(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg, 0.00502 mmol, 43.9% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 459.2 (M+H).
표 DDD에서의 화합물을, 2-사이클로프로필아세틸 염화물을 적절한 아실 염화물 또는 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 450의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 453
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMA (0.882 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P90, 40 mg, 0.0882 mmol)의 용액에 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (32.8 mg, 0.176 mmol) 및 탄산세슘 (144 mg, 0.441 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (15.0 mg, 0.0265 mmol, 30.0% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 567.3 (M+H).
표 EEE에서의 화합물을, 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드를 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 453의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 459
N-(1-(5-(6-(아제티딘-3-일메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (0.882 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P90, 40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 3-브로모메틸-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (22 mg, 0.088 mmol) 및 탄산세슘 (144 mg, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (15.0 mg, 0.0265 mmol, 30.0% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 623.3 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(6-(아제티딘-3-일메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM:TFA (883 μL)의1:1 (v/v) 혼합물 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (55 mg, 0.088 mmol)의 용액을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (46 mg, 0.088 mmol, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 523.3 (M+H).
실시예 460
N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (1.760 mL) 중 N-(1-(5-(6-(아제티딘-3-일메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (실시예 459, 46 mg, 0.088 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (0.066 mL, 0.88 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (93 mg, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9.4 mg, 0.017 mmol, 20% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 537.3 (M+H).
실시예 461
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 (2-((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트의 제조. DMA (0.882 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P90, 40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드 (20 mg, 0.088 mmol) 및 탄산세슘 (144 mg, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 이론 수율, 53 mg, 0.088 mmol)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 597.3 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM:TFA (0.89 mL)의 1:1 (v/v) 혼합물 중 tert-부틸 (2-((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)카바메이트 (53 mg, 0.089 mmol)의 용액을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (34 mg, 0.068 mmol, 77% 수율, 2개의 단계에 걸쳐)을 충분한 순도로 단계 3을 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM (1.369 mL) 중 N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (34 mg, 0.0685 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (0.051 mL, 0.685 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (72.6 mg, 0.342 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 필름을 DCM/헥산으로 분쇄하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10.5 mg, 0.0198 mmol, 29% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 525.3 (M+H).
실시예 462
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (0.882 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P90, 40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 1-boc-3-브로모메틸-아제티딘 (24 mg, 0.088 mmol) 및 탄산세슘 (144 mg, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 물 및 포화 NaCl(aq)로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (54 mg, 0.084 mmol, 96% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 641.3 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM:TFA (0.84 mL)의 1:1 (v/v) 혼합물 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(4-메틸-4-(피콜린아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (54 mg, 0.084 mmol)의 용액을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5.0 mg, 11% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
실시예 463
N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (1.295 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (실시예 462, 35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (0.048 mL, 0.65 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (69 mg, 0.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 조 잔류물을 직접적으로 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19 mg, 0.034 mmol, 53% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
실시예 464
N-(1-(5-(6-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (0.619 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P91, 35 mg, 0.0619 mmol)의 용액에 TEA (0.00862 mL, 0.0619 mmol) 및 아세틸 염화물 (0.124 mL, 0.124 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 물 및 염수로 연속으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27.7 mg, 0.0456 mmol, 73.7% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 608.3 (M+H).
실시예 465
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (1.414 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P91, 40 mg, 0.0707 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (0.0526 mL, 0.707 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (74.9 mg, 0.354 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 조 잔류물을 직접적으로 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 0.1% TFA])로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 NaCl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (15.4 mg, 37.6% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 580.3 (M+H).
실시예 466
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (0.942 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산 (중간체 P92, 38.2 mg, 0.0942 mmol)의 용액에 HATU (43.0 mg, 0.113 mmol), DIEA (0.033 mL, 0.188 mmol), 및 프로판-2-아민 (0.009 mL, 0.104 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 조 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-95% ACN [+ 2% TFA])로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (32.4 mg, 0.0726 mmol, 77% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
표 FFF에서의 화합물을, 프로판-2-아민을 적절한 아민 커플링 파트너로 대체하여 실시예 466의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다 (그리고 필요하면 유리 염기로 전환되었다).
실시예 479
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMSO (6.1 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 2.535 g, 7.768 mmol)의 용액을 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (1.998 mg, 9.322 mmol) 및 DIEA (4.06 mL, 23.3 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 80 mL 물에 부었고 80 mL 헵탄으로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 고체를 25 mL 물 그 다음 25 mL 헵탄으 린스했다. 단리된 고체를 18시간 동안 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (4.04 g, 99.9% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 521.3 (M+H)
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (4.04 g, 7.76 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시켰다. 반응을 TFA (5.98 mL)으로 처리하고 rt로 가온되도록 했다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 0 ℃으로 냉각시키고 그 다음 2-프로판올 (15.5 mL, 77.5 mmol) 중 염산, 5 내지 6N 용액으로 처리하고 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 20 mL MTBE로 희석하고, 여과하고, 고체를 20 mL 1:1 MTBE: MeOH로 린스했다. 단리된 고체를 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (3.37 g, 88% 수율). MS (apci) m/z = 421.2 (M+H).
실시예 480
6-에톡시-4-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (3.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 0.500 g, 1.77 mmol)의 용액에 TEA (0.741 mL, 5.31 mmol) 및 피페리딘-4-올 (269 mg, 2.66 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 수득한 고체를 진공 여과로 단리하여 표제 화합물 (501 mg, 1.38 mmol, 77.8 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 364.2 (M+H).
실시예 481
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일티오)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (1.6 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 210 mg, 0.64 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일설파닐)피리딘 (357 mg, 1.84 mmol)의 용액에 TEA (628 μL, 4.50 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 61% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
실시예 482
단계 1: tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트의 제조. DMSO (0.57 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 200 mg, 0.57 mmol) 및 tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트(169 mg, 0.80 mmol)의 용액에 DIEA (298 μL, 1.71 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 N2(g) 분위기 하에서 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (5.7 mL)로 희석했다. 현탁액을 여과하고 고체를 물 (3x5 mL) 그 다음 MTBE (3x5mL)로 린스했다. 단리된 고체를, MTBE 여과물을 진공에서 농축시키면서 진공 하에서 건조시켰다. 여과 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (물 중 5-50% ACN)로 정제하여. 침전 고체 및 크로마토그래피 생성물을 조합시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (292 mg, 98% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 맑게 제공했다. MS (apci) m/z= 519.20 (M+H).
실시예 483
4-(6-((1R,5S,6r)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
MeOH (571 μL) 중 tert-부틸 ((1R,5S,6r)-3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)카바메이트 (실시예 507A; 148 mg, 0.29 mmol)의 용액에 HCl (농축) (476 μL, 5.71 mmol)을 적가했다. 반응을 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 EtOAc (1 mL)로 희석하고 주위 온도에서 10분 동안 교반했다. MTBE (1mL)을 첨가하면, 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 여과하고 고체를 MTBE (3x1mL) 중 10% MeOH로 린스하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (114 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 419.15 (M+H).
실시예 484
4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. DMA (2.09 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 205 mg, 0.628 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (252 mg, 1.26 mmol)의 용액에 DIEA (549 μL, 3.14 mmol)을 첨가했다. 반응을 2시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 319 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 507.20 (M+H)
단계 2: 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (3.15 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (319 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA (3.14 mL, 40.9 mmol)을 첨가했다. 반응을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에서 재현탁시키고 실리카 크로마토그래피 (0.1-0.9% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (37 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
실시예 485
N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DMSO (5 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67; 503 mg, 1.19 mmol), 5-플루오로-2-메틸벤조산 (552 mg, 3.58 mmol), 및 HATU (1.36g, 3.58 mmol)의 용액에 DIEA (1.7 mL, 9.55 mmol)을 첨가했다. 반응을 16시간 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 THF (4 mL)로 희석하고 NaOH (5.97 mL, 11.9 mmol)으로 처리하고 4시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. pH을 AcOH로 pH 5로 조정하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에 대한 50-100% 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (534 mg, 92% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z= 485.2 (M+H).
실시예 486
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 446, 100 mg, 0.210 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 5-50% [MeOH + 2% NH4OH])로 직접 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.0531 mmol, 25.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
실시예 487
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (3 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P67; 256 mg, 0.608 mmol), 3-클로로피콜린산 (287 mg, 1.82 mmol), 및 HATU (294 mg, 1.82 mmol)의 용액에 DIEA (0.74 mL, 4.25 mmol)을 첨가했다. 반응을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 물 (10 mL) 및 4:1AcOH:물 (10 mL)로 세정하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 4:1 AcOH:물 및 그 다음 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (4 mL) 및 2M NaOH (6 mL)로 희석했다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2mL)에서 재현탁시키고 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에서 재현탁시키고 Pl-HCO3 수지에 통과시켜 유리 염기화 생성물을 용출했다. 유기 용출액을 진공에서 농축시키고 DCM/헥산을 사용하여 재결정화하여 표제 화합물 (226 mg, 76% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
실시예 488
4-(6-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.2 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (175 mg, 0.869 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 41.7 mg, 1.04 mmol)을 첨가했다. 반응을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 2,3-디플루오로피리딘 (100 mg, 0.869 mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq), 물, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (추정된 정량적 수율, 258 mg)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 197.2 (M-Boc).
단계 2: 3-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드의 제조. 4.3 mL DCM 중 tert-부틸 4-((3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (추정된 258mg, 0.869 mmol)의 용액을 TFA (4.3 mL, 55.8 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에서 재현탁시키고 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염으로서 제공하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (apci) m/z = 197.1 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (0.817 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 40 mg, 0.123 mmol) 및 3-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 디하이드로클로라이드 (66 mg, 0.245 mmol)의 혼합물에 TEA (103 μL, 0.735mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 Na2CO3(aq)으로 처리하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (17 mg, 28% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
실시예 489
1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필피페리딘-4-설폰아미드
DMSO (500 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 31.8 mg, 0.119 mmol), N-이소프로필피페리딘-4-설폰아미드 (중간체 R18; 45 mg, 0.218 mmol) 및 DIEA (62.1 μL, 0.356 mmol)의 혼합물을 2일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 0 ℃으로 냉각시키고, 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 물로 린스하고, (30-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 21% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 455.15 (M+H).
실시예 490
트랜스-tert-부틸 1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메톡시피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (3 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 201.7 mg, 0.7519 mmol), tert-부틸 (3-메톡시피페리딘-4-일)카바메이트 (트랜스 이성질체의 혼합물) (259.8 mg, 1.128 mmol) 및 DIEA (394.0 μL, 2.256 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 0 ℃으로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 냉수 (3x)로 린스하고, (30-70% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (299.8 mg, 83% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
실시예 491
tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 158.5 mg, 0.5909 mmol), 및 tert-부틸 ((3S,4S)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (216.3 mg, 1.000 mmol)의 용액을 DIEA (516.0 μL, 2.954 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 물 (3x)로 린스하고, 그 다음 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (335.8 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
실시예 492
N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (2 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P94; 50 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (120 μL, 0.69 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 이소발레릴 염화물 (33 μL, 0.27 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 20-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피FH, 그 다음 다시 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 20-80% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq) 및 4:1 DCM:iPrOH 사이에서 분할시키고, PS 프릿을 통과시켰다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.0 mg, 3% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
실시예 493
N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복사미드
DCM (2 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P94; 50 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (120 μL, 0.686 mmol)의 용액을 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복실산 (46.1 mg, 0.274 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.274 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (헥산 중 20-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (18.4 mg, 26% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
표 GGG에서의 화합물을, 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복실산을 적절한 카복실산으로 대체하여 N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복사미드 (실시예 493)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
실시예 497
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (1.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 26.5 mg, 0.0988 mmol), 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19, 파트 B; 72.3 mg, 0.305 mmol) 및 Cs2CO3(s) (322 mg, 0.988 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 불완전한 반응 혼합물을 추가의 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (72.3 mg, 0.305 mmol) 및 몇 방울의 DIEA으로 처리했다. 6일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 추가의 DCM (4x)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 (0-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.1 mg, 12% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
실시예 498
3-클로로-6-메톡시-4-(6-(4-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력 용기에서, DMSO (200 μL) 중 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 417, 단계 2; 30 mg, 0.11 mmol), 2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (29 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3(s) (176 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N NaOH(aq) (2 mL)에 부었고, PS 프릿에서 DCM (2 x 3 mL) 중 10% iPrOH로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 (0-100% EtOAc / 헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 47% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 436.1 (M+H).
실시예 499
이소프로필 (1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (3 mL) 중 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 417, 단계 2; 26.5 mg, 0.0954 mmol), 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19; 70.9 mg, 0.299 mmol) 및 Cs2CO3(s) (311 mg, 0.954 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 불완전한 반응 혼합물을 추가의 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19, 파트 B; 70.9 mg, 0.299 mmol) 및 몇 방울의 DIEA로 처리했다. 6일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시키고 그 다음 추가의 DCM (3x)로 추출했다. DCM 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 (0-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.8 mg, 3% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 458.15 (M+H).
실시예 500
N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드
DMSO (1.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 176.2 mg, 0.6242 mmol), 및 N-((3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드 (중간체 R21; 270 mg, 1.212 mmol)의 용액을 DIEA (545.1 μL, 3.121 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (3x)로 린스하고, 그 다음 진공에서 건조시켰다. 조 고체를 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (5.5 mg, 77% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
표 HHH에서의 화합물을, N-((3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 적절한 상업적 피롤리딘으로 대체하여 N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (실시예 500)의 제조, 단리 및 정제에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 및 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
실시예 503
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-((트랜스)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: 4-(6-((트랜스)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (4.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 252.1 mg, 0.8931 mmol)의 용액을 tert-부틸 ((3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트 (386.3 mg, 1.786 mmol) 및 DIEA (311.1 μL, 1.786 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 1:1 DCM:TFA (4.5 mL)에 용해시키고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 후속으로 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (125.8 mg, 37% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
단계 2: N-((트랜스)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. DCM (1.2 mL) 중 4-(6-((트랜스)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (46.0 mg, 0.122 mmol)의 용액을 이소발레릴 염화물 (29.6 μL, 0.243 mmol) 및 TEA (84.7 μL, 0.608 mmol)으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (5-60% DCM-아세톤을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (45.6 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
실시예 504
N-((트랜스)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)벤즈아미드
DCM (1.2 mL) 중 4-(6-((트랜스)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 503, 단계 1: 46.5 mg, 0.1229 mmol)의 용액을 벤조일 염화물 (28.53 μL, 0.2457 mmol) 및 TEA (85.63 μL, 0.6144 mmol)으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (5-60% DCM-아세톤을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (45.6 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 483.3 (M+H).
실시예 505
N-((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: tert-부틸 ((3S,4S)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. THF (1 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P61, 49.1 mg, 0.106 mmol), DIAD (41.1 μL, 0.211 mmol), 디페닐 포스포르아지데이트 (58.2 mg, 0.211 mmol) 및 PPh3 (55.4 mg, 0.211 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, (헥산 중 0-70% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 99% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 448.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-아지도피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 디옥산 (1.0 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (51 mg, 0.10 mmol)의 용액을 농축 HCl(aq) (6.3 μL, 0.21 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (48 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 390.15 (M+H).
단계 3: N-((3S,4S)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. DCM (1 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-아지도피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (48 mg, 0.104 mmol) 및 DIEA (90.7 μL, 0.519 mmol)의 0 ℃의 용액을 이소발레릴 염화물 (15.2 μL, 0.125 mmol)으로 적가 처리했다. 냉각욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (헥산 중 20-80% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (40.1 mg, 82% 수율). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
단계 4: N-((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. THF (1 mL) 중 N-((3S,4S)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (40.1 mg, 0.0847 mmol) 및 PPh3 (44.4 mg, 0.169 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물 (0.1 mL, 0.0847 mmol)로 희석하고, 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 후속으로, 추가의 물 (0.1 mL, 0.0847 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응이 불완전한 상태로 남아 있기 때문에, 추가의 물 (0.1 mL, 0.0847 mmol)을 도입하고, 혼합물을 밤새 55 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH에 현탁시키고 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5.5 mg, 14% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 448.2 (M+H).
실시예 506
N-((3R,4R)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: tert-부틸 ((3R,4R)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조. THF (1 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P60, 52.9 mg, 0.114 mmol), DIAD (44.3 μL, 0.228 mmol), 디페닐 포스포르아지데이트 (62.7 mg, 0.228 mmol) 및 PPh3 (59.7 mg, 0.228 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, (헥산 중 0-70% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 99% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 490.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-아지도피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 디옥산 (1.0 mL) tert-부틸 ((3R,4R)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (55 mg, 0.11 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (6.8 μL, 0.22 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (52 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 390.1 (M+H).
단계 3: N-((3R,4R)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. DCM (1 mL) 중 4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-아지도피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (52 mg, 0.112 mmol) 및 DIEA (98.2 μL, 0.562 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 이소발레릴 염화물 (16.5 μL, 0.135 mmol)으로 적가 처리했다. 냉각욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (헥산 중 20-80% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (55.3 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
단계 4: N-((3R,4R)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. THF (9.57 μL) 중 N-((3R,4R)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (55.3 mg, 0.117 mmol) 및 PPh3 (61.3 mg, 0.234 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물 (2.10 μL, 0.117 mmol)로 희석하고, 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응이 불완전한 상태로 남아 있기 때문에, 추가의 물 (2.10 μL, 0.117 mmol)을 도입하고, 혼합물을 5일 동안 55 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH에 현탁시키고 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5.2 mg, 10% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 448.2 (M+H).
실시예 507
에틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
DMSO (3 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 103.4 mg, 0.3663 mmol), 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 R22; 242.3 mg, 1.251 mmol) 및 TEA (510.6 μL, 3.663 mmol)의 혼합물을 6일 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물과 DCM 사이에서 분할시켰다. 수득한 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 그 다음 4:1 DCM/iPrOH로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 (0-25% DCM/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (66.3 mg, 41% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 420.2 (M+H).
실시예 508
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일 이소프로필카바메이트
DCM (1 mL) 및 12 M HCl(aq) (0.1 mL, 0.0825 mmol) 중 2-이소시아나토프로판 (50.5 mg, 0.593 mmol)의 용액을 6-에톡시-4-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P52, 30 mg, 0.0825 mmol)에 첨가했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 (20-80% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (6.0 mg, 16% 수율). MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
실시예 509
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필피페리딘-4-설폰아미드
DMSO (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 32.1 mg, 0.114 mmol), N-이소프로필피페리딘-4-설폰아미드 (중간체 R18; 45 mg, 0.218 mmol) 및 DIEA (59.6 μL, 0.341 mmol)의 혼합물을 2일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 0 ℃으로 냉각시키고, 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 물로 린스하고, (30-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.8 mg, 16% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 510
트랜스-tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-((3-메톡시피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (2.0 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 106.1 mg, 0.3759 mmol), tert-부틸 (3-메톡시피페리딘-4-일)카바메이트 (트랜스 이성질체의 혼합물) (173.1 mg, 0.7517 mmol), 및 Cs2CO3(s) (612.3 mg, 1.879 mmol)의 혼합물을 4일 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 린스했다. 조 고체를 (20-60% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (154 mg, 83% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
실시예 511
트랜스-4-(6-((3R,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메톡시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 510; 181 mg, 0.367 mmol)의 용액을 DCM (3 mL)에 현탁시키고 TFA (1.5 mL, 19 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시키고 그 다음 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 추출하고, 그 다음 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (45.4 mg, 32% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
실시예 512
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (1.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 177.8 mg, 0.6299 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (199 mg, 0.9201 mmol)의 용액을 DIEA (55.01 μL, 3.149 mmol)으로 처리하고, 2일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 물 (3x)로 린스하고, 그 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (255.2 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
III에서의 화합물을, tert-부틸 ((3R,4R)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트를 적절한 상업적 피페리딘으로 대체하여 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 512)의 제조, 단리 및 정제에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 90-95 ℃에서 수행하고, LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 및 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
실시예 516
tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 512; 51.8mg, 0.108 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드 (25.2 mg, 0.108 mmol)의 용액을 DIEA (189 μL, 1.08 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 5 mg의 NaH을 도입했다. 반응을 3일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드 (25.2 mg, 0.108 mmol) 및 DIEA (189 μL, 1.08 mmol)의 용액에 1 mL DCM을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정했다. 유기 추출물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. TFA 염을 MeOH에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (2.7 mg, 5% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 550.2 (M+H).
실시예 517
tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물을, tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 512)을 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 513)로 대체하여 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 516)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 550.3 (M+H).
실시예 518
4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 513; 174.3 mg, 0.36 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (22.13 μL, 0.7284 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 MeOH에 용해시키고 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 용출하여, 표제 화합물 (137 mg, 96% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 379.15 (M+H).
실시예 519
N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (2 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 518; 50 mg, 0.132 mmol) 및 DIEA (115 μL, 0.661mmol)의 용액을 20분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 이소발레릴 염화물 (32.2 μL, 0.264 mmol)으로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 20-80% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (30.9 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 463.25 (M+H).
실시예 520
N-((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: 4-(6-((3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 514; 293.5 mg, 0.6133 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (100.7 μL, 1.227 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (276 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
단계 2: N-((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. DCM (2 mL) 중 4-(6-((3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (112 mg, 0.2481 mmol)의 용액을 DIEA (433.4 μL, 2.481 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 이소발레릴 염화물 (60.51 μL, 0.4963 mmol)으로 적가 처리했다. 냉각욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 20-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (115.7 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
실시예 521
N-((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: 4-(6-((3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 515; 341.5 mg, 0.7136 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (117.2 μL, 1.427 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (322 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
단계 2: N-((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. DCM (2 mL) 중 4-(6-((3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (160.4 mg, 0.3554 mmol)의 용액을 DIEA (620.7 μL, 3.554 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 이소발레릴 염화물 (86.65 μL, 0.7108 mmol)으로 적가 처리했다. 냉각욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 30-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (63.4 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
실시예 522
N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복사미드
단계 1: 4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 513; 845.1 mg, 1.766 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (290.0 μL, 3.532 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (797 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 379.3 (M+H).
단계 2: N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복사미드의 제조. DCM (1 mL) 중4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (61.6 mg, 0.136 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복실산 (45.9 mg, 0.273 mmol)의 용액을 DIEA (119 μL, 0.682 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.273 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (헥산 중 20-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (45.5 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z = 529.25 (M+H).
표 JJJ에서의 화합물을, 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복실산을 적절한 카복실산으로 대체하여 N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복사미드 (실시예 522)의 합성에서 단계 2에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. (*)로 명시된 경우, DCM에 의한 반응 혼합물의 희석 및 수세로 구성된 수성 워크업은 크로마토그래피 정제에 선행되었다.
실시예 527
트랜스-3-클로로-N-(()-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메톡시피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMSO (500 μL) 중 트랜스-4-(6-(()-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 511; 26.5 mg, 0.0675 mmol)의 용액을 3-클로로피콜린산 (21.3 mg, 0.135 mmol), DIEA (59.0 μL, 0.338 mmol) 및 HATU (51.3 mg, 0.135 mmol)로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 2.5시간 주위 온도에서 그 다음 DCM으로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (헥산 중 30-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (21.5 mg, 60% 수율). MS (apci) m/z = 532.2 (M+H).
실시예 528
3-클로로-N-((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (2 mL) 중 4-(6-((3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 520, 단계 1; 164 mg, 0.3634 mmol)의 용액을 DIEA (634.6 μL, 3.634 mmol), 3-클로로피콜린산 (229.0 mg, 1.453 mmol) 및 HATU (276.3 mg, 0.7267 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (헥산 중 30-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (241.1 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
실시예 529
3-클로로-N-((3S,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (2 mL) 중 4-(6-((3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 521, 단계 1; 161.6 mg, 0.3580 mmol)의 용액을 DIEA (625.3 μL, 3.580 mmol), 3-클로로피콜린산 (225.6 mg, 1.432 mmol) 및 HATU (272.3 mg, 0.7161 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (헥산 중 30-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (241.1 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
실시예 530
트랜스-이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메톡시피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (500 μL) 중 트랜스-4-(6-(4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 511; 50 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (4.45 μL, 0.0255 mmol)의 용액을 이소프로필 카보노클로리데이트 (2.34 mg, 0.0191 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (20-80% 헥산/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (6.3 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 479.15 (M+H).
실시예 531
이소프로필 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (2 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 518; 50 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (120 μL, 0.69 mmol)의 용액을 20분 동안 0 ℃에서 교반했다. 차가운 용액을 이소프로필 클로로포르메이트 (33 μL, 0.26 mmol)으로 처리하고, 수득한 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 20-90% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (60 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
실시예 532
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일 이소프로필카바메이트
DMSO (1.0 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 26.4 mg, 0.0935 mmol), 4-메틸피페리딘-4-일 이소프로필카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R24; 50 mg, 0.211 mmol) 및 Cs2CO3(s) (400 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 그 다음 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 먼저 (0-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피, 그 다음 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 0-70% 물/ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시키고, 2상 혼합물을 DCM (2x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.7 mg, 6% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
실시예 533
6-에톡시-4-(6-(4-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (1.0 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P89, 16.1 mg, 0.0428 mmol), 2,3-디플루오로-6-메틸피리딘 (28.7 mg, 0.222 mmol) 및 Cs2CO3(s) (139.3 mg, 0.4277 mmol)의 혼합물을 4일 동안 60 ℃에서 교반했다. 후속으로, 추가의 2,3-디플루오로-6-메틸피리딘 (28.7 mg, 0.222 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 반응이 아직 충분히 진행되지 않았기 때문에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 DIEA (몇 방울)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 7일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 그 다음 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% 헥산/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.1 mg, 10% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
실시예 534
tert-부틸 (1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트
DMA (445 μL) 중 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산 (24 mg, 0.11 mmol)의 용액을 HATU (41 mg, 0.11 mmol), 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P95; 40 mg, 0.089 mmol) 및 DIEA (78 μL, 0.45 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공 여과했다. 고체를 DMA (3 x 0.2 mL) 및 헵탄 (3 x 0.5 mL)로 순차적으로 세정하고 그 다음 진공에서 건조시켰다. 여과물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 물 중 5-60% ACN)로 정제했다. 여과로부터의 고체를 크로마토그래피로부터 순수한 분획과 조합하여 표제 화합물 (50 mg, 96% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 588.3 (M+H); 610.2 (M+Na).
표 KKK에서의 화합물을, 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산을 적절한 카복실산으로 대체하여 tert-부틸 (1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트 (실시예 534)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 현탁액을 생산한 반응을, 여과물의 크로마토그래피 정제를 위해 적절한 구배 용출액를 대체하여 실시예 534의 합성에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라 워크업/정제했다. 생산된 용액을 생산한 반응에 대해, 반응 혼합물에 대해 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제를 직접 거쳤다. 방법 중 하나는 보여진 표제 화합물의 맑은 단리를 허용했다.
실시예 544
1-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)사이클로펜탄-1-카복사미드 디하이드로클로라이드
DCM (766 μL) 중 tert-부틸 (1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)사이클로펜틸)카바메이트 (실시예 534; 45 mg, 0.077 mmol)의 용액을 iPrOH (306 μL, 1.5 mmol) 중 5-6 N HCl으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 슬러리를 MTBE (1 mL)로 희석하고 진공 여과했다. 고체를 MTBE (3 x 1 mL)로 린스하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (26 mg, 60% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 488.3 (M+H); 510.2 (M+Na).
실시예 545
4-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드 디하이드로클로라이드
DCM (497 μL) 중 tert-부틸 (4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바메이트 (실시예 540; 30 mg, 0.050 mmol)의 용액을 iPrOH (199 μL, 0.99 mmol) 중 5-6 N HCl으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 슬러리를 MTBE (1 mL)로 희석하고 진공 여과했다. 고체를 MTBE (3 x 1 mL)로 린스하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (28 mg, 98% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 504.3 (M+H); 526.2 (M+Na).
실시예 546
1-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)사이클로부탄-1-카복사미드 디하이드로클로라이드
DCM (436 μL) 중 tert-부틸 (1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)사이클로부틸)카바메이트 (실시예 537; 25 mg, 0.044 mmol)의 용액을 iPrOH (174 μL, 0.87 mmol) 중 5-6 N HCl으로 처리하고, 그 다음 3시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (24 mg, 99% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 474.2 (M+H); 496.2 (M+Na).
표 LLL에서의 화합물을, tert-부틸 (1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)사이클로부틸)카바메이트 (실시예 537)을 표 KKK로부터의 적절한 Boc-보호된 아미노로 대체하여1-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)사이클로부탄-1-카복사미드 디하이드로클로라이드 (실시예 546)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 550
(S)-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아제티딘-2-카복사미드
DCM (357 μL) 중 tert-부틸 (S)-2-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 (실시예 539; 40 mg, 0.071 mmol)의 용액을 TFA (55 μL, 0.71 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres Pl-HCO3)를 통해 용출하고, 추가의 MeOH (3 x 0.5 mL)로 린스했다. 조합된 MeOH 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 460.2 (M+H); 482.2 (M+Na).
실시예 551
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-1-(디메틸아미노)사이클로펜탄-1-카복사미드
DCM (428 μL) 중1-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)사이클로펜탄-1-카복사미드 디하이드로클로라이드 (실시예 544; 24 mg, 0.0428 mmol) 및 포름알데하이드 (5-15%MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt.%; 31.9 μL, 0.428 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (45.4 mg, 0.214 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로서 물 중 5-75% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 516.2 (M+H); 538.2 (M+Na).
표 MMM에서의 화합물을, 1-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)사이클로펜탄-1-카복사미드 디하이드로클로라이드 (실시예 544)을 열거된 아민으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-1-(디메틸아미노)사이클로펜탄-1-카복사미드 (실시예 551)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
실시예 555
사이클로프로필메틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (500 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P89, 15.9 mg, 0.0422 mmol) 및 DIEA (14.6 μL, 0.0845 mmol)의 용액을 사이클로프로필메틸 카보노클로리데이트 (6.82 mg, 0.0507 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (20-80% 헥산/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (13.4 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
표 NNN에서의 화합물을, 사이클로프로필메틸 카보노클로리데이트를 적절한 카보노클로리데이트로 대체하여 사이클로프로필메틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 555)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. (*)로 명시된 경우 카보노클로리데이트는 시약 부문에서 제조되고, 달리 상업적 시약을 이용했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
실시예 561
4-(6-(4-아미노-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DMF (2 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P56, 40 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 NaH (광유 중 60 wt.%; 41 mg, 1.0 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (76 mg, 0.51 mmol)로 순차적으로 처리했다. 4시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (2 mL)으로 켄칭했다. 켄칭된 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 506.3 (M+H).
실시예 562
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (1.0 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴) (실시예 561; 25 mg, 0.030 mmol)의 용액을 TEA (8.3 μL, 0.059 mmol) 및 이소발레릴 염화물 (4.3 μL, 0.036 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0-7% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 mg, 10% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 590.3 (M+H).
실시예 563
6-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMF (1 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴) (실시예 561; 25 mg, 0.049 mmol)의 현탁액을 DIEA (35 μL, 0.20 mmol), 6-클로로피콜린산 (16 mg, 0.099 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.099 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq), 및 물로 순차적으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 유기 추출물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 0-7% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 645.2 (M+H).
실시예 564
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드
표제 화합물 (12 mg, 52% 수율)을, 6-클로로피콜린산을 3-클로로피콜린산으로 대체하여 6-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드 (실시예 563)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 워크업했다. MS (apci) m/z = 645.2 (M+H).
실시예 565
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드
불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, DMA (1.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(1-토실-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 R51; 40 mg, 0.076 mmol), 2-모폴리노에탄-1-올 (30 mg, 0.23 mmol) 및 18-크라운-6 (40 mg, 0. 15 mmol)의 현탁액을 -10 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 THF (150 μL, 1.0 mmol) 중 KOtBu의 1 M 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 30분 동안 -10 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가 1시간 동안 -10 ℃ 내지 - 0 ℃의 온도에서 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고, 물 (2 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 물 (20 mL)로 린스하고, 그 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (38 mg, 76% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 660.3 (M+H).
실시예 566
N-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸벤젠설폰아미드
디옥산 (2 mL) 및 2 M H2SO4(aq) (1 mL, 2.00 mmol) 중 6-에톡시-4-(6-(1-토실-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 R51; 26 mg, 0.049 mmol)의 용액을 15시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 2 M K2CO3(aq) (5 mL)으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 분쇄하고, 여과했다. 수집된 고체를 (헥산 중 0-70% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 63% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
실시예 567
N-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)벤젠설폰아미드
디옥산 (2 mL) 및 2 M H2SO4(aq) (0.5 mL, 1.00 mmol) 중 6-에톡시-4-(6-(1-(페닐설포닐)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 R52; 10.5 mg, 0.0204 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 2 M Na2CO3(aq) (5 mL)으로 켄칭하고, 물로 희석했다. 수득한 현탁액을 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.8 mg, 17% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 568
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-2-(1-메톡시사이클로프로필)아세트아미드
단계 1. 에틸 2-사이클로프로필리덴아세테이트의 제조. 톨루엔 (29 mL) 중 ((1-에톡시사이클로프로필)옥시)트리메틸실란 (2.30 mL, 11.5 mmol)의 용액을 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (4.20 g, 12.0 mmol) 및 벤조산 (1.54 g, 12.6 mmol)으로 처리하고, 그 다음 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (1.1 g, 75%).
단계 2. 2-(1-메톡시사이클로프로필)아세트산의 제조. MeOH (10 mL) 중 에틸 2-사이클로프로필리덴아세테이트 (0.50 g, 3.96 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀 (0.0205 mL, 0.198 mmol)을 첨가했다. 반응을 밀봉하고 45 ℃에서 3일 동안 가열했다. 진공 하에서 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeOH에 용해시키고 NaOH (2 N, aq; 3.96 mL)으로 rt에서 밤새 처리했다. 반응 혼합물을 먼저 농축하고, 그 다음 물 (5 mL)로 희석하고 EtOAc (2x)로 세정했다. 상-분리 후, 수성층을 pH ~2로 산성화하고 그 다음 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물을 얻었다 (0.2 g, 39%).
단계 3. N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-2-(1-메톡시사이클로프로필)아세트아미드의 제조. DCM (154 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 32.2 mg, 0.0768 mmol), 2-(1-메톡시사이클로프로필)아세트산 (10 mg, 0.077 mmol) 및 HATU (73.0 mg, 0.192 mmol)의 혼합물을 DIEA (134 μL, 0.768 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (26 mg, 64% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 532.3 (M+H).
실시예 569
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-2,3-디메틸부탄아미드
표제 화합물 (21 mg, 43% 수율)을, 2-(1-메톡시사이클로프로필)아세트산을 2,3-디메틸부탄산으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-2-(1-메톡시사이클로프로필)아세트아미드 (실시예 568)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 워크업했다. MS (apci) m/z = 518.3 (M+H).
실시예 570
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드
DMSO (795 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 50 mg, 0.119 mmol)의 용액을 3-플루오로피콜린산 (0.0252 g, 0.179 mmol), DIEA (93.4 μL, 0.536 mmol) 및 HATU (90.6 mg, 0.238 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (40.1 mg, 62% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 543.3 (M+H).
실시예 571
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
표제 화합물 (24 mg, 34% 수율)을, 3-플루오로피콜린산을 3-(트리플루오로메틸)피콜린산으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드 (실시예 570)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 593.3 (M+H).
실시예 572
이소부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (715 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 30 mg, 0.072 mmol) 및 TEA (20 μL, 0.14 mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트 (9.4 μL, 0.072 mmol)으로 처리하고, 수득한 혼합물을 6일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (30 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
실시예 573
네오펜틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물 (18 mg, 44% 수율)을, 이소부틸 클로로포르메이트를 네오펜틸 클로로포르메이트로 대체하여 이소부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 572)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 534.4 (M+H).
실시예 574
사이클로프로필메틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물 (21 mg, 57% 수율)을, 이소부틸 클로로포르메이트 (1 당량)을 사이클로프로필메틸 클로로포르메이트 (1.2 당량)로 대체하여 이소부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 572)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 518.3 (M+H).
실시예 575
1-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-이소부틸우레아
DMA (1.4 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72, 30 mg, 0.072 mmol) 및 DIEA (125 μL, 0.715 mmol)의 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (17.3 mg, 0.0858 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이소부틸아민 (35.5 μL, 0.358 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (1x) 및 염수 (2x)로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 519.3 (M+H).
실시예 576
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)피롤리딘-1-카복사미드
표제 화합물 (25 mg, 68% 수율)을, 이소부틸아민 (5 당량)을 피롤리딘 (1 당량)으로 대체하여 1-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-이소부틸우레아 (실시예 575)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. EtOAc 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 후, 실시예 575에서 사용된 것과 유사한 정제/유리 염기화 단계를 이용했다. MS (apci) m/z = 517.3 (M+H).
실시예 577
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)피페리딘-1-카복사미드
표제 화합물 (25 mg, 68% 수율)을, 이소부틸아민 (5 당량)을 피페리딘 (1 당량)으로 대체하여 1-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-이소부틸우레아 (실시예 575)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 워크업에 대해, 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. EtOAc 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 후, 실시예 575에서 사용된 것과 유사한 정제/염기화 단계를 이용했다. MS (apci) m/z = 531.3 (M+H).
실시예 578
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((디메틸아미노)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (1.0 mL) 중 디메틸아민 하이드로클로라이드 (41.7 mg, 0.511 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (69.3 μL, 0.511 mmol)으로 처리하고 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 48.5 mg, 0.102 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (108 mg, 0.511 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23.1 mg, 45% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 504.3 (M+H).
실시예 579
4-(아제티딘-1-일메틸)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (1.2 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 58.6 mg, 0.123 mmol)의 용액을 고 아제티딘 (41.6 μL, 0.617 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (131 mg, 0.617 mmol)로 순차적으로 처리하, 및 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (42.8 mg, 57% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 516.4 (M+H).
실시예 580
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (673 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P97; 30 mg, 0.065 mmol) 및 TEA (19 μL, 0. 13 mmol)의 용액을 이소발레릴 염화물 (8.2 μL, 0.067 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (1x) 및 염수 (2x)로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23 mg, 64% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 530.4 (M+H).
실시예 581
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-카복사미드
DCM (1.2 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 54.6 mg, 0.115 mmol)의 용액을 피롤리딘 (48.0 μL, 0.575 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (122 mg, 0.575 mmol)로 순차적으로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH, 및 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (44.4 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
실시예 582
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (650 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73, 30 mg, 0.065 mmol) 및 TEA (18 μL, 0. 13 mmol)의 용액을 이소발레릴 염화물 (7.9 μL, 0.065 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 추가의 이소발레릴 염화물 (7.9 μL, 0.065 mmol)으로 처리하고, 추가 3시간 동안. 수득한 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq), 물 (1x) 및 염수 (2x)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35 mg, 99% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
실시예 583
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)프로피온아미드
DCM (867 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73, 40 mg, 0.087 mmol) 및 TEA (24 μL, 0. 17 mmol)의 용액을 프로피오닐 염화물 (8.0 mg, 0.087 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq), 물 (1x) 및 염수 (2x)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (31 mg, 69% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 518.3 (M+H).
실시예 584
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)부티르아미드
표제 화합물 (29 mg, 63% 수율)을, 프로피오닐 염화물을 부티릴 염화물로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)프로피온아미드 (실시예 583)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 532.4 (M+H).
실시예 585
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
표제 화합물 (29 mg, 47% 수율)을, 프로피오닐 염화물을 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 염화물로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)프로피온아미드 (실시예 583)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 572.3 (M+H).
실시예 586
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드
DCM (130 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73, 30 mg, 0.065 mmol), 3-트리플루오로메틸부티르산 (10 mg, 0.065 mmol) 및 HATU (62 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 DIEA (114 μL, 0.65 mmol)으로 처리하고, 그 다음 3일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (31 mg, 80% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 600.3 (M+H).
표 OOO에서의 화합물을, 3-트리플루오로메틸부티르산을 적절한 카복실산으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄아미드 (실시예 586)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. (*)로 명시된 경우 카복실산은 시약 부문에서 제조되고, 달리 상업적 시약이 이용되었다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. 크로마토그래피 조건이 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었을 때, 실시예 586에서와 같이 크로마토그래피,을 이어서 기본 워크업을 수행했다.
실시예 591
(R)-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)-3-하이드록시부탄아미드
DCM (650 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73, 30 mg, 0.065 mmol), (R)-3-하이드록시부티르산 (6.8 mg, 0.065 mmol) 및 HATU (25 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 DIEA (11 μL, 0.065 mmol)으로 처리하고, 그 다음 3일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (17 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
실시예 592
에틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (500 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(모폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73, 25 mg, 0.054 mmol) 및 DIEA (18.9 μL, 0.108 mmol)의 용액을 에틸 카보노클로리데이트 (7.05 mg, 0.0650 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (40-100% 헥산/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (20.5 mg, 70% 수율). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
실시예 593
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물 (22 mg, 64% 수율)을, 에틸 카보노클로리데이트를 이소프로필 카보노클로리데이트로 대체하여 에틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(모폴리노메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 592)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
실시예 594
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-2,3-디메틸부탄아미드
DCM (164 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P74, 40 mg, 0.082 mmol), 2,3-디메틸부탄산 (9.5 mg, 0.082 mmol) 및 HATU (78 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 DIEA (143 μL, 0.820 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq), 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (18 mg, 37% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 587.4 (M+H).
실시예 595
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)이소부티르아미드
DMF (169 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P98; 9.5 mg, 0.0169 mmol), 이소부티르산 (1.86 mg, 0.0211 mmol) 및 DIEA (14.8 μL, 0.0846 mmol)의 용액을 HATU (8.04 mg, 0.0211 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (구배 용출액으로 EtOAc 중 0-10% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 잔류물을 MTBE로 분쇄하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9 mg, 95% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 559.3 (M+H).
실시예 596
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
표제 화합물은, 이소부티르산을 2-(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)이소부티르아미드 (실시예 595)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 597
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로피콜린아미드
DMSO (481 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P74, 23.5 mg, 0.0481 mmol)의 용액을 DIEA (42.0 μL, 0.240 mmol), 3-클로로-5-플루오로피콜린산 (16.9 mg, 0.0962 mmol) 및 HATU (36.6 mg, 0.0962 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (20.6 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 646.3 (M+H).
실시예 598
5-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸니코틴아미드
표제 화합물 (17.2 mg, 56% 수율)을, 3-클로로-5-플루오로피콜린산 (2 당량)을 5-클로로-2-메틸-3-피리딘카복실산 (1 당량)으로 대체하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로피콜린아미드 (실시예 597)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 642.4 (M+H).
실시예 599
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드
DMF (169 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P98; 31.9 mg, 0.0568 mmol)의 용액을 DIEA (9.2 μL, 0.0568 mmol), 3-클로로피콜린산 (26.9 mg, 0.170 mmol) 및 HATU (43.2 mg, 0.114 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (구배 용출액으로서 DCM 중 10-25% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (23.4 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 628.3 (M+H).
실시예 600
에틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물 (13.7 mg, 51% 수율)을, 메틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 392)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했고, 예외로서, 메틸 클로로포르메이트는 에틸 클로로포르메이트로 대체되었고, 반응을 1시간만 교반되도록 한 후, 여과했다. MS (apci) m/z = 561.3 (M+H).
실시예 601
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물 (8.5 mg, 30% 수율)을, 메틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 392)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했고, 예외로서, 메틸 클로로포르메이트는 이소프로필 클로로포르메이트로 대체되었고, 반응을 밤새 교반되도록 한 후, 여과했다. MS (apci) m/z = 574.4 (M+H).
실시예 602
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (1.0 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 51.8 mg, 0.109 mmol)의 용액을 1-에틸피페라진 (69.3 μL, 0.546 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (116 mg, 0.546 mmol)로 순차적으로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (32.3 mg, 52% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 573.4 (M+H).
실시예 603
(S)-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (5 mL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드 (중간체 P102; 500 mg, 1.189 mmol)의 용액을 (S)-1,2-디메틸피페라진 (중간체 R28; 42.6 mg, 0.373 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (63.2 mg, 0.298 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 (구배 용출액으로서DCM 중 0-20% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (5.4 mg, 12% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 573.3 (M+H).
실시예 604
(S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (2 mL) 중 (S)-4-(6-(4-아미노-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P155; 37.0 mg, 0.0757 mmol)의 용액을 DIEA (132 μL, 0.757 mmol), 3-클로로피콜린산 (35.8 mg, 0.227 mmol) 및 HATU (57.6 mg, 0.151 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 수득한 잔류물을 포화 NaHCO3(aq)로 취하고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.6 mg, 29% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 628.2 (M+H).
실시예 605
tert-부틸 (S)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((이소프로폭시카보닐)아미노)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
DCE (3 mL) 중 이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P105; 47.8 mg, 0.100 mmol)의 용액을 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 0.502 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (128 mg, 0.602 mmol)으로 처리하고, 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출했다. 유기 추출물을 (먼저 구배 용출액으로서 DCM 중 0-25% MeOH를 사용하고, 그 다음 EtOAc 중 0-40% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (44.5 mg, 63% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 661.3 (M+H).
실시예 606
이소프로필 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
디옥산 (500 μL) 중 tert-부틸 (S)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((이소프로폭시카보닐)아미노)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (실시예 605; 23.1 mg, 0.0350 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (5.74 μL, 0.0699 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21.5 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 561.3 (M+H).
실시예 607
이소프로필 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCE (1.0 mL) 중 이소프로필 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 606; 12.5 mg, 0.02229 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5-15% MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt.%; 9.046 mg, 0.1115 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (28.35 mg, 0.1338 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 현탁시키고 그 다음 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 제공했다 (8.7 mg, 64% 수율). MS (apci) m/z = 575.3 (M+H).
실시예 608
페닐 (S)-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (2 mL) 중 (S)-4-(6-(4-아미노-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P155; 33.1 mg, 0.0677 mmol)의 용액을 DIEA (47.3 μL, 0.271 mmol) 및 페닐 카보노클로리데이트 (12.8 μL, 0.102 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. DCM 용액을 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (1.4 mg, 3% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 609.3 (M+H).
실시예 609
tert-부틸 4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((이소프로폭시카보닐)아미노)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
DCE (1.5 mL) 중 이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P105; 38.9 mg, 0.0816 mmol)의 용액을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (76.0 mg, 0.408 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (104 mg, 0.490 mmol)으로 처리하고, 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 추출했다. 유기 추출물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (19.7 mg, 37% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 647.3 (M+H).
실시예 610
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
디옥산 (500 μL) 중 tert-부틸 4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((이소프로폭시카보닐)아미노)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 609; 14.5 mg, 0.0224 mmol)의 용액을 12 M HCl(aq) (3.68 μL, 0.0448 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (8.5 mg, 69% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 547.25 (M+H).
실시예 611
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCE (1.0 mL) 중 이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 610; 5.7 mg, 0.010 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5-15% MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt.%; 4.231 mg, 0.05213 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (13.26 mg, 0.06256 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에 용해시키고, 그 다음 물 및 포화 NaHCO3(aq)로 순차적으로 추출했다. 수성 추출물을 DCM로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-30% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (2.1 mg, 36% 수율). MS (apci) m/z = 561.3 (M+H).
실시예 612
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)피페리딘-4-일)카바메이트
DCE (1.0 mL) 중 이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 P105; 35.5 mg, 0.0745 mmol)의 용액을 1-메틸피페리딘-4-아민 (42.5 mg, 0.372 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (94.7 mg, 0.447 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 NaHCO3(aq)로 순차적으로 추출했다. 수성 추출물을 DCM로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-50% [1% NH4OH를 갖는 MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg, 5% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 575.3 (M+H).
실시예 613
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCM (319 μL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P70, 33.6 mg, 0.0638 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (28.5 μL, 0.191 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (20.3 mg, 0.0957 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% [1% NH4OH를 갖는 9:1 DCM:MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (30.3 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 655.4 (M+H).
실시예 614
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCE (255 μL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 381; 30.6 mg, 0.0510 mmol) 및 포름알데하이드 (5-15% MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt.%; 19.2 μL, 0.255 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (108 mg, 0.510 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% [1% NH4OH를 갖는9:1 DCM:MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (26.5 mg, 85% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 614.4 (M+H).
실시예 615
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCM (421 μL) 중 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (중간체 P70, 44.3 mg, 0.0841 mmol), 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드 (31.2 mg, 0.252 mmol) 및 DIEA (44.1 μL, 0.252 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (26.7 mg, 0.126 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% [1% NH4OH를 갖는9:1 DCM:MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (42.2 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 598.3 (M+H).
실시예 616
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
표제 화합물 (17.5 mg, 35% 수율)을, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 615)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 606.3 (M+H).
실시예 617
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
표제 화합물 (45.4 mg, 84% 수율)을, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드를 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 615)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 618.3 (M+H).
실시예 618
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드
DMSO (1039 μL) 중 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R33; 92.9 mg, 0.172 mmol), 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 44 mg, 0.156 mmol) 및 K2CO3(s) (108 mg, 0.779 mmol)의 용액을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres Pl-HCO3)를 통해 용출하고 표제 화합물 (34.9 mg, 39% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 576.3 (M+H).
표 PPP에서의 화합물을, 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R33)을 적절한 아민 (1.0-1.5 당량)으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드 (실시예 618)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조, 워크업, 정제 및 유리 염기화했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
실시예 625
4-(6-(4-(디메틸아미노)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (1063 μL) 중 N,N-디메틸-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R29; 71 mg, 0.16 mmol), 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 30 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3(s) (73 mg, 0.53 mmol)의 용액을 1시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres Pl-HCO3)를 통해 용출하고 표제 화합물 (15 mg, 29% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 482.3 (M+H).
실시예 626
2-(아제티딘-3-일)-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
단계 1: tert-부틸 3-(2-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (0.5 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P106; 41 mg, 0.09mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (21 mg, 0.1 mmol)의 용액을 DIEA (32 μL, 0.18 mmol) 및 HATU (41 mg, 0.11 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 물로 희석하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-50% [DCM 중 20% MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 651 (M+H).
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드의 제조. DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 3-(2-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (59mg, 0.091mmol)의 용액을 TFA (3.00 mL, 39.2 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) (3 mL)로 희석하고 DCM(3 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-50% [20% MeOH/DCM] 이어서 (20% MeOH/DCM) 중 0- 50% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 20% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
실시예 627
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(모폴린-2-일)아세트아미드
단계 1: tert-부틸 2-(2-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조. DCM (0.35 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P106; 32 mg, 0.07 mmol) 및 2-(4-(tert-부톡시카보닐)모폴린-2-일)아세트산 (19mg, 0.08mmol)의 용액을 DIEA (25 μL, 0.14 mmol) 및 HATU (32 mg, 0.085 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 물로 희석하고 DCM (3 x 15 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-50% [DCM 중 20% MeOH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 681 (M+H).
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(모폴린-2-일)아세트아미드의 제조. DCM (300 μL) 중 tert-부틸 2-(2-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)모폴린-4-카복실레이트 (단계 1; 48 mg, 0.071 mmol)의 용액을 TFA (300 μL, 3.92 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 80분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로서 [20% MeOH/ DCM] 중 0-50% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 20% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 581.25 (M+H).
실시예 628
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(4-에틸모폴린-2-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (100 μL)에 N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2-(모폴린-2-일)아세트아미드 (실시예 627; 6 mg, 0.01 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (2 μL, 0.03 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (11 mg, 0.052 mmol)로 순차적으로 처리하고, 2일 동안 교반하고 19시간 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN:물을 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (0.831 mg, 13% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 609.3 (M+H).
실시예 629
(2S,3R)-2-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-3-하이드록시부탄아미드
단계 1: (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((2S,3R)-1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 제조. DCM (0.35 mL) 중4-(6-(4-아미노-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P106; 7.8 mg, 0.0172 mmol)의 용액을 HATU (7.85 mg, 0.0206 mmol), DIEA (3.00 μL, 0.0172 mmol) 및 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-L-트레오닌 (5.87 mg, 0.0172 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 미정제 표제 화합물 (0.0172 mmol; 추정된 정량적 수율)을 얻었고, 이것을 단계 2로 직접 이동시켰다. MS (apci) m/z = 777.3 (M+H).
단계 2: (2S,3R)-2-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-3-하이드록시부탄아미드의 제조. 1:1 v/v 모폴린 DCM (1 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((2S,3R)-1-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (0.0172 mmol)의 용액을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 농축시키고 역상 크로마토그래피 (5 내지 95% 아세토니트릴/물을 0.2% TFA)로 정제하여 표제 생성물을, HCO3 Stratosphere 수지 (5 mg, 52% 수율)로 유리염기화한 후에 얻었다. MS (apci) m/z = 555.7 (M+H).
실시예 630
(R)-2-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)프로판아미드
DMF (0.3mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-(1-옥소-1-((4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R39; 130 mg, 0.182 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (270 mg, 0.829 mmol) 및 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 46.8 mg, 0.166 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres Pl-HCO3)를 통해 용출하고 표제 화합물 (30.2 mg, 35% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
표 QQQ에서의 화합물을, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (R)-(1-옥소-1-((4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R39)을 적절한 아민 (1.0-1.5 당량)으로 대체하여 (R)-2-아미노-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)프로판아미드 (실시예 630)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조, 워크업, 정제 및 유리 염기화했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
실시예 634
4-(6-(4-벤질-4-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (750 μL) 중 4-(6-(4-벤질-4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P77, 10 mg, 0.0215 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (13.0 mg, 0.173 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 NaBH(AcO)3 (105.9 mg, 0.4997 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 4일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (13.0 mg, 0.173 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (105.9 mg, 0.4997 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물 (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (구배 용출액으로서 0-100% 헥산/EtOAc를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (1.8 mg, 16% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 525.25 (M+H).
실시예 635
4-(6-(4-벤질-4-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (750 μL) 중 4-(6-(4-벤질-4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P77, 10.5 mg, 0.0226 mmol) 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (24.1 mg, 0.236 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 NaBH(AcO)3 (75 mg, 0.354 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (0-50% DCM/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (6.0 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 552.3 (M+H).
실시예 636
2-(((4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
DCE (750 μL) 중 4-(6-(4-벤질-4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P77, 11.4 mg, 0.0245 mmol) 및 N,N-디메틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (28.4 mg, 0.245 mmol)의 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 NaBH(AcO)3 (104 mg, 0.490 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (구배 용출액으로서 0-100% 헥산/EtOAc를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg, 17% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 566.25 (M+H).
실시예 637
tert-부틸 (S)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
DCE (1 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 45.6 mg, 0.0961 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (96.22 mg, 0.4804 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, NaBH(AcO)3 (122.2 mg, 0.5765 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 5일 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (구배 용출액으로서 20-80% 헥산/EtOAc를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (37.9 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 659.3 (M+H).
표 RRR에서의 화합물을, 1 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 적절한 아민으로 대체하여 및 4-6 당량의 NaBH(AcO)3을 사용하여 tert-부틸 (S)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (실시예 637)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 그와 같은 반응 기간으로서, NaBH(AcO)3 첨가 전 및 후 둘 모두를 그에 따라 조정했다. 표제 화합물을, 물 또는 염수에 의한 유사한 수성 워크업, 이어서 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
실시예 641
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (169 μL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 40 mg, 0.084 mmol) 및 N, N-디메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드 (42 mg, 0.42 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 NaBH(AcO)3 (89 mg, 0.42 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (1x), 및 염수 (2x)로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (23 mg, 49% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 559.4 (M+H).
표 SSS에서의 화합물을, N, N-디메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드를 2-5 당량의 적절한 아민 및 5-6 당량의 NaBH(AcO)3로 대체하여 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (실시예 641)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 그와 같은 반응 기간으로서, NaBH(AcO)3 첨가 전 및 후 둘 모두는 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. 산 개질제 (예를 들어 0.1% TFA)이 크로마토그래피 정제 조건에서 이용되는 예에 대해, 기본 워크업 (예를 들어 실시예 641에 대해 기재된 수성 워크업; 또는 염기성 수지의 사용)을 사용하여 표제 화합물을 단리했다.
실시예 651
(S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (실시예 648; 27 mg, 0.0410 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL, 19 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을, LCMS가 개시 Boc-보호된 화합물의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (2x)로 추출했다. 수성 추출물을 EtOAc로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21.5 mg, 94% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 559.3 (M+H).
실시예 652
(S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드
DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (실시예 637; 35 mg, 0.053 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL, 19 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 4일 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM/iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로서 0.1% TFA를 갖는 물 중 0-70% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래로피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 표제 화합물 (3.3 mg, 9% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 559.3 (M+H).
실시예 653
4-((3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)메틸)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (실시예 639; 15.7 mg, 0.0239 mmol)의 용액을 TFA (1.0 mL, 13 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (2x)로 추출했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (13.9 mg, 100% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 557.3 (M+H).
실시예 654
(R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: (R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (실시예 649; 6.3 mg, 0.0096 mmol)의 혼합물을 TFA (0.1 mL, 1.3 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (5.3 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 559.3 (M+H).
단계 2: (R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드의 제조. DCM (0.61 μL) 중 (R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드 (5.3 mg, 0.00949 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (0.550μL, 0.0190 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (4.02 mg, 0.0190 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출하고, PS 프릿을 통해 여과했다. 유기 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.4 mg, 79% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 587.3 (M+H).
실시예 655
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
단계 1: 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸 4-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(이소부틸카바모일)피페리딘-4-일)메틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (실시예 650; 7.7 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 TFA (0.1 mL, 1.3 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (6.6 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 573.4 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드의 제조. DCM (0.73 μL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (6.6 mg, 0.0115 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (0.668 μL, 0.0230 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (4.88 mg, 0.0230 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로서 0-100% DCM/[ DCM 중 10% MeOH/1% NH4OH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (3.8 mg, 55% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 601.3 (M+H).
실시예 656
(S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DCE (1000 μL) 중 (S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드 (실시예 651; 23.6 mg, 0.04224 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5-15% MeOH 안정화제를 갖는 물 중 37 wt.%; 17.14 mg, 0.2112 mmol)으로 처리하고, 그 다음 45분 동안 주위 온도에서 교반한 후, NaBH(AcO)3 (53.71 mg, 0.2534 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을로 희석하고 아세톤, 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기 추출물을 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% [10% MeOH + 1% NH4OH]를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (16.2 mg, 67% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 575.3 (M+H).
실시예 657
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
1:1 DCM:MeOH (1.3 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-포르밀-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드 (중간체 P76, 62.8 mg, 0.132 mmol)의 용액을 NaBH4 (98%; 50.1 mg, 1.32 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (44.4 mg, 70% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 477.3 (M+H).
실시예 658
에틸 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실레이트
DMSO (538 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 76 mg, 0.269 mmol), 에틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (중간체 R42; 84.1 mg, 0.323 mmol), 및 DIEA (141 μL, 0.808 mmol)의 슬러리를 2일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 (구배 용출액으로서 5-50% ACN/물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 이것은 표제 화합물 (35.2 mg, 29% 수율; MS (apci) m/z = 450.2 (M+H)) 및 또 다른 생성물 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실산 (중간체 P156; 7.4 mg, 7% 수율)의 깨끗한 분리 및 단리를 허용했다:
실시예 659
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-카복사미드
DMF (1.0 mL) 중 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-모폴리노에톡시)메틸)피페리딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드 (중간체 P107; 25 mg, 0.044 mmol), DIEA (32.6 μL, 0.187 mmol), HATU (35.6 mg, 0.0935 mmol) 및 이소부틸아민 (13.9 μL, 0.140 mmol)의 용액을 for 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴)로 직접 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 22% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 590.3 (M+H).
실시예 660
1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)-N-이소부틸피페리딘-4-카복사미드
DMF (1.0 mL) WND 1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)피페리딘-4-카복실산 디하이드로클로라이드 (중간체 P109; 22 mg, 0.0447 mmol), DIEA (31.1 μL, 0.179 mmol), HATU (34.0 mg, 0.0893 mmol) 및 이소부틸아민 (13.4 μL, 0.134 mmol)의 용액을 15시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴)로 직접 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 16% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
실시예 661
tert-부틸 (7-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)카바메이트
DMSO (1417 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 100 mg, 0.354 mmol), tert-부틸 (7-아자스피로[3.5]노난-2-일)카바메이트 (102 mg, 0.425 mmol), 및 DIEA (185 μL, 1.06 mmol)의 슬러리를 18시간 동안 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 교반하면서 물 (12 mL)에 부었다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 물 (3 x 15 mL) 및 헵탄 (3 x 5 mL)로 순차적으로 린스하고, 그 다음 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (175 mg, 98% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
실시예 662
N-(1-(4-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (6.6 μL) 중 4-(4-(4-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P114; 35.7 mg, 0.0853 mmol)의 용액을 TEA (59.4 μL, 0.426 mmol) 및 이소발레릴 염화물 (20.8 μL, 0.171 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH와 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 순차적으로 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 약간 불순한 생성물 잔류물을 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 1-30% DCM-MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 17% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 503.3 (M+H).
실시예 663
4-(6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트
DMSO (3 ml) 중 3-시아노-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트 (중간체 P115; 69.4 mg, 0.213 mmol), tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (114 mg, 0.533 mmol) 및 DIEA (186 μL, 1.07 mmol)의 스럴리를 2시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2x) 및 염수로 순차적으로 세정했다. 수성 추출물을 조합하고, 첨가 6 M HCl(aq)의 첨가로 중화(pH 6-7)시키고, 그 다음 EtOAc (2x)로 추출했다. 중화로부터의 유기 추출물을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (30-90% 헥산/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 4-(6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트 (45.3 mg)을, 4-(6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트 및 원하는 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 둘 모두르르 함유하는 혼합 분획과 함께 깨끗한 단리를 수행했다. 혼합된 분획을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (500 μL)에 용해시키고, DIEA (100 μL, 0.57 mmol) 및 디메틸카바밀 염화물 (52 μL, 0.57 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 총 5일 동안 교반하고, 초기 24시간 후 추가의 디메틸카바밀 염화물 (52 μL, 0.57 mmol)를 보충했다. 수득한 혼합물을 물 및 2 M NaOH(aq)로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 (50-90% 헥산/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (74.8 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 664
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트
DCM (3 mL) 중 4-(6-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트 (실시예 663; 70 mg, 0.135 mmol)의 용액을 TFA 1.5 mL, 19 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 세정했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25.2 mg, 45% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 420.2 (M+H).
실시예 665
3-시아노-4-(6-(4-((이소프로폭시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트
DCM (500 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 디메틸카바메이트 (실시예 664; 13.6 mg, 0.0324 mmol) 및 DIEA (22.6 μL, 0.130 mmol)의 혼합물을 이소프로필 카보노클로리데이트 (4.77 mg, 0.0389 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, (구배 용출액으로서 0-100% 헥산/EtOAc를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 69% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
실시예 666
이소프로필 (1-(5-(6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (1.5 mL) 중 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P116; 12 mg, 0.034 mmol), 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19, 파트 B; 16 mg, 0.069 mmol) 및 Cs2CO3(s) (112 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 후속으로, 추가의 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19, 파트 B; 16 mg, 0.069 mmol)을 도입하고, 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (4x) 및 4:1 DCM:iPrOH로 순차적으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-50% DCM/MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시키고, 그 다음 물과 DCM 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (7.2 mg, 34% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
실시예 667
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMA (1.0 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P117; 26.0 mg, 0.0746 mmol)의 용액을 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19; 35.34 mg, 0.1493 mmol)으로 처리하고 TEA (104.1 μL, 0.7464 mmol)을 60시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 (구배 용출액으로서 0.1% TFA를 갖는 0-50% 물/ACN를 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켜서 ACN을 제거하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)과 4:1 DCM:iPrOH 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (8.7 mg, 18% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 529.2(M+H).
실시예 668
이소프로필 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DMSO (1.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 22.1 mg, 0.0602 mmol), 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19; 28.5 mg, 0.120 mmol) 및 Cs2CO3(s) (196 mg, 0.602 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 후속으로, 추가의 이소프로필 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 R19; 28.5 mg, 0.120 mmol)을 도입하고, 수득한 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (4x) 및 4:1 DCM:iPrOH로 순차적으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 실리카 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 0-50% 물/ACN를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켜서 ACN을 제거하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)과 4:1 DCM:iPrOH 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.7 mg, 8% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
실시예 669
이소부틸 (1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
DCM (500 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P119; 41 mg, 0.060 mmol)의 용액을 DIEA (30.9 μL, 0.178 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (13.9 μL, 0.107 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH로 역추출한 후, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 현탁시키고, 염기성 수지 (Stratospheres P1-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (11.2 mg, 33% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 562.3 (M+H).
실시예 670
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (578 μL) 중 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P119; 40 mg, 0.058 mmol)의 용액을 DIEA (30.2 μL, 0.173 mmol), HATU (39.5 mg, 0.104 mmol) 및 이소발레르산 (10.5 μL, 0.0953 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres P1-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (19 mg, 60% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
실시예 671
(S)-1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피페리딘-4-카복사미드
DCM (544 μL) 중 1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카복실산 (중간체 P121; 40 mg, 0.0815 mmol)의 용액을 DIEA (28.4 μL, 0.163 mmol), HATU (37.2 mg, 0.0978 mmol) 및 (S)-(+)-3-메틸-2-부틸아민 (9.48 μL, 0.0815 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/ 물을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres P1-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (21 mg, 46% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 560.4 (M+H).
실시예 672
(R)-1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피페리딘-4-카복사미드
표제 화합물 (22.5 mg, 47% 수율)을, (S)-(+)-3-메틸-2-부틸아민 (1 equiv)을 (R)-(-)-3-메틸-2-부틸아민 (1.1 equiv)으로 대체하여 (S)-1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피페리딘-4-카복사미드 (실시예 671)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 560.4 (M+H).
실시예 673
1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-카복사미드
표제 화합물 (26.7 mg, 60% 수율)을, (S)-(+)-3-메틸-2-부틸아민을 이소부틸아민으로 대체하여 (S)-1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸부탄-2-일)피페리딘-4-카복사미드 (실시예 671)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
실시예 674
tert-부틸 (S)-2-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
DMF (1366 μL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75, 100 mg, 0.205 mmol) 및 Cs2CO3(s) (134 mg, 0.410 mmol)의 용액을 tert-부틸 (S)-2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트 (57.4 mg 0.205 mmol)으로 밤새 60 ℃에서 처리했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (먼저 0-100% [DCM 중 1% NH4OH를 갖는10% MeOH]/DCM을 사용하고, 다시 0-100% EtOAc/헥산 이어서 0-10% EtOAc/MeOH의 단계적 구배를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 687.2(M+H).
실시예 675
tert-부틸 (R)-2-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물 (110 mg, 78% 수율)을, tert-부틸 (S)-2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트를 tert-부틸 (R)-2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트로 대체하여 tert-부틸 (S)-2-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 674)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 687.2(M+H).
실시예 676
(R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (10.2 μL) 및 TFA (12.2 μL, 0.160 mmol) 중 tert-부틸 (R)-2-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 675; 110 mg, 0.160 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (3 mL)에 용해시켰다. 메탄올성 용액의 부분 (2 mL)을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물의 TFA 염, (R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (63 mg, 48% 수율; MS (apci) m/z = 587.2 (M+H))을 얻었다. 메탄올성 용액의 잔여 부분 (1 mL)을 (0.2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN를 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 그 다음 순차적으로, 진공에서 농축시키고, MeOH (5 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (9.3 mg, 10% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 587.2 (M+H).
실시예 677
(S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
표제 화합물 (8.2 mg, 7% 수율)을, tert-부틸 (R)-2-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 675)를 tert-부틸 (S)-2-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (실시예 674)로 대체하여 표제 화합물의 TFA 염 (S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (78 mg, 51% 수율)과 함께, for (R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (실시예 676)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 분리 및 정제했다. MS (apci) m/z = 587.2 (M+H).
실시예 678
(S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((4-메틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (957 μL) 중 (S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (실시예 677, TFA 염; 78 mg, 0.0957 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5-15% MeOH 안정화제를 갖는 물 중 35 wt.%; 38 μL, 0.478), 및 NaBH(AcO)3 (203 mg, 0.957 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 (0.2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 그 다음 순차적으로, 진공에서 농축시키고, MeOH (5 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres MP-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (31 mg, 54% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 601.2 (M+H).
실시예 679
(R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((4-메틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
표제 화합물 (21 mg, 45% 수율)을, (S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (실시예 677)을 (R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (실시예 676)로 대체하여(S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((4-메틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (실시예 678)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 601.2 (M+H).
실시예 680
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (4099 μL) 중 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 (중간체 P75, 200 mg, 0.410 mmol), tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (220 mg, 0.820 mmol) 및 Cs2CO3(s) (160 mg, 0.492 mmol)의 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 후속으로, 추가의 Cs2CO3(s) (160 mg, 0.492 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고 다시 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을, 4:1 DCM:IPA (3x)로 린스하는 PS 프릿를 통해4:1 DCM:IPA와 물 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, (0-100% EtOAc/헥산의 단계적 구배를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 DMA로 오염된 표제 화합물을 얻었다 (277 mg, 정량적 수율 추정됨). MS (apci) m/z = 675.3 (M+H).
단계 2: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조.
DMA (~0.5 mL; 칼럼를 통해 이동시킨 용액) 중 tert-부틸 3-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (277 mg, 0.410 mmol)의 용액을 TFA (1106 μL, 14.4 mmol)으로 처리하고 60시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수로 세정하고, 그 다음 2 N NaOH(aq)로 pH 7로 중화시켰다. 수득한 2상 혼합물을 PS 프릿을 통과시키고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 0-15% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑게 얻었다 (79 mg, 34% 수율, 2 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 575.2 (M+H).
실시예 681
2-클로로-N-(1-(6-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (0.2 mL) 중 중 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P124; 4.8 mg, 0.010 mmol)의 용액을 2-클로로-6-메틸벤조산 (3.5 mg, 0.021 mmol), DIEA (27 μL, 0.16 mmol), HATU (7.9 mg, 0.021 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물 (10 mL)로 희석하고 DCM (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres SPE MP-HCO3)을 통해 용출하여 표제 화합물 (3.5 mg, 55% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 614.2 (M+H).
실시예 682
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (579 μL) 중 4-(2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P131; 22.7 mg, 0.0329 mmol)의 용액을 2-클로로-6-메틸벤조산 (25.1 mg, 0.147 mmol), DIEA (15 μL, 0.087 mmol) 및 HATU (13 mg, 0.035 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 직접 정제했다. 지속적 불순물을 제2 실리카 크로마토그래피 (0-0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (2.8 mg, 9% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 615.2 (M+H).
실시예 683
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
표제 화합물 (12.34 mg, 42% 수율)을, 2-클로로-6-메틸벤조산을 5-플루오로-2-메틸벤조산으로 대체하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 682)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 599.3 (M+H).
실시예 684
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드
표제 화합물 (14 mg, 46% 수율)을, N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 682)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했고, 단, 2-클로로-6-메틸벤조산을 2-클로로-5-플루오로벤조산으로 대체하고 반응을 밤새 주위 온도에서 교반되도록 한 후, 워크업 및 정제는 (구배 용출액으로 Hex 중0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH를 사용하는) 단일 실리카 크로마토그래피만을 요구했다. MS (apci) m/z = 619.2 (M+H).
실시예 685
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
밀봉 용기에서, 디옥산 (0.5 mL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41, 18 mg, 0.058 mmol)의 용액을 물 (0.15 mL), Cs2CO3(s) (57 mg, 0.17 mmol), 및 2-클로로-6-메틸-N-(4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 P125; 38 mg, 0.058 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 5분 동안 N2(g)로 살포하고 그 다음 X-phos (11 mg, 0.023 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.3 mg, 0.0058 mmol)으로 처리했다. N2(g)로 5분 동안 살포한 후, 용기를 밀봉하고, 수득한 혼합물을 17시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 물 (10 mL)로 희석하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 염기성 수지 (Stratospheres SPE MP-HCO3)를 통해 용출하여 표제 화합물 (3.6 mg, 11% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 574.2 (M+H); 596.2 (M+Na).
실시예 686
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (66 μL) 중 N-(1-(5-(6-(2-아미노에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-클로로-6-메틸벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P152; 80 mg, 0.103 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (37% aq, 19.3 μL, 0.517 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (110 mg, 0.517 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시키고, PS 프릿을 통해 용출했다. 유기 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (12.6 mg, 21% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 573.3 (M+H).
실시예 687
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
압력관에서, 디옥산 (1.0 mL) 중 6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P145; 54 mg, 0.142 mmol), 2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (중간체 R48; 54.0 mg, 0.142 mmol), 2 M K3PO4(aq) (214 μL, 0.427 mmol), X-phos (13.6 mg, 0.0285 mmol) 및 Pd2(dba)3 (6.52 mg, 0.00712 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로, 및 그 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (12.5 mg, 14.7% 수율). MS (apci) m/z = 596.2 (M+H).
실시예 688
(R)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (1 mL) 및 TFA (500 μL, 6.53 mmol) 중 tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P148; 40.3 mg, 0.0575 mmol)의 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응을 그 다음 농축시키고 (0-100% [WITH 1% NH4OH를 갖는 DCM 중 10% MeOH]/ DCM를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (21.3 mg, 10% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 601.2 (M+H).
실시예 689
(R)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((4-에틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (100 μL) 중 (R)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (실시예 688; 12 mg, 0.02 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (1 μL, 0.02 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (4 mg, 0.02 mmol)으로 처리하고, 20시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.25 mg, 18% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 629.2 (M+H).
실시예 690
(S)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
표제 화합물 (26.2 mg, 정량적 수율)을, tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P148; 0.0575 mmol)을 tert-부틸 (S)-2-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P150; 0.164 mmol)로 대체하고 1 mL TFA을 사용하여(R)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (실시예 688)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 601.2 (M+H).
실시예 691
(S)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((4-에틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (200 μL) 중 (S)-2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (실시예 690; 19.5 mg, 0.0324 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (1.88 μL, 0.0649 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (13.8 mg, 0.0649 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시키고, PS 프릿을 통해 용출했다. 조합된 유기 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9.4 mg, 46% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 629.3 (M+H).
실시예 692
N-(1-(5-(6-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-클로로-6-메틸벤즈아미드
압력관에서, 디옥산 (2 mL) 중 6-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P126; 26.4 mg, 0.0822 mmol), 2-클로로-6-메틸-N-(4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 R49; 53 mg, 0.0822 mmol), Pd(PPh3)4 (2.85 mg, 0.00247 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (247 μL, 0.493 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 4:1 DCM:iPrOH (5 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 ( DCM 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 35% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci), m/z = 585.3 (M+H).
실시예 693
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
압력관에서, 디옥산 (889 μL) 중 6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P143; 68 mg, 0.178 mmol), 2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (중간체 R48; 67.5 mg, 0.178 mmol), 2 M K3PO4(aq) (267 μL, 0.534 mmol), X-phos (17.0 mg, 0.0356 mmol) 및 Pd2(dba)3 (8.14 mg, 0.00889 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 3분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(4x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1x)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.04 mg, 2% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci), m/z = 599.2 (M+H).
실시예 694
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (579 μL) 중 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P129; 20 mg, 0.0290 mmol), HATU (13.2 mg, 0.0348 mmol) 및 2-클로로-6-메틸벤조산 (5.43 mg, 0.0319 mmol)의 용액을 DIEA (15.2 μL, 0.0869 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 HATU (3.4 mg, 0.015 mmol) 및 DIEA (5 μL, 0.029 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 60시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (0.2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (2.87 mg, 16% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 615.4 (M+H).
실시예 695
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (579 μL) 중 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P129; 20 mg, 0.0290 mmol), HATU (13 mg, 0.035 mmol) 및 3-클로로피콜린산 (5.0 mg, 0.032 mmol)의 용액을 DIEA (15 μL, 0.087 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고,(0.2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 0-10% MeOH 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 22% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 602.3 (M+H).
실시예 696
N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
DCM (579 μL) 중 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P129; 20 mg, 0.0290 mmol), HATU (13 mg, 0.035 mmol) 및 5-플루오로-2-메틸벤조산 (4.9 mg, 0.032 mmol)의 용액을 DIEA (15 μL, 0.087 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, (0.2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 22% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 599.3 (M+H).
실시예 697
tert-부틸 4-(2-((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
압력관에서, 디옥산 (503 μL) 중 tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P141; 50 mg, 0.10 mmol), 2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (중간체 R48; 38 mg, 0.10 mmol), 2 M K3PO4(aq) (151 μL, 0.30 mmol), X-phos (9.6 mg, 0.02 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.0050 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 3분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(4x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1x)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 DCM 중 0-20% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 (2.04 mg, 2% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci), m/z = 714.3 (M+H).
실시예 698
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL, 13 mmol) 중 tert-부틸 4-(2-((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 697; 26 mg, 0.036 mmol)의 용액을 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) (20 mL)으로 처리하고, 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 추출하고 PS 프릿을 통해 용출했다. 유기물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 31% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 614.2 (M+H).
실시예 699
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (488 μL) 중 2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (실시예 698; 6 mg, 0.01mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (2.74 μL, 0.0488 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (20.7 mg, 0.10 mmol)으로 처리하고, 그 다음 2일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (0.1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (1.33 mg, 20% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 642.3 (M+H).
실시예 700
tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
압력관에서, 디옥산 (659 μL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P144; 125 mg, 0.264 mmol), 2-클로로-N-(1-(5-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (중간체 R48; 50 mg, 0.132 mmol), 2 M K3PO4(aq) (198 μL, 0.395 mmol), X-phos (12.6 mg, 0.0264 mmol) 및 Pd2(dba)3 (6.04 mg, 0.00659 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (28.2 mg, 31% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci), m/z = 689.3 (M+H).
실시예 701
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (1 mL) 및 TFA (0.2 mL, 2.6 mmol) 중 tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (실시예 700; 27 mg, 0.039 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으서 0-100% DCM/10% MeOH/1% NH4OH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 82% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 589.2 (M+H).
실시예 702
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-에틸-3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (0.15 mL) 중 2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드 (실시예 701; 16 mg, 0.0270 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (7.6 μL, 0.136 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (29 mg, 0.136 mmol)으로 처리하고, 그 다음 15시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 60% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 617.2 (M+H).
실시예 703
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드
DCM (0.25 mL) 및 TFA (0.05 mL, 0.65 mmol) 중 tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(2-클로로-5-플루오로벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P154; 3 mg, 0.0043 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하고, 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.79 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 593.2 (M+H).
실시예 704
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-에틸-3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드
DCM (1.72 mL) 중 2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드 (실시예 703; 16 mg, 0.0270 mmol)의 용액을 아세트알데하이드 (7.57 μL, 0.135 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (57.2 mg, 0.270 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 12% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 521.2 (M+H).
실시예 705
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL, 13 mmol) 중 tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(2-클로로-6-메틸벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 P149; 15 mg, 0.019 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 60% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 603.2 (M+H).
실시예 706
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42, 90 mg, 0.276 mmol)의 현탁액에 DIEA (193 μL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 (69 mg, 0.303 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 60시간 동안 교반하고, 그 다음 (구배 용출액으로서 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 부분적으로 진공에서 농축시켜서 ACN을 제거하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)와 DCM 사이에서 분할시켰다. 2상 혼합물을로 추출하고 추가의 DCM (2x). 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (2 mL)에서 초음파처리하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (48 mg, 35% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
실시예 707
3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. 디옥산 (2.7 mL) 중 6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P110, 296 mg, 0.782 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-클로로피라진-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 R53, 181 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 XPhos (52 mg, 0.11 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.028 mmol), 및 K3PO4 (2 M aq., 0.82 mL)을 첨가했다. 반응을 아르곤으로 1분 동안 살포한 후, 85 ℃로 가열하고 밤새 교반했다. rt로 냉각한 후, 반응을 물 (15 mL)로 희석하고 DCM (3 x 15 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (147 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 480.2 (M+H).
단계 2: 4-(5-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (3 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (147 mg, 0.31 mmol)의 용액을 30분 동안 rt에서 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 그 다음 포화 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (58 mg, 50% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 380.2 (M+H).
단계 3: 3-클로로-N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DMSO (0.6 mL) 중 4-(5-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (21.2 mg, 0.056 mmol)의 용액에 3-클로로피콜린산 (8.8 mg, 0.056 mmol) 및 DIEA (0.1 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (23.4 mg, 0.061 mmol)을 첨가했다. 80 분 동안 rt에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 mL)로 희석하고 DCM (3 곱하기기호 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (29 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 519.1 (M+H).
표 ZZZ에서의 화합물을, 3-클로로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 707 단계 3에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 713
4-(6-((3r,4r)-3-아미노-4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.26 mL) 중 tert-부틸 ((3r,4r)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P158, 0.025 g, 0.052 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진 (0.010 g, 0.078 mmol) 및 NaH (0.0042 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 그 다음 농축시키고 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 혼합물을 그 다음 DCM 및 포화 NaHCO3로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 생성물 (6.4 mg, 26 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 714
4-(6-((3R,4R)-3-아미노-4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-((3r,4r)-3-아미노-4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 713, 65 mg, 0.138 mmol)을 SFC 키랄 크로마토그래피 (5-70% MeOH:IPA:DEA 80:20:0.1)로 처리하여 2종의생성물을 얻었다. 원하는 생성물을 피크 1을 함유하는 분획으로부터 단리하고 (R,R) 이성질체 (6.6 mg)로서 임의로 배정했다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 715
4-(6-((3S,4S)-3-아미노-4-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 실시예 714에 기재된 절차에 따라 제조하고 키랄 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을, 피크 2를 함유하는 분획으로부터 단리하고 (S,S) 이성질체 (9.1 mg)로서 임의로 배정했다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 716
4-(6-((3r,4r)-3-아미노-4-(2-이소프로폭시에톡시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.49 mL) 중 tert-부틸 ((3r,4r)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P158, 0.035 g, 0.073 mmol), 2-(2-브로모에톡시)프로판 (0.012 g, 0.073 mmol) 및 NaH (0.0035 g, 0.088 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 DCM과 포화 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상-분리 및 DCM에 의한 수성 추출 후, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물 (2.9 mg, 8.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 465.3 (M+H).
실시예 717
2-클로로-N-((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드
DMSO (0.686 mL) 중 4-(6-((3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P159, 0.025 g, 0.0686 mmol), 2-클로로-5-플루오로벤조산 (0.0180 g, 0.103 mmol), HATU (0.0522 g, 0.137 mmol) 및 휘니그 염기 (0.0358 ml, 0.206 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 DCM 및 포화 NaHCO3로 워크업했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물 (0.0198 g, 55.4 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 521.1 (M+H).
실시예 718
2-클로로-N-((3R,4S)-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-6-플루오로벤즈아미드
표제 생성물을, 2-클로로-5-플루오로벤조산을 2-클로로-6-플루오로벤조산으로 대체하여 실시예 717에서 기재된 절차에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 521.1 (M+H).
실시예 719
N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-2-메틸프로판-1-설폰아미드
DCM (1 mL) 중 4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 522, 단계 1; 30.6 mg, 0.0678 mmol) 및 2-메틸프로판-1-설포닐 염화물 (15.9 mg, 0.102 mmol)의 용액을 DIEA (0.118 mL, 0.678 mmol)으로 처리하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 30-100% EtOAc)로 처리하여 표제 생성물 (12.3 mg, 36.4 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 499.2, 521.2 (M+H, M+Na).
실시예 720
6-에톡시-4-(6-((3S,4S)-3-하이드록시-4-(이소펜틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 생성물을, 2-메틸프로판-1-설포닐 염화물을 1-브로모-3-메틸부탄으로 대체하여 실시예 719에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 먼저 실리카 크로마토그래피 (DCM 중) 0-25% MeOH, 이어서 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 물 중 15-85% ACN)로 처리했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3과 4:1 DCM/IPA 사이에서 분할시키고, 조합된 유기 추출물을 PS-분리기 프릿을 통과시키고 농축시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (2.7 mg, 8 % 수율). MS (apci) m/z = 449.3 (M+H).
실시예 721
N-((3S,4S)-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (1 mL, 0.109 mmol) 중 (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-클로로-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드 (중간체 P161; 50 mg, 0.109 mmol)의 용액을 DIEA (0.190 mL, 1.09 mmol) 및 3-메틸부타노일 염화물 (19.6 mg, 0.163 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (14.6 mg, 28 % 수율). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
표 X1에서의 화합물을, 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복실산을 적절한 카복실산으로 대체하여 N-((3S,4S)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카복사미드 (실시예 522)의 합성에서 단계 2에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
실시예 728
N-((3r,4s)-3-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: (3r,4r)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트의 제조. DCM (0.489 mL) 중 tert-부틸 ((3r,4r)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P158, 0.0234 g, 0.0489 mmol), 메탄설포닐 염화물 (0.00454 ml, 0.0587 mmol) 및 휘니그 염기 (0.0128 ml, 0.0733 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (0.025 g, 91.9 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 557.2 (M+H).
단계 2: tert-부틸 ((3r,4s)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트. (3r,4r)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트 (0.025 g, 0.045 mmol) 및 NaN3 (0.0035 g, 0.054 mmol)의 용액에 DMF (0.45 mL)을 밤새 90 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.021 g, 93 % 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
단계 3: tert-부틸 ((3r,4s)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트의 제조. tert-부틸 ((3r,4s)-4-아지도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (0.021 g, 0.042 mmol) 및 Pd/C을 H2 밸룬 하에서 4 시간 동안 MeOH에서 교반했다. 혼합물을 그 다음 여과하고 농축시켜서 표제 화합물 (0.017 g, 85 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
단계 4: N-((3r,4r)-3-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. DMSO (0.356 mL) 중 tert-부틸 ((3r,4s)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (0.017 g, 0.0356 mmol), 3-메틸부탄산 (0.00545 g, 0.0534 mmol), HATU (0.0271 g, 0.0712 mmol) 및 휘니그 염기 (0.00806 mL, 0.0463 mmol)의 혼합물을 RT 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고, 그 다음 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 그 다음 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 DCM 및 포화 NaHCO3로 워크업했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물 (0.0066 g, 40% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).
실시예 729
N-((3S,4S)-3-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
DMSO (0.544 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 P162; 0.026 g, 0.0544 mmol), 3-클로로피콜린산 (0.00944 g, 0.0599 mmol), HATU (0.0414 g, 0.109 mmol) 및 휘니그 염기 (0.0123 ml, 0.0708 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM 및 물로 워크업했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 농축된 물질을 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시키고 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴)로 정제했다. 상기 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 DCM과 포화 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물 (0.008 g, 28.4 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 517.2 (M+H).
표 X2에서의 화합물을, 3-클로로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 729에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
실시예 732
N-((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
단계 1: 4-(6-((3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)카바메이트 (실시예 512; 110 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 첨가했다. 90분 동안 교반한 후, 반응을 농축하고, 최소 양의 MeOH에서 용해시키고 P1-HCO3 수지 플러그를 통과시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이, 추정 정량적 수율로 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
단계 2: N-((3R,4R)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드의 제조. 4-(6-((3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (24 mg, 0.0634mmol), 3-메틸부탄산 (0.01 mL, 0.063 mmol), DCM (0.6 mL), DIEA (0.066 mL, 0.38mmol) 및 HATU (29 mg, 0.076 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 (10 mL 각각) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 농축시키고 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물 (2 mg, 6% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
실시예 733
N-(1-(2-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
DCM (0.3 mL) 중 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (P163, 4 mg, 0.00865 mmol)의 용액에 3-메틸부탄산 (0.001mL, 0.013 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.009 mL, 0.052 mmol) 및 HATU (4.3mg, 0.0112 mmol)을 첨가했다. rt에서 밤새 교반한 후, 반응을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후, 수성물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5-95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (1.7 mg, 36%). MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
실시예 734
2-클로로-N-(1-(2-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
표제 화합물을, 3-메틸부탄산을 2-클로로-6-메틸벤조산으로 대체하여 실시예 733에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 615.2 (M+H).
표 X3에서의 화합물을, 3,6-디메틸피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 88에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 739
6-에톡시-4-(5-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 디옥산 (2 mL) 중 (3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)붕산 (중간체 P110, 190 mg, 0.61mmol) 및 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (225mg, 0.789mmol)에 XPhos (58 mg, 0.121 mmol), Pd2(dba)3 (3.3 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4 (2 M aq, 0.9 mL, 1.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 가열된 85 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응을 1:1 DCM:물 (30 mL)에서 분할했다. 상-분리 후, 수성물을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 14%).
단계 2: 6-에톡시-4-(5-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 디옥산 (0.44 mL) 중 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (30 mg, 0.087 mmol), 5-메톡시-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 (37 mg, 0.18mmol), Cs2CO3 (57 mg, 0.17 mmol), XPhos (4 mg, 0.0087 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4 mg, 0.0044 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 90 ℃에서 밤새 교반했다. rt로 냉각한 후, 반응을 1:1 DCM:물 (20 mL)에서 분할했다. 상-분리 후, 수성물을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 분취 TLC (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (1.4 mg, 3%). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
표 X4에서의 화합물을, 4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 적절한 피페리딘 중간체로 대체하여 실시예 706에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
표 X5에서의 화합물을, 4-벤질피페리딘-4-올을 적절한 피페리딘 중간체로 대체하여 실시예 325에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
표 X6을에서의 화합물을, 중간체 P80 (방법 A) 또는 중간체 P165 (방법 B)을 적절한 피페리딘 중간체와 반응시켜 실시예 415에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
실시예 763
4-(5-(4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (P166 76.0 mg, 0.213 mmol), 1-(5-클로로피라진-2-일)-4-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올 (R69, 65.6 mg, 0.193 mmol), 및 K3PO4 (123 mg, 0.580 mmol), 이어서 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 살포한 후, Pd2(dba)3 (8.85 mg, 0.00967 mmol) 및 XPhos (18.4 mg, 0.0387 mmol)을 도입했다. 반응을 N2로 추가 3분 동안 살포한 후, 그것을 밀봉하고 100 ℃로 3일 동안 가열하여 ~79% 전환율 (LCMS)에 도달했다. rt로 냉각한 후, 반응을 2% TFA를 갖는 60/40 ACN:H2O로 희석하고 Pall Acrodisc를 통해 여과하고 고체를 제거했다. 여과물을 농축시키고 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 40-60% ACN/H2O)로 정제했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고 MP-HCO3 수지를 통해 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 생성물을 황색 분말로서 얻었다 (2.0 mg, 1.9%). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
실시예 764
3-클로로-N-(1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (2.4 mL) 중 3-클로로피콜린산 (23 mg, 0.14 mmol) 및 HATU (37 mg, 0.097 mmol)의 혼합물에 DIEA (84 μL, 0.48 mmol)을 첨가했다. rt에서 30분 동안 교반 후, 1-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (중간체 P175, 29 mg, 0.078 mmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 포화 NH4Cl 및 DCM에서 분할했다. 상-분리 후, 유기층을 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (20 mg, 50%). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 765
4-(6-(4-(플루오로(페닐)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
CH3CN (2 mL) 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (115 mg, 0.325 mmol) 및 V2O3 (2.87 mg, 0.0192 mmol)의 용액에 4-(6-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 27, 95.3 mg, 0.192 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 냉동시키고, 공기로 퍼지했다. 혼합물을 RT로 느리게 가온시키고 밤새 교반했다. 반응을 H2O로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 농축시키고 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 H2O 중 20-80% ACN)로 정제했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 최소 양의 MeOH에 용해시키고, PL-HCO3 수지를 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 표제 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (4.2 mg, 4%). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 766
4-(5-(4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (1.5 mL) 중 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P168, 126 mg, 0.211mmol) 및 1-(5-클로로피라진-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 R70, 68 mg, 0.211mmol)에 XPhos (20 mg, 0.04 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011mmol) 및 K3PO4 (2 M aq, 0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 Ar로 살포하고 17시간 동안 90 ℃로 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응을 1:1 DCM/물 (30 mL)에서 분할했다. 상-분리 후, 유기층을 물 및 염수로 세정하고 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (1% TFA를 갖는 물 중 5 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (3.4 mg, 2.8%). MS (apci) m/z = 460.2 (M+H).
에서의 화합물을 표 X7을, 적절한 보로네이트 및 할라이드 중간체를 커플링하여 실시예 766에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
실시예 770
(R)-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드
단계 1: 4-(5-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 표제 화합물 (62.7 mg, 53%)을, 1-(5-클로로피라진-2-일)-4-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-올을 4-벤질-1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-아민 (중간체 R72)로 대체하여 실시예 766에서 기재된 것과 동일한 방법으로 제조했다. LCMS m/z = 440.2 (M+H).
단계 2: (R)-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드의 제조. DMA 중 D-글리세르산 헤미칼슘 염 (5.79 mg, 0.0396 mmol) 및 HATU의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (9.19 μl, 0.0528 mmol)을 첨가했다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 4-(5-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (11.6 mg, 0.0264 mmol)을 도입하고 반응을 60 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하고, 그 다음 농축시키고 분취 HPLC (5-95% MeCN/H2O/0.2%TFA)로 정제했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 그 다음 포화 NaHCO3 및 4:1 DCM/IPA에서 용해시켰다. 유기층을 분리하고 농축시켜 표제 생성물을 얻었다 (4 mg, 27%). MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
실시예 771
N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드
DCM (2.1 mL) 중 2,3,6-트리플루오로벤조산 (22 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (31 mg, 0.083 mmol)의 혼합물에 DIEA (72 μl, 0.41 mmol)을 첨가하고 30분 동안 rt에서 교반하고, 이어서 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P172; 25 mg, 0.041 mmol)을 한번에 첨가했다. 추가 2시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NH4Cl (2 mL)로 희석하고 상분리기 프릿에 통과시켰다. 유기 여과물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (17 mg, 77%). MS (apci) m/z = 536.1 (M+H).
표 X8에서의 화합물을, 2,3,6-트리플루오로벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 771에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 779
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-메틸벤즈아미드
15-mL 압력관에, 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P5; 15 mg, 0.056 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL)을 충전하여 현탁액을 형성하고, 이어서 물 (0.15 mL), Cs2CO3 (55 mg, 0.17 mmol) 및 2-클로로-6-메틸-N-(4-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 R49; 37 mg, 0.056 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 N2로 살포한 후, XPHOS (11 mg, 0.023 mmol) 및 Pd2dba3 (5.2 mg, 0.0056 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 5분 동안 N2로 살포한 후, 반응을 밀봉하고 80 ℃에서 17시간 동안 가열했다. RT로 냉각되면, 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 먼저 분취 HPLC (0.2% TFA를 갖는 5-95% MeCN/H2O), 이어서 실리카 크로마토그래피 (0-100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (2.1 mg, 7%). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
표 X9에서의 화합물을, 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴을 적절한 브로마이드 중간체로 대체하여 실시예 779에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
실시예 784
2-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤즈아미드
DCM (0.2 mL) 중 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P173; 10 mg, 0.020 mmol)의 현탁액에 2-클로로-5-플루오로벤조산 (4.2 mg, 0.024 mmol), DIEA (14 μl, 0.081 mmol) 및 HATU (12 mg, 0.030 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 2일 동안 교반하고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 농축했다. 조 물질을 분취 HPLC (0.1% TFA를 갖는 5-95% MeCN/H2O)로 정제했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (15 mL)로 세정하고, 건조키시고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 생성물을 얻었다 (1.2 mg, 10%). MS (apci) m/z = 578.2 (M+H).
표 X10에서의 화합물을, 2-클로로-5-플루오로벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 784에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 790
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DCM (2.5 mL) 중 3-클로로피콜린산 (24 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 DIEA (88 μL, 0.50 mmol)으로 처리하고, 그 다음 30분 동안 rt에서 교반한 후, tert-부틸 3-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P153; 27 mg, 0.050 mmol)을 한번에 첨가했다. 밤새 교반한 후, 반응을 포화 NH4Cl (aq) (2 mL)로 희석하고 상분리기 프릿에 통과시켰다. 여과물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 정량적 수율)을 얻었다. LCMS m/z = 676.2 (M+H).
단계 2: (R)-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(((4-(5-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (34 mg, 0.050 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 반응을 20분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 그것을 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 생성물 얻었다 (12 mg, 41%). MS (apci) m/z = 576.2 (M+H).
실시예 791
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
DCM (1.6 mL) 중 3-클로로피콜린산 (15 mg, 0.096 mmol) 및 HATU (24 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 DIEA (56 μl, 0.32 mmol)을 첨가하고, 그 다음 30분 동안 교반한 후, 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P174; 20 mg, 0.032 mmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 1시간 동안 rt에서, 그 다음 포화 NH4Cl (aq) (2 mL)로 희석하고 상분리기 프릿에 통과시켰다. 유기 여과물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (14 mg, 87%). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
표 X11에서의 화합물을, 3-클로로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 791에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 797
(R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
단계 1: tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조. 표제 화합물 (30 mg, 67%)을, 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)을 tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P176)로 대체하여 실시예 791에서 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS m/z = 688.2 (M+H).
단계 2: (R)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (30.2 mg, 0.044 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 첨가하고, 그 다음 2시간 동안 rt에서 교반하고 그 다음 농축시키고 4:1 DCM/IPA에 재용해시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물 (21.5 mg, 83% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 588.3 (M+H).
표 X12에서의 화합물을, 단계 1에서 3-클로로피콜린산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 797에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 800
(S)-3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(모폴린-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
표제 화합물 (50 mg, 74%)을, tert-부틸 (R)-2-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트를 tert-부틸 (S)-2-(((4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 177)로 대체하여 실시예 797에서 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS m/z = 688.2 (M+H).
실시예 801
(S)-4-(6-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트의 제조. DMSO (1.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 50.7 mg, 0.180 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트 (54.0 mg, 0.269 mmol)의 용액을 DIEA (0.157 mL, 0.898 mmol)으로 처리하고 115 ℃에서 밤새 교반했다. rt로 냉각한 후, 반응을 H2O로 희석하고 여과했다. 고체를 물로 린스하고, 그 다음 진공 하에서 건조시켜서 표제 생성물을 밝은 황갈색 고체로서 얻었다 (83 mg, 99% 수율). LCMS m/z = 463.2 (M+H).
단계 2: (S)-4-(6-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트 (83 mg, 0.18 mmol)의 용액을 농축 HCl (0.029 mL, 0.36 mmol)으로 처리하고 rt에서 밤새 교반했다. 반응을 농축하고, 그 다음 4:1 DCM/IPA에서 용해시키고 포화 NaHCO3로 유리 염기화했다. 유기층을 상-분리기 프릿에 통과시키고 농축시켜 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (8.9 mg, 13%). MS (apci) m/z = 363.2 (M+H).
실시예 802
(R)-4-(6-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (12 mg, 18%)을, 단계 1에서 tert-부틸 (R)-(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트를 tert-부틸 (S)-(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트로 대체하여 실시예 801에서 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS m/z = 363.2 (M+H).
실시예 803
(S)-3-클로로-N-((1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)피콜린아미드
표제 화합물 (32.6 mg, 71%)을, 4-(5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)을 (S)-4-(6-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 801)로 대체하여 실시예 791에서 기재된 절차에 따라 제조했다. LCMS m/z = 502.2 (M+H).
표 X13에서의 화합물을, 적절한 아민 중간체 상응하는 카복실산을 커플링하여 실시예 803에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
실시예 807
N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드
단계 1: 4-(6-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-벤질피페리딘-1-카복실레이트 (220 mg, 0.758 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)으로 처리하고, rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 DMA (3.8 mL)에서 재-용해시키고, 이어서 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 214 mg, 0.758 mmol) 및 K2CO3 (524 mg, 3.79 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 그것을 RT로 냉각시키고 물로 희석했다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-100% DCM/10%MeOH/1%NH4OH)로 정제하여 표제 화합물 (261 mg, 76%)을 얻었다. LCMS m/z = 453.2 (M+H).
단계 2: N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드의 제조. DCM (0.66 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-벤질피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (30 mg, 0.0663 mmol)의 용액에 2-하이드록시아세트산 (5.55 mg, 0.0729 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (23.1 μl, 0.133 mmol), 및 HATU (30.2 mg, 0.0795 mmol)을 첨가하고, 그 다음 rt에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/H2O/0.2% TFA)으로 직접 처리했다. 조합된 상기 생성물을 함유하는 분획을 4:1 DCM/IPA 및 포화 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후 유기층을 농축시켜 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (7.2 mg, 21%). MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
표 X14에서의 화합물을, 2-하이드록시아세트산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 807의 단계 2에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 815
(2S,3R)-2-아미노-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-하이드록시부탄아미드
표제 화합물을, 2-하이드록시아세트산을 N-Fmoc-보호된 산 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-L-트레오닌으로 대체하여 실시예 807의 단계 2에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. N-보호된 조 생성물을 1:1 모폴린:DCM으로 처리하여 보호 기를 제거하여, 그 다음 농축시키고 실시예 807에 기재된 절차에 따라 정제하여 최종 생성물을 고체로서 얻었다 (13.8 mg, 28%). MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
실시예 816
(S)-2-아미노-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
표제 화합물 (3 mg, 8%)을, (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-L-트레오닌을 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-L-발린로 대체하여 실시예 815에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 552.3 (M+H).
실시예 817
(2S,3S)-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드
표제 화합물을, 2-하이드록시아세트산을 N-Boc-보호된 산 (2S,3S)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복실산으로 대체하여 실시예 807의 단계 2에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. N-보호된 생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc) 후에 단리했다. 단리된 생성물을 0 ℃에서 1:1 DCM:TFA에 용해시키고, 그 다음 24시간에 걸쳐 RT로 느리게 가온되도록 했다. 용매의 제거 후, 조 물질을 제2 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 1% NH4OH를 갖는 0-100% 1:9 MeOH:DCM)로 처리하여 표제 생성물을 고체로서 얻었다 (33 mg, 36%). MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).
실시예 818
(2S,3S)-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1-에틸-3-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드
DCM (0.13 mL) 중 (2S,3S)-N-(4-벤질-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드 (실시예 817, 15 mg, 0.0265 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (11.2 mg, 0.0530 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.769 μL, 0.0265 mmol)으로 처리하고, 그 다음 rt에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 희석하고 포화 NaHCO3 (aq)로 세정했다. 상 분리 후, 유기층을 농축시켜 표제 생성물 (11 mg, 72%)을 얻었다. MS (apci) m/z = 594.3 (M+H).
실시예 819
(R)-N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드
표제 생성물 (21.6 mg, 18%)을, 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아세트산을 D(+)-글리세르산 헤미칼슘 염으로 대체하여 실시예 626의 단계 1에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 542.2 (M+H).
약어
<110> Array BioPharma, Inc.
<120> SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE
INHIBITORS
<130> 40449-0063WO1
<150> 62/406,275
<151> 2016-10-10
<150> 62/447,849
<151> 2017-01-18
<150> 62/491,180
<151> 2017-04-27
<150> 62/531,690
<151> 2017-07-12
<150> 62/566,030
<151> 2017-09-29
<160> 1
<170> KoPatentIn version 3.0
<210> 1
<211> 1114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser
20 25 30
Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro
50 55 60
Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu
65 70 75 80
His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr
85 90 95
Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg
100 105 110
Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser
115 120 125
Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg
130 135 140
Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu
145 150 155 160
Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile
165 170 175
Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu
195 200 205
Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser
210 215 220
Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val
225 230 235 240
Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val
245 250 255
Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe
260 265 270
Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys
275 280 285
Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val
290 295 300
Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro
305 310 315 320
Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn
325 330 335
Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His
340 345 350
Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg
355 360 365
Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro
370 375 380
Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val
385 390 395 400
Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala
405 410 415
Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala
420 425 430
Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn
435 440 445
Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile
450 455 460
Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu
465 470 475 480
Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala
485 490 495
Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu
500 505 510
Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys
515 520 525
Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg
530 535 540
Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro
545 550 555 560
Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln
565 570 575
Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly
580 585 590
Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr
595 600 605
Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp
610 615 620
Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala
625 630 635 640
Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys
645 650 655
Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala
660 665 670
Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val
690 695 700
Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro
705 710 715 720
Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly
725 730 735
Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr
740 745 750
Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu
755 760 765
Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His
770 775 780
Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu
785 790 795 800
Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu
805 810 815
Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser
820 825 830
Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met
835 840 845
Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr
850 855 860
Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
865 870 875 880
Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser
885 890 895
Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg
900 905 910
Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr
915 920 925
Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
930 935 940
Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu
945 950 955 960
Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys
965 970 975
Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro
980 985 990
Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met
995 1000 1005
Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro Ser
1010 1015 1020
Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr Pro Leu
1025 1030 1035 1040
Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro Ser Thr Trp
1045 1050 1055
Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Met Ser Asp Pro Asn Trp Pro Gly Glu
1060 1065 1070
Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr Asn Thr Gly Phe Pro
1075 1080 1085
Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn Trp Met Leu Ser Pro Ser
1090 1095 1100
Ala Ala Lys Leu Met Asp Thr Phe Asp Ser
1105 1110
Claims (143)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CCH3, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
B는,
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서 R1 및 R2는 H, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬- (여기서 hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨);
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-,
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서 R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨),
(l) (R1R2N)C(=O)- (여기서 R1 및 R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택됨), 또는
(m) hetCycaC(=O)C1-C6 알킬-이고;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬, 할로겐, (C1-C6 알킬)C(=O)-, C1-C6 알콕시, 옥소, 및 (C1-C6 알콕시)C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이고;
고리 D는,
(i) 질소인 하나의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 단환형 4-7 원 복소환형 고리이고,
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고;
Rb는
(a) 하이드록시,
(c) hetCycbCH2- (여기서 hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, 그리고 hetCycb는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨),
(e) RcRdN- 또는
(f) RcRdNCH2-이고;
Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;
n은 0, 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
E는,
(d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(e) hetAr2C1-C6 알킬-,
(g) Ar1O-,
(h) hetAr2O-,
(l) Ar1C(=O)NRg- (여기서 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
(m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서 p는 0 또는 1임)이고;
Ar1은 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)SO2-, ReRfN- 및 (ReRfN)C1-C6 알킬- (여기서 각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨) 및 하이드록시C1-C6 알콕시-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. - 청구항 1에 있어서, 각각의 Ra는 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 2에 있어서, D는 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 고리 D의 부착점을 나타낸다. - 청구항 1에 있어서, Rb는 (a) 하이드록시, (c) hetCycbCH2- (여기서 hetCycb는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고, 그리고 hetCycb는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환됨), (e) RcRdN- 또는 (f) RcRdNCH2-이고; Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 4에 있어서, D는 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타낸다. - 청구항 5에 있어서, E는 (d) Ar1C1-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (e) hetAr2C1-C6 알킬-, (g) Ar1O-, (h) hetAr2O-, (l) Ar1C(=O)NRg- (여기서 Rg는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는 (m) hetAr2C(=O)NRg(CH2)p- (여기서 p는 0 또는 1임)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, B는 1-3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, A는 CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 청구항 1 내지 6, 10 및 11 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암 또는 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 6, 10 및 11 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 제조된, 암을 치료하기 위한 약제.
- 청구항 13에 있어서, 암은 RET-연관된 암인, 약제.
- 청구항 14에 있어서, 상기 RET-연관된 암은 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 RET 유전자에서 1개 이상의 점 돌연변이에 의해 야기된 상기 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서 조절장애를 가지고 있는 암인, 약제.
- 청구항 14에 있어서, 상기 RET-연관된 암은 폐암, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B(각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제.
- 청구항 13에 있어서, 상기 약제는 경구 투여를 위해 제형화되는, 약제.
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| KR20210070286A (ko) * | 2018-09-30 | 2021-06-14 | 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 | 치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용 |
| WO2020094084A1 (zh) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为ret抑制剂的三并环衍生物 |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| WO2020114487A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US20220119382A1 (en) * | 2018-12-07 | 2022-04-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
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| CN111808077B (zh) | 2019-04-12 | 2023-05-02 | 浙江海正药业股份有限公司 | 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途 |
| US20220259201A1 (en) * | 2019-05-14 | 2022-08-18 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Inhibitor containing bicyclic derivative, preparation method therefor and use thereof |
| EP3980425A1 (en) * | 2019-06-10 | 2022-04-13 | JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof |
| WO2021043209A1 (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
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| WO2021057963A1 (zh) * | 2019-09-29 | 2021-04-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
| CN112778337B (zh) * | 2019-11-08 | 2023-09-26 | 杭州邦顺制药有限公司 | 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物 |
| US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| US20230095530A1 (en) * | 2019-12-27 | 2023-03-30 | TYK Medicines, Inc | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof |
| CN113121524B (zh) | 2019-12-31 | 2023-04-25 | 南京创济生物医药有限公司 | 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用 |
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| CN111269229B (zh) * | 2020-03-27 | 2021-02-12 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | 一种治疗癌症的化合物 |
| CN113527292A (zh) * | 2020-04-13 | 2021-10-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
| CN113527290A (zh) * | 2020-04-13 | 2021-10-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
| CN113527291A (zh) * | 2020-04-13 | 2021-10-22 | 广东东阳光药业有限公司 | Ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
| TW202144348A (zh) * | 2020-04-22 | 2021-12-01 | 大陸商深圳晶泰科技有限公司 | 一種吡唑并[1,5-a]吡啶類衍生物及其製備方法，組合物以及用途 |
| CN113620944A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 新型的ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
| CN113683610A (zh) * | 2020-05-18 | 2021-11-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
| KR20230015944A (ko) * | 2020-05-20 | 2023-01-31 | 티와이케이 메디슨즈, 인코포레이티드 | Ret 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도 |
| EP4245757A1 (en) * | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Crystal form of free base of inhibitor containing bicyclic ring derivative and preparation method and application of crystal form |
| AU2022463015A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-09 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues |
| WO2024006841A2 (en) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Knowledge Pharmaceuticals Inc. | Compositions for weight loss and cancer treatment |
| WO2024027690A1 (zh) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种二并环类抑制剂的中间体及其制备方法 |
| WO2024030968A1 (en) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120277247A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Christel Jeanne Marie Menet | Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
| WO2013102059A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine and pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| WO2015175788A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Array Biopharma Inc. | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor |
| WO2016141169A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling for cancer |
Family Cites Families (260)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US6677135B1 (en) | 1996-05-08 | 2004-01-13 | Biogen, Inc. | Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth |
| ES2270465T3 (es) | 1996-05-08 | 2007-04-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Ligando 3 ret para estimular el crecimiento neural y renal. |
| US6682921B1 (en) | 1996-08-21 | 2004-01-27 | New York University | Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| WO2001016169A2 (en) | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Biogen, Inc. | RET LIGAND 5 (Retl5) FROM HUMAN AND MOUSE |
| FI20000403A0 (fi) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | Hannu Sariola | GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi |
| KR100823764B1 (ko) | 2000-06-22 | 2008-04-21 | 제넨테크, 인크. | 아고니스트 안티-티알케이-씨 모노클로날 항체 |
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| EP1526854A1 (en) | 2002-07-24 | 2005-05-04 | University Of Cincinnati | 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n- 4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl -benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases |
| US7514446B2 (en) | 2003-02-20 | 2009-04-07 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
| US20090143399A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-04 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
| US7169918B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| RU2006121646A (ru) | 2003-11-21 | 2008-01-10 | Новартис АГ (CH) | Производные 1h-имидазохинолина в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| TW200529849A (en) | 2003-11-28 | 2005-09-16 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| PL1696920T3 (pl) | 2003-12-19 | 2015-03-31 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret |
| GB0330042D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them |
| GB0330043D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
| US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
| AR049769A1 (es) | 2004-01-22 | 2006-09-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina |
| WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200615268A (en) | 2004-08-02 | 2006-05-16 | Osi Pharm Inc | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| US7855205B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
| SI2213652T1 (sl) | 2004-12-17 | 2015-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Derivati stilbena in njihova uporaba za vezavo in prikaz amiloidnih plakov |
| DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
| GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2006089298A2 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Attenuon, Llc | Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines |
| GB0507575D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1874731A4 (en) | 2005-04-15 | 2009-08-05 | Cylene Pharmaceuticals Inc | CHINOBENZOXAZINANALOGA AND METHOD FOR THE APPLICATION |
| KR20080015409A (ko) | 2005-05-16 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체 |
| US20100047777A1 (en) | 2005-05-26 | 2010-02-25 | The Johns Hopkins University | Methods for identifying mutations in coding and non-coding dna |
| JP2008542382A (ja) | 2005-05-31 | 2008-11-27 | ザ ファール ファミリー トラスト （デイティド ９ ジュライ １９９６） | 癌および他の疾患の処置用プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ビアリール複素環誘導体 |
| US7541367B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-06-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders |
| ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
| BRPI0611863B1 (pt) | 2005-06-22 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo |
| GB0515026D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1919979E (pt) | 2005-08-25 | 2014-03-07 | Creabilis Therapeutics Spa | Polímeros conjugados de k-252a e seus derivados |
| CA2628474A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators |
| EP1785420A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-16 | 4Sc Ag | Thiazole analogues and uses thereof |
| US20070149523A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-06-28 | Jan Ehlert | Thiazole Analogues and Uses Thereof |
| WO2007057397A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
| GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2008127263A (ru) | 2005-12-08 | 2010-01-20 | Новартис АГ (CH) | ПИРАЗОЛ [1,5-a] ПИРИДИН-3-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ EphB-И VEGFR2-КИНАЗЫ |
| EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| EP1978958A4 (en) | 2006-01-24 | 2009-12-02 | Merck & Co Inc | INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET |
| BRPI0707312B1 (pt) | 2006-01-27 | 2022-06-07 | Shanghai Hengrui Pharmacetical Co., Ltd | Inibidores de pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona 2-indolinona proteína cinase, seu uso e seu processo de fabricação, intermediário e seus processos de fabricação, composição farmacêutica e seu uso |
| AU2007227602A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma |
| CA2646437C (en) | 2006-03-17 | 2016-05-17 | Ambit Biosciences Corporation | Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease |
| ZA200808966B (en) | 2006-03-27 | 2010-03-31 | Nerviano Medical Sciences Srl | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
| JP2009537520A (ja) | 2006-05-15 | 2009-10-29 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｆｇｆ受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法 |
| RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| US8063225B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-11-22 | Chembridge Corporation | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders |
| WO2008031551A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Non-neuroendocrine cancer therapy |
| CN101553482B (zh) | 2006-09-15 | 2013-11-20 | 艾科睿制药公司 | 激酶抑制剂化合物 |
| US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| EP1918291A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-07 | Novartis AG | 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators |
| AU2007321719B2 (en) | 2006-11-15 | 2013-11-21 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Inhibitors of kinase activity |
| EP2125808A2 (en) * | 2006-12-15 | 2009-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-h-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
| AU2007336811A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
| WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
| US8741849B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-06-03 | Purdue Research Foundation | Kinase inhibitors and uses thereof |
| US20080199426A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-08-21 | Sukhatme Vikas P | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders |
| CA2675979A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Bayer Healthcare Llc | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents |
| US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
| US20110189167A1 (en) | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
| EP2152688A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
| WO2008138184A1 (fr) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. | Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases |
| US20090012045A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Cell Proliferative Disorders |
| KR20100031639A (ko) | 2007-07-09 | 2010-03-23 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 질환의 치료용 삼중 치환된 피리미딘 유도체 |
| WO2009012262A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | The Regents Of The University Of California | Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them |
| BRPI0814423B1 (pt) | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| AU2008279776B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
| PL2176231T3 (pl) | 2007-07-20 | 2017-04-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy |
| WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
| EP2025678A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-18 | Oncalis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase |
| WO2009042646A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Curis, Inc. | Anti-proliferative agents |
| JP2011501760A (ja) | 2007-10-23 | 2011-01-13 | ノバルティス アーゲー | 呼吸器疾患の処置のためのｔｒｋｂ抗体の使用 |
| US8598172B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-12-03 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| CN101459004B (zh) | 2007-12-14 | 2011-02-09 | 深圳富泰宏精密工业有限公司 | 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法 |
| CN102015769B (zh) | 2008-01-17 | 2014-12-10 | Irm责任有限公司 | 改进的抗-trkb抗体 |
| US20090227556A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives |
| TW200942537A (en) | 2008-02-01 | 2009-10-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| US20090209496A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | David Chaplin | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
| AU2009226153B2 (en) | 2008-03-19 | 2014-02-20 | Chembridge Corporation | Novel tyrosine kinase inhibitors |
| US8822500B2 (en) | 2008-03-19 | 2014-09-02 | Chembridge Corporation | Tyrosine kinase inhibitors |
| US8207165B2 (en) | 2008-03-28 | 2012-06-26 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
| US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| UA103478C2 (ru) | 2008-05-23 | 2013-10-25 | Новартіс Аг | Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы |
| JP5767965B2 (ja) | 2008-06-10 | 2015-08-26 | プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． | キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症 |
| WO2009155527A2 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors |
| CA2730190A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Queen's University At Kingston | Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer |
| JO3041B1 (ar) * | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
| JP5677296B2 (ja) | 2008-07-29 | 2015-02-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | グリオーマの治療のためのｃｄｋ阻害剤の使用 |
| CN102100126B (zh) | 2008-09-01 | 2014-04-16 | 夏普株式会社 | 有机电致发光面板、有机电致发光显示器、有机电致发光照明装置和它们的制造方法 |
| WO2010028254A2 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Auspek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases |
| EP2161271A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-10 | Università Degli Studi Di Milano - Bicocca | Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl |
| US8394802B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-03-12 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one derivatives for the modulation of the activity of protein kinases |
| CN103965200B (zh) | 2008-09-22 | 2016-06-08 | 阵列生物制药公司 | 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物 |
| WO2010036629A2 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | National Health Research Institutes | Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| LT3372605T (lt) | 2008-10-22 | 2022-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai |
| EP2358725A1 (en) | 2008-11-06 | 2011-08-24 | Ambit Biosciences Corporation | Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase |
| WO2010058006A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma |
| KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
| JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
| BRPI1009315B8 (pt) * | 2009-03-18 | 2021-05-25 | Resverlogix Corp | composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas |
| WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
| TWI410418B (zh) | 2009-04-29 | 2013-10-01 | Ind Tech Res Inst | 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法 |
| KR101614572B1 (ko) | 2009-05-08 | 2016-04-21 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물 |
| JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
| WO2010145998A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| KR101256018B1 (ko) | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
| FR2951172B1 (fr) | 2009-10-13 | 2014-09-26 | Pf Medicament | Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux |
| KR101147550B1 (ko) | 2009-10-22 | 2012-05-17 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| KR101116756B1 (ko) | 2009-10-27 | 2012-03-13 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물 |
| WO2011053861A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Genosco | Kinase inhibitors |
| EA024729B1 (ru) | 2009-11-13 | 2016-10-31 | Джиноско | Киназные ингибиторы |
| KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
| ES2636262T3 (es) | 2010-01-29 | 2017-10-05 | Hanmi Science Co., Ltd. | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora en las proteínas cinasas |
| WO2011092120A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators |
| WO2011101408A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for preventing cancer metastasis |
| TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| KR102132405B1 (ko) | 2010-05-20 | 2020-07-09 | 어레이 바이오파마 인크. | Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물 |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| WO2012047017A2 (ko) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | 크리스탈지노믹스(주) | 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
| JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
| JP5925808B2 (ja) | 2011-01-26 | 2016-05-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
| EP2668190B1 (en) | 2011-01-26 | 2016-08-17 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| CN102093421B (zh) | 2011-01-28 | 2014-07-02 | 北京康辰药业有限公司 | 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| MA34948B1 (fr) | 2011-02-07 | 2014-03-01 | Plexxikon Inc | Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications |
| US9199979B2 (en) | 2011-02-24 | 2015-12-01 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors |
| JP5959541B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | ノバルティス アーゲー | Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン |
| WO2012135631A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arrien Pharmaeuticals Llc | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
| BR112013025387B1 (pt) | 2011-04-01 | 2021-07-27 | University Of Utah Research Foundation | Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos |
| US9284298B2 (en) | 2011-04-11 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| RU2621732C2 (ru) | 2011-04-19 | 2017-06-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы |
| HUE031166T2 (hu) | 2011-05-12 | 2017-07-28 | Nerviano Medical Sciences Srl | Kináz inhibitorként aktív szubsztituált indazolok |
| BR112013029201B1 (pt) | 2011-05-13 | 2022-08-09 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas |
| RU2477723C2 (ru) | 2011-06-16 | 2013-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
| CN102827073A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
| WO2013016720A2 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Gerinda Therapeutics, Inc. | Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| EP2736514B1 (en) | 2011-07-28 | 2017-10-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
| JP6032616B2 (ja) | 2011-08-04 | 2016-11-30 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | Ｋｉｆ５ｂ遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子、並びに該融合遺伝子を標的としたがん治療の有効性を判定する方法 |
| AU2012298884B2 (en) | 2011-08-23 | 2017-11-16 | Foundation Medicine, Inc. | Novel KIF5B-RET fusion molecules and uses thereof |
| AU2012341028C1 (en) | 2011-09-02 | 2017-10-19 | Mount Sinai School Of Medicine | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof |
| WO2013036232A2 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| CN102408411B (zh) | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| WO2013042137A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors |
| EP2788351B1 (en) | 2011-10-07 | 2017-06-28 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
| EP2788350B1 (en) | 2011-10-07 | 2017-12-06 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
| EP2779833A4 (en) | 2011-11-14 | 2015-03-18 | Tesaro Inc | MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES |
| TW201335372A (zh) | 2011-11-30 | 2013-09-01 | Nat Cancer Ct | 誘導惡性幹細胞 |
| PE20141404A1 (es) | 2011-12-30 | 2014-10-28 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora por las quinasas de las proteinas |
| JP2015109806A (ja) | 2012-03-22 | 2015-06-18 | アステラス製薬株式会社 | 新規ｒｅｔ融合体の検出法 |
| JP6160613B2 (ja) | 2012-04-26 | 2017-07-12 | 小野薬品工業株式会社 | Ｔｒｋ阻害化合物 |
| WO2013170159A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds |
| NZ703124A (en) | 2012-05-23 | 2016-07-29 | Nerviano Medical Sciences Srl | Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物 |
| KR102163776B1 (ko) | 2012-07-11 | 2020-10-12 | 블루프린트 메디신즈 코포레이션 | 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제 |
| WO2014011187A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Otis Elevator Company | Belt including fibers |
| CN104619841A (zh) | 2012-07-26 | 2015-05-13 | 日本国立癌症研究中心 | Cep55基因与ret基因的融合基因 |
| EP2880025B1 (en) | 2012-08-02 | 2018-12-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrroles active as kinases inhibitors |
| ES2726605T3 (es) | 2012-09-07 | 2019-10-08 | Exelixis Inc | Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón |
| WO2014050781A1 (ja) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | 中外製薬株式会社 | Ｒｅｔ阻害剤 |
| WO2014072220A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| JP6262246B2 (ja) | 2012-11-12 | 2018-01-17 | イグニタ、インク． | ベンダムスチン誘導体およびこれを使用する方法 |
| WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| UA116455C2 (uk) | 2012-11-13 | 2018-03-26 | Еррей Біофарма Інк. | Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka |
| RU2664541C2 (ru) | 2012-11-13 | 2018-08-20 | Эррэй Биофарма Инк. | Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли |
| US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| BR112015002626A2 (pt) | 2012-11-29 | 2017-09-26 | Yeda Res & Dev | métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa |
| WO2014086284A1 (zh) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | 上海医药集团股份有限公司 | 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途 |
| FR3000492B1 (fr) | 2012-12-28 | 2015-09-11 | Oribase Pharma | Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases |
| DK2940014T3 (en) | 2012-12-28 | 2018-12-10 | Crystalgenomics Inc | 2,3-DIHYDRO-ISOINDOL-1-ON DERIVATIVE AS BTK KINase INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME |
| FR3000493A1 (fr) | 2012-12-28 | 2014-07-04 | Oribase Pharma | Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases |
| FR3000494B1 (fr) | 2012-12-28 | 2015-08-21 | Oribase Pharma | Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases |
| SG11201506514QA (en) | 2013-02-19 | 2015-09-29 | Ono Pharmaceutical Co | Trk-INHIBITING COMPOUND |
| WO2014160524A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites |
| WO2014160521A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
| MA38394B1 (fr) | 2013-03-15 | 2018-04-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret) |
| TW201524958A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | 用作轉染期間重排抑制劑之新穎化合物 |
| ES2646019T3 (es) | 2013-05-14 | 2017-12-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa |
| SG11201509338QA (en) | 2013-05-30 | 2015-12-30 | Plexxikon Inc | Compounds for kinase modulation, and indications therefor |
| US10407509B2 (en) | 2013-07-30 | 2019-09-10 | Blueprint Medicines Corporation | NTRK2 fusions |
| WO2015017528A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3c2g fusions |
| US20150057335A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | National Cancer Center | Novel fusion genes identified in lung cancer |
| WO2015031613A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Ambit Biosciences Corporation | Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof |
| AU2013402175B2 (en) * | 2013-09-30 | 2017-09-07 | Handok Inc. | Novel triazolopyrazine derivative and use thereof |
| US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| DK3057969T3 (en) | 2013-10-17 | 2018-09-24 | Blueprint Medicines Corp | COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT |
| JP6458023B2 (ja) | 2013-10-25 | 2019-01-23 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
| GB201321146D0 (en) | 2013-11-29 | 2014-01-15 | Cancer Rec Tech Ltd | Quinazoline compounds |
| EP3076966A2 (en) | 2013-12-02 | 2016-10-12 | BerGenBio AS | Use of kinase inhibitors |
| WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
| MY193524A (en) | 2014-01-24 | 2022-10-18 | Turning Point Therapeutics Inc | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
| BR112016018450A2 (pt) | 2014-02-14 | 2018-09-18 | Exelixis Inc | formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso |
| TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子 |
| EP3132056B1 (en) | 2014-04-18 | 2021-11-24 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3ca fusions |
| EP3132054B1 (en) | 2014-04-18 | 2021-06-30 | Blueprint Medicines Corporation | Met fusions |
| US10378063B2 (en) | 2014-06-10 | 2019-08-13 | Blueprint Medicines Corporation | RAF1 fusions |
| WO2015191667A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Blueprint Medicines Corporation | Pkn1 fusions |
| WO2016011144A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Blueprint Medicines Corporation | Tert fusions |
| US10370724B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | PRKC fusions |
| HUE046008T2 (hu) | 2014-07-17 | 2020-02-28 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | I-(5-terc-butil)-izoxazol-3-il)-3-(4-((feniI)-etinil)-fenil)-kabamid származékok, valamint az ezekkel rokon vegyületek FLT-3 inhibitorokként rák kezelésére |
| US10370725B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | FGR fusions |
| WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| CN110655502A (zh) | 2014-08-18 | 2020-01-07 | 小野药品工业株式会社 | 抑制Trk的化合物的酸加成盐 |
| CN107148418A (zh) | 2014-09-08 | 2017-09-08 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型 |
| PE20170705A1 (es) | 2014-09-10 | 2017-05-21 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos como inhibidores de ret (reorganizado durante la transfeccion) |
| AU2015316438B2 (en) | 2014-09-10 | 2018-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds as Rearranged during Transfection (RET) inhibitors |
| TWI538914B (zh) | 2014-10-03 | 2016-06-21 | 國立交通大學 | 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途 |
| JP6421241B2 (ja) | 2014-11-14 | 2018-11-07 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | タンパク質キナーゼ阻害剤としての６−アミノ−７−ビシクロ−７−デアザ−プリン誘導体 |
| RS64122B1 (sr) | 2014-11-16 | 2023-05-31 | Array Biopharma Inc | Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata |
| EP3221700B1 (en) | 2014-11-18 | 2022-06-22 | Blueprint Medicines Corporation | Prkacb fusions |
| EP3233840B1 (en) | 2014-12-16 | 2018-11-21 | Eudendron S.r.l. | Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases |
| WO2016127074A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors |
| KR101675984B1 (ko) | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
| CN108137593B (zh) | 2015-04-21 | 2021-01-05 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 蛋白激酶抑制剂的制备和用途 |
| GB201512365D0 (en) | 2015-07-15 | 2015-08-19 | King S College London | Novel therapy |
| LT3322706T (lt) | 2015-07-16 | 2021-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Pakeistieji pirazolo[1,5-a]piridino junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai |
| EP3120851A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-25 | Pangaea Biotech S.L. | 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers |
| KR101766194B1 (ko) | 2015-08-07 | 2017-08-10 | 한국과학기술연구원 | RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 |
| US10550124B2 (en) | 2015-08-13 | 2020-02-04 | San Diego State University Foundation | Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity |
| MA41559A (fr) | 2015-09-08 | 2017-12-26 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci |
| WO2017049462A1 (zh) | 2015-09-22 | 2017-03-30 | 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 | 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途 |
| CN105255927B (zh) | 2015-09-30 | 2018-07-27 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种kiaa1217-ret融合基因 |
| CA3003721C (en) | 2015-11-02 | 2024-02-06 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of ret to treat cancer |
| JP2018537980A (ja) | 2015-12-08 | 2018-12-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌治療のための非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）および甲状腺癌患者を選択するためのバイオマーカーとしてｒｅｔ融合遺伝子を使用する方法 |
| WO2017122815A1 (ja) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
| TWI620748B (zh) | 2016-02-05 | 2018-04-11 | National Health Research Institutes | 氨基噻唑化合物及其用途 |
| IL261107B2 (en) | 2016-02-23 | 2023-11-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | A novel compressed pyrimidine compound or a salt thereof |
| WO2017145050A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer |
| AR107912A1 (es) | 2016-03-17 | 2018-06-28 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de ret |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| RS62322B1 (sr) | 2016-04-15 | 2021-10-29 | Cancer Research Tech Ltd | Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
| WO2017178845A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
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-
2020
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120277247A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Christel Jeanne Marie Menet | Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
| WO2013102059A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine and pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| WO2015175788A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Array Biopharma Inc. | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor |
| WO2016141169A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling for cancer |
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