KR102290815B1 - 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.

Description

피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염
본 발명은, 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 특히 사이클린 의존성 키나아제 4 및/또는 사이클린 의존성 키나아제 6 (이하, 「CDK4/6」이라고도 한다.) 의 저해 활성을 갖고, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
세포 증식은 다양한 자극에 응답하여 일어나고, 세포가 증가하여 분열하는 프로세스이다.
암을 비롯한 세포의 과잉 증식에 의해 야기되는 병태는, 예를 들어 세포 주기의 진행을 직접 또는 간접적으로 조절하는 유전자나 단백질에 이상이 발생한 결과, 세포가 제어 불능에 빠지고, 과잉으로 세포 주기가 진행되는 것을 특징으로 하고 있다. 따라서, 세포 주기를 제어함으로써, 세포의 과잉 증식을 조절하는 물질은, 제어 불능 또는 바람직하지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 다양한 병태의 처치에 사용할 수 있다.
세포 주기의 진행은, 각 주기의 단계 이행이 고도로 제어되고 있고, 다중의 체크 포인트가 준비되어 있는 복잡한 프로세스이다.
사이클린 의존성 키나아제 및 관련의 세린/스레오닌 단백 키나아제는, 세포의 분열과 증식의 조절에 있어서 필수의 기능을 하는 중요한 세포 내 효소이다. 사이클린 의존성 키나아제의 촉매 단위는, 사이클린으로서 알려진 조절 서브유닛에 의해 활성화되는 것이 알려져 있고, 포유류에 있어서도 복수의 사이클린이 동정되어 있다 (비특허문헌 1).
망막아세포종 단백질 (Rb) 은, 세포 주기에 있어서의 G1 기로부터 S 기로의 천이를 위한 체크 포인트 단백질이다. Rb 는 E2F 전사 인자의 패밀리와 관련되고, 적절한 성장 자극의 비존재하에서는 그들의 활성을 방해한다 (비특허문헌 2 및 3). 유계 분열 촉진 물질 자극을 받아, 세포는, CDK4/6 의 활성화 인자인 사이클린 D 를 새롭게 합성함으로써 S 기에 들어가기 시작한다. 일단 사이클린 D 가 결합한 CDK4/6 은, 인산화에 의해 Rb 단백질을 비활성화한다. Rb 의 인산화는, S 기에 필요한 유전자의 전사를 지시하기 위해서 E2F 를 방출한다. Rb 의 완전한 비활성화는 사이클린 D-CDK4/6 및 사이클린 E-CDK2 의 양방의 인산화를 필요로 한다. Rb 의 특정 부위에서의 CDK4/6 에 의한 인산화는, 사이클린 E-CDK2 인산화의 필수 조건인 것이 나타나 있다 (비특허문헌 4). 따라서, 사이클린 D-CDK4/6 은 G1 기 내지 S 기를 제어하는 중요 효소 복합체이다.
CDK2 는 사이클린 E 외에, 사이클린 A 와도 복합체를 형성하는 것이 알려져 있고, S 기 이후의 과정에서도 기능하고, DNA 의 복제에도 관여한다. CDK2 를 저해한 경우, 유전 독성의 발현을 상정하고 있다는 보고도 존재하고 있다 (비특허문헌 5).
사이클린 D 가, CDK4/6 의 활성을 정 (正) 으로 제어하는 분자 기구인 것에 대비하여, INK4a 유전자에 의해 코드화되어 있는 p16 은, CDK4/6 의 활성을 선택적으로 부 (負) 로 제어하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 6).
CDK 저해제는, 암, 심혈관장애, 신장병, 특정 감염증 및 자기면역질환을 포함하는 이상 세포 증식이 원인인, 다양한 질환을 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 그것으로 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료에도 유효한 것이 기대된다. 이와 같은 증례에 있어서, CDK 저해를 개재한 세포 주기, 세포 증식 억제가 유효한 것은 이하와 같은 기술적 지견으로부터 기대된다.
관절 류머티즘에 있어서는 활막 세포의 과증식에 의한 판누스의 형성이 알려져 있고, 이 과증식은 모델 동물의 환부에 p16 을 도입하는 것이나, CDK4/6 저해제를 동물에 투여하는 것에 의해, 개선되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 7 ∼ 9). 또, 관절 류머티즘 환자 유래 활막 세포에 있어서는 CDK4-사이클린 D 복합체에 의해, MMP3 산생도 제어되고 있고, CDK4/6 의 활성을 부로 제어함으로써, 증식뿐만 아니라, MMP3 산생이 억제되는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 10).
이상의 점에서, CDK4/6 저해제는, 관절 류머티즘에 대해 활막 세포 증식 억제 효과와 함께 연골 보호 효과도 기대할 수 있다.
세포 주기 G1 및 S 기 체크 포인트에 관여하는 유전자를 포함하는 세포 증식 조절 경로는, 혈관 형성 후에 플라크 진행, 협착 및 재협착에 관계하고 있다. CDK 저해 단백질 p21 의 과잉 발현은, 혈관 형성에 이어서 혈관 평활근 증식 및 내막 과형성을 저해하는 것이 나타나 있다 (비특허문헌 11 ∼ 12).
세포 주기의 제어 이상은, 요세관에 액체로 채워진 낭포의 성장을 특징으로 하는 다발성 낭포신에도 관계하고 있어, CDK 의 소분자 저해약을 사용하는 치료가 효과를 나타내고 있다 (비특허문헌 13).
마우스의 폐섬유증의 모델에 있어서는, 아데노바이러스 벡터에 의한 세포 주기 저해 단백질 p21 의 발현 유도가 유효한 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 14).
래트의 뇌경색 모델에 있어서는, 국소의 허혈에 의한 신경세포사에 수반하여 사이클린 D1/CDK4 레벨이 향상되는 것이 알려져 있고, 비선택적 CDK 저해제인 플라보피리돌의 투여에 의해 신경세포사가 억제되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 15).
사이클린 D-CDK4/6-INK4a-Rb 경로는, 암의 세포 증식에 유리해지도록 어느 인자의 이상, 예를 들어 기능적 p16INK4a 의 결실이나 사이클린 D1 고발현, CDK4 고발현, 기능적 Rb 의 결실 등이 인간의 암에 있어서 고빈도로 검출되고 있다 (비특허문헌 16 ∼ 18). 이들은, 모두 G1 기로부터 S 기로의 진행을 촉진하는 방향으로의 이상이고, 이 경로가 암화 또는 암세포의 이상 증식에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것은 분명하다.
CDK4/6 저해제는, 특히 CDK4/6 키나아제 활성을 활성화하는 유전자에 이상이 있는 종양, 예를 들어 사이클린 D 의 전좌가 있는 암, 사이클린 D 의 증폭이 있는 암, CDK4 나 CDK6 의 증폭 또는 과잉 발현이 있는 암, p16 불활성화가 있는 암에 대해 유효해질 수 있다. 또, 그 결함이 사이클린 D 의 존재량의 증가를 가져오는 사이클린 D 의 상류 조절 인자에 있어서 유전자 이상이 있는 암의 치료에 유용해질 수 있어, 치료 효과를 기대할 수도 있다.
실제, CDK4/6 활성을 저해하는 화합물을 합성하는 시도가 이루어져, 당 분야에서 많은 화합물이 개시되어 있고, 유암을 비롯한 복수의 암에 있어서 임상시험이 실시되고 있다 (비특허문헌 19).
신경교종에서 악성도가 높은 신경교아종은 CDK4/6 저해제의 치료 효과가 기대되는 종양의 하나로서 알려져 있다. 신경교아종 유래의 배양 세포에서 CDK4/6 저해제의 증식 억제 작용이 나타나 있다. 뇌 내 병소에서 작용을 기대하기 위해서는, 혈액으로부터 혈액뇌관문을 거친 뇌이행 혹은 혈액을 개재하지 않는 투여법, 예를 들어 뇌 내 투여, 뇌 내 유치 (留置) 제제나 경비 투여가 필요하다. 혈액뇌관문에는 배출 트랜스포터, 예를 들어 P 당단백질이나 BCRP 에 의해 화합물 투과성이 제한되고 있다. 실제로, 마우스 피하 혹은 두개 내에 이식한 신경교아종에 대해, 팔보시클립 (CDK4/6 저해제) 이 피하에서 증식 억제 작용을 나타냈지만 두개 내에서는 작용이 인정되지 않는 점에서, 팔보시클립의 혈액뇌관문 저투과성이 작용 발현을 제한하였다고 보고되어 있다 (비특허문헌 28).
대부분의 급성 및 중증의 방사선 요법이나 화학 요법의 독성은, 간세포 (幹細胞) 및 전구세포에의 효과를 통해서이다. CDK4/6 저해제에 의해 휴지 상태가 된 조혈간세포 및 전구세포는, 방사선 요법이나 화학 요법에 의한 세포 독성으로부터 방호된다. 저해제 처리가 정지한 후, 조혈간세포 및 전구세포 (HSPC) 는, 일시적 휴지 기간으로부터 회복하고, 그 후 정상적으로 기능하기 위한 CDK4/6 저해제를 사용한 화학 요법 저항성은, 현저한 골수 방호를 제공한다고 기대된다 (비특허문헌 20).
이상으로부터, CDK4/6 저해제는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료, 골수 방호에 유용하고, 특히 관절 류머티즘, 암의 치료, 골수 방호에 유효한 것이 기대된다.
CDK4 저해제로는 특허문헌 1 및 비특허문헌 21 이, CDK4/6 을 포함하는 CDK 저해제로는 특허문헌 2, 3 및 비특허문헌 22 ∼ 24 가, CDK4/FLT3 저해제로는 비특허문헌 25 가, 각각 알려져 있다.
또, 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체는, Mps1 (TTK 로서도 알려져 있는 키나아제) 의 저해 작용을 갖는 것이 알려져 있지만 (특허문헌 4), 본 발명의 CDK4/6 저해와는 완전히 상이한 작용이다.
또, 비특허문헌 26 과 비특허문헌 27 도, 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체에 대해 서술한 것이지만, 복수의 화합물에 있어서 CDK2 저해 활성이 인정되었다는 것을 보고하고 있고, 본 발명의 우수한 CDK4/6 저해와는 완전히 상이한 방향성의 화합물군이다.
또, 특허문헌 5 에 기재된 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체는, EGFR 의 저해 작용을 갖는 것이 알려져 있지만, 본 발명의 CDK4/6 저해와는 완전히 상이한 작용이다.
국제 공개 제2003/062236호 국제 공개 제2010/020675호 국제 공개 제2010/075074호 국제 공개 제2014/037750호 국제 공개 제2015/027222호
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본 발명의 목적은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, CDK4/6 저해 활성을 갖는, 식 (I) 로 나타내는 신규 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체를 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명을 하기에 나타낸다.
(1) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure 112019052093430-pct00001
[식 중,
R1 은, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내고 ; R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
R1 은, 할로겐, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원의 헤테로시클릴, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 아실, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R6 및 R7 은, 각각 독립적으로 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-6 알킬을 나타내고 ;
R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고 ;
R3 은, 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
X 는, CR11 또는 질소 원자를 나타내고 ;
R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
R4 는, -A1-A2-A3 으로 나타내고 ;
A1 은, 단결합, 또는 C1-8 알킬렌을 나타내고 ;
A1 의, 임의의 위치에 있는 1 ∼ 2 개의 sp3 탄소 원자는, [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 구조로 치환되어 있어도 되고,
단, 2 개의 sp3 탄소 원자가 치환되는 경우는, -O-O-, -O-NR14-, -NR14-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-NR14-, 및 -NR14-CH2-O- 라는 구조를 형성하지 않고 ;
A2 는, 단결합, C1-7 알킬렌, C3-12 시클로알킬렌, C3-12 시클로알킬리덴, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴렌, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴리덴, C6-10 아릴렌, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴렌을 나타내고 ;
A3 은, 할로겐, -CN, -NO2, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -O-C(=O)-NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, 또는 -NR43-S(=O)2R44 를 나타내고 ;
단, A2 측의 A1 말단이, [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 구조이고, 또한 A2 가 단결합인 경우는, A3 은, -R25 를 나타내고 ; R14, R32, R34, R36, R38, R41, 및 R43 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, C1-8 아실, C1-8 알킬술포닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
R15 ∼ R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42, 및 R44 는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
A1, A2, A3, 그리고 A1, A2, 및 A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, 각각 독립적으로 -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R14 ∼ R44 는, A1 내, A2 내, A3 내, [A1 과 A2 사이], [A1 과 A3 사이], 또는 [A2 와 A3 사이] 에서, [단결합, -O-, -NR50-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합해 고리를 형성해도 되고 ;
R11 은, [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합해 고리를 형성해도 되고 ;
R45 ∼ R51 은, 수소 원자, 또는 [0 ∼ 1 개의 -OH, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-4 알킬을 나타내고 ;
p 는 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고 ;
A1, A2, 및 A3 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택된다.]
(2) R1 은, C3-8 시클로알킬, C4-7 시클로알케닐, 4 ∼ 8 원의 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내고 ;
R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
R1 은, 불소 원자, =O, -OH, -COOH, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 는, C1-8 알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
R2 의 C1-8 알킬은, 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
R3 은, 수소 원자, 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
X 는, CR11 또는 질소 원자를 나타내고 ;
R11 은, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 나타내고 ;
R4 는, -A1-A2-A3 으로 나타내고 ;
A1 은, 단결합, 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고 ;
A1 의, 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자는, [-O-, -NR14-, -NR17-C(=O)-, 및 -NR22-S(=O)2-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 구조로 치환되어 있어도 되고,
A2 는, 단결합, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴렌을 나타내고 ;
A3 은, 할로겐, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -O-C(=O)-NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, 또는 -NR43-S(=O)2R44 를 나타내고 ;
단, A2 측의 A1 말단이, [-O-, -NR14-, -NR17-C(=O)-, 또는 -NR22-S(=O)2-] 이고, 또한 A2 가 단결합인 경우는, A3 은, -R25 를 나타내고 ;
R14, R32, R34, R36, R38, R41, 및 R43 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, C1-8 아실, C1-8 알킬술포닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
R15 ∼ R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42, 및 R44 는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
A1, A2, A3, 그리고 A1, A2, 및 A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, 각각 독립적으로 -OH, =O, 할로겐, C1-6 알킬술포닐, 및 [0 ∼ 1 개의 -OH, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R11 과 A1 은, 단결합을 개재하여 결합해 고리를 형성해도 되고 ;
A1, A2, 및 A3 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되는,
(1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) R1 이, C3-12 시클로알킬을 나타내는, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) R1 이, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴을 나타내는, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1 이, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내는, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(6) R2 가, 1 ∼ 4 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1-8 알킬인, (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(7) R2 가, 0 ∼ 1 개의 -OH, 및 [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기로 치환되어 있는 C1-8 알킬인, (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(8) R2 가, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴인, (1), (3) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(9) R2 가, 불소 원자, -OH, 및 C1-8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C1-8 아실기, -COOR8, 또는 -CONR9R10 인, (1), (3) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(10) X 가 CR11 을 나타내는, (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(11) X 가 질소 원자를 나타내는, (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(12) A1 이, 단결합인, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(13) A1 이, 메틸렌을 나타내고,
A1 의 모든 sp3 탄소 원자가 다른 구조로 치환되어 있지 않은, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(14) A1 이, -O- 인, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(15) X 가 CR11 을 나타내고 ;
R11 이 C1-6 알킬을 나타내고 ;
A1 이 C1-8 알킬렌을 나타내고 ;
A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 [-NR14-, -NR17-C(=O)-, 및 -NR22-S(=O)2-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 구조로 치환되어 있고 ;
R11 과 A1 이, 단결합을 개재하여 결합해 고리를 형성하고 있는, (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(16) A2 가, 5 ∼ 9 원의 헤테로시클릴렌을 나타내고 ;
A2 가, -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 - 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, (1) ∼ (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(17) A3 이 수소 원자인, (1) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(18) A3 이, 할로겐, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, 또는 -C(=O)-OR30 이고, R25 ∼ R30 이, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬, 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, 치환되어 있어도 되는 C3-12 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬을 나타내는, (1) ∼ (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(19) R3 이 수소 원자인, (1) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(20) R3 이 C1-4 알킬, 불소 원자, 또는 염소 원자를 나타내는, (1), (3) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(21) 이하에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
1-[6-(하이드록시메틸)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-2-온
6-(디플루오로메틸)-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
[8-시클로헥실-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
6-(디플루오로메틸)-8-모르폴린-4-일-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
[2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-페닐-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
6-(디플루오로메틸)-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-(디플루오로메틸)-8-페닐-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-(디플루오로메틸)-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
[8-(4-메틸페닐)-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-(2-메틸페닐)-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-티오펜-3-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-(푸란-3-일)-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-(4-메틸페닐)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-(2-메틸페닐)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-티오펜-3-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-(푸란-3-일)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[8-(시클로헥센-1-일)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산
1-[2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
메틸 2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트
1-[2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄온
N,N-디메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
N-메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
6-(디플루오로메틸)-8-(2-메틸페닐)-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-(디플루오로메틸)-8-(푸란-3-일)-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-(메톡시메틸)-8-모르폴린-4-일-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
[5-메틸-8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
1-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
2,2,2-트리플루오로-1-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
6-(1,1-디플루오로에틸)-8-모르폴린-4-일-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
2-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
2-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피롤리딘-2-카르복실산
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-3-카르복실산
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-2-카르복실산
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피롤리딘-2-카르복실산
6-(1-메톡시에틸)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-6-(1-메톡시에틸)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
[1-[6-(1-메톡시에틸)-2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-일]메탄올
6-(1-메톡시에틸)-8-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
(1R)-1-[8-(아제티딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[8-(아제티딘-1-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[[6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(아제판-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-피페리딘-1-일-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-올
1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-올
1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
(1R)-1-[8-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-카르복실산
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[(6-메틸-5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[(6-메틸-5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-6-메틸피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-5-온
1-[6-[[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[6-(2-하이드록시에틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
2-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-[8-피페리딘-1-일-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-[4-[[6-[[6-(하이드록시메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
1-[6-[[6-(하이드록시메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
2-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
2-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3,4-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-메틸술포닐에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1-메틸-1,4-디아제판-5-온
4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1-메틸-1,4-디아제판-5-온
(1R)-1-[2-[[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-2-온
2-[4-[[6-[[6-(디플루오로메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
1-[6-(디플루오로메틸)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
3-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]프로판-1-올
(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
2-[2-[[6-(하이드록시메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3,4-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-피페리딘-4-일메탄온
[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온
(1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-(2-하이드록시에틸)-4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-5-온
(1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-시클로프로필-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[8-시클로프로필-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(1R)-1-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(시클로헥센-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(아제판-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
(1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
(1R)-1-[2-[[6-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(2-모르폴린-4-일에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-피페리딘-1-일-2-[(6-피페리딘-4-일술포닐-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-피페리딘-1-일-2-[(5-피페리딘-4-일옥시피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(2S)-2-[8-피페리딘-1-일-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
(2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
(2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
1-[6-[[6-[(2R)-2-하이드록시프로필]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(2R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
(2R)-2-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
(1R)-1-[8-(아제티딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(아제티딘-3-일)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-(1,4-옥사제판-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-(1,4-옥사제판-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
(2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
1-[6-[[6-[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(2S)-2-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
1-[6-[[6-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
2-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]아세토니트릴
(1R)-1-[2-[[6-(옥세탄-3-일메틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(1-메틸아제티딘-3-일)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
1-[6-[[6-[(2S)-2-하이드록시프로필]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(2S)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥솔란-3-일)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-(옥솔란-3-일)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥솔란-3-일)-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
6-(옥솔란-3-일)-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-피페리딘-3-일]메탄온
[(2R)-아제티딘-2-일]-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-모르폴린-2-일메탄온
(1R)-1-[2-[[6-(2-아미노에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-3-일)메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-2-일)메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(1-메틸아제티딘-3-일)메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]메탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피롤리딘-1-일에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(아제티딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피페리딘-1-일에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
2-[4-[[6-[[6-(옥세탄-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
2-[4-[[6-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-모르폴린-3-일메탄온
모르폴린-2-일-[2-[[6-(옥세탄-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
모르폴린-3-일-[2-[[6-(옥세탄-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-3-일)메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-2-일)메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(1-메틸아제티딘-3-일)메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2-일]메탄온
[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]메탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피롤리딘-1-일에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(아제티딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피페리딘-1-일에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-6-메틸피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
(1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시프로필]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-2-온
4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-2-온
1-[6-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
1-[6-[[8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
(22) (1) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(23) (1) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, CDK4/6 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
(24) (1) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방약 또는 치료약.
(25) 식 (II) 로 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 또는 그 염.
[화학식 2]
Figure 112019052093430-pct00002
[식 (II) 중, R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이다. 단, R2 는 적절한 보호기로 보호되어 있어도 된다.]
(26) 식 (III) 으로 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 또는 그 염.
[화학식 3]
Figure 112019052093430-pct00003
[식 (III) 중, R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고,
Z 는 할로겐 원자를 나타낸다. 단, R2 는 적절한 보호기로 보호되어 있어도 된다.]
(27) 식 (IV) 로 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 또는 그 염.
[화학식 4]
Figure 112019052093430-pct00004
[식 (IV) 중, R1 은, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내고 ; R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
R1 은, 할로겐, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원의 헤테로시클릴, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 아실, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R6 및 R7 은, 각각 독립적으로 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-6 알킬을 나타내고 ;
R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고 ;
n 은 0, 1, 또는 2 를 나타낸다. 단, R1, 및 R2 는 적절한 보호기로 보호되어 있어도 된다.]
본 발명의 화합물은, 우수한 CDK4/6 저해 활성을 가져, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 각 구조 (기) 에 대해서는, 다음과 같이 표기된다. 「기」의 표기에 대해서는, 괄호를 사용한 표기에 대해서는, 예를 들어 (시클로알킬)알킬은, 시클로알킬기가 알킬기에 결합한 것이고, 알킬기측이 다른 구조에 결합하는 측이 되는 것을 의미한다. 동일하게 (헤테로시클릴)알킬은, 헤테로시클릴기가 알킬기에 결합한 것이고, 알킬기측이 다른 구조에 결합하는 측이 되는 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부의 특허 청구 범위에 있어서, 단수형 「a」, 「an」, 및 「the」의 표현이 있는 경우는, 문맥이 분명하게 나타내지 않는 한 그 복수형의 개념도 포함하는 것에 유의해야 한다.
또, 본 발명에 있어서의, 예를 들어 「[0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬」은, 0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 2 개의 -OH, 1 개의 C1-8 알콕시 및 3 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬, 2 개의 C1-8 알콕시 및 4 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬, 및 1 개의 -OH 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬 등을 의미하고, 모두 제로의 수치가 되는 경우는 전혀 치환되어 있지 않은 C3-6 시클로알킬을 의미한다. 또, 치환기의 수는 화학적으로 가능한 수를 의미한다. 예를 들어, 「0 ∼ 6 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1 알킬」 은, 「0 ∼ 3 개까지의 불소 원자로 치환되어 있는 C1 알킬」을 의미한다.
「C1-8」은, 탄소수가 1 ∼ 8 개인 것을 의미하고, 「C1-6」이면, 「C1-8」의 설명 중, 탄소수가 1 ∼ 6 개인 것을 의미한다. 동일하게, 「5 ∼ 10 원」은 탄소 5 ∼ 10 개로 구성된 구조를 의미하지만, 그 중 「5 ∼ 6 원」은 「5 ∼ 10 원」의 설명 중, 「5 ∼ 6 원」인 것을 의미한다.
하기에 본 명세서에 있어서의 각각의 기의 의미를 설명하지만, 각각의 예시로서 든 기로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 알킬이란, 알칸의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알킬렌이란, 알칸의 임의의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 알칸이란, 포화 지방족 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C1-8 알킬」은, 탄소수 1 ∼ 8 개를 갖는 직사슬, 또는 분지형의 탄소 사슬을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헵틸, n-옥틸, 및 이소옥틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「C1-8 알킬렌」의 알칸은, 탄소수 1 ∼ 8 개를 갖는 직사슬, 또는 분지형의 탄소 사슬을 의미하고, 예를 들어 메탄, 에탄, 프로판, n-부탄, 2-메틸프로판, n-펜탄, 2,2-디메틸프로판, n-헥산, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 2,3-디메틸부탄, n-헵탄, 2,2-디메틸헥산, 2,3-디메틸헥산, n-옥탄, 및 2-메틸헵탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬이란, 시클로알칸의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알케닐이란, 시클로알켄의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬렌이란, 시클로알칸의 임의의 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬리덴이란, 시클로알칸의 1 개의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 시클로알칸이란, 지환식 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C3-12 시클로알킬」, 본 발명에 있어서의 「C3-12 시클로알킬렌」, 및 본 발명에 있어서의 「C3-12 시클로알킬리덴」의 시클로알칸은, 단고리형 또는 다고리형의 3 ∼ 12 원의 지방족 탄화수소 고리를 의미하고, 구체적으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 스피로[3.3]헵탄, 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 및 아다만탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「C4-12 시클로알케닐」의 시클로알켄은, 단고리형 또는 다고리형의 4 ∼ 12 원의 지방족 탄화수소 고리를 의미하고, 구체적으로는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 스피로[3.3]헵텐, 및 비시클로[2.2.2]옥텐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 헤테로시클릴이란, 헤테로사이클의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로시클릴렌이란, 헤테로사이클의 임의의 2 개의 상이한 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로시클릴리덴이란, 헤테로사이클의 1 개의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로사이클이란, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 포함하고 있는 고리이고, 고리의 일부, 또는 모두가 지방족인 고리를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴」, 본 발명에 있어서의 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴렌」, 및 본 발명에 있어서의 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴리덴」의 헤테로사이클은, 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클로알칸」, 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클로알칸」에 불포화 결합을 갖는 것, 헤테로시클로알칸의 일부에 헤테로아렌 또는 아렌이 결합하여 전체적으로 4 ∼ 12 원의 고리인 것, 시클로알칸의 일부에 헤테로아렌이 결합하여 전체적으로 4 ∼ 12 원의 고리인 것, 4 ∼ 12 원의 헤테로 원자를 포함하고 또한 스피로 구조를 갖는 고리인 것, 및 4 ∼ 12 원의 헤테로 원자를 포함하고 또한 가교 구조를 갖는 고리인 것을 의미한다. 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클로알칸」이란, 단고리형 또는 다고리형의 지방족 탄화수소 고리이고, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 포함하고 있는, 4 ∼ 12 원의 고리형의 헤테로알칸을 의미한다. 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클로알칸」은, 구체적으로는 아지리딘, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오펜, 1,4-디아제판, 옥세판 등을 들 수 있다. 「스피로 구조」란, 2 개의 고리 구조 (시클로알칸 혹은 헤테로시클로알칸) 가 1 개의 탄소 원자를 공유하고 있는 화합물이고, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄 등을 들 수 있다. 「가교 구조」란, 2 개의 고리 구조 (시클로알칸 혹은 헤테로시클로알칸) 가 2 개 혹은 그 이상의 탄소 원자, 질소 원자, 혹은 산소 원자를 공유하고 있는 화합물이고, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 아릴이란, 아렌의 임의의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 아릴렌이란, 아렌의 임의의 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 아렌이란, 방향족 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C6-10 아릴」, 및 본 발명에 있어서의 「C6-10 아릴렌」의 아렌은, 탄소수 6 ∼ 10 개의 방향족 탄화수소 고리를 의미하고, 구체적으로는 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 헤테로아릴이란, 헤테로아렌의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거한 1 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로아릴렌이란, 헤테로아렌의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 2 개의 수소 원자를 제거한 2 가의 기를 의미한다.
본 발명에 있어서의 헤테로아렌이란, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 포함하고 있는 방향족 복소 고리를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「5 ∼ 10 원의 헤테로아릴」, 및 본 발명에 있어서의 「5 ∼ 10 원의 헤테로아릴렌」의 헤테로아렌은, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 포함하고 있는, 5 ∼ 10 원의 방향족 복소 고리를 의미하고, 구체적으로는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 및 벤조이미다졸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「(4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-6 알킬」은, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴이, C1-6 알킬에 결합하고, C1-6 알킬이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴의 구체예와 C1-6 알킬의 구체예가 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「(C6-10 아릴)C1-6 알킬」은, C6-10 아릴이 C1-6 알킬에 결합하고, C1-6 알킬이 다른 구조에 결합하는 것을 의미하고, 구체적으로는 상기 C6-10 아릴의 구체예와 C1-6 알킬의 구체예가 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「(5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-6 알킬」은, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴이 C1-6 알킬에 결합하고, C1-6 알킬이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴의 구체예와 C1-6 알킬의 구체예가 결합하고 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「C1-8 알킬술포닐」은, C1-8 알킬이 술포닐 (-S(=O)2-) 에 결합하고, 술포닐이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C1-8 아실」은, C1-7 알킬이 카르보닐 (-CO-) 에 결합하고, 카르보닐이 다른 구조에 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「할로겐」은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서의 「C1-8 알콕시」는, 탄소수 1 ∼ 8 개를 갖는 직사슬, 분지형, 또는 고리형의 알콕시를 의미하고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시, 스피로[3.3]헵틸옥시, 및 비시클로[2.2.2]옥틸옥시 등을 들 수 있다.
R1 에 있어서의 「C3-12 시클로알킬」은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[2.2.2]옥틸, 또는 아다만틸이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「C4-12 시클로알케닐」은, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 또는 시클로헵테닐이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴」에 있어서의 헤테로사이클은, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 또는 옥세판이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「C6-10 아릴」은, 페닐이 바람직하다.
R1 에 있어서의 「5 ∼ 10 원의 헤테로아릴」은, 푸라닐, 피라졸릴, 또는 티에닐이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「할로겐」은, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「-COOR6」은, -COOH, 또는 -COOCH3 이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「R7」은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-메틸-2-하이드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 하이드록시메틸, 또는 1-메틸-2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 「[0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬」은, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메톡시시클로헥실, 또는 4-이소프로폭시시클로헥실이 바람직하다.
R1 의 치환기에 있어서의 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원의 헤테로시클릴은, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 2,2-디메틸테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
R1 전체로는, 이하의 구조가 바람직하다.
[화학식 5]
Figure 112019052093430-pct00005
R2 에 있어서의 「C1-8 알킬」은, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이 바람직하고, 치환기는, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 또는 불소 원자가 바람직하다.
R2 에 있어서의 「C3-8 시클로알킬」은, 시클로프로필이 바람직하고, 치환기는 하이드록시, 하이드록시메틸, 또는 불소 원자가 바람직하다.
R2 에 있어서의 「4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴」은, 옥세타닐, 또는 테트라하이드로푸라닐이 바람직하다.
R2 에 있어서의 「C1-8 아실」은, 아세틸이 바람직하다.
R2 에 있어서의 「-COOR8」은, -COOH, 또는 -COOCH3 이 바람직하다.
R2 에 있어서의 「-CONR9R10」은, -CON(CH3)2 가 바람직하다.
R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 된다란, 예를 들어 이하의 구조를 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112019052093430-pct00006
R2 전체로는, 이하의 구조가 바람직하다.
[화학식 7]
Figure 112019052093430-pct00007
R3 에 있어서의 「C1-8 알킬」은, 메틸이 바람직하다.
R3 에 있어서의 「할로겐」은, 불소 원자, 또는 염소 원자가 바람직하다.
R3 전체로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 메틸이 바람직하다.
R11 은, 수소 원자, 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이 바람직하다.
A1 에 있어서의 「C1-8 알킬렌」은, 메틸렌, 에틸렌, 또는 n-프로필렌이 바람직하다.
A1 의, 임의의 위치에 있는 1 ∼ 2 개의 sp3 탄소 원자를 치환한 구조로는, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2CO-, -COCH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2COCH2CH2-, -NR14-, -NR14CH2-, -CH2NR14-, -NR14CH2CH2-, -CH2NR14CH2-, -CH2CH2NR14- 가 바람직하다.
R11 이, A1 과 단결합을 개재하여 결합해 고리를 형성하는 경우, A1 은, 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자를 [-NR14-, 또는 -C(=O)-NR15-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 구조로 치환한 구조가 바람직하고, A1 은, -CH2NR14-, -C(=O)NR15-, -CH2-NR17-C(=O)-, 또는 -CH2-NR22-S(=O)2- 가 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C1-7 알킬렌」은, 메틸렌, 에틸렌, 또는 n-프로필렌이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C3-12 시클로알킬렌」은, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C3-12 시클로알킬리덴」은, 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 또는 시클로헥실리덴이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴렌」에 있어서의 헤테로사이클은, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 옥세판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄, 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난, 또는 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴리덴」에 있어서의 헤테로사이클은, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 옥세판이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「C6-10 아릴렌」은, 페닐렌이 바람직하다.
A2 에 있어서의 「5 ∼ 10 원의 헤테로아릴렌」에 있어서의 헤테로아렌은, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 또는 벤조이미다졸이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「할로겐」은, 불소 원자, 또는 염소 원자가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-R25」는, 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸이 바람직하다. -R25 가 치환기로 치환되어 있는 경우는, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-1-프로필, 1-하이드록시-2-프로필, 1-하이드록시-2-메틸-2-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-1-프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시-2-프로필, 또는 시아노메틸이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-OR26」은, -OH, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-NR27R28」은, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-1-일이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-C(=O)R29」는, 아세틸, 테트라하이드로푸란-2-카르보닐, 테트라하이드로푸란-3-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐, 피롤리딘-3-카르보닐, 피페리딘-2-카르보닐, 피페리딘-3-카르보닐, 피페리딘-4-카르보닐, 피콜리노일, 니코티노일, 또는 이소니코티노일이 바람직하다. -C(=O)R29 가 치환기로 치환되어 있는 경우는, 하이드록시아세틸이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-C(=O)-OR30」은, -COOH, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 이소프로폭시카르보닐이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-O-C(=O)R31」은, 아세톡시가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-O-C(=O)-NR32R33」은, ((디메틸아미노)카르보닐)옥시, ((피롤리딘-1-일)카르보닐)옥시, ((피페리딘-1-일)카르보닐)옥시, ((모르폴린-1-일)카르보닐)옥시, 또는 ((피페라진-1-일)카르보닐)옥시가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-C(=O)-NR34R35」는, 아미노카르보닐 (별칭 : 카르바모일), (메틸아미노)카르보닐, (디메틸아미노)카르보닐, (피롤리딘-1-일)카르보닐, (피페리딘-1-일)카르보닐, (모르폴린-1-일)카르보닐, 또는 (피페라진-1-일)카르보닐이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-NR36-C(=O)R37」은, (아세틸)아미노, (하이드록시아세틸)아미노, (테트라하이드로푸란-2-카르보닐)아미노, (테트라하이드로푸란-3-카르보닐)아미노, 2-옥소피롤리딘-1-일, 또는 3-옥소모르폴리노가 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-NR38-C(=O)-OR39」는, (메톡시카르보닐)아미노, (메톡시카르보닐)(메틸)아미노, 또는 (2-옥소)옥사졸리딘-3-일이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-S(=O)2-R40」은, 메탄술포닐, 에틸술포닐, (피롤리딘-3-일)술포닐, (피페리딘-3-일)술포닐, 또는 (피페리딘-4-일)술포닐이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-S(=O)2-NR41R42」는, (디메틸아미노)술포닐, (피롤리딘-1-일)술포닐, (피페리딘-1-일)술포닐, (모르폴린-1-일)술포닐, 또는 (피페라진-1-일)술포닐이 바람직하다.
A3 에 있어서의 「-NR43-S(=O)2R44」는, 메탄술포닐아미노, (메탄술포닐)(메틸)아미노, 1,1-디옥사이드이소티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아지난-2-일, 또는 3,3-디옥사이드-1,3,4-옥사티아지난-4-일이 바람직하다.
A1, A2, A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, A1 내, A2 내, A3 내, [A1 과 A2 사이], [A1 과 A3 사이], 또는 [A2 와 A3 사이] 에서, [단결합, -O-, -NR50-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합해 고리를 형성해도 된다란, 예를 들어 이하의 구조를 들 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112019052093430-pct00008
R11 은, [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합해 고리를 형성해도 된다란, 예를 들어 이하의 구조를 들 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112019052093430-pct00009
[화학식 10]
Figure 112019052093430-pct00010
상기 구조의 전체로는, 이하의 구조가 바람직하다.
[화학식 11]
Figure 112019052093430-pct00011
식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서는, 상기 선택지를 갖는 각 기의 정의 및 바람직한 기, 또는 바람직한 기끼리를 서로 조합한 것은, 또 바람직한 화합물이다.
본 발명에 있어서의 R1, R2, 및 R4 에 있어서의 -OH 의 적절한 보호기로는, 아세틸, 벤조일, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, (메톡시)메틸, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 R1, 및 R4 에 있어서의 아미노, 알킬아미노, 및 함질소헤테로아릴의 NH 의 적절한 보호기로는, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리플루오로아세틸, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은 필요에 따라 의학상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 이러한 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 ; 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, t-옥틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-메틸글루카민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염 ; 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의, 하나, 또는 그 이상의 원자가, 안정 동위체, 및 방사성 동위체로 치환된 화합물도 포함된다.
본 발명에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의, 입체 이성체, 라세미체, 및 가능한 모든 광학 활성체도 포함된다. 또, 본 발명의 화합물은, 각 치환기의 조합에 의해 호변이성체를 생성시키는 경우가 있어, 이와 같은 호변이성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
이하에 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물의 대표적인 합성법을 설명한다.
본 발명의 화합물은, 하기 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 각 식 중, R1, R2, R3, R4 는 식 (I) 의 정의와 같다. 또, 화학식 중에 기재된, 조건으로서의 시약 또는 용매 등은, 본문에도 기재된 바와 같이 예시에 지나지 않는다. 각 치환기는, 필요에 따라, 적절한 보호기로 보호되어 있어도 되고, 적절한 단계에 있어서 탈보호를 실시해도 된다 (참고 문헌 : PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 4TH EDITION, John Wiley ＆ Sons, Inc.). 본문 중 또는 표에 있어서의 치환기, 시약, 및 용매의 약호는 각각 이하의 것을 나타낸다.
Me : 메틸
Et : 에틸
Ph : 페닐
Boc : tert-부톡시카르보닐
Cbz : 벤질옥시카르보닐
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
NMP : N-메틸피롤리돈
TFA : 트리플루오로아세트산
TBS : tert-부틸디메틸실릴
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
TBDPS : tert-부틸디페닐실릴
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
LAH : 리튬알루미늄하이드라이드
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
Ac : 아세틸
Ms : 메실
WSC : water-soluble carbodiimide (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)
m-CPBA : 메타클로로과벤조산
DAST : diethylaminosulfur trifluoride
dba : 디벤질리덴아세톤
DIBAL-H : 디이소부틸알루미늄하이드라이드
dppf : 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
HATU : O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
1) 화합물 I-e 의 합성
[화학식 12]
Figure 112019052093430-pct00012
화합물 I-e 로 나타내는 화합물은 이미 알려진 화합물이므로, 당업자에게 알려진 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 상기 공정으로 합성할 수 있다.
2) 화합물 I-e 로부터 화합물 I-f 의 합성
[화학식 13]
Figure 112019052093430-pct00013
화합물 I-e 를, 적당한 팔라듐 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) 의 존재하, 적당한 구리 촉매 (예를 들어, 요오드화구리 (I)) 의 존재하, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 의 존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF, DMF) 중, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, R2-C≡CH 로 나타내는 말단 알킨 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 I-f 가 얻어진다.
3) 화합물 I-f 로부터 화합물 I-h 의 합성
[화학식 14]
Figure 112019052093430-pct00014
화합물 I-f 를, 적당한 염기 (예를 들어, 아세트산나트륨) 의 존재하 또는 비존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 에탄올) 중, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 조건하에서, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시킴으로써 하이드록시이민화를 실시한 후, 적당한 산, 또는 염기 (예를 들어, 은 트리플레이트, 탄산칼륨) 와 반응시킴으로써 화합물 I-h 가 얻어진다.
4) 화합물 I-h 로부터 화합물 I-i 의 합성
[화학식 15]
Figure 112019052093430-pct00015
화합물 I-h 를, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중 또는 무용매 조건하, 0 ℃ 내지 140 ℃ 의 온도 범위에서, 적당한 할로겐화제 (예를 들어, 염화티오닐) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-i 가 얻어진다.
5) 화합물 I-i 로부터 화합물 I-j 의 합성
[화학식 16]
Figure 112019052093430-pct00016
R1-Y 가 고리형 2 급 아민 유도체인 경우는, 화합물 I-i 를, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨) 의 존재하 또는 비존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF, 1,4-디옥산) 중 또는 무용매 조건하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, R1-Y 로 나타내는 고리형 2 급 아민 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 I-j 가 얻어진다.
R1-Y 가 붕산 유도체 등의 유기 금속 시약인 경우는, 화합물 I-i 를, 적당한 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐) 의 존재하, 적당한 리간드 (예를 들어, 트리페닐포스핀, BINAP, dppf) 의 존재하 또는 비존재하, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨) 의 존재하 또는 비존재하, 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF, 1,4-디옥산) 중, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, R1-Y 로 나타내는 붕산 유도체 등의 유기 금속 시약과 반응시킴으로써, 화합물 I-j 가 얻어진다.
또한, 이 단계에서, R2 를 목적의 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
6) 화합물 I-j 로부터 화합물 I-k 의 합성
[화학식 17]
Figure 112019052093430-pct00017
화합물 I-j 를, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 물) 중, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 적절한 산화제 (예를 들어, 옥손 (R), m-클로로과벤조산) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-k 가 얻어진다.
7) 화합물 I-j, 또는 화합물 I-k 로부터 화합물 I-l 의 합성
[화학식 18]
Figure 112019052093430-pct00018
화합물 I-j, 또는 화합물 I-k 를, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄) 중에서, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 적절한 할로겐화제 (예를 들어, N-클로로숙신이미드) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-l 가 얻어진다. 또한, 이 단계에서, R3 을 목적의 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
또한, 화합물 I-l 에 있어서 q = 0 인 경우, 이어서 6) 의 방법에 따라 황 원자의 산화 반응을 실시할 수 있다.
8) 화합물 I-l 로부터 화합물 I-m 의 합성
[화학식 19]
Figure 112019052093430-pct00019
화합물 I-l 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 톨루엔) 중 또는 무용매 조건하, 적당한 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, R4-(X 를 포함하는 함질소헤테로아릴)-NH2 로 나타내는 아민 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 I-m 이 얻어진다.
또한, 화합물 I-m 중의 R1, R2, 및 R4 가 적절한 보호기로 보호되고 있는 경우는, 당업자에게 주지의 방법으로 탈보호를 실시할 수 있다. 예를 들어, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 메탄올, THF) 중 또는 무용매 조건하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 적절한 탈보호 시제 (예를 들어, 보호기가 Boc 기이면 TFA, 염화수소, 보호기가 벤조일기이면 수산화리튬, 보호기가 Cbz 기이면 Pd/C 존재하에서 수소) 와 반응시킴으로써, 탈보호를 실시할 수 있다. (참고 도서 : Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4판, John Wiley ＆ Sons Inc.)
화합물 I-m 이 복수의 보호기로 보호되고 있는 경우는, 화합물 I-m 의 구조에 맞춰 적절한 순서로 탈보호하는 것이 가능하다.
또, 하기 9) ∼ 13) 에 나타낸 반응은, 각각의 반응 조건에 맞춰, 화합물 I-m 중의 R1, R2, 및 R4 가 적절히 보호된 형태로 실시되는 것으로 하고, 각각의 반응을 실시한 후, 적절한 방법으로 탈보호하는 것이 가능하다.
9) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-n 의 합성
[화학식 20]
Figure 112019052093430-pct00020
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, NMP, THF) 중, 적당한 산 (삼불화붕소디에틸에테르 착물), 또는 적당한 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 치환되어 있어도 되는 에폭시드와 반응시킴으로써, 화합물 I-n 이 얻어진다.
10) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-o 의 합성
[화학식 21]
Figure 112019052093430-pct00021
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 피리딘) 중, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 카르복실산 염화물, 카르복실산 무수물, 또는 카르복실산 및 축합제와 반응시킴으로써, 화합물 I-o 가 얻어진다. 본 식에 있어서, R 은, 수소 원자, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타낸다.
11) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-p 의 합성
[화학식 22]
Figure 112019052093430-pct00022
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 피리딘) 중, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 술폰산 염화물과 반응시킴으로써, 화합물 I-p 가 얻어진다. 본 식에 있어서, R 은, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타낸다.
12) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-q 의 합성
[화학식 23]
Figure 112019052093430-pct00023
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, 메탄올) 중, 적당한 산 (예를 들어, 아세트산) 의 존재하, 실온 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 치환되어 있어도 되는 케톤, 또는 치환되어 있어도 되는 알데하이드 및 적당한 환원제 (예를 들어, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨) 와 반응시킴으로써, 화합물 I-q 가 얻어진다. 본 식에 있어서, Ra, Rb 는, 이들이 결합한 -CH 를 포함한 -CHRaRb 전체로서, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타낸다.
13) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-r 의 합성
[화학식 24]
Figure 112019052093430-pct00024
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, NMP, THF, 피리딘) 중, 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민) 의 존재하 또는 비존재하, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 할로겐 원자, 또는 술포닐옥시기 등의 탈리기가 결합한 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 I-r 이 얻어진다. 본 식에 있어서, R 은, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타낸다.
14) 화합물 I-m 으로부터 화합물 I-s 의 합성
[화학식 25]
Figure 112019052093430-pct00025
R4 중에 1 급, 또는 2 급의 아민 구조를 갖는 화합물 I-m 을, 적당한 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, THF) 중, 0 ℃ 내지 용매가 가열 환류하는 온도 범위에서, 마이클 수용체 구조를 가지는 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 I-s 가 얻어진다. 본 식에 있어서, Ra, Rb, 및 Rc 는, 이들이 결합한 -C-CH- 구조를 포함한 -CRaRb-CHRc- 전체로서, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, CDK4/6 저해 활성을 가지므로, CDK4/6 을 개재하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 구체적으로는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 암의 치료, 골수 방호에 유용하고, 특히 관절 류머티즘, 암의 치료, 골수 방호에 유효하다.
또, 본 발명의 화합물은 다른 키나아제와 비교해 CDK4/6 저해 활성에 대해 선택성을 갖는 것은 바람직하다. 예를 들어 CDK2 저해 활성과 괴리하는 것은 바람직하다. CDK2 저해는 DNA 의 복제에도 관여하기 때문에, 괴리함으로써, 유전 독성이 발현할 염려를 저감한다는 효과가 기대된다. 본 발명의 화합물에 있어서는, CDK2 보다 CDK4 를 선택적으로 저해하는 것이 바람직하다.
본 발명의 유효 성분은, 고형 제제, 반고형 제제, 및 액상 제제 등의 어느 제형, 경구제 및 비경구제 (주사제, 경피제, 점안제, 좌제, 경비제, 및 흡입제 등) 의 어느 적용 제제여도 사용할 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 함유하는 제제는, 통상 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 그것들 첨가제로는, 고형 제제의 경우, 젖당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제 ; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 ; 탤크, 및 스테아르산류 등의 활택제 ; 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 및 에틸셀룰로오스 등의 코팅제 ; 착색제 ; 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기제, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시벤조산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 시트르산류 등의 완충제, L-아스코르브산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리소르베이트 80 등의 현탁화제·유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분의 투여량은, 통상 1 ∼ 1000 mg/일 정도이고, 투여 횟수는 통상 1 ∼ 3 회/일이다.
실시예
본 발명을 이하, 구체적인 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
단리된 신규 화합물의 구조는, 1H-NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 사중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 이용하는 질량 분석, 그 외 적절한 분석법에 의해 확인하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6, CD3OD, 또는 CDCl3) 에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 정수 (J : Hz) 를 나타낸다. 또한, 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다. s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, brs = broadsinglet, m = multiplet. 질량 분석의 결과에 대해서는, (M＋H)＋, 즉 화합물의 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H＋) 이 부가한 값으로서 관측된 측정값을 나타낸다.
[참고예 1]
5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산의 합성
[화학식 26]
Figure 112019052093430-pct00026
2-메틸-2-슈도티오우레아황산염 (324 g, 1.16 mol) 의 수용액 (2.5 L) 에 무코브로모산 (300 g, 1.16 mol) 을 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각하고, 트리에틸아민 (486 mL, 3.49 mol) 을 4 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 용액을 종야 교반하고, 실리카 겔 TLC 로 반응의 완결을 확인한 후, 반응 용액을 진한 염산 (약 250 mL) 으로 산성으로 하였다. 생성된 황색의 고체를 여과 채취하고, 물 (500 mL) 로 2 회 세정한 후, 디에틸에테르 (500 mL) 로 2 회 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물 (160 g, 수율 55 ％) 을 얻었다.
[참고예 2]
메틸 5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
[화학식 27]
Figure 112019052093430-pct00027
5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산 (110 g, 0.44 mol) 의 메탄올 용액 (1.1 L) 을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각하고, 염화티오닐 (50 mL, 0.66 mol) 을 적하하였다. 반응 용액을 천천히 가열하고, 가열 환류하에서 4 시간 반응시켰다. 반응의 완결을 LC/MS 와 TLC 로 확인하고, 반응 용액을 실온에서 냉각하였다. 휘발 성분을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 (1 L) 에 용해시키고, 10 ％ 탄산나트륨 수용액 (200 mL) 으로 3 회, 포화 식염수 (200 mL) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체 (粗體) 를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (88 g, 수율 75 ％) 을 얻었다.
[참고예 3]
5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-카르발데히드와 (5-브로모-2-메틸티오피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물의 합성
[화학식 28]
Figure 112019052093430-pct00028
메틸 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실레이트 (25 g, 95 mmol) 의 THF 용액 (375 mL) 을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각, 교반하였다. 이 용액에 DIBAL-H (84 mL, 143 mmol, 1.7 M 톨루엔 용액) 를 적하하고, -78 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 반응의 완결을 TLC 로 확인 후, -78 ℃ 에서 메탄올을 적하하여 반응을 정지시키고, 반응 용액을 천천히 0 ℃ 까지 승온시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하였다. 여과액을 포화 식염수 (200 mL) 로 2 회 세정하고, 얻어진 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리하였다. 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물의 혼합물 (25 g, 조체) 을 얻었다. 이 조체는 추가로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
[참고예 4]
tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 29]
Figure 112019052093430-pct00029
5-브로모-2-니트로피리딘 (203 g, 1.37 mol), 피페라진 (153 g, 1.77 mol), 테트라부틸암모늄아이오다이드 (25.2 g, 0.068 mol), 탄산칼륨 (207 g, 1.50 mol) 을, 디메틸술폭사이드 (2.6 L) 중, 80 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 반응 용액을 물 (7 L) 중에 주입하고, 생성된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄 (1 L × 2 회) 으로 세정하고, 건조시켰다. 여과액에 대해서는, 클로로포름으로 추출 (2 L × 7 회) 하고, 얻어진 유기상을 물 (2 L) 로 세정하고, 계속해서 포화 식염수 (2 L) 로 세정하고, 감압하에서 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 혼합하고, 추가로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
고체 (490 g) 를 THF (2 L) 와 물 (500 mL) 에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (119 g, 1.42 mol) 을 첨가하였다. 이 현탁액에 디-tert-부틸 디카르복실레이트 (262 g, 1.2 mol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물 (1 L) 로 희석하고, 디클로로메탄 (1 L × 3 회) 으로 추출하고, 얻어진 유기상을 혼합한 후, 물 (1 L) 로 세정하였다. 이 수상을 디클로로메탄 (300 mL) 으로 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
고체를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체를 아세트산에틸 (2 L) 에 현탁시키고, 60 ℃ 로 가온하고, 60 ℃ 에서 고체를 여과 분리하였다. 얻어진 고체를 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (191 g, 수율 62 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00030
[참고예 5]
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 30]
Figure 112019052093430-pct00031
참고예 4 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (83 g, 269 mmol) 를 Parr Shacker 중에서 메탄올 (1.3 L) 에 용해시키고, 라니 니켈 (15 g, 50 ％ 물 현탁액) 을 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기하 (50 psi) 에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드에 통과시켜 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르 (120 mL) 에 현탁시켜 4 시간 교반하고, 헵탄을 첨가하여 0 ℃ 에서 45 분간 냉각하였다. 고체를 여과 분리하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 표제 화합물 (62.5 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00032
이하의 중간체 A-1 ∼ A-5 는, 참고예 4 및 5 의 방법에 따라, 대응하는 할로피리딘 유도체 및 아민 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 31]
Figure 112019052093430-pct00033
[참고예 6]
6-아미노피리딘-3-카르발데히드의 합성
[화학식 32]
Figure 112019052093430-pct00034
6-아미노피리딘-3-카르보니트릴 (1.9 g, 16 mmol) 을 THF (160 mL) 에 용해시키고, 교반하면서 -78 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 -78 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (106.5 mL, 1.5 M 톨루엔 용액) 을 천천히 적하하고, 교반하면서 20 ℃ 까지 승온시킨 후, 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 용액에 빙수 (100 mL) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합한 후, 식염수 (100 mL) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제 (粗精製) 하여, 표제 화합물의 조체 (1.7 g) 를 얻었다. 이 조체는 이 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
[참고예 7]
tert-부틸 4-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 33]
Figure 112019052093430-pct00035
참고예 6 에서 합성한 6-아미노피리딘-3-카르발데히드의 조체 (1.7 g, 13.9 mmol) 와 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.2 g, 17.2 mmol) 를 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해시키고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (8.84 g, 40.9 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산나트륨 수용액 (50 mL) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸 (50 mL) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 식염수 (100 mL) 로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물 (3.3 g, 수율 81 ％) 을 얻었다.
[참고예 8]
1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸피페라진의 합성
[화학식 34]
Figure 112019052093430-pct00036
2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (1.62 g, 10 mmol), 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진 (3.87 g, 10.5 mmol), 탄산칼륨 (4.15 g, 30 mmol), 및 요오드화나트륨 (150 mg, 1.0 mmol) 에, DMF (33.3 mL) 를 첨가하였다. 이 반응 용액을, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 (80 mL) 로 2 회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (3.26 g, 수율 66 ％) 을 얻었다.
[참고예 9]
5-((4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-아민의 합성
[화학식 35]
Figure 112019052093430-pct00037
참고예 8 에서 합성한 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸피페라진 (3.26 g, 6.6 mmol), 벤조페논이민 (1.33 mL, 7.92 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (302 mg, 0.33 mmol), BINAP (411 mg, 0.66 mmol), 및 tert-부톡시나트륨 (1.27 g, 13.2 mmol) 에 톨루엔 (33 mL) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 120 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각하고, 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 셀라이트 패드를 아세트산에틸 (80 mL) 로 세정하였다. 여과액을 물로 세정하고, 추가로 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 THF (66 mL) 에 용해시키고, 시트르산 수용액 (16 mL, 2.0 mol/L) 을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 종야 교반하였다. 이 반응 용액을, 강산성 양이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 통과시킴으로써 목적물을 흡착시키고, 이 수지를 메탄올로 세정한 후, 암모니아 (2.0 mol/L, 메탄올 용액) 를 흘림으로써 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 농축하여 표제 화합물 (1.17 g, 수율 37 ％) 을 얻었다.
이하의 중간체 B-1 ∼ B-12 는, 참고예 6 및 7, 혹은 참고예 8 및 9 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라, 대응하는 알데하이드 유도체, 또는 대응하는 알킬할라이드 유도체, 및 대응하는 아민 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 36]
Figure 112019052093430-pct00038
[참고예 10]
tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 37]
Figure 112019052093430-pct00039
WO2012/031004 에 기재된 방법을 참고로, 2-니트로-5-브로모피리딘 (1.01 g, 5.0 mmol), tert-부틸 2-옥소-4-피페라진카르복실레이트 (1.00 g, 5.0 mmol) 와 탄산세슘 (3.26 g, 10.0 mmol) 을 1,4-디옥산에 현탁시키고, 30 분간 질소 가스를 버블링시켰다. 이 현탁액에, Xantphos (246 mg, 0.43 mmol) 와 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (229 mg, 0.25 mmol) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (1.08 g, 수율 67 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00040
[참고예 11]
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 38]
Figure 112019052093430-pct00041
참고예 10 에서 얻어진 화합물을 (1.08 g, 3.34 mmol) 를 에탄올 (45 mL) 과 THF (22 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 팔라듐탄소 (108 mg) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.928 g, 수율 95 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00042
이하의 중간체 C-1 ∼ C-6 은, 참고예 13 및 14 의 방법에 따라, 대응하는 할로피리딘 유도체, 및 대응하는 아미드 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 39]
Figure 112019052093430-pct00043
[참고예 12]
tert-부틸 trans-3-플루오로-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 40]
Figure 112019052093430-pct00044
수소화나트륨 (48 mg, 1.2 mmol) 을 THF (2 mL) 에 현탁시키고, tert-부틸 trans-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (263 mg, 1.2 mmol) 의 THF 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 현탁액에, 5-플루오로-2-니트로피리딘 (142 mg, 1.0 mmol) 의 THF 용액 (1 mL) 을 실온에서 첨가한 후, 실온에서 종야 교반하였다. 반응은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 넣음으로써 반응을 정지시키고, 아세트산에틸 (10 mL) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (310 mg, 수율 91 ％) 을 얻었다.
[참고예 13]
tert-부틸 trans-4-((6-아미노피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 41]
Figure 112019052093430-pct00045
참고예 12 에서 얻어진 tert-부틸 trans-3-플루오로-4-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.908 mmol) 를 THF (9 mL) 와 메탄올 (9 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에, 염화암모늄 (486 mg, 9.08 mmol) 과 아연 분말 (594 mg, 9.08 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 첨가하고, 수상을 디클로로메탄 (30 mL) 으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 조체를 얻었다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
이하의 중간체 D-1 ∼ D-3 은, 참고예 15 및 16 의 방법에 따라, 대응하는 할로피리딘 유도체, 및 대응하는 알코올 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 42]
Figure 112019052093430-pct00046
[참고예 14]
tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 43]
Figure 112019052093430-pct00047
3,6-디클로로피리다진 (5.01 g, 33.6 mmol) 과 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.88 g, 37.0 mmol) 를 DMF (50 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (11.7 mL, 50.4 mmol) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 디클로로메탄과 메탄올의 95 : 5 혼합 용액 (50 mL) 으로 3 회 추출하였다. 혼합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 디에틸에테르로 세정함으로써, 표제 화합물 (7.0 g, 수율 70 ％) 을 얻었다.
[참고예 15]
tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 44]
Figure 112019052093430-pct00048
참고예 14 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (59.8 mg, 0.20 mmol), 벤조페논이민 (43.5 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (9.2 mg, 0.010 mmol), BINAP (12.5 mg, 0.020 mmol) 와 탄산세슘 (130.3 mg, 0.40 mmol) 을 톨루엔 (1.0 mL) 에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 종야 교반하였다. 실온에서 냉각한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (67 mg, 수율 76 ％) 을 얻었다.
[참고예 16]
tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 45]
Figure 112019052093430-pct00049
참고예 15 에서 얻어진 tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.151 mmol) 를 THF (0.76 mL) 에 용해시키고, 시트르산 수용액 (0.378 mL, 0.755 mmol, 2 mol/L) 을 첨가하여 실온에서 종야 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 mL) 을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸 (5 mL) 로 2 회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 tert-부틸메틸에테르 (5 mL) 로 세정함으로써, 표제 화합물 (30 mg, 수율 71 ％) 을 얻었다.
이하의 중간체 E-1, 및 E-2 는, 참고예 17 ∼ 19 의 어느 방법 또는 조합의 방법에 따라, 대응하는 할로헤테로아릴 유도체, 및 대응하는 아민 유도체를 이용하여, 필요에 따라 적절한 보호, 탈보호의 반응을 실시함으로써 합성하였다.
[화학식 46]
Figure 112019052093430-pct00050
[참고예 17]
중간체 F-1 은, 참고예 9 의 방법에 따라, tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트에, Pd 촉매 존재하, 벤조페논이민, tert-부톡시나트륨을 반응시키고, 탈보호함으로써 합성하였다.
[화학식 47]
Figure 112019052093430-pct00051
[실시예 1]
3-(4-포르밀-2-메틸티오피리미딘-5-일)-2-프로피닐 벤조에이트의 합성
[화학식 48]
Figure 112019052093430-pct00052
Pd(PhCN)2Cl2 (2.4 g, 6.4 mmol), 요오드화구리 (0.82 g, 4.3 mmol) 와 [(t-Bu)3P]HBF4 (4 g, 13.9 mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (55 mL) 을 탈기, 아르곤 치환하고, 디이소프로필아민 (18.5 mL, 128.8 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 5 분간 교반하고, 참고예 3 에 기재된 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르발데히드와 (5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-일)메톡시메탄올의 혼합물 (25 g, 조체) 과 프로파르길벤조에이트 (20 g, 128.8 mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (55 mL) 을 천천히 적하한 후, 반응 용액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 아세트산에틸 (1 L) 로 희석하고, 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하고, 셀라이트를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 조체를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
[실시예 2]
6-((벤조일옥시)메틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드 (Int-1) 의 합성
[화학식 49]
Figure 112019052093430-pct00053
실시예 1 에서 합성한 3-(4-포르밀-2-메틸티오피리미딘-5-일)-2-프로피닐 벤조에이트의 조체를 에탄올 (500 mL) 에 용해시키고, 실온에서 염산하이드록실아민 (8.3 g, 120 mmol) 과 아세트산나트륨 (10 g, 120 mmol) 을 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 6 시간 교반한 후, 에탄올 (1 L) 로 희석하고, 탄산칼륨 (27.8 g, 200 mmol) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응이 완결되면, 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하고, 아세트산에틸로 셀라이트를 세정하였다. 얻어진 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 수율 16 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00054
이하에 기재된 화합물 Int-2 ∼ Int-9 는, 실시예 1 ∼ 2 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112019052093430-pct00055
Figure 112019052093430-pct00056
[실시예 3]
8-클로로-2-메틸티오피리도[3,4-d]피리미딘-6-일벤조에이트 (Int-10) 의 합성
[화학식 50]
Figure 112019052093430-pct00057
실시예 2 에서 합성한 6-((벤조일옥시)메틸)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드 (5.0 g, 15.3 mmol) 를 디클로로메탄 (60 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 0 ℃ 에서 염화티오닐 (25 mL, 343 mmol) 을 적하하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응이 완결되면 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 또한 톨루엔 (20 mL) 과의 공비를 2 회 실시함으로써 염화티오닐을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피로 조정제하여, 표제 화합물 (2.75 g, 수율 52 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00058
이하에 기재된 화합물 Int-11 ∼ Int-19 는, 실시예 3 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112019052093430-pct00059
Figure 112019052093430-pct00060
[실시예 4]
(R)-1-(2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-20) 의 합성
[화학식 51]
Figure 112019052093430-pct00061
실시예 1 ∼ 3 에 기재된 방법에 따라 합성한 (R)-1-(8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-2, 720 mg, 2.0 mmol), 및 피페리딘 (2.0 mL) 을 1,4-디옥산 (6.0 mL) 중, 100 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각하였다. 반응 용액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (40 mL) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (808 mg, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00062
[실시예 5]
(R)-1-(2-(메틸티오)-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-21) 의 합성
[화학식 52]
Figure 112019052093430-pct00063
실시예 1 ∼ 3 에 기재된 방법에 따라 합성한 (R)-1-(8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-2, 290 mg, 0.80 mmol), 페닐붕산 (150 mg, 1.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (55 mg, 0.048 mmol) 에, 1,4-디옥산 (2.7 mL) 과 포화 탄산나트륨 수용액 (1.67 mL) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
[실시예 6]
(2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메탄올의 합성
[화학식 53]
Figure 112019052093430-pct00064
실시예 1 ∼ 4 에 기재된 방법에 따라 합성한 (2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸 벤조에이트 (1.3 g) 를, 메탄올 (30 mL), THF (30 mL) 및 물 (20 mL) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수산화나트륨 수용액 (8.2 mL, 2 mol/L) 을 적하하였다. 반응 용액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물에 빙수를 첨가하고, 염산 (1 mol/L) 을 적하함으로써 pH 를 5 ∼ 6 으로 한 후, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (0.96 g) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00065
[실시예 7]
2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르발데히드의 합성
[화학식 54]
Figure 112019052093430-pct00066
실시예 6 에서 합성한 (2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메탄올 (0.20 g, 0.689 mmol) 을 디클로로메탄 (3.0 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 아르곤 분위기하, 이 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.02 g, 2.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응은 TLC 와 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 물로 희석하였다. 탄산수소나트륨 수용액 (1 mol/L) 을 첨가하여 pH 를 7 ∼ 8 로 조정하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (0.19 g) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00067
[실시예 8]
6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (Int-22) 의 합성
[화학식 55]
Figure 112019052093430-pct00068
실시예 7 에서 합성한 2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르발데히드 (0.19 g, 0.66 mmol) 를 디클로로메탄 (5.0 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 아르곤 분위기하, 이 용액에 DAST (0.85 mL, 3.92 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응은 TLC 와 LC/MS 로 추적하고, 반응 용액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (65 mg, 3 단계 수율 32 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00069
[실시예 9]
2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일카르복실산의 합성
[화학식 56]
Figure 112019052093430-pct00070
실시예 7 에서 합성한 2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르발데히드 (50 mg, 0.173 mmol) 를 tert-부탄올 (7.5 mL) 에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 (0.3 mL, 3.47 mmol) 을 첨가하였다. 이 용액에, NaClO2 (157 mg, 1.74 mmol) 와 인산이수소나트륨 (162 mg, 1.04 mmol) 의 수용액 (2.5 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응은 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 (20 mL) 에 용해시키고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물의 조체 (50 mg) 를 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00071
[실시예 10]
메틸 2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일카르복실레이트 (Int-23) 의 합성
[화학식 57]
Figure 112019052093430-pct00072
실시예 9 를 2 회 실시함으로써 합성한 2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일카르복실산의 조체 (100 mg) 를 메탄올 (1.5 mL) 에 용해시키고, 염화티오닐 (0.8 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 이 반응 용액을, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응은 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 희석한 후, 0 ℃ 에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, pH 를 8 로 조정하였다. 수상을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을, 물로 세정하고, 또한 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (50 mg, 수율 48 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00073
[실시예 11]
(5-브로모-2-(메틸티오)-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸 벤조에이트의 합성
[화학식 58]
Figure 112019052093430-pct00074
실시예 1 ∼ 4 에 기재된 방법에 따라 합성한 (2-(메틸티오)-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸 벤조에이트 (2.0 g, 5.05 mmol) 를, 아세토니트릴 (40 mL) 에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (0.989 g, 5.56 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응은 LC/MS 와 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.0 g, 수율 83 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00075
[실시예 11]
(5-메틸-2-(메틸티오)-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸 벤조에이트 (Int-24) 의 합성
[화학식 59]
Figure 112019052093430-pct00076
실시예 10 에서 합성한 (5-브로모-2-(메틸티오)-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸 벤조에이트 (2.0 g, 4.21 mmol) 를, 1,4-디옥산 (50 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에, 탄산칼륨 (1.16 g, 8.42 mmol), 2,4,6-트리메틸보록신 (2.64 g, 21.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.438 g, 0.379 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 110 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응은 LC/MS 와 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온에서 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (1.0 g, 수율 58 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00077
이하에 기재된 화합물 Int-25 ∼ Int-43 은, 실시예 4 ∼ 11 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112019052093430-pct00078
Figure 112019052093430-pct00079
Figure 112019052093430-pct00080
[실시예 12]
(R)-1-(2-(메틸술피닐)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-44) 의 합성
[화학식 60]
Figure 112019052093430-pct00081
실시예 4 에서 합성한 (R)-1-(2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-20, 808 mg, 1.98 mmol) 를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 이 반응 용액에, m-클로로과벤조산 (488 mg, 1.98 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄 (30 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 조체를 얻었다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
Figure 112019052093430-pct00082
[실시예 13]
(1R)-1-(2-(메틸술피닐)-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-45) 의 합성
[화학식 61]
Figure 112019052093430-pct00083
실시예 5 에서 합성한 (R)-1-(2-(메틸티오)-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-21) 의 조체를 디클로로메탄 (7.1 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 이 용액에 m-클로로과벤조산 (184 mg, 0.745 mmol) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트를 대과잉의 아세트산에틸로 세정하고, 얻어진 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물의 조체 (172 mg, 2 단계 수율 58 ％) 를 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00084
[실시예 14]
6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (Int-46) 의 합성
[화학식 62]
Figure 112019052093430-pct00085
실시예 8 에서 합성한 6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (Int-22, 195 mg, 0.63 mmol) 을, THF (10 mL) 와 물 (3 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 옥손 (R) (967 mg, 1.572 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 물로 희석하고, 수상을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물의 조체 (120 mg) 를 얻었다. 이 조체는, 추가로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
Figure 112019052093430-pct00086
이하에 기재된 화합물 Int-45 ∼ Int-71 은, 실시예 12 ∼ 14 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112019052093430-pct00087
Figure 112019052093430-pct00088
Figure 112019052093430-pct00089
Figure 112019052093430-pct00090
[실시예 15]
(R)-tert-부틸 4-(6-((6-(1-(벤조일옥시)에틸)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 63]
Figure 112019052093430-pct00091
실시예 14 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-1-(2-(메틸술포닐)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-48, 110.9 mg, 0.252 mmol) 와, 참고예 10 ∼ 11 의 방법에 따라 합성한 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (C-3, 154.3 mg, 0.504 mmol) 에 톨루엔 (0.63 mL) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 4 일간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 실온까지 냉각하였다. 이 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 (19.3 mg, 수율 11.5 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00092
[실시예 16]
(R)-1-(2-((5-(7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
[화학식 64]
Figure 112019052093430-pct00093
실시예 15 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 4-(6-((6-(1-(벤조일옥시)에틸)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (19.3 mg) 를 디클로로메탄 (1.0 mL) 과 TFA (1.0 mL) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
[실시예 17]
(R)-4-(6-((6-(1-(하이드록시에틸)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,4-디아제판-5-온 (화합물 89) 의 합성
[화학식 65]
Figure 112019052093430-pct00094
실시예 16 에서 얻어진 (R)-1-(2-((5-(7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 조체를, 메탄올 (1.0 mL) 과 THF (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (12.3 mg, 0.089 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 분취 HPLC (아세토니트릴/물/TFA 계) 로 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션을 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 통과시킴으로써, 목적물을 수지에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 디클로로메탄으로 세정하였다. 또한, 암모니아 (2 mol/L, 메탄올 용액) 를 SCX 칼럼에 흘림으로써, 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (13.6 mg) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00095
[실시예 18]
(R)-1-(2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 123) 의 합성
[화학식 66]
Figure 112019052093430-pct00096
실시예 14 에 기재된 방법에 따라 합성한 (R)-1-(2-(메틸술포닐)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (Int-48, 44 mg, 0.10 mmol) 와, 참고예 15 ∼ 17 의 방법에 따라 합성한 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민 (E-2, 38.7 mg, 0.20 mmol) 에 톨루엔 (0.25 mL) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 실온까지 냉각하였다. 이 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 조체를 얻었다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체를 메탄올 (1.0 mL) 과 THF (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 수산화리튬 수용액 (0.075 mL, 3.0 mmol, 4 mol/L) 을 적하하고, 실온에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 분취 HPLC (아세토니트릴/물/TFA 계) 로 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션을 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 통과시킴으로써, 목적물을 수지에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정하였다. 또한, 암모니아 (2 mol/L, 메탄올 용액) 를 SCX 칼럼에 흘림으로써, 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (20.7 mg) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00097
[실시예 19]
(R)-1-(2-((6-(4-(2-(메틸술포닐)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 114) 의 합성
[화학식 67]
Figure 112019052093430-pct00098
실시예 15 ∼ 17 에 기재된 방법으로 합성한 (R)-1-(2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (13.6 mg, 0.0312 mmol) 을 클로로포름 (0.31 mL) 에 용해시키고, 2-(메틸술포닐)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (9.6 mg, 0.0344 mmol) 와 N-에틸디이소프로필아민 (6.1 μL, 0.0344 mmol) 을 첨가한 후, 반응 용액을 80 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하고, 목적물을 포함하는 프랙션을 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 통과시킴으로써, 목적물을 수지에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정한 후, 암모니아 (2 mol/L, 메탄올 용액) 로 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (8.6 mg, 수율 51 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00099
[실시예 20]
(R)-1-(8-(피페리딘-1-일)-2-((6-(피페리딘-4-일술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 163) 의 합성
[화학식 68]
Figure 112019052093430-pct00100
실시예 15, 및 16 에 기재된 방법에 따라 합성한 (R)-1-(8-(피페리딘-1-일)-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (51 mg, 0.10 mmol) 를, 디클로로메탄 (1 mL) 과 트리에틸아민 (21 μL, 0.012 mmol) 에 용해시키고, tert-부틸 4-(클로로술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (34.1 mg, 0.12 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 m) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아민 수식 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하였다. 얻어진 조체는, 이 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체를 디클로로메탄 (3 mL) 과 TFA (1 mL) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 m) 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아민 수식 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하였다. 얻어진 조체는, 이 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체를, 메탄올 (2.0 mL) 과 THF (2.0 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 물 (10 m) 을 첨가한 후, 디클로로메탄 (10 mL) 으로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하였다. 목적물을 포함하는 프랙션을 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 통과시킴으로써, 목적물을 수지에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정한 후, 암모니아 (2 mol/L, 메탄올 용액) 로 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (38.4 mg, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00101
[실시예 21]
(S)-1-(4-((6-((6-((R)-1-하이드록시에틸)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-2-올 (화합물 183) 의 합성
[화학식 69]
Figure 112019052093430-pct00102
실시예 15, 및 16 에 기재된 방법에 따라 합성한 (R)-1-(2-((5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)-8-(피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (72 mg, 0.13 mmol) 를 메탄올 (1 mL) 에 용해시키고, (S)-프로필렌옥사이드 (7.6 mg, 0.13 mmol) 를 첨가한 후, 반응 용액을 55 ℃ 에서 종야 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조정제하였다. 얻어진 조체는, 이 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체를, 메탄올 (1.0 mL) 과 THF (1.0 mL) 에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.2 mL, 0.80 mmol, 4 mol/L) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 고체를 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하고, 목적물을 포함하는 프랙션을 강산성 양이온 교환 수지 (SCX) 의 칼럼에 통과시킴으로써, 목적물을 수지에 흡착시켰다. 이 SCX 칼럼을 메탄올로 세정한 후, 암모니아 (2 mol/L, 메탄올 용액) 로 목적물을 용출시켰다. 얻어진 용출액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (30.6 mg, 수율 62 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00103
[실시예 22]
2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 23) 의 합성
[화학식 70]
Figure 112019052093430-pct00104
실시예 15 에 기재된 방법에 따라 합성한 메틸 2-((5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.182 mmol) 를, 메탄올 (5 mL), THF (4 mL), 및 물 (1 mL) 에 용해시키고, 수산화리튬일수화물 (23 mg, 0.546 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 용액을, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세정하고, 또한 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축함으로써 조체 (100 mg) 를 얻었다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체 중 일부 (15 mg, 0.028 mmol) 를, 디클로로메탄 (3 mL) 에 용해시키고, HCl/1,4-디옥산 용액 (0.5 mL, 4 mol/L) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 용액을, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물의 HCl 염 (10 mg) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00105
[실시예 23]
N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드 (화합물 27) 의 합성
[화학식 71]
Figure 112019052093430-pct00106
실시예 22 에 기재된 방법에 따라 메틸 2-((5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.182 mmol) 와, 수산화리튬일수화물 (23 mg, 0.546 mmol) 을 반응시킴으로써 얻어진 조체의 일부 (50 mg, 0.0936 mmol) 를, THF (2 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.280 mmol) 과 HATU (53 mg, 0.140 mmol) 를, 0 ℃ 에서 첨가하였다. 이 반응 용액을, 0 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 디메틸아민/THF 용액 (0.25 mL, 2 mol/L) 을 첨가하였다. 반응 용액을, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 또한 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축함으로써 조체 (50 mg) 를 얻었다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체를, 디클로로메탄 (3 mL) 에 용해시키고, HCl/1,4-디옥산 용액 (0.5 mL, 4 mol/L) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 용액을, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC 로 정제함으로써, 표제 화합물 (2.0 mg) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00107
[실시예 24]
tert-부틸 4-(6-((6-포르밀-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 72]
Figure 112019052093430-pct00108
실시예 15 에 기재된 방법 따라서 합성한 tert-부틸 4-(6-((6-((벤조일옥시)메틸)-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.256 mmol) 를 THF (2 mL) 에 용해시키고, 마그네슘메톡사이드 (25 mL, 7 ∼ 8 ％ 메탄올 용액) 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매 (1 : 9, 75 mL) 로 3 회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축함으로써 조체 (270 mg) 를 얻었다. 얻어진 조체는 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 조체 (270 mg) 를 아세트산에틸 (30 mL) 에 용해시키고, 2-요오독시벤조산 (162 mg, 0.576 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 용액을 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과액을 물로 세정하고, 또한 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물의 조체 (130 mg, 수율 48 ％) 를 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00109
[실시예 25]
2,2,2-트리플루오로-1-(8-모르폴리노-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄올 (화합물 35) 의 합성
[화학식 73]
Figure 112019052093430-pct00110
실시예 24 에서 합성한 tert-부틸 4-(6-((6-포르밀-8-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 조체 (25 mg, 0.048 mmol) 를, THF (0.5 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 냉각하였다. 이 용액에, (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (23 μL 0.143 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 계속해서 촉매량의 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1 방울) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응의 진행은 LC/MS 로 추적하고, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, HCl/1,4-디옥산 용액 (0.2 mL, 4 mol/L) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 추적하고, 반응 종료 후, 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하고, 얻어진 프랙션을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 아세트산에틸 (75 mL) 로 2 회 추출하였다. 얻어진 유기상을 혼합하고, 감압하에서 농축함으로써, 표제 화합물 (6.0 mg, 수율 25 ％) 을 얻었다.
Figure 112019052093430-pct00111
[실시예 26]
이하의 화합물 1 ∼ 337 은, 실시예 15 ∼ 25 에 기재된 합성법에 따라, 필요에 따라 적절히 탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
Figure 112019052093430-pct00112
Figure 112019052093430-pct00113
Figure 112019052093430-pct00114
Figure 112019052093430-pct00115
Figure 112019052093430-pct00116
Figure 112019052093430-pct00117
Figure 112019052093430-pct00118
Figure 112019052093430-pct00119
Figure 112019052093430-pct00120
Figure 112019052093430-pct00121
Figure 112019052093430-pct00122
Figure 112019052093430-pct00123
Figure 112019052093430-pct00124
Figure 112019052093430-pct00125
Figure 112019052093430-pct00126
Figure 112019052093430-pct00127
Figure 112019052093430-pct00128
Figure 112019052093430-pct00129
Figure 112019052093430-pct00130
Figure 112019052093430-pct00131
Figure 112019052093430-pct00132
Figure 112019052093430-pct00133
Figure 112019052093430-pct00134
Figure 112019052093430-pct00135
Figure 112019052093430-pct00136
Figure 112019052093430-pct00137
Figure 112019052093430-pct00138
Figure 112019052093430-pct00139
Figure 112019052093430-pct00140
Figure 112019052093430-pct00141
Figure 112019052093430-pct00142
Figure 112019052093430-pct00143
Figure 112019052093430-pct00144
Figure 112019052093430-pct00145
Figure 112019052093430-pct00146
Figure 112019052093430-pct00147
Figure 112019052093430-pct00148
Figure 112019052093430-pct00149
Figure 112019052093430-pct00150
Figure 112019052093430-pct00151
Figure 112019052093430-pct00152
Figure 112019052093430-pct00153
Figure 112019052093430-pct00154
Figure 112019052093430-pct00155
Figure 112019052093430-pct00156
Figure 112019052093430-pct00157
Figure 112019052093430-pct00158
Figure 112019052093430-pct00159
Figure 112019052093430-pct00160
Figure 112019052093430-pct00161
Figure 112019052093430-pct00162
Figure 112019052093430-pct00163
Figure 112019052093430-pct00164
Figure 112019052093430-pct00165
Figure 112019052093430-pct00166
Figure 112019052093430-pct00167
Figure 112019052093430-pct00168
Figure 112019052093430-pct00169
Figure 112019052093430-pct00170
Figure 112019052093430-pct00171
Figure 112019052093430-pct00172
Figure 112019052093430-pct00173
Figure 112019052093430-pct00174
Figure 112019052093430-pct00175
Figure 112019052093430-pct00176
Figure 112019052093430-pct00177
Figure 112019052093430-pct00178
Figure 112019052093430-pct00179
Figure 112019052093430-pct00180
Figure 112019052093430-pct00181
Figure 112019052093430-pct00182
Figure 112019052093430-pct00183
Figure 112019052093430-pct00184
Figure 112019052093430-pct00185
Figure 112019052093430-pct00186
Figure 112019052093430-pct00187
Figure 112019052093430-pct00188
Figure 112019052093430-pct00189
Figure 112019052093430-pct00190
Figure 112019052093430-pct00191
Figure 112019052093430-pct00192
Figure 112019052093430-pct00193
Figure 112019052093430-pct00194
Figure 112019052093430-pct00195
Figure 112019052093430-pct00196
Figure 112019052093430-pct00197
Figure 112019052093430-pct00198
Figure 112019052093430-pct00199
Figure 112019052093430-pct00200
Figure 112019052093430-pct00201
Figure 112019052093430-pct00202
Figure 112019052093430-pct00203
Figure 112019052093430-pct00204
[실시예 20]
인간 CDK4/사이클린 D3 저해 활성
카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입한 어세이 키트 (QS S Assist CDK4/Cyclin D3_FP 키트) 를 사용하여, 화합물의 CDK4/사이클린 D3 저해 활성을 측정하였다. 본 어세이 키트는 몰레큘러 디바이스사의 IMAP 테크놀로지에 기초하여, 키나아제에 의해 인산화된 형광 기질이 IMAP 결합 시약에 결합함으로써 야기되는 형광 편광의 변화를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
키트 첨부의 10× 어세이 버퍼, 또는 키트 첨부와 동일 조성의 자가 조제 어세이 버퍼를 각 용액 조제에 사용하였다. 키트 첨부의 10× 어세이 버퍼를 정제수로 10 배 희석하여, 어세이 버퍼를 조제하였다. 어세이 버퍼는, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 및 2 mM 디티오트레이톨로 이루어진다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 최종 농도의 100 배로 조제한 후에, 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 최종 농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/금속 (Metal) 용액은, 키트 첨부의 5× ATP/기질/금속 용액을 어세이 버퍼로 5 배 희석하여 조제하였다. 효소 용액은, 키트 첨부의 CDK4/사이클린 D3 을 최종 농도의 2 배가 되도록 어세이 버퍼로 희석하여 조제하였다 (CDK4/사이클린 D3 최종 농도는, 12.5 ∼ 25 ng/웰). 검출 시약은, 5× IMAP 결합 버퍼 A 및 5× IMAP 결합 버퍼 B 를 각각 정제수로 5 배 희석한 후에, IMAP 결합 버퍼 A : IMAP 결합 버퍼 B = 85 : 15 가 되도록 혼합, 여기에 IMAP 결합 시약을 400 배 희석이 되도록 첨가하여 조제하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 μL, ATP/기질/금속 용액을 5 μL 첨가하고, 또한 효소 용액 또는 어세이 버퍼 10 μL 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총 반응액량은 20 μL/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 2 mM 디티오트레이톨, 100 nM FITC 표지 펩티드 기질 (기질 펩티드 서열에 관한 카르나 바이오사이언스로부터의 정보 공개 없음), 100 μM ATP, 1 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 12.5 ∼ 25 ng/웰 CDK4/사이클린 D3 으로 하였다. 실온에서 45 분간 반응시킨 후에, 각 웰에 검출 시약을 60 μL 첨가하고, 실온·차광 조건에서 추가로 30 분간 반응시켰다. 이어서, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 여기 파장 : 485 nm, 측정 파장 : 535 nm 에서의 형광 편광을 측정하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK4/사이클린 D3 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
각 화합물의 CDK4/사이클린 D3 활성에 대한 저해 활성을 아래의 표에 나타낸다.
표 중의 활성 강도는, ＋＋＋ 는 IC50 치 ＜ 10 nM, ＋＋ 는 10 nM ≤ IC50 치 ＜ 100 nM, ＋ 는 100 nM ≤ IC50 치인 것을 나타내고 있다.
[실시예 21] 인간 CDK2/사이클린 A2 저해 활성
카르나 바이오사이언스 주식회사로부터 구입한 어세이 키트 (QS S Assist CDK2/Cyclin A2_FP 키트) 를 사용하여, 화합물의 CDK2/사이클린 A2 저해 활성을 측정하였다. 본 어세이 키트는 몰레큘러 디바이스사의 IMAP 테크놀로지에 기초하여, 키나아제에 의해 인산화된 형광 기질이 IMAP 결합 시약에 결합함으로써 야기되는 형광 편광의 변화를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
키트 첨부의 10× 어세이 버퍼를 정제수로 10 배 희석하여 어세이 버퍼를 조제, 각 용액 조제에 사용하였다. 어세이 버퍼는, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 및 2 mM 디티오트레이톨로 이루어진다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 최종 농도의 100 배로 조제한 후에, 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 최종 농도의 4 배로 조제하였다. ATP/기질/금속 용액은, 키트 첨부의 5× ATP/기질/금속 용액을 어세이 버퍼로 5 배 희석하여 조제하였다. 효소 용액은, 키트 첨부의 CDK2/사이클린 A2 를 최종 농도의 2 배가 되도록 어세이 버퍼로 희석하여 조제하였다 (CDK2/사이클린 A2 최종 농도는, 2.5 ng/웰). 검출 시약은, 5× IMAP 결합 버퍼 A 를 정제수로 5 배 희석한 것에, IMAP 결합 시약을 400 배 희석이 되도록 첨가하여 조제하였다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 μL, ATP/기질/금속 용액을 5 μL 첨가하고, 또한 효소 용액 또는 어세이 버퍼 10 μL 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시하였다. 총 반응액량은 20 μL/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 ％ Tween20, 2 mM 디티오트레이톨, 100 nM FITC 표지 펩티드 기질 (기질 펩티드 서열에 관한 카르나 바이오사이언스로부터의 정보 공개 없음), 30 μM ATP, 5 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 2.5 ng/웰 CDK2/사이클린 A2 로 하였다. 실온에서 60 분간 반응시킨 후에, 각 웰에 검출 시약을 60 μL 첨가하고, 실온·차광 조건에서 추가로 30 분간 반응시켰다. 이어서, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 여기 파장 : 485 nm, 측정 파장 : 535 nm 에서의 형광 편광을 측정하였다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK2/사이클린 A2 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
각 화합물의 CDK2/사이클린 A2 활성에 대한 저해 활성을 아래의 표에 나타낸다.
표 중의 활성 강도는, ＋＋＋ 는 IC50 치 ＜ 10 nM, ＋＋ 는 10 nM ≤ IC50 치 ＜ 100 nM, ＋ 는 100 nM ≤ IC50 치인 것을 나타내고 있다.
Figure 112019052093430-pct00205
Figure 112019052093430-pct00206
Figure 112019052093430-pct00207
Figure 112019052093430-pct00208
Figure 112019052093430-pct00209
Figure 112019052093430-pct00210
Figure 112019052093430-pct00211
[실시예 22]
인간 CDK6/사이클린 D3 저해 활성
CDK6/사이클린 D3 저해 활성의 측정은, Off-chip Mobility Shift Assay (MSA) 법에 의해 실시한다. MSA 법은, 단백질의 분자량이나 전하의 차이에 의해 전기 영동 시의 이동도가 상이한 것을 이용하여, 분리하는 방법이다. 키나아제 활성 측정에 있어서는, 키나아제에 의해 인산화된 기질 전하의 음성으로의 변화를 전기 영동의 원리로 분리하고, 인산화의 정도를 정량함으로써, 키나아제 활성을 측정하는 것이다.
20 mM HEPES (pH 7.5), 0.01 ％ Triton X-100, 2 mM 디티오트레이톨로 이루어지는 어세이 버퍼를 각 용액 조제에 사용한다. 시험 화합물 용액은, 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 로 최종 농도의 100 배로 조제한 후에, 어세이 버퍼로 25 배 희석하여 최종 농도의 4 배로 조제한다. ATP/기질/금속 용액은, 최종 농도의 4 배의 것을 조제한다. 효소 용액은, 최종 농도의 2 배의 것을 조제하였다. 효소 농도는, 효소 활성에 의한 시그널과 양성 대조 화합물의 저해 활성값을 기초로, 적절한 최종 농도를 설정한다.
384 웰 플레이트에 시험 화합물 용액을 5 μL, ATP/기질/금속 용액을 5 μL 첨가하고, 또한 효소 용액 또는 어세이 버퍼 10 μL 를 첨가, 혼합하여 효소 반응을 개시한다. 총 반응액량은 20 μL/웰이고, 반응액 조성은 20 mM HEPES (pH 7.5), 0.01 ％ Triton X-100, 2 mM 디티오트레이톨, 1000 nM 펩티드 기질 (DYRKtide-F), 300 μM ATP, 5 mM 염화마그네슘, 1 ％ DMSO, 설정한 농도의 CDK6/사이클린 D3 으로 한다. 실온에서 5 시간 반응시킨 후에, 각 웰에 터미네이션 버퍼 (QuickScout Screening Assist MSA ; 카르나 바이오사이언스사 제조) 를 60 μL 첨가하여, 반응을 정지시킨다. 이어서, 캘리퍼 라이프사이언스사의 LabChip3000 을 사용하여, 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드를 분리, 정량한다. 키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이 (S) 와 인산화 펩티드 피크 높이 (P) 로부터 계산되는 생성물비 (P/(P ＋ S)) 로 평가한다.
효소 용액을 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％, 효소 용액 대신에 어세이 버퍼를 첨가하고, 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 0 ％ 로 하여 시험 화합물의 효소 활성 저해율을 계산하고, 용량 반응 곡선에 피트시켜 CDK6/사이클린 D3 에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산한다.
[실시예 23]
본 발명의 화합물 투여에 의한 병태 평가
마우스 CAIA (Collagen Antibody-Induced Arthritis) 병태 발증군 (vehicle/+, 약제 투여군) 에는 II 형 콜라겐에 대한 모노클로날 항체 칵테일 (Arthritogenic MoAb Cocktail (Chondrex ＃53100) 4.8 mg/ml 를 250 μl/head 로 복강 내 투여한다 (이 날을 Day1 로 한다). Day4 에 LPS (LPS Solution (E. coli 0111 : B4) (Chondrex ＃9028) 0.5 mg/ml) 를 100 μl/head 로 복강 내 투여하여, 병태를 야기한다. 병태 스코어에 기초하여, 경일적으로 Day9 까지 평가한다. 약제는, Day4 부터 Day8 까지 1 일 1 회 연일 경구 투여를 실시한다.
병태 비발증군 (vehicle/-군) 에 대해서는, Day1 에 PBS pH 7.2 (Gibco ＃20012-027) 를 250 μl/head 로 복강 내 투여하고, Day4 에는 동일하게 LPS 를 투여한다.
병태의 스코어링은, 사지 모두에 대해 0 ∼ 4 점의 스코어링을 하고, 사지의 합계점으로 평가를 실시한다. 스코어의 기준은, 0 : 변화 없음, 1 : 1 지 (指) 만의 종창, 2 : 손·발목의 종창, 혹은 복수지의 종창, 3 : 손·발목의 종창 및 1 지 이상의 종창, 4 : 손·발목의 종창 및 전지 (全指) 의 종창으로 한다.
[실시예 24]
배양 세포를 사용한 세포 증식 평가
신경교아종에 대한 작용 평가를 위해, 배양 세포를 사용한 세포 증식 평가를 실시한다. 시험 화합물을 첨가한 배양 세포의 120 시간 후의 ATP 량을 측정함으로써, 시험 화합물의 세포 증식에 주는 영향을 평가하는 것이다.
배양 세포로서 신경교아종 유래의 T98G 세포 및 U-87MG 세포를, 모두 ATCC 로부터 입수한 것을 사용한다. 384 웰 플레이트에 FBS 10 ％ 를 포함하는 배양액에 현탁한 세포 용액을 45 μL 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건에서 배양한다. 배양 24 시간 후에, 20 mM HEPES (pH 7.4) 로 조제한 시험 화합물을 5 μL 첨가 (DMSO 최종 농도 0.4 ％) 하고, 재차 동일 조건에서 배양한다. 120 시간 후에, 25 μL 의 ATPlite 1step 시약 (PerkinElmer 사로부터 구입) 을 각 웰에 첨가하고, 2 분간 플레이트를 흔든다. 암소에서 5 분간 정치하고, Envisionmultimode reader (PerkinElmer 사로부터 구입) 를 사용하여 발광 시그널을 기록한다. 또한, 시험 화합물은 10-5 M ∼ 10-9 M 의 범위에서 평가를 실시한다.
시험 화합물 첨가 전의 배경값으로서, 24 시간 배양 후의 웰에 4 ％ DMSO 를 포함하는 20 mM HEPES (pH 7.4) 를 5 μL 첨가하고, 25 μL 의 ATPlite 1step 시약을 첨가하고, 배경값이 되는 발광 시그널을 기록한다. 또, 동일 조건에서 120 시간 배양한 것을 최대 발광 시그널 (100 ％) 로서 기록한다. 각 시험 화합물의 첨가 농도와, 그 발광 시그널％ 를 플롯하고, 세포 증식의 최대값에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산한다.

Claims (27)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112021008970450-pct00212

    [식 중,
    R1 은, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내고 ; R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
    R1 은, 할로겐, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원의 헤테로시클릴, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 아실, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R6 및 R7 은, 각각 독립적으로 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-6 알킬을 나타내고 ;
    R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
    R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
    R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
    R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
    R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고 ;
    R3 은, 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
    X 는, CR11 또는 질소 원자를 나타내고 ;
    R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고 ;
    R4 는, -A1-A2-A3 으로 나타내고 ;
    A1 은, 단결합, 또는 C1-8 알킬렌을 나타내고 ;
    A1 의, 임의의 위치에 있는 1 ∼ 2 개의 sp3 탄소 원자는, [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 구조로 치환되어 있어도 되고,
    단, 2 개의 sp3 탄소 원자가 치환되는 경우는, -O-O-, -O-NR14-, -NR14-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-NR14-, 및 -NR14-CH2-O- 라는 구조를 형성하지 않고 ;
    A2 는, 단결합, C1-7 알킬렌, C3-12 시클로알킬렌, C3-12 시클로알킬리덴, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴렌, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴리덴, C6-10 아릴렌, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴렌을 나타내고 ;
    A3 은, 할로겐, -CN, -NO2, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -O-C(=O)-NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, 또는 -NR43-S(=O)2R44 를 나타내고 ;
    단, A2 측의 A1 말단이, [-O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, 및 -NR23-S(=O)2-NR24-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 구조이고, 또한 A2 가 단결합인 경우는, A3 은, -R25 를 나타내고 ; R14, R32, R34, R36, R38, R41, 및 R43 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, C1-8 아실, C1-8 알킬술포닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
    R15 ∼ R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42, 및 R44 는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
    A1, A2, A3, 그리고 A1 및 A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, 각각 독립적으로 -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R14 ∼ R44 는, A1 내, A3 내, [A1 과 A2 사이], [A1 과 A3 사이], 또는 [A2 와 A3 사이] 에서, [단결합, -O-, -NR50-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합해 고리를 형성해도 되고 ;
    R11 은, [A1, A2, 또는 A3] 과, [단결합, -O-, -NR51-, 또는 -S(=O)p-] 를 개재하여 결합해 고리를 형성해도 되고 ;
    R45 ∼ R47 및 R49 ∼ R51 은, 수소 원자, 또는 [0 ∼ 1 개의 -OH, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-4 알킬을 나타내고 ;
    p 는 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고 ;
    A1 및 A3 의, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (헤테로시클릴)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬, 그리고 A2 의, 헤테로시클릴렌, 헤테로시클릴리덴, 헤테로아릴렌에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택된다.]
  2. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112021008970450-pct00217

    [식 중,
    R1 은, C3-8 시클로알킬, C4-7 시클로알케닐, 4 ∼ 8 원의 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내고 ;
    R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
    R1 은, 불소 원자, =O, -OH, -COOH, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 는, C1-8 알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
    R2 의 C1-8 알킬은, 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
    R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
    R3 은, 수소 원자, 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
    X 는, CR11 또는 질소 원자를 나타내고 ;
    R11 은, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬을 나타내고 ;
    R4 는, -A1-A2-A3 으로 나타내고 ;
    A1 은, 단결합, 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고 ;
    A1 의, 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자는, [-O-, -NR14-, -NR17-C(=O)-, 및 -NR22-S(=O)2-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 구조로 치환되어 있어도 되고,
    A2 는, 단결합, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴렌, C6-10 아릴렌, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴렌을 나타내고 ;
    A3 은, 할로겐, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -O-C(=O)-NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, 또는 -NR43-S(=O)2R44 를 나타내고 ;
    단, A2 측의 A1 말단이, [-O-, -NR14-, -NR17-C(=O)-, 또는 -NR22-S(=O)2-] 이고, 또한 A2 가 단결합인 경우는, A3 은, -R25 를 나타내고 ;
    R14, R32, R34, R36, R38, R41, 및 R43 은, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, C1-8 아실, C1-8 알킬술포닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
    R15 ∼ R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42, 및 R44 는, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8 알킬, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C3-12 시클로알킬, C6-10 아릴, 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴, (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬, (C6-10 아릴)C1-3 알킬, 또는 (5 ∼ 10 원의 헤테로아릴)C1-3 알킬을 나타내고 ;
    A1, A2, A3, 그리고 A1 및 A3 에 있어서의 R14 ∼ R44 는, 각각 독립적으로 -OH, =O, 할로겐, C1-6 알킬술포닐, 및 [0 ∼ 1 개의 -OH, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R11 과 A1 은, 단결합을 개재하여 결합해 고리를 형성해도 된다.]
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, C3-12 시클로알킬을 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴을 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 1 ∼ 4 개의 불소 원자로 치환되어 있는 C1-8 알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 0 ∼ 1 개의 -OH, 및 [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기로 치환되어 있는 C1-8 알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C1-8 아실기, -COOR8, 또는 -CONR9R10 인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X 가 CR11 을 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X 가 질소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    A1 이, 단결합인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A1 이, 메틸렌을 나타내고,
    A1 의 모든 sp3 탄소 원자가 다른 구조로 치환되어 있지 않은, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    A1 이, -O- 인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X 가 CR11 을 나타내고 ;
    R11 이 C1-6 알킬을 나타내고 ;
    A1 이 C1-8 알킬렌을 나타내고 ;
    A1 의 임의의 위치에 있는 1 개의 sp3 탄소 원자가 [-NR14-, -NR17-C(=O)-, 및 -NR22-S(=O)2-] 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개의 구조로 치환되어 있고 ;
    R11 과 A1 이, 단결합을 개재하여 결합해 고리를 형성하고 있는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    A2 가, 5 ∼ 9 원의 헤테로시클릴렌을 나타내고 ;
    A2 가, -OH, =O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, 할로겐, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR45, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR46, 및 0 - 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-12 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR47, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 -OR49, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는, 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    A3 이 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    A3 이, 할로겐, -CN, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, 또는 -C(=O)-OR30 이고, R25 ∼ R30 이, 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-8 알킬, 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, 치환되어 있어도 되는 C3-12 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 (4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴)C1-3 알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 (C3-12 시클로알킬)C1-3 알킬을 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 C1-4 알킬, 불소 원자, 또는 염소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  21. 이하에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    [2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    1-[6-(하이드록시메틸)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-2-온
    6-(디플루오로메틸)-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    [8-시클로헥실-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    6-(디플루오로메틸)-8-모르폴린-4-일-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    [2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-페닐-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    6-(디플루오로메틸)-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-(디플루오로메틸)-8-페닐-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-(디플루오로메틸)-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    [8-(4-메틸페닐)-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-(2-메틸페닐)-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-티오펜-3-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-(푸란-3-일)-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-(4-메틸페닐)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-(2-메틸페닐)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-티오펜-3-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-(푸란-3-일)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [8-(시클로헥센-1-일)-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산
    1-[2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    메틸 2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트
    1-[2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄온
    N,N-디메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
    2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
    N-메틸-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드
    6-(디플루오로메틸)-8-(2-메틸페닐)-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-(디플루오로메틸)-8-(푸란-3-일)-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-(메톡시메틸)-8-모르폴린-4-일-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    [5-메틸-8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    1-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    2,2,2-트리플루오로-1-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    6-(1,1-디플루오로에틸)-8-모르폴린-4-일-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    2-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
    2-[8-모르폴린-4-일-2-[(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피롤리딘-2-카르복실산
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-3-카르복실산
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-2-카르복실산
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피롤리딘-2-카르복실산
    6-(1-메톡시에틸)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-6-(1-메톡시에틸)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    [1-[6-(1-메톡시에틸)-2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-일]메탄올
    6-(1-메톡시에틸)-8-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    (1R)-1-[8-(아제티딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[8-(아제티딘-1-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (1R)-1-[2-[[6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(아제판-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-피페리딘-1-일-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-올
    1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-올
    1-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
    (1R)-1-[8-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-카르복실산
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[(6-메틸-5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[(6-메틸-5-피페라진-1-일피리딘-2-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-6-메틸피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-5-온
    1-[6-[[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (1R)-1-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    2-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[6-(2-하이드록시에틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    2-[2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    2-[8-피페리딘-1-일-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    2-[4-[[6-[[6-(하이드록시메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
    1-[6-[[6-(하이드록시메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
    [2-[(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    [2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메탄올
    2-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    2-[2-[[6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3,4-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-[4-(2-메틸술포닐에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피롤리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1-메틸-1,4-디아제판-5-온
    4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1-메틸-1,4-디아제판-5-온
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-6-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-2-온
    2-[4-[[6-[[6-(디플루오로메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
    1-[6-(디플루오로메틸)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
    3-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]프로판-1-올
    (1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-8-일]피페리딘-4-올
    2-[2-[[6-(하이드록시메틸)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[(3S)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3,4-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-모르폴린-4-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-피페리딘-4-일메탄온
    [1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온
    (1R)-1-[8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-(2-하이드록시에틸)-4-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-5-온
    (1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-시클로프로필-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[8-시클로프로필-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (1R)-1-[2-[[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(시클로헥센-1-일)-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(아제판-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    (1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    (1R)-1-[2-[[6-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(2-모르폴린-4-일에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-피페리딘-1-일-2-[(6-피페리딘-4-일술포닐-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-피페리딘-1-일-2-[(5-피페리딘-4-일옥시피리딘-2-일)아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]옥시피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (2S)-2-[8-피페리딘-1-일-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    (2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    (2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
    1-[6-[[6-[(2R)-2-하이드록시프로필]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (2R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
    (2R)-2-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    (1R)-1-[8-(아제티딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(아제티딘-3-일)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-(1,4-옥사제판-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-(1,4-옥사제판-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
    (2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]프로판-2-올
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[[(2S)-2,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-페닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    1-[6-[[6-[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (2S)-2-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    1-[6-[[6-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-1-올
    2-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]아세토니트릴
    (1R)-1-[2-[[6-(옥세탄-3-일메틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]-2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(1-메틸아제티딘-3-일)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
    1-[6-[[6-[(2S)-2-하이드록시프로필]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (2S)-1-[2-[[6-(2-하이드록시에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
    8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥솔란-3-일)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-(옥솔란-3-일)-N-[5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥솔란-3-일)-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    6-(옥솔란-3-일)-N-(6-피페라진-1-일피리다진-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-피페리딘-3-일]메탄온
    [(2R)-아제티딘-2-일]-[2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-모르폴린-2-일메탄온
    (1R)-1-[2-[[6-(2-아미노에틸)-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-3-일)메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-2-일)메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(1-메틸아제티딘-3-일)메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]메탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피롤리딘-1-일에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(아제티딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피페리딘-1-일에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
    2-[4-[[6-[[6-(옥세탄-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
    2-[4-[[6-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]피페라진-1-일]에탄올
    [2-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-모르폴린-3-일메탄온
    모르폴린-2-일-[2-[[6-(옥세탄-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
    모르폴린-3-일-[2-[[6-(옥세탄-3-일)-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-메틸아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-3-일)메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(4-메틸모르폴린-2-일)메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-(1-메틸아제티딘-3-일)메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R,4R)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2R)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[(2S)-1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2-일]메탄온
    [2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]메탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피롤리딘-1-일에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(아제티딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-피페리딘-1-일에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온
    1-[2-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]-7,8-디하이드로-5H-1,6-나프티리딘-6-일]-2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄온
    4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-6-메틸피리딘-2-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미노]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    (1R)-1-[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-[[6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]에탄올
    1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시프로필]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-2-온
    4-(2-하이드록시에틸)-1-[6-[[6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-8-피페리딘-1-일피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-디아제판-2-온
    1-[6-[[8-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
    1-[6-[[8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 관절 류머티즘, 동맥경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 또는 암의 예방약 또는 치료약.
  24. 식 (II) 로 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 또는 그 염.
    Figure 112021008970450-pct00213

    [식 (II) 중, R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
    R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
    R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
    R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
    R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이다. 단, R2 에 있어서의 -OH 는 아세틸, 벤조일, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, (메톡시)메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸에서 선택되는 보호기로 보호되어 있어도 된다.]
  25. 식 (III) 으로 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 또는 그 염.
    Figure 112021008970450-pct00214

    [식 (III) 중, R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
    R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
    R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
    R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
    R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고,
    Z 는 할로겐 원자를 나타낸다. 단, R2 에 있어서의 -OH 는 아세틸, 벤조일, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, (메톡시)메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸에서 선택되는 보호기로 보호되어 있어도 된다.]
  26. 식 (IV) 로 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체, 또는 그 염.
    Figure 112021008970450-pct00215

    [식 (IV) 중, R1 은, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐, 4 ∼ 12 원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5 ∼ 10 원의 헤테로아릴을 나타내고 ; R1 에 있어서의 헤테로 원자는, 각각의 기에 있어서, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자에서, 독립적으로 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자가 선택되고 ;
    R1 은, 할로겐, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C3-6 시클로알킬, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 3 ∼ 10 원의 헤테로시클릴, [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 아실, 및 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-8 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R6 및 R7 은, 각각 독립적으로 [0 ∼ 2 개의 -OH, 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시, 및 0 ∼ 6 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 C1-6 알킬을 나타내고 ;
    R2 는, C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬, 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴, C1-8 아실, -COOR8, 또는 -CONR9R10 을 나타내고 ;
    R2 의 C1-8 알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    R2 의 C3-8 시클로알킬은, 각각 독립적으로 0 ∼ 1 개의 -OH, [0 ∼ 1 개의 -OH, 0 ∼ 1 개의 C1-4 알콕시기, 및 0 ∼ 3 개의 불소 원자] 로 치환되어 있는 0 ∼ 2 개의 C1-8 알콕시기, 0 ∼ 1 개의 하이드록시메틸, 그리고 0 ∼ 5 개의 불소 원자로 치환되어 있고 ;
    단, R2 는, 무치환의 C1-8 알킬, 무치환의 C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸은 아니고 ;
    R8, R9, 및 R10 은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고 ;
    R2 의 4 ∼ 6 원의 헤테로시클릴은, 불소 원자, -OH, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 C1-8 아실기, -COOR8, 및 -CONR9R10 은, 불소 원자, -OH, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 의 -CONR9R10 에 있어서의 R9 와 R10 은, 단결합, 또는 -O- 를 개재하여 결합해, 그것들이 결합하고 있는 질소 원자를 포함한 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
    R2 의 헤테로시클릴에 있어서의 헤테로 원자는, 4 - 5 원 고리에서는 1 개의 산소 원자이고, 6 원 고리에서는 1 ∼ 2 개의 산소 원자이고 ;
    R3 은, 수소 원자, C1-8 알킬, 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
    n 은 0, 1, 또는 2 를 나타낸다. 단, R1 및 R2 에 있어서의 -OH 는 아세틸, 벤조일, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, (메톡시)메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸에서 선택되는 보호기로, R1 에 있어서의 아미노, 알킬아미노, 및 함질소헤테로아릴의 NH 는, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리플루오로아세틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸에서 선택되는 보호기로 보호되어 있어도 된다.]
  27. 삭제
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