KR20240128831A - 브루톤 티로신 키나아제(btk) 억제제와 e3 리가아제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제(btk) 억제제와 e3 리가아제 리간드의 접합에 의한 btk의 분해 및 사용 방법 Download PDF

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즈위 왕
루이펭 치
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Abstract

본문은 표적 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 모집하여 분해하는 기능을 하는 BTK 억제제 부분과 E3 리가아제 리간드 부분을 접합시켜 형성된 신규의 이중기능성 화합물, 및 이의 제조와 사용 방법을 개시한다.

Description

브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제와 E3 리가아제 리간드의 접합에 의한 BTK의 분해 및 사용 방법
본문은 표적 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 모집하여 분해하는 기능을 하는 BTK 억제제 부분과 E3 리가아제 리간드 부분을 접합시켜 형성된 신규의 이중기능성 화합물, 및 이의 제조와 사용 방법을 개시한다.
단백질 가수분해 표적 키메라(PROTAC)는 소분자를 통해 표적 단백질을 선택적으로 녹다운하는 새로운 전략이다(Sakamoto KM et al., Proc Natl Acad Sci 2001, 98:8554-9.; Sakamoto KM et al., Methods Enzymol . 2005; 399:833-847.). PROTAC는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용하여 특정 단백질을 표적화 하고 이의 세포 내 분해를 유도한다(Zhou P. et al., Mol Cell. 2000;6(3):751-756; Neklesa T. K. et al., Pharmacol Ther . 2017; 174:138-144; Lu M. et al., Eur J Med Chem. 2018;146:251-259). 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 정상적인 생리학적 기능은 세포에서 변성, 돌연변이 또는 유해한 단백질을 제거하는 것이다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 정상적인 생리학적 기능은 세포에서 변성, 돌연변이 또는 유해한 단백질을 제거하는 것이다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)로도 알려진 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 정상적 및 병리학적 상태의 단백질 분해를 담당하는 일반적인 번역 후 조절 메커니즘이다(Ardley H. et al., Essays Biochem . 2005, 41, 15-30; Komander D. et al., Biochem . 2012, 81, 203-229; Grice G. L. et al., Cell Rep. 2015, 12, 545-553; Swatek K. N. et al., Cell Res. 2016, 26, 399-422). 진핵 세포에서 고도로 보존된 유비퀴틴은 E1, E2 및 E3 효소와 관련된 일련의 효소 반응을 통해 표적 기질에 공유 결합하고 표적 기질을 표지하는 76개의 아미노산으로 이루어진 변형 분자이다. 이어서, 변형된 기질은 26S 프로테아좀 복합체에 의해 인식되어 유비퀴틴화 매개 분해가 발생한다. 현재까지 UBA1과 UBA6으로 알려진 두 가지 E1 효소가 발견되었다. 다른 한편으로, 약 40종의 E2 효소와 600여종의 E3 효소가 있으며, 이들은 기능적 다양성을 제공하여 많은 하류 단백질 기질의 활성을 제어한다. 그러나 Von Hippel-Lindau 질병 종양 억제 단백질(VHL), 마우스 더블 미닛 2 상동체(Mouse Double Minute 2, MDM2), 세포사멸 억제제(cIAP) 및 세레블론(cereblon)과 같은 제한된 수의 E3 유비퀴틴 리가아제만이 소분자 PROTAC 기술에 사용하기 위해 성공적으로 탈취되었다(Philipp O. et al., Chem . Biol. 2017, 12, 2570-2578).
표적 단백질 결합 부분과 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 부분으로 이루어진 이중기능성 화합물은 프로테아좀에 의해 매개된 선택된 단백질의 분해를 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 약물 유사 분자는 단백질 발현을 일시적으로 제어할 수 있는 가능성을 제공하며 질환을 치료하기 위한 생화학적 시약으로 사용될 수 있다. 최근에는 이러한 새로 개발된 방법이 항종양 연구에 널리 사용되고 있으며(Lu J. et al., Chem Biol . 2015;22(6):755-763; Ottis P. et al., Chem Biol . 2017; 12(4):892-898.; Crews C. M. et al., J Med Chem . 2018; 61(2):403-404; Neklesa T.K. et al., Pharmacol Ther . 2017, 174:138-144.; Cermakova K. et al., Molecules, 2018.23(8).; An S. et al., EBioMedicine, 2018.; Lebraud H. et al., Essays Biochem . 2017;61(5): 517-527.; Sun Y.H. et al., Cell Res. 2018;28:779-81; Toure M. et al., Angew Chem Int Ed Engl. 2016;55(6):1966-1973; Yonghui Sun et al., Leukemia, volume 33, pages2105-2110(2019); Shaodong Liu et al., Medicinal Chemistry Research, volume 29, pages802-808(2020); Shenxin Z. et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112981), 예를 들어, US20160045607, US20170008904, US20180050021, US20180072711, WO2002020740, WO2014108452, WO2016146985, WO2016149668, WO2016149989, WO2016197032, WO2016197114, WO2017011590, WO2017030814, WO2017079267, WO2017182418, WO2017197036, WO2017197046, WO2017197051, WO2017197056, WO2017201449, WO2017211924, WO2018033556, WO2018071606, US20200297725, US20200239430, WO2020142228, WO2020163823, WO2020198711, WO2020201080 등과 같은 특허 간행물에 개시되거나 논의되었다.
브루톤 티로신 키나아제(Btk)는 Tec 티로신 키나아제 계열에 속한다(Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). Btk는 B세포, 비만 세포 및 대식 세포와 같은 대부분의 조혈 세포에서 주로 발현되며(Smith et al., J. Immunol . 152: 557-565, 1994), 골수, 비장 및 림프절 조직에 위치한다. Btk는 B세포 발달, 분화에 관여하는 B세포 수용체(BCR) 및 FcR 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다(Khan, Immunol . Res. 23: 147, 2001). Btk는 상류의 Src 계열 키나아제에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면 Btk는 PLC 감마를 인산화하여 B 세포 기능과 생존에 영향을 미친다(Humphries et al., J. Biol . Chem . 279: 37651, 2004). 이러한 신호 전달 경로는 정확하게 조절되어야 한다. Btk를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)이라고 불리는 인간 유전성 B세포 특이적 면역결핍 질환을 유발한다(Conley et al., Annu . Rev. Immunol . 27: 199-227, 2009). 비정상적인 BCR에 의해 매개된 신호전달은 B세포 활성화 조절 장애를 초래하여 여러 가지 자가면역 및 염증성 질환을 유발할 수 있다. 전임상 연구에 따르면 Btk 결핍 마우스는 콜라겐 유발 관절염 발병에 저항력이 있는 것으로 나타났다. 또한 Rituxan(성숙한 B세포를 고갈시키는 데 사용되는 CD20 항체)에 대한 임상 연구에서는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증과 같은 여러 염증성 질환에서의 B세포의 중요한 역할이 밝혀졌다(Gurcan et al., Int . Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009). 따라서, Btk 억제제는 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
BTK 억제는 암의 발달(B세포 악성종양)과 세포 생존력에 영향을 미치고 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염 및 루푸스)을 개선하는 것으로 나타났다. 또한 BTK 분해와 같은 대체 전략을 통해 BTK를 억제할 수 있음이 보고되었으며(Alexandru D. et al., Biochemistry 2018, 57, 26, 3564-3575; Adelajda Z. et al., PNAS 2018 115 (31); Dennis D., et al., Blood, 2019, 133:952-961; Yonghui S. et al., Cell Research, 2018, 28, 779-781; Yonghui S. et al., Leukemia, 2019, Degradation of Bruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas), 이는 예를 들어, US20190276459, WO2019186343, WO2019186358, WO2019148150, WO2019177902, WO2019127008 및 WO2020239103등과 같은 특허 간행물에 개시되거나 논의되었다.
알려진 BTK 억제제보다 더 효과적이고 BTK 분해와 같은 대체 전략을 통해 BTK를 억제하는 새로운 BTK 억제제 또는 분해제가 필요하다. 본 출원은 이러한 요구를 충족시킨다.
하기의 측면 또는 실시 양태는 본 발명의 일부분이다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
측면 1. 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체로서,
(I)
상기 식에서,
상기 식에서,
부분은 하기에서 선택되는 E3 유비퀴틴 리가아제 부분이고;
, , 또는 ,
Cy1a, Cy1b 및 Cy1c는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 포화 고리 또는 불포화 고리이고;
Cy2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하는 5 또는 6원 포화 고리 또는 불포화 고리(바람직하게는 방향족 고리)이고;
Cy3은 추가적인 헤테로원자를 함유하지 않는 5 또는 6원 포화 고리 또는 불포화 고리이고;
La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, CR14 또는 N이고;
Xe는 각각 독립적으로 CR14 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R13 및 R14는 매번 나타날 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
R6, R7 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
R5는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이고; 상기 방향족 고리는 할로겐, -C1-8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd에 의해 임의로 치환되며, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 -C1- 8알킬, 할로겐, 하이드록시, -할로C1 -8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며;
p1, p2, p3, p4, p5 및 p6은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s1, s2 및 s3은 독립적으로 0, 1이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고, 상기 -C1- 8알킬, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며; 또는
Ra 및 Rb는 이들과 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
측면 2. 측면 1에 따른 화합물에 있어서, 여기서 부분은 에서 선택되고; 상기 식에서
Cy3은 추가적인 헤테로원자를 함유하지 않는 6원 포화 고리 또는 불포화 고리이고;
L1, Xe, R12, R13 및 p6은 측면 1에 정의된 바와 같다.
측면 3. 측면 1 또는 측면 2에 따른 화합물에 있어서, 여기서부분은 , 또는 에서 선택되고, 여기서 L1, Xe, R12, R13 및 p6은 측면 1에 정의된 바와 같다.
측면 4. 측면 1에 따른 화합물에 있어서, 여기서, 부분은 , , , , , , , 또는 에서 선택되고; L1, L2, Z1, Z2, Xe, R12, R13 및 p6은 측면 1에 정의된 바와 같다.
측면 5. 측면 1 또는 측면 4에 따른 화합물에 있어서, 여기서 부분은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 에서 선택되고; L1, L2, Xe, R12, R13 및 p6은 측면 1에 정의된 바와 같다.
측면 6. 측면 1 내지 측면 5 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
Ra 및 Rb는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
측면 7. 측면 1 내지 측면 6 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서,
p6은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Xe는 각각 독립적으로 CR14 또는 N이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고,
상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된다.
측면 8. 측면 1 내지 측면 8 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서,
La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-에서 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고； 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고; 또는
Ra 및 Rb는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
측면 9. 측면 1 내지 측면 8 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서,
La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-에서 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이다.
측면 10. 측면 1 내지 측면 9 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -N(CH3)-, -NH-, -(CH2)n-, -[CH(CH3)]n-, -[C(CH3)2]n-에서 선택되고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 La, Lb, Lc 및 Ld는각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -N(CH3)-, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-에서 선택된다.
측면 11. 측면 1 내지 측면 10 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1a는 각각 독립적으로 , , , , 또는 이고, , , , , 또는 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa 또는 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 측면 1에 정의된 바와 같다.
*1a는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **1a는 부분에 연결된 위치를 나타낸다.
측면 12. 측면 1 내지 측면 11 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1a는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , 또는 이고; , , , , , , , , , , , 또는 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa 또는 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된다.
측면 13. 측면 1 내지 측면 11 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1a는 각각 독립적으로, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 이다.
측면 14. 측면 1 내지 측면 13 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1b는 각각 독립적으로 , , , , 또는 이고, , , , , 또는 각각은 R10에 의해 임의로 치환되고,
n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa 또는 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 측면 1에 정의된 바와 같다.
*1b는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **1b는 부분에 연결된 위치를 나타낸다.
측면 15. 측면 1 내지 측면 14 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1b는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , 또는 이고; , , , , , , , , , , , 또는 각각은 R10에 의해 임의로 치환되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa 또는 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된다.
측면 16. 측면 1 내지 측면 15 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1b는 각각 독립적으로, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
측면 17. 측면 1 내지 측면 16 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1c는 각각 독립적으로 , , , , 또는 이고, , , , , 또는 각각은 R11에 의해 임의로 치환되고,
n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa 또는 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 측면 1에 정의된 바와 같다.
*1c는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **1c는 부분에 연결된 위치를 나타낸다.
측면 18. 측면 1 내지 측면 17 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1c는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , 또는 이고; , , , , , , , , , , , 또는 각각은 R11에 의해 임의로 치환되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa 또는 N에서 선택되고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된다.
측면 19. 측면 1 내지 측면 18 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy1c는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 이다.
측면 20. 측면 1 내지 측면 19 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 부분은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 *La는 부분에 연결된 위치를 나타내고, *Lb는 부분에 연결된 위치를 나타낸다.
측면 21. 측면 1 내지 측면 20 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
측면 22. 측면 1 내지 측면 21 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN 또는 NO2이고; 바람직하게는 R1은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸이다.
측면 23. 측면 1 내지 측면 22 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
측면 24. 측면 1 내지 측면 23 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN 또는 -NO2이고; 바람직하게는 R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CN 또는 -NO2이다.
측면 25. 측면 1 내지 측면 24 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
측면 26. 측면 1 내지 측면 25 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -CN이고; 바람직하게는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다.
측면 27. 측면 1 내지 측면 26 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 부분은 또는 이고, 여기서 *3은 부분에 연결된 위치를 나타내고, **3은 부분에 연결된 위치를 나타낸다.
측면 28. 측면 1 내지 측면 27 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
측면 29. 측면 1 내지 측면 28 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, O, S 또는 N에서 선택되고; R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1- 8알킬, -C1- 8알콕시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd에서 선택되고, 상기 -C1- 8알킬, -C1-8알콕시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고; Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 측면 1에 정의된 바와 같고; p7은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
측면 30. 측면 29에 따른 화합물에 있어서, Y1은 CH, S, N 또는 O이고; Y2는 CH, S, O 또는 N이고; Y3은 CH, O, S 또는 N이고; Y4는 CH, O, S 또는 N이다.
측면 31. 측면 28에 따른 화합물에 있어서, 는 , , , , 또는 에서 선택된다.
측면 32. 측면 29에 따른 화합물에 있어서, R15는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3에서 선택되고, 상기 -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 중 적어도 하나에 의해 임의로 치환된다.
측면 33. 측면 29에 따른 화합물에 있어서, R15는 , , , , 또는 에서 선택된다.
측면 34. 측면 1 내지 측면 33 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 부분은 , 또는 이다.
측면 35. 측면 1 내지 측면 34 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Cy2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 또는 6원 방향족 고리이다.
측면 36. 측면 1 내지 측면 35 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 은 , , , , , , , 또는 이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 측면 29에 정의된 바와 같고;
여기서, *Cy2는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **3은 부분에 연결된 위치를 나타낸다.
측면 37. 측면 1 내지 측면 36 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
측면 38. 측면 1 내지 측면 36 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R8은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
(Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
측면 39. 측면 1 내지 측면 37 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R8은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN 또는 -NO2이고; 바람직하게는, R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CN 또는 -NO2이다.
측면 40. 측면 1 내지 측면 38 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 은 , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
측면 41. 측면 1 내지 측면 40 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 부분은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 에서 선택된다.
42. 측면 1 내지 측면 41 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 화합물은 하기에서 선택된다.
측면 43. 측면 1 내지 측면 42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
측면 44. 식(I)의 화합물 또는 본문에 예시된 특정 화합물을 포함하는, 측면 1 내지 측면 42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, BTK 활성을 억제하는 방법이다.
측면 45. BTK 키나아제 억제제로서의 치료 유효량의 측면 1 내지 측면 42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 여기서 질환 또는 질병은 BTK의 억제와 관련되며, 바람직하게는 질환 또는 질병은 암이다.
정의
하기의 용어는 본 명세서 전반에 걸쳐 지시하는 의미를 갖는다:
본문(첨부된 청구범위 포함)에 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 명백하게 설명하지 않는 한, "하나(a, an)" 및 "상기(the)"와 같은 단어의 단수형은 상응하는 복수형 지시대상을 포함한다.
문맥상 달리 명백하게 설명하지 않는 한, 용어 "또는"은 용어 "및/또는"을 의미하며, 용어 "및/또는"과 교환하여 사용할 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 18개(예를 들어 1 내지 12개, 추가로 예를 들어 1 내지 10개, 더 추가로 예를 들어 1 내지 8개, 또는 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개)의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 의미한다. 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬(즉, C1-6알킬)의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 sec-부틸("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 tert-부틸("t-Bu"), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "프로필"은 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr")을 지칭한다.
용어 "부틸"은 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 sec-부틸("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 tert-부틸("t-Bu")을 지칭한다.
용어 "펜틸"은 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸을 지칭한다.
용어 "헥실"은 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 아이오딘(I)을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 또는 복수의 수소가 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘과 같은 하나 또는 복수의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로는 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 4알킬, 예를 들어, -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CHCl2, -CF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중 결합 및 2 내지 18개(예를 들어 2 내지 8개, 추가로 예를 들어 2 내지 6개)의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐(예를 들어, C2-6알케닐)의 예로는 에테닐(ethenyl) 또는 비닐(vinyl), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합 및 2 내지 18개(예를 들어 2 내지 8개, 추가로 예를 들어 2 내지 6개)의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐(예를 들어, C2-6알키닐)의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 및 다중 고리(예를 들어, 이중 고리 및 삼중 고리) 기를 포함하는 포화 고리형 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 지칭하며, 축합된, 가교된 또는 스피로-연결된 사이클로알킬을 포함한다.
예를 들어, 사이클로알킬은 3 내지 12개(예를 들어 3 내지 10개, 추가로 예를 들어 3 내지 8개, 추가로 예를 들어 3 내지 6개, 3 내지 5개 또는 3 내지 4개)의 탄소원자를 함유할 수 있다. 추가로 예를 들어, 사이클로알킬은 3 내지 12개(예를 들어 3 내지 10개, 추가로 예를 들어 3 내지 8개, 3 내지 6개)의 탄소원자를 함유하는 단일 고리 기에서 선택될 수 있다. 단일 고리 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 특히, 포화 단일 고리 사이클로알킬(예를 들어, C3-8사이클로알킬)의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시양태에 있어서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 단일 고리(C3- 6사이클로알킬로 약칭됨)이며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이중 고리 사이클로알킬의 예로는, 배열이 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리계에서 선택되는 축합된 이중 고리이거나, 배열이 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.2]노난에서 선택되는 가교된 이중 고리인, 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것을 포함한다. 이중 고리 사이클로알킬의 다른 예로는 [5,6] 및 [6,6] 고리계에서 선택된 이중 고리로 배열된 것들이 포함된다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 탄소원자를 포함하고 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리로 형성된 고리형 구조를 지칭한다. 용어 "7 내지 12원 스피로 사이클로알킬"은 7 내지 12개의 탄소원자를 함유하고 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리로 형성된 고리형 구조를 지칭한다.
용어 "축합된 사이클로알킬"은 본문에 정의된 이중 고리 사이클로알킬을 의미하며, 이는 포화 고리이며, 인접한 두개의 원자를 공유하는 두개 또는 복수의 고리에 의해 형성된다.
용어 "가교된 사이클로알킬"은 탄소원자를 포함하고 서로 인접하지 않은 두개의 원자를 공유하는 두개의 고리로 형성된 고리형 구조를 의미한다. 용어 "7 내지 10원 가교된 사이클로알킬"은 7 내지 12개의 탄소원자를 함유하고 서로 인접하지 않은 두개의 원자를 공유하는 두개의 고리로 형성된 고리형 구조를 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 단일 고리 또는 다중 고리를 가지며 적어도 하나의 이중결합을 가지고, 바람직하게는 1 내지 2개의 이중결합을 가지는 3 내지 10개의 탄소원자의 비방향족 고리형 알킬을 의미한다. 한 실시양태에 있어서, 사이클로알케닐은 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐이며, 바람직하게는 사이클로헥세닐이다.
용어 "축합된 사이클로알킬"은 본문에 정의된 이중 고리 사이클로알킬을 의미하며, 이는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 또는 복수의 고리에 의해 형성된다.
용어 "사이클로알키닐"은 단일 고리 또는 다중 고리를 가지며 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 5 내지 10개의 탄소원자의 비방향족 사이클로알킬를 의미한다.
용어 "축합된 사이클로알키닐"은 본문에 정의된 이중 고리 사이클로알킬을 의미하며, 이는 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 또는 복수의 고리에 의해 형성된다.
용어 "벤조 축합된 사이클로알킬"은 4 내지 8원의 단일 고리 사이클로알킬 고리가 벤젠 고리에 축합된 이중 고리 축합 사이클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 벤조 축합된 사이클로알킬은 또는 이며, 여기서 물결선은 연결점을 나타낸다.
용어 "벤조 축합된 사이클로알케닐"은 4 내지 8원 단일 고리 사이클로알케닐 고리가 벤젠 고리에 축합된 이중 고리 축합된 사이클로알케닐이다.
용어 "벤조 축합된 사이클로알키닐"은 4 내지 8원 단일 고리 사이클로알키닐 고리가 벤젠 고리에 축합된 이중 고리 축합된 사이클로알키닐이다.
축합된 사이클로알킬, 축합된 사이클로알케닐 또는 축합된 사이클로알키닐의 예로는 비사이클로[1.1.0]부틸, 비사이클로[2.1.0]펜틸, 비사이클로[3.1.0]헥실, 비사이클로[4.1.0]헵틸, 비사이클로[3.3.0]옥틸, 비사이클로[4.2.0]옥틸, 데칼린 및 벤조 3 내지 8원 사이클로알킬, 벤조 C4- 6사이클로알케닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라일(1,2,3,4-tetralyl), 1,4-디하이드로나프틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시양태는 8 내지 9원 축합 고리이며, 상기 예에서 이는 8 내지 9개의 고리 원자를 함유하는 고리형 구조를 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 하기에서 선택되는 기를 의미한다:
a) 5 및 6원 탄소고리 방향족 고리, 예를 들어 페닐이고;
b) 적어도 하나의 고리가 탄소고리 및 방향족인 7 내지 12원 이중 고리 계와 같은 이중 고리 계, 예를 들어 나프틸 및 인다닐이고; 및
c) 적어도 하나의 고리가 탄소고리 및 방향족인 10 내지 15원 삼중 고리 고리계와 같은 삼중 고리 계, 예를 들어 플루오레닐이다.
용어 "방향족 탄화수소 고리" 및 "아릴"은 본문의 전체 개시 내용에서 혼용될 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 탄화수소 고리는 5 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자(즉, C5- 10아릴)를 갖는다. 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 탄화수소 고리의 예로는 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, 방향족 탄화수소 고리는 나프탈렌 고리(나프트-1-일 또는 나프트-2-일) 또는 페닐 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 방향족 탄화수소 고리는 페닐 고리이다.
구체적으로, 용어 "이중 고리 축합된 아릴"은 본문에 정의된 바와 같은 이중 고리 아릴 고리를 의미한다. 전형적인 이중 고리 축합된 아릴은 나프탈렌이다.
용어 "헤테로아릴"은 하기에서 선택되는 기를 의미한다.
a) 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개(또는 일부 실시 형태에 있어서, 1 내지 3개, 일부 실시 형태에 있어서, 1 내지 2개)의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5, 6 또는 7원 방향족 단일 고리;
b) N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개(또는 일부 실시 형태에 있어서, 1 내지 3개, 또는 일부 실시 형태에 있어서, 1 내지 2개)의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이고, 그 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고 방향족 고리에는 적어도 하나의 헤테로원자가 존재하는 7 내지 12원 이중 고리; 및
C) N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개(또는 일부 실시 형태에 있어서, 1 내지 3개, 또는 일부 실시 형태에 있어서, 1 내지 2개)의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이고, 그 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고 방향족 고리에는 적어도 하나의 헤테로원자가 존재하는 11 내지 14원 삼중 고리.
헤테로아릴의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로아릴의 S 및 O 원자의 총 개수는 2를 초과하지 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, 방향족 헤테로사이클릴의 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는다. 헤테로아릴이 하나 이상의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴의 하나 또는 복수의 고리에 있는 질소 원자는 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다.
구체적으로, 용어 "이중 고리 축합된 헤테로아릴"은 본문에 정의된 바와 같은 7 내지 12원, 바람직하게는 7 내지 10원, 보다 바람직하게는 9 또는 10원의 축합된 이중 고리 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 일반적으로, 이중 고리 축합된 헤테로아릴은 5원/5원, 5원/6원, 6원/6원 또는 6원/7원 이중 고리이다. 상기 기는 임의의 하나의 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다.
이중 고리 축합된 헤테로아릴의 대표적인 예로는 벤즈이속사졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리디닐, 푸로피롤릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl)(또는 이소퀴놀릴(isoquinolyl)), 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지노피리다지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로트리아지닐, 피리다졸로피리딜, 피롤로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐(quinolinyl)(또는 퀴놀릴(quinolyl)), 퀴녹살리닐, 티아졸로피리딜, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 티에노티에닐 또는 트리아졸로피리딜의 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "벤조 축합된 헤테로아릴"은 본문에 정의된 바와 같은 5 내지 7원(바람직하게는 5 또는 6원)의 단일 고리 헤테로 방향족 고리가 벤젠 고리와 축합되는 이중 고리 축합된 헤테로아릴이다.
용어 "방향족 헤테로사이클릭 고리" 및 "헤테로아릴"은 본문의 전체 개시 내용에서 혼용될 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 헤테로사이클릭 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 구성원을 함유하며, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원은 독립적으로 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되고, 나머지 고리 구성원은 탄소이다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 헤테로사이클릭 고리는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 단일 고리 또는 이중 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 헤테로사이클릭 고리는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이며, 이는 단일 고리이고 또한 질소(N), 황(S) 및 산소(O)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유한다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 헤테로사이클릭 고리는 8 내지 10원 헤테로아릴 고리이며, 이는 이중 고리이고 또한 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유한다.
헤테로아릴 또는 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 헤테로사이클릭 고리의 예로는(우선순위 1의 연결 위치부터 번호가 매겨짐) 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 테트라졸릴, 티에닐(예를 들어, 티엔-2-일, 티엔-3-일), 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴(furyl) 또는 푸라닐(furanyl), 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,3,4-트리아졸릴), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤조옥사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 퓨리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴 , 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐(예를 들어, 푸라잔-2-일, 푸라잔-3-일), 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(예를 들어, 벤조[d]티아졸-6-일) 및 인다졸릴(예를 들어, 1H-인다졸-5-일)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"방향족 고리"는 방향족 탄소고리(예를 들어, 상기의 아릴) 및 방향족 헤테로사이클릴(예를 들어, 상기의 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 서로 교환 가능하고, 또한 비방향족 헤테로사이클릴을 포함하며, 이는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하고, 나머지 고리 구성원은 탄소이며, 단일 고리, 축합 고리, 가교 고리 및 스피로 고리를 포함하고, 즉, 단일 고리 헤테로사이클릴, 가교된 헤테로사이클릴, 스피로 헤테로사이클릴 및 축합 헤테로사이클릴을 포함한다.
본문에 사용된 용어 "임의로 산화된 황"은 S, SO 또는 SO2를 의미한다.
용어 "단일 고리 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 구성원(예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로 원자, 1 또는 2개의 헤테로 원자)이 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황에서 선택되는 헤테로 원자인 단일 고리기를 의미한다. 헤테로사이클은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다.
예시적인 단일 고리 4 내지 9원 헤테로사이클릴은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 옥시라닐, 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아조칸-1-일, 아조칸-2-일, 아조칸-3-일, 아조칸-4-일, 아조칸-5-일, 티이라닐, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제파닐, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 피리미디노닐 또는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공통 탄소원자(스피로원자라 함)를 통해 연결된 고리를 가지는 5 내지 20원 다중 고리 헤테로사이클릴을 지칭하며, 이는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하고, 나머지 고리 구성원은 탄소이다. 스피로 헤테로사이클릴의 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 완전히 공액된 π 전자계를 갖는 고리는 없다. 바람직하게는, 스피로 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는 7 내지 12원이다. 스피로 헤테로사이클릴은 공통 스피로 원자의 수에 따라 단일 스피로 헤테로사이클릴, 이중 스피로 헤테로사이클릴 또는 다중 스피로 헤테로사이클릴일 수 있으며, 바람직하게는 단일 스피로 헤테로사이클릴 또는 이중 스피로 헤테로사이클릴이며, 보다 바람직하게는 4원/3원, 4원/4원, 3원/5원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 단일 스피로 헤테로사이클릴을 지칭한다. 스피로 헤테로사이클릴의 대표적인 예로는 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘](예를 들어, 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-피롤리딘]-1'-일), 1,3-디하이드로스피로[인덴-2,2'-피롤리딘](예를 들어, 1,3-디하이드로스피로[인덴-2,2'-피롤리딘]-1'-일), 아자스피로[2.4]헵탄(예를 들어, 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일), 아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 아자스피로[3.4]옥탄(예를 들어, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일), 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸, 2-옥사-7-아자-스피로[4.4]노난(예를 들어, 2-옥사-7-아자-스피로[4.4]논-7-일), 7-옥사-스피로[3.5]노닐 및 5-옥사-스피로[2.4]헵틸의 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "축합된 헤테로사이클릴"은 5 내지 20원 다중 고리 헤테로사이클릴을 의미하며, 여기서, 체계 중 각 고리는 다른 하나의 고리와 인접한 한 쌍의 원자(탄소와 탄소 원자 또는 탄소와 질소 원자)를 공유하며, 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황에서 선택된 하나 또는 복수의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하고, 나머지 고리 구성원은 탄소이다. 축합된 헤테로사이클릴의 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 축합된 헤테로사이클릴은 완전히 공액된 π 전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 축합된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이며, 보다 바람직하게는 7 내지 12원, 또는 7 내지 10원이다. 구성원 고리의 수에 따라, 축합된 헤테로사이클릴은 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리 축합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 기는 임의의 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다.
구체적으로, 용어 "이중 고리 축합된 헤테로사이클릴"은 본문에 정의된 7 내지 12원, 바람직하게는 7 내지 10원, 보다 바람직하게는 9 또는 10원 축합된 헤테로사이클릴을 의미하며, 이는 2개의 축합 고리를 포함하고, 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일반적으로, 이중 고리 축합된 헤테로사이클릴은 5원/5원, 5원/6원, 6원/6원, 또는 6원/7원 이중 고리 축합된 헤테로사이클릴이다. (이중 고리) 축합된 헤테로사이클릴의 대표적인 예로는 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타하이드로벤조[b][1,4]다이옥신, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl)(또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl)), 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조옥사지닐,디하이드로벤조이미다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥소닐, 크로마닐, 크로메닐, 옥타하이드로크로메닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로벤조옥세지닐, 디하이드로벤조디옥세피닐, 디하이드로티에노디옥시닐, 디하이드로벤조옥사제피닐, 테트라하이드로벤조옥사제피닐, 디하이드로벤조아제피닐, 테트라하이드로벤조아제피닐, 이소크로마닐, 크로마닐 또는 테트라하이드로피라졸로피리미디닐(예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)의 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "벤조 축합된 헤테로사이클릴"은 이중 고리 축합된 헤테로사이클릴이며, 여기서, 본문에 정의된 바와 같은 단일고리 4 내지 9원 헤테로사이클릴(바람직하게는 5원 또는 6원)은 벤젠 고리에 축합된다.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 5 내지 14원 다중 고리 헤테로사이클로알킬을 의미하며, 여기서, 체계 중 각 2개의 고리는 서로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하며, 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하고, 나머지 고리 구성원은 탄소이다. 가교된 헤테로사이클릴의 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 하나도 완전히 공액된 π 전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 가교된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 가교된 헤테로사이클릴은 구성원 고리의 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리 가교된 헤테로사이클릴일 수 있으며, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 가교된 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴의 대표적인 예로는 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 아자비사이클로[3.1.0]헥실, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸 및 2-아자비사이클로[3.3.2]데실의 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에 개시된 용어 "적어도 하나의 치환기"는 원자가 이론이 충족되는 조건 하에, 예를 들어 1 내지 4개(예를 들어, 1 내지 3개, 추가로 예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 본문에 개시된 "적어도 하나의 치환기 R6d"는 본문에 개시된 R6d의 리스트에서 선택되는 1 내지 4개(예를 들어, 1 내지 3개, 추가로 예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기를 포함한다.
본문에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. "거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 두 가지 입체 이성질체를 의미한다. 본문에 개시된 화합물이 두개 또는 복수의 비대칭 중심을 갖는 경우, 부분입체 이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체는 입체 이성질체의 더 넓은 범주에 속한다. 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 이들의 라세미체 혼합물 및 부분입체 이성질체의 혼합물 형태의 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되는 것을 의도한다. 본문에 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 입체 이성질체가 포함되는 것을 의도한다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 모든 가능한 이성질체에 적용된다. 이성질체 구성이 지정되지 않은 경우, 가능한 모든 이성질체가 포함된다.
본문에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체 이성질체가 중량 기준으로 35% 이하, 예를 들어 30% 이하, 추가로 예를 들어 25% 이하, 더 추가로 예를 들어 20% 이하의 임의의 다른 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체 이성질체가 중량 기준으로 10% 이하, 예를 들어 5% 이하, 예를 들어 1% 이하의 임의의 다른 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본문에 개시된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 이러한 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것을 의미한다.
본문에 개시된 화합물이 이치환된 고리형 고리계를 함유하는 경우, 이러한 고리계에서 발견되는 치환기는 시스 및 트랜스 형태를 사용할 수 있다. 시스형태는 두 치환기가 모두 탄소의 두 치환기 위치의 상부에 위치하는 것을 의미하고, 트랜스 형태는 두 치환기가 상대적으로 양측에 위치하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환된 고리형 고리계는 사이클로헥실 고리 또는 사이클로부틸 고리일 수 있다.
반응 생성물을 서로 분리하고/하거나 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계에서 일반적으로 사용되는 기술에 의해 원하는 정도의 균질성으로 분리 및/또는 정제(이하 분리)된다. 일반적으로, 이러한 분리에는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피에는 역상 및 순상 크로마토그래피; 크기 배제 크로마토그래피; 이온 교환 크로마토그래피; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석 크로마토그래피; 모의 이동층("SMB") 크로마토그래피 및 분취용 박층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 및 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술과 같은 다양한 방법이 포함된다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 수 있다.
"부분입체 이성질체"는 두개 또는 복수의 카이랄 중심을 가지지만 서로 거울상이 아닌 화합물의 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 물리적 또는 화학적 차이를 기초로 하여 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적당한 광학 활성 화합물(예를 들어, 카이랄 알코올 또는 모셔 산 염화물(Mosher's acid chloride)과 같은 카이랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시켜 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체는 또한 카이랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
단일 입체 이성질체(예를 들어, 실질적으로 순수한 거울상 이성질체)는 방법(예를 들어, 광학 활성 분리제를 사용하여 부분입체 이성질체를 형성함)을 사용하여 라세미 혼합물을 분리함으로써 얻을 수 있다(Eliel , E. and Wilen , S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994；Lochmuller, C. H. et al., "Chromatographic resolution of enantiomers : Selective review." J . Chromatogr ., 113(3) (1975): p 283-302). 본 발명의 카이랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 분석할 수 있으며, 상기 방법은, (1) 카이랄 화합물로 이온성 부분입체 이성질체 염을 형성시키고 분별 결정화 또는 다른 방법에 의해 분리하고, (2) 카이랄 유도체화 시약을 사용하여 부분입체 이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고 순수한 입체 이성질체로 전환시키며, 및 (3) 카이랄 조건 하에서 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체를 직접 분리하는 것을 포함한다. 참조: Wainer , Irving W. 편집, Drug Stereochemistry : Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker , Inc., 1993.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 합리한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비율에 해당하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본문에 개시된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 현장에서 제조되거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시키거나 산성 기를 적합한 염기와 반응시켜 단독으로 제조될 수 있다.
또한, 본문에 개시된 화합물이 산 부가염으로 얻어지는 경우, 산성염 용액을 염기성화하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 약학적으로 허용 가능한 부가염과 같은 부가염은 염기성 화합물로 산 부가염을 제조하는 통상적인 방법에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 해당 용액을 산으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
본문에 정의된 "이의 약학적으로 허용 가능한 염"에는 적어도 하나의 식(I)의 화합물의 염, 및 거울상 이성질체의 염 및/또는 부분입체 이성질체의 염과 같은 식(I)의 화합물의 입체 이성질체의 염이 포함된다.
동물, 인간, 실험 피험자, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 본문의 용어 "투여(administration)", "투여하다(administering)", "치료하다(treating)" 및 "치료(treatment)"는 외인성 약물, 치료제, 진단제 또는 조성물을 동물, 인간, 피험자, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 접촉시키는 것을 의미한다. 세포의 처리에는 시약과 세포의 접촉뿐만 아니라 시약과 유체의 접촉도 포함되며, 여기서 상기 유체는 상기 세포와 접촉한다. 용어 "투여" 및 "치료"는 또한, 예를 들어, 시약, 진단제, 결합 화합물 또는 다른 세포를 통한 세포의 시험관 내 및 생체외 처리를 지칭한다. 본문에서 용어 "피험자"는 임의의 유기체를 포함하며, 바람직하게는 동물이고, 보다 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼)이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환, 또는 질병 또는 증상 중 적어도 하나의 임상 증상을 치료하기 위해 활성 성분(예를 들어, 화합물)을 피험자에 투여할 경우, 상기 질환, 질병 또는 증상에 대한 치료에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 화합물, 질환, 질병, 및/또는 질환 또는 질병의 증상, 질환, 질병, 및/또는 질환 또는 질병의 증상의 심각성, 치료할 피험자의 연령 및/또는 치료할 피험자의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 상황에서의 적당한 양은 당업자에게 명백하거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양 형태에 있어서, "치료 유효량"은 본문에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 입체 이성질체, 및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 본문에 정의된 바와 같은 피험자의 질환 또는 질병을 효과적으로 "치료"하는 양이다. 병용 요법의 경우, 용어 "치료 유효량"은 질환, 질병 또는 장애를 효과적으로 치료하기 위한 병용 대상의 총량을 의미한다.
본문에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물은 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 약학 조성물은 정제, 분말, 과립, 캡슐 등과 같은 통상적인 고형 제제, 물 또는 유성 현탁액과 같은 액상 제제, 또는 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 다른 액상 제제일 수 있고; 비경구 투여의 경우, 상기 약학 조성물은 용액, 수용액, 유성 현탁액 농축물, 동결건조 분말 등일 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물의 제제는 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 좌제, 비강 스프레이 또는 주사제로부터 선택되고, 더 바람직하게는 정제 또는 캡슐제로부터 선택된다. 상기 약학 조성물은 정확한 투여량으로 단일 단위로 투여될 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 추가적인 활성 성분을 더 함유할 수 있다.
본문에 개시된 약학 조성물의 모든 제제는 제약 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 하나 또는 복수의 부형제와 혼합한 후 원하는 제제로 제형화될 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 원하는 약물 제형에 적합한 통상적인 약용 담체를 의미하며, 예를 들어, 희석제, 담체(예를 들어, 물, 각종 유기 용매 등), 충진제(예를 들어, 전분, 수크로스 등), 바인더(예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 알지네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 습윤제(예를 들어, 글리세롤), 붕괴제(예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨), 흡수촉진제(예를 들어, 4차 암모늄 화합물), 계면활성제(예를 들어, 헥사데칸올), 흡수 담체(예를 들어, 카올린, 비누 클레이), 윤활제(예를 들어, 활석 분말, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜) 등이다. 또한, 약학 조성물은 분산제, 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 투과 촉진제, 중합체, 방향제, 감미제, 염료 등과 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제도 함유한다.
용어 "질환"은 임의의 질환, 불편, 통증, 증상 또는 적응증을 말하며, 용어 "질병" 또는 "장애"와 혼용될 수 있다.
전체 명세서 및 첨부된 청구범위에 있어서, 문맥상 달리 명백하게 요구하지 않는 한, 용어 "포함한다(comprise)" 및 "포함하는(comprises)" 및 "포함되는(comprising)"은 뒤에 따르는 특징의 존재를 지정하려는 것이나, 하나 또는 복수의 다른 특징들의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 본문에서 사용된 용어 "포함"은 용어 "함유", "포괄" 또는 "가지는"으로 대체하여 사용될 수 있다.
전체 명세서 및 첨부된 청구범위에 있어서, 용어 "Cn -m"은 끝점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n과 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예로는 C1-8, C1-6등을 포함한다.
본 문서의 다른 곳에서 명시적으로 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가진다.
실시예
하기의 실시예는 단지 예시하기 위한 것이며 어떠한 형태로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)의 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나 일부 실험 오류와 편차를 고려하여야 한다. 달리 명시하지 않는 한 온도는 ℃를 단위로 한다. 시약은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar 또는 TCI와 같은 상업 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 명시하지 않는 한, 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 아래 제시된 반응은 질소 가스 또는 아르곤 가스의 양압 하에 또는 무수 용매에서 건조한 튜브를 사용하여 수행되었으며; 반응 플라스크에는 주사기를 통해 기질 및 시약을 유입시키기 위한 고무 셉터가 장착되어 있고; 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조되었다.
1H NMR 스펙트럼은 작동 주파수가 400MHz인 Agilent 기기로 기록되었다.
1HNMR 스펙트럼은 CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-아세톤 또는 (CD3)2CO를 용매로 사용하고 테트라메틸실란(0.00ppm) 또는 잔류 용매(CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6 -아세톤: 2.05; (CD3)3CO: 2.05)를 참조 표준으로 하여 수득하였다. 피크 다중성을 보고할 때 하기의 약어를 사용한다. s(싱글렛, singlet), d(더블렛, doublet), t(트리플렛, triplet), q(사중선, quartet), qn(오중선, quintet), sx(육중선, sextet), m(다중선, multiplet), br(브로드피크, broadened), dd(이중 더블렛, doublet of doublets), dt(이중 트리플렛, doublet of triplets). 결합 상수는 주어진 경우 헤르츠(Hz)로 보고된다.
LCMS-1: LC-MS 분광계(Agilent 1260 Infinity), 검출기: MWD(190 내지 400nm), 질량 검출기: 6120 SQ, 이동상: A: 0.1%의 포름산을 함유하는 물, B: 0.1%의 포름산을 함유하는 아세토니트릴, 컬럼: Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50mm, 2.7pm, 구배 방법: 유속: 1.8mL/분, 시간(분) A(%) B(%).
LCMS, LCMS-3: LC-MS 분광계(Agilent 1260 Infinity II), 검출기: MWD(190 내지 400nm), 질량 검출기: G6125C SQ, 이동상: A: 0.1%의 포름산을 함유하는 물, B: 0.1%의 포름산을 함유하는 아세토니트릴, 컬럼: Poroshell 120 EC-C18, 4.6Х50mm, 2.7pm, 구배 방법: 유속: 1.8mL/분, 시간(분) A(%) B(%).
LCMS-2: LC-MS 분광계(Agilent 1290 Infinity II), 검출기: MWD(190 내지 400nm), 질량 검출기: G6125C SQ, 이동상: A: 0.1%의 포름산을 함유하는 물, B: 0.1%의 포름산을 함유하는 아세토니트릴, 컬럼: Poroshell 120 EC-C18, 4.6Х50mm, 2.7pm, 구배 방법: 유속: 1.2mL/분, 시간(분) A(%) B(%).
분취용 HPLC는 상업적으로 이용 가능한 컬럼(예를 들어, 150Х21.2mm ID, 5pm, Gemini NXC 18, Waters Xselect CSH C18 또는 Waters Xbridge C18)에서 20ml/분의 유속, 2ml의 주입량으로, 실온 하에 214nm 및 254nm의 UV 검출에서 수행되었다. 이동상 A는 ACN(선택적으로 0.1%의 FA를 함유)이고, 이동상 B는 물(선택적으로 0.1%의 FA 또는 0.03%의 NH3.H2O를 함유)이다. 구배 표: 이동상 A(20% 내지 90%, 30% 내지 90%, 40% 내지 90% 또는 50% 내지 90%), 시간(분): 0 내지 15분, 0 내지 17분 또는 0 내지 20분.
하기 실시예에서는 다음과 같은 약어가 사용된다.
실시예 1:(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(5- 플루오로 -2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-1-(5-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-아민 염산염(2g, 6.3mmol), 에틸 3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트(2.5g, 12.6mmol) 및 K2CO3(2.6g, 18.9mmol)의 EtOH(50mL) 중의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/EtOAc(1:1)로 용출시켜 생성물(660mg, 24%)을 수득하였다. [M+H]+ = 432.3.
단계 2: tert -부틸 4-(4-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
4,6-디클로로피리미딘(1g, 6.76mmol), tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.87g, 6.76mmol) 및 DIEA(1.74g, 13.52mmol)의 다이옥세인(25mL) 중의 혼합물을 102℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM/MeOH(10:1)로 용출시켜 생성물(2.2g, 84%)을 수득하였다. [M+H]+ = 390.2.
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(4-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-2-플루오로-5-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(4-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(500mg, 1.28mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(660mg, 1.54mmol), Pd(dppf)Cl2(93.6mg, 0.128mmol) 및 K2CO3(530mg, 3.84mmol)의 다이옥세인(30mL) 및 물(7mL) 중의 혼합물을 100℃에서, N2가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 수득된 혼합물에 물(25mL)을 가하고 DCM(3Х20mL)으로 추출하였다. 합병한 유기층을 포화 NaCl(25mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM/MeOH(10:1)로 용출시켜 생성물(0.8g, 95%)을 수득하였다. [M+H]+ = 659.5.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(6-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드2,2,2-트리플루오로아세테이트
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(4-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-2-플루오로-5-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(800mg, 1.21mmol)를 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 TFA(10mL)를 가하였다. 수득된 용액을 실온 하에 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 생성물(800mg, 100%)을 수득하였다. [M+H]+ = 559.6.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(6-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트(100mg, 0.149mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(67.4mg, 0.224mmol)의 THF/DMF(2:1, 6mL) 중의 교반 용액에 티타늄 테트라이소프로판올레이트(titanium tetraisopropanolate)(1.0mL)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(158mg, 0.745mmol)를 가하고 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 SiO2-겔 컬럼(DCM:MeOH=10:1)으로 정제하였다. 잔류물을 하기 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상 A, 물 중 0.1%의 FA, 이동상 B, ACN, 25분 이내, 10%에서 50% 구배, UV 214nm. 이로 하여 생성물(17mg, 14%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 6.86 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 4H), 5.21-5.25 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.11-2.94 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.44-1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.21-1.09 (m, 3H); [M+H]+ =844.6.
실시예 2: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(6-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트(80mg, 0.12mmol), 1-(2-플루오로-4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(76mg, 0.24mmol), 아이오딘화 (시아노메틸)트리메틸포스포늄(58mg, 0.24mmol) 및 DIEA(46mg, 0.36mmol)의 MeCN(10mL) 중의 혼합물을 100℃에서, N2가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 SiO2-겔 컬럼(DCM:MeOH=10:1) 및 분취용 TLC(DCM:MeOH=7:1)로 정제하여 생성물(30mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.34 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 9.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.62-9.44 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.56-6.43 (m, 2H), 5.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 3H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 3H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 5H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.92-1.73 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.24 (m, 2H); [M+H]+ = 862.6.
실시예 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 2와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.54 (d, J = 40.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 20.7, 12.9 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.85-3.57 (m, 5H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 4H), 3.13-3.00 (m, 3H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 862.6.
실시예 4: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 2와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.71 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.33-5.24 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 5H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.75 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48-1.41 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 4H); [M+H]+ = 875.6.
실시예 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((3-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 4-(3-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(3-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.5g, 5.41mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(0.926g, 5.95mmol)을 에탄올(30mL) 중의 교반 혼합물에 DIEA(2.1g, 16.23mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 78℃ 하에, 질소 가스 분위기 하에 6시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중의 5% 내지 50%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(1.4g, 65%)을 수득하였다. [M+H]+ = 390.1.
단계 2: tert -부틸 (R)-4-(3-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-2-플루오로-5-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(3-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(296mg, 0.759mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(360mg, 0.835mmol)의 다이옥세인(12mL) 및 H2O(3mL) 중의 교반 혼합물에 K2CO3(210mg, 1.52mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(31mg, 0.038mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 89℃에서 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르 중의 10% 내지 90%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(290mg, 58%)을 수득하였다. [M+H]+ = 659.3.
단계 3: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(5- 플루오로 -2- 메틸 -4-(6-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(3-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-2-플루오로-5-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(290mg, 0.44mmol)의 DCM(5mL) 중의 교반 용액에 TFA(5mL)를 가하였다. 수득된 용액을 실온 하에 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물(234mg, 조질의 물질)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 559.3.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((3-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(6-((3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.234g, 0.418mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.189g, 0.628mmol)의 1,2-디클로로에탄(8mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.222g, 1.04mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(0.097g, 27%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87-1.65 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 4H), 0.87-0.71 (m, 1H); [M+H]+ = 844.6.
실시예 6: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((3-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 5와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67-6.59 (m, 3H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.78-2.54 (m, 3H), 2.48-2.32 (m, 9H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 815.5.
실시예 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 1과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 4H), 5.28-5.24 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.39-3.15 (m, 4H), 3.09-2.96 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H); [M+H]+ = 826.6.
실시예 8: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 1과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.25-5.21 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.23-1.11 (m, 2H); [M+H]+ = 845.6.
실시예 9: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 1과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.22 (m, 2H), 1.82-1.71(m, 3H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 9H), 1.26-1.22 (m, 3H); [M+H]+ = 845.7.
실시예 10: (R)-N-(1-(4-(6-((6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일))페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 1과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.44 (s, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 6H), 2.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.49-1.48 (m, 6H), 1.23-1.19 (m, 5H), 0.99-0.97 (m, 2H); [M+H]+ = 825.6.
실시예 11: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: (R)-N-(1-(2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
에틸 3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트(1.0g, 5.1mmol)의 EtOH(20mL) 중의 용액에 (R)-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-아민 염산염(1.52g, 5.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서, N2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 combi flash로 정제하고, EA:PE=1:2로 용출시켜 생성물(1.8g, 86%)을 수득하였다. [M+H]+ = 412.2.
단계 2: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(3-메틸-4-(1-(3-(1-메틸사이클로프로필))-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
(R)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(200mg, 0.49mmol)의 1,4-다이옥세인(20mL) 및 H2O(4mL) 중의 용액에 tert-부틸 4-(6-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물은 실시예 5와 유사한 방법으로 수득함)(192mg, 0.49mmol) Pd(dppf)Cl2(54mg, 0.0735mmol) 및 K2CO3(133mg, 0.98mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 N2 가스 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc로 용출시켜 생성물(100mg, 32%)을 수득하였다. [M+H]+ = 640.3.
단계 3: (R)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(3-메틸-4-(1-(3-(1-메틸사이클로프로필))-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(100mg, 0.156mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 HCl의 1,4-다이옥세인(4N, 10mL) 중의 용액을 가하였다. 수득된 용액을 실온 하에 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하여 생성물(80mg, 89%)을 수득하였다. [M+H]+ = 540.3.
단계 4: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일))페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(100mg, 0.174mmol)의 DCM(20mL), MeOH(4mL) 및 AcOH(0.3mL) 중의 용액에 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(63mg, 0.2088mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(74mg, 0.348mmol)을 가한 다음 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 Na2CO3(수용액, 포화, 20mL)으로 퀀칭시키고 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 combi flash로 정제하고, 1:0에서 10:1로 DCM:MeOH로 구배 용출시켜 생성물(30mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.32-5.30 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.23-2.22 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.50-1.48 (m, 6H), 1.26-1.16 (m, 5H), 0.99-0.98 (m, 2H); [M+H]+ = 825.6.
실시예 12: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 11과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 6H), 1.19 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 0.98 (q, J = 4.3 Hz, 2H); [M+H]+ = 783.0.
실시예 13: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 4-(5- 니트로피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스의 분위기 하에, 2-플루오로-5-니트로피리딘(4g, 28.15mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(5.77g, 31.02mmol)의 THF(100mL) 중의 교반 용액에 DIEA(10.92g, 84.45mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 35℃에서 질소 가스 분위기 하에 3시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 염수(100mL)로 희석하고 수성 층을 EtOAc(3Х100mL)로 추출하였다. 수득된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성물(7.84g, 조질의 물질)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 309.2.
단계 2: tert -부틸 4-(5- 아미노피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서, 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(7.8g, 25.30mmol)의 AcOH(200mL) 중의 교반 용액에 Fe(14.13g, 252.97mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(100mL)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х100mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(10:1)로 용출시켜 생성물(3g, 43%)을 수득하였다. [M+H]+ = 279.1.
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(5-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(화합물은 실시예 5와 유사한 방법으로 수득함)(1g, 2.50mmol) 및 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.84g, 3.00mmol)의 다이옥세인(20mL) 중의 교반 용액에 Pd(OAc)2(0.06g, 0.25mmol), BINAP(0.31g, 0.50mmol) 및 Cs2CO3(1.63g, 5.00mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 1 내지 60%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(280mg, 18%)을 수득하였다. [M+H]+ = 642.0.
단계 4: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(6-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
DCM(10mL) 중의 tert-부틸 (R)-4-(5-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(280mg, 0.436mmol) 및 4M의 HCl(3mL) 중의 1.4-다이옥세인의 혼합물을 주위 온도하에 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(40mL)로 습식 분쇄하여 정제하여 생성물(204mg, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 9.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.54 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 542.4.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(0.05g, 0.086mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.039g, 0.129mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(5.2mg) 중의 혼합물을 등근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.046g, 0.215mmol)을 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(47.78mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 22.6, 8.6 Hz, 3H), 5.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76-3.57 (m, 6H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.77-2.62 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40-1.27 (m, 11H); [M+H]+ = 827.7.
실시예 14: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 - N,N - 비스(4-메톡시벤질)피리미딘 -2- 아민
0℃에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모피리미딘-2-아민(9.0g, 51.72mmol)의 THF(180mL) 중의 교반 혼합물에 NaH(6.2g, 155.17mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에, 상기 혼합물에 PMBCl(24.3g, 155.17mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 75℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0℃에서 포화 NH4Cl(수용액)으로 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х500mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х400mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 3% 내지 10%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(8.6g, 40%)을 수득하였다. [M+H]+ = 414.0.
단계 2: tert -부틸 4-(2-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(8.6g, 20.76mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4.6g, 24.91mmol)의 톨루엔(160mL) 중의 교반 혼합물에 t-BuONa(3.0g, 31.14mmol), BINAP(1.3g, 2.08mmol) 및 Pd2(dba)3(0.95g, 1.04mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 10% 내지 30%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(10.4g, 96%)을 수득하였다. [M+H]+ = 520.3.
단계 3: 5 -(피페라진-1-일)피리미딘-2- 아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세트산)염
tert-부틸 4-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(10.4g, 20.014mmol)의 TFA(100mL) 중의 용액을 75℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(200mL)로 습식 분쇄하였다. 수득된 혼합물을 여과하고 케이크를 Et2O(3Х50mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰다. 이로 하여, 생성물(8.1g, 99%)을 수득하였다. [M+H]+ = 180.1.
단계 4: tert -부틸 4-(2- 아미노피리미딘 -5-일)피페라진-1- 카르복실레이트
0℃ 하에, 5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세트산)염(4.0g, 9.821mmol) 및 TEA(4.1mL)의 CH2Cl2(80mL) 중의 교반 혼합물에 Boc2O(2.6g, 12.04mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 4% 내지 8%의 MeOH로 용출시켜 생성물(2.0g, 73%)을 수득하였다. [M+H]+ = 280.2.
단계 5: tert -부틸 (R)-4-(2-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(800mg, 2.00mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(670mg, 2.40mmol)의 1,4-다이옥세인(16mL) 중의 교반 혼합물에 Cs2CO3(1.30g, 4.00mmol), Xphos(287mg, 0.60mmol) 및 XPhos Pd G3(254mg, 0.30mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2 중 30% 내지 60%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(800mg, 62%)을 수득하였다. [M+H]+ = 643.4.
단계 6: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(2-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(800mg, 1.25mmol)의 CH2Cl2(8mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 4M의 HCl(8mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(80mL)로 습식 분쇄하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 케이크를 Et2O(3Х10mL)로 세척하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이로 하여, 생성물(643mg, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 9.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65-8.56 (m, 3H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.51-2.50 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 543.4.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.08g, 0.138mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.063g, 0.207mmol)의 1,2-디클로로에탄(6mL) 및 HOAc(8.3mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.073g, 0.345mmol)을 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(63.71mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.37-5.29 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 24.7 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.15 (m, 3H); [M+H]+ = 828.6.
실시예 15: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 4-(6- 클로로피리다진 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온 하에, 3,6-디클로로피리다진(5g, 33.56mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(9.4g, 50.35mmol)의 DMF(100mL) 중의 교반 용액에 TEA(10.2g, 100.69mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 80℃ 하에 16시간 동안 교반하고 물(500mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(2Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물(8.1g, 81%)을 수득하였다. [M+H]+ = 299.1.
단계 2: tert -부틸 4-(6-(( 디페닐메틸렌 )아미노) 피리다진 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(2g, 6.69mmol) 및 디페닐메탄이민(diphenylmethanimine)(1.8g, 10.04mmol)의 톨루엔(40.00mL) 중의 교반 혼합물에 Pd2(dba)3(0.31g, 0.34mmol), BINAP(0.42g, 0.67mmol) 및 Cs2CO3(4.36g, 13.39mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.4g, 47%)을 수득하였다. [M+H]+ = 444.2.
단계 3: tert -부틸 4-(6- 아미노피리다진 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.35g, 3.04mmol) 및 시트르산(13.5mL, 70.27mmol)의 THF(20mL) 중의 교반 혼합물에 H2O(13.5mL)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(710mg, 83%)을 수득하였다. [M+H]+ = 280.2.
단계 4: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(500mg, 1.79mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(858.90mg, 2.15mmol)의 다인옥세인(10mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos(170.66mg, 0.36mmol), XPhos Pd G3(151.51mg, 0.18mmol) 및 Cs2CO3(1.17g, 3.58mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(314mg, 27%)을 수득하였다. [M+H]+ = 643.2.
단계 5: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(6-((6-(피페라진-1-일) 피리다진 -3-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(314mg, 0.49mmol) 및 1,4-다이옥세인(6mL) 중의 HCl의 DCM(6mL) 중의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 습식 분쇄하여 표제 생성물(254mg, 89%)을 수득하였다. [M+H]+ = 543.3.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((6-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(100mg, 0.17mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(60mg, 0.2mmol), NaBH(OAc)3(106mg, 0.5mmol) 및 NaOAc(82mg, 1.0mmol)의 DCE중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(50mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05-7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 7H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.26 (m, 2H); [M+H]+ = 828.6.
실시예 16: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 827.6.
실시예 17: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.37-6.32 (m, 2H), 5.36-5.30 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.55-2.54 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.19 (m, 2H); [M+H]+ = 845.7.
실시예 18: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.46 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 841.6.
실시예 19: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 798.6.
실시예 20: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(3-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: (1-(6- 니트로피리딘 -3-일) 아제티딘 -3-일)메탄올
실온에서 질소 가스 분위기 하에서, 5-브로모-2-니트로피리딘(6g, 29.557mmol) 및 아제티딘-3-일메탄올 염산염(4.38g, 35.468mmol)의 다이옥세인(200mL) 중의 교반 용액에 Pd2(dba)3(2.71g, 2.956mmol), DavePhos(2.33g, 5.911mmol) 및 Cs2CO3(19.26g, 59.114mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 1 내지 60%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(3.6g, 58%)을 수득하였다. [M+H]+ = 210.2.
단계 2: (1-(6- 아미노피리딘 -3-일) 아제티딘 -3-일)메탄올
(1-(6-니트로피리딘-3-일)아제티딘-3-일)메탄올(3.6g, 17.208mmol)의 MeOH(40mL) 중의 용액에 Pd/C(10%, 2g)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 수소 풍선을 사용하여 10시간 동안 수소화하고, 규조토 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 생성물(3g, 97%)을 수득하였다. [M+H]+ = 180.1.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(1.75g, 9.753mmol) 및 (1-(6-아미노피리딘-3-일)아제티딘-3-일)메탄올의 다이옥세인(100mL) 중의 용액에 XPhos Pd G3(0.64g, 0.750mmol), Cs2CO3(4.89g, 15.004mmol) 및 XPhos(0.72g, 1.500mmol)를 가하였다. 100℃에서 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반한 후, 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2 중 1 내지 70%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(1.001g, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90-9.88 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.70-7.55 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 543.2.
단계 4: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(3- 포르밀아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
-78℃에서 질소 가스 분위기 하에 DMSO(60mg, 0.774mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중의 교반 용액에, 디클로로메탄 중의 염화옥살릴(2N, 0.22mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. -78℃ 하에 디클로로메탄(2mL) 중의 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(200mg, 0.369mmol)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. -78℃ 하에 TEA(186mg, 1.84mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃ 하에 교반하였다. 0℃ 하에 반응계를 포화 NH4Cl(수용액)로 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄(3Х15mL)으로 추출하였다. 합병한 유기층을 식염수(3Х30mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하여 생성물(180mg, 조질의 물질)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 541.2.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(3-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(3-포르밀아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.10g, 0.185mmol) 및 1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.051g, 0.185mmol)의 디클로로메탄(10mL) 및 HOAc(20mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.059g, 0.277mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(66.82mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.91-9.85 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 3H), 5.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 799.6.
실시예 21: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 벤질 4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
실온 하에, 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(15.0g, 60.657mmol) 및 에틸렌 글리콜(15.1g, 242.628mmol)의 톨루엔(300mL) 중의 교반 용액에 TsOH(1.0g, 6.06mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물에 물(300mL)을 가하고, EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 식염수(3Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(10% 내지 30%)로 용출시켜 생성물(15.9g, 90%)을 수득하였다. [M+H]+ = 292.1.
단계 2: 4 -(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘
질소 가스의 분위기 하에, 500mL의 둥근 바닥 플라스크에 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(10.8g, 37.069mmol)의 200mL의 MeOH 중의 용액에 Pd/C(10%, 10g)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 질소 가스 분위기에서 16시간 동안 수소 풍선으로 수소화하고, 규조토 패드로 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이로 하여, 생성물(5.5g, 94%)을 수득하였다. [M+H]+ = 158.1.
단계 3: 5 -(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1-일)-2- 니트로피리딘
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(4.5g, 22.168mmol) 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(4.2g, 26.602mmol)의 다이옥세인(90mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(1.9g, 2.217mmol), XPhos(2.1g, 4.434mmol) 및 Cs2CO3(14.4g, 44.336mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(20% 내지 60%)로 용출시켜 생성물(3.1g, 50%)을 수득하였다. [M+H]+ = 280.1.
단계 4: 5 -(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2- 아민
질소 가스 분위기 하에, 100mL의 둥근 바닥 플라스크에 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-2-니트로피리딘(3.1g, 11.099mmol)의 60mL의 MeOH 중의 용액에 Pd/C(10%, 3g)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 질소 가스 분위기에서 16시간 동안 수소 풍선으로 수소화하고, 규조토 패드로 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이로 하여, 생성물(2.5g, 90%)을 수득하였다. [M+H]+ = 250.1.
단계 5: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(2.0g, 5.002mmol) 및 5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(1.5g, 6.002mmol)의 다이옥세인(40mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(635mg, 0.750mmol), XPhos(715mg, 1.501mmol) 및 Cs2CO3(3.3g, 10.004mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 EtOAc(30% 내지 70%)로 용출시켜 생성물(1.5g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.75 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.76-1.55 (m, 7H), 1.41 (s, 9H); [M+H]+ = 613.4.
단계 6: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4- 포르밀피페리딘 -1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, (R)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(450mg, 0.734mmol)의 다이옥세인(5mL) 중의 교반 용액에 진한 HCl(3mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에, 반응계를 NaHCO3(수용액)으로 PH=7로 퀀칭시켰다. 혼합물을 동결건조시켜 생성물(400mg, 조질의 물질)을 수득하였고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 569.2.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((4-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.10g, 0.176mmol) 및 1-(4-(피페라진-1-일)페닐)-디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.06g, 0.211mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.056g, 0.264mmol)을 가하고 실온 하에 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(62.9mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.37-5.28 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.67 (dd, J = 16.0, 9.2 Hz, 4H), 2.55-2.45 (m, 7H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (t, J = 10.6 Hz, 2H); [M+H]+ = 827.6.
실시예 22: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 4 -(2,4- 디옥소 -3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
1-(4-하이드록시페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물은 WO2021219070A의 방법과 동일한 방법으로 수득함)(500mg, 1.49mmol)의 DCM 중의 용액에 피리딘(235mg, 2.98mmol)을 가하였다. 그 다음, 0℃ 내지 5℃ 하에 Tf2O(630mg, 2.24mmol)를 적가하였다. 0℃ 내지 실온 하에 혼합물을 교반한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(100%:0% 내지 50%:50%)로 용출시켜 생성물(644mg, 92%)을 수득하였다. [M+H]+ = 469.5.
단계 2: 1 -(4-(3-( 하이드록시메틸 ) 아제티딘 -1-일)페닐)-3-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트(100mg, 0.213mmol), 아제티딘-3-일메탄올 염산염(39mg, 0.320mmol), Pd2(dba)3(19.5mg, 0.0213mmol), RuPhos(20mg, 0.0426mmol) 및 Cs2CO3(138mg, 0.426mmol)의 다이옥세인(10mL) 중의 혼합물을 100℃에서 질소 가스 하에 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료되었음을 확인한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(100%:0% 내지 50%:50%)로 용출시켜 생성물(67mg, 78%)을 수득하였다. [M+H]+ = 407.4.
단계 3: 1 -(4-(2,4- 디옥소 -3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르브알데히드
1-(4-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(132mg, 0.325mmol)의 DMSO(10mL) 중의 용액에 IBX(114mg, 0.406mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 EA(50mLХ3)로 추출하고, 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 생성물(140mg, 조질의 물질)을 수득하였다. [M+H]+ =405.5.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(화합물은 실시예 21과 유사한 방법으로 수득함)(201mg, 0.373mmol), 1-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르브알데히드(150mg, 0.37mmol)의 디클로로메탄(20mL) 및 MeOH(5mL) 중의 혼합물을 실온 하에 5분 동안 교반하였다. 그 다음, HOAc(0.06mL)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하였다. 그 다음, NaBH(OAc)3(157mg, 0.74mmol)을 가하고 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=100%:0% 내지 90%:10%로 구배 용출)로 정제하여 생성물(140mg, 조질의 물질)을 수득하였다. [M+H]+ = 929.4.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(140mg, 조질의 물질)의 디클로로메탄(5mL) 중의 용액에 TFA(5mL)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH(5mL)로 희석하였다. NH3.H2O(0.5mL)를 적가하고, 혼합물을 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(118mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 799.6.
실시예 23: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 3-(6-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)피리딘-3-일) 아제티딘 -1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 4,6-디클로로피리미딘(0.594g, 4.01mmol) 및 tert-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1g, 4.01mmol)의 다이옥세인(20mL) 중의 교반 혼합물에 Pd2(dba)3(201mg, 0.22mmol), XantPhos(255mg, 0.44mmol) 및 Na2CO3(0.723g, 6.82mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 EtOAc(30% 내지 70%)로 용출시켜 생성물(0.29g, 20%)을 수득하였다. [M+H]+ = 362.1.
단계 2: tert -부틸 (R)-3-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 3-(6-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(0.29g, 0.8mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(화합물은 WO2021219070A의 방법과 동일한 방법으로 수득함)(0.365g, 0.88mmol)의 다이옥세인(12mL) 및 물(3mL) 중의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(33mg, 0.04mmol) 및 K2CO3(0.221g, 1.6mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 EtOAc(30% 내지 70%)로 용출시켜 생성물(0.3g, 61%)을 수득하였다. [M+H]+ = 613.3.
단계 3: (R)-N-(1-(4-(6-((5-( 아제티딘 -3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-3-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(150mg, 0.245mmol)의 DCM(5mL) 중의 교반 용액에 TFA(4mL)를 가하였다. 수득된 용액을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물(150mg, 조질의 물질)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 513.2.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(1-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(4-(6-((5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.05g, 0.098mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.038g, 0.12mmol)의 1,2-디클로로에탄(3mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaBH(OAc)3(0.032g, 0.15mmol)에 가하고, 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(43.57mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 9.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.82 (dt, J = 31.6, 7.5 Hz, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 7H), 3.19 (s, 2H), 2.71-2.59 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 798.7.
실시예 24: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-(((S)-1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 22와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 813.1.
실시예 25: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 1-(4-(2,4- 디옥소 -3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복실레이트
4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트(468mg, 1.0mmol), tert-부틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(188mg, 1.2mmol), Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol), RuPhos(93.4mg, 0.2mmol) 및 Cs2CO3(652mg, 2.0mmol)의 다이옥세인(50mL) 중의 혼합물을 90℃ 하에, 질소 가스 하에 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료되었음을 확인한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(100%:0% 내지 50%:50%)로 용출시켜 생성물(460mg, 97%)을 수득하였다. [M+H]+ = 476.2.
단계 2: 1 -(4-(2,4- 디옥소테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)페닐) 아제티딘 -3-카르복실산
tert-부틸 1-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복실레이트(460mg, 0.97mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중의 용액에, TFA(10mL)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH(20mL)로 희석하였다. NH3.H2O(0.5mL)를 적가하고, 혼합물을 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 생성물(260mg, 93%)을 수득하였다. [M+H]+ = 290.1.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(35mg, 0.065mmol)의 DMF(6mL) 중의 용액에 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복실산(23mg, 0.078mmol), HATU(37mg, 0.0975mmol) 및 DIEA(0.5mL)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물에 H2O(30mL)를 가하고 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 combi flash로 정제하고, 1:0 내지 10:1의 DCM:MeOH로 구배 용출시켜 생성물(21mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.06- 4.04 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 3H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 813.7.
실시예 26: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 25와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 812.7.
실시예 27: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3,5-디플루오로페닐)아제티딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 25와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 848.5.
실시예 28: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 25와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 8H), 3.61-3.10 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.72-1.70 (m, 4H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 841.0.
실시예 29: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 25와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 5H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 827.7.
실시예 30: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(6-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 25와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.94-9.88 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97-6.88 (m, 3H), 5.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.13 (m, 2H); [M+H]+ = 839.6.
실시예 31: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(2-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 8-(6- 니트로피리딘 -3-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(2.1g, 10.345mmol) 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(2.98g, 12.414mmol)의 다이옥세인(40mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(876mg, 1.035mmol), XPhos(986mg, 2.069mmol) 및 Cs2CO3(6.74g, 20.690mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(0 내지 50%)로 용출시켜 생성물(2.93g, 63%)을 수득하였다. [M+H]+ = 363.0.
단계 2: tert -부틸 8-(6- 아미노피리딘 -3-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 8-(6-니트로피리딘-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(2.9g, 8.002mmol)의 60mL의 MeOH 중의 용액에 Pd/C(10wt%, 2.9g)를 가하였다. 반응계를 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 그 다음 H2 풍선(2atm)에서 25℃ 하에 16시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, Pd/C를 규조토를 통해 여과하여 제거하고 케이크를 MeOH(3Х20mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 이로 하여, 생성물(2.44g, 92%)을 수득하였다. [M+H]+ = 333.1.
단계 3: tert -부틸 (R)-8-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(1.5g, 3.751mmol) 및 tert-부틸 8-(6-아미노피리딘-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.5g, 4.501mmol)의 다이옥세인(30mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos(537mg, 1.125mmol), Cs2CO3(2.44g, 7.502mmol) 및 XPhos Pd G3(476mg, 0.563mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 EtOAc(20% 내지 70%)로 용출시켜 생성물(1.1g, 43%)을 수득하였다. [M+H]+ = 696.0.
단계 4: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
실온 하에, tert-부틸 (R)-8-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.1g, 1.581mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 HCl(10mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 Et2O(80mL)를 가하고 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고 케이크를 Et2O(3Х10mL)로 세척하였다 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이로 하여, 생성물(926.2mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.42 (brs, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.69-7.65 (m, 2H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 6H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 596.5.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(2-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(0.10g, 0.158mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.058g, 0.19mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.051g, 0.237mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(61.34mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 4H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 5H), 2.37 (s, 2H), 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 7H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.13 (m, 2H); [M+H]+ = 881.7.
실시예 32: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(2-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 31과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 2.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 10H), 1.26-1.15 (m, 2H); [M+H]+ = 867.6.
실시예 33: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(7-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 2-(6- 니트로피리딘 -3-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(2.1g, 10.345mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.8g, 12.414mmol)의 다이옥세인(40mL) 중의 교반 용액에 Cs2CO3(6.7g, 20.690mmol), XPhos Pd G3(0.9g, 1.035mmol) 및 XPhos(1.0g, 2.069mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(20% 내지 50%)로 용출시켜 생성물(2.5g, 69%)을 수득하였다. [M+H]+ = 349.2.
단계 2: tert -부틸 2-(6- 아미노피리딘 -3-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7-카르복실레이트
질소 가스 분위기 하에, 250mL의 둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 2-(6-니트로피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2.5g, 7.176mmol)의 50mL의 MeOH 중의 용액에 Pd/C(10%, 3g)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 수소 가스 분위기에서, 수소 풍선을 사용하여 밤새 수소화하고, 규조토 패드로 여과하고 감압 하에 농축하여 생성물(1.9g, 83%)을 수득하였다. [M+H]+ = 319.2.
단계 3: tert -부틸 (R)-2-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.4g, 4.501mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(1.5g, 3.751mmol)의 다이옥세인(30mL) 중의 교반 용액에 Cs2CO3(2.4g, 7.502mmol), XPhos Pd G3(0.3g, 0.375mmol) 및 XPhos(0.3g, 0.750mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc로 용출시켜 생성물(1.6g, 62%)을 수득하였다. [M+H]+ = 682.3.
단계 4: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 (R)-2-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.5g, 2.200mmol)의 DCM(32mL) 중의 교반 용액에 TFA(8mL)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40um, 330g; 이동상 A: 물(10mM의 NH4HCO3을 첨가); 이동상 B: ACN; 유속: 100mL/분; 구배: 5% 내지 5% B, 10분, 20분 이내에 33% B 에서 45% B 구배; 검출기: 220nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 35%의 B로 수집하고 감압 하에 농축하여 생성물(0.95g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87-9.85 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.71-7.50 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 582.5.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(7-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.10g, 0.172mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.062g, 0.206mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.055g, 0.258mmol)을 가하고 실온 하에 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(88.07mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.90 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 5.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 5H), 3.57 (s, 4H), 2.71-2.59 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.62 (m, 7H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.12 (m, 2H); [M+H]+ = 867.6.
실시예 34: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(9-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 9-(6- 니트로피리딘 -3-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -3-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(2.5g, 12.316mmol) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(3.7g, 14.779mmol)의 다이옥세인(50mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos(1.2g, 2.463mmol), XPhos Pd G3(1.1g, 1.232mmol) 및 Cs2CO3(8.0g, 24.632mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(20% 내지 50%)로 용출시켜 생성물(2.8g, 60%)을 수득하였다. [M+H]+ = 377.2.
단계 2: tert -부틸 9-(6- 아미노피리딘 -3-일)-3,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -3-카르복실레이트
질소 가스 분위기 하에, 250mL의 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 9-(6-니트로피리딘-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(2.8g, 7.438mmol)의 60mL의 MeOH 중의 용액에 Pd/C(10%, 2.8g)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 질소 가스 분위기에서 16시간 동안 수소 풍선으로 수소화하고, 규조토 패드로 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이로 하여, 생성물(2.3g, 89%)을 수득하였다. [M+H]+ = 347.1.
단계 3: tert -부틸 (R)-9-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(1.7g, 4.251mmol) 및 tert-부틸 9-(6-아미노피리딘-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(1.8g, 5.101mmol)의 다이옥세인(34mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos(608mg, 1.275mmol), XPhos Pd G3(539mg, 0.638mmol) 및 Cs2CO3(2770mg, 8.502mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(30% 내지 70%)로 용출시켜 생성물(1.3g, 43%)을 수득하였다. [M+H]+ = 710.4.
단계 4: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
실온 하에, tert-부틸 (R)-9-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(1.3g, 1.831mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 HCl(10mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물에 Et2O(50mL)를 가하고 여과하였다. 케이크를 Et2O(3Х10mL)로 세척하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이로 하여 생성물(1.1g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (brs, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07-7.84 (m, 4H), 7.69-7.66 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 8H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 610.4.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(9-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(4-(6-((5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(0.10g, 0.155mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.056g, 0.186mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.050g, 0.233mmol)를 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(52.69mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 4H), 3.11 (s, 4H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.71-1.46 (m, 12H), 1.36 (s, 9H), 1.25-1.10 (m, 2H); [M+H]+ = 895.8.
실시예 35: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(6-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 6-(6- 니트로피리딘 -3-일)-2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실레이트
실온 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(2.9g, 14.286mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(3.40g, 17.143mmol)의 다이옥세인(58.00mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(1.21g, 1.429mmol) 및 Cs2CO3(9.31g, 28.572mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물은 LCMS로 검출할 수 있다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(2.4g, 52%)을 수득하였다. [M +H]+ = 321.0.
단계 2: tert -부틸 6-(6- 아미노피리딘 -3-일)-2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실레이트
tert-부틸 6-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.4g, 7.492mmol) 및 Pd/C(10wt%, 2g)의 MeOH(45mL) 중의 혼합물을 아르곤 가스 분위기 하에 진공에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 그 다음 H2 풍선(2atm)에서, 25℃ 하에 16시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, Pd/C를 규조토로 여과하여 제거하고 케이크를 MeOH(2Х200mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 이로 하여, 생성물(1.9g, 87%)을 수득하였다. [M+H]+ = 291.1.
단계 3: tert -부틸 (R)-6-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
100℃에서 질소 가스 분위기 하에 tert-부틸 6-(6-아미노피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.57g, 5.401mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(1.8g, 4.501mmol)의 1,4-다이옥세인(40mL) 중의 교반 용액에 XPhos(0.43g, 0.900mmol), XPhos Pd G3(0.38g, 0.450mmol) 및 Cs2CO3(2.93g, 9.002mmol)을 나누어 가하였다. 원하는 생성물은 LCMS로 검출할 수 있다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(7:1 내지 2:1)로 용출시켜 생성물(1.4g, 48%)을 수득하였다. [M +H]+ = 654.3.
단계 4: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-6-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.3g, 1.988mmol) 및 TFA(4.64mL)의 DCM(23.21mL) 중의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물은 LCMS로 검출할 수 있다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 하기 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40um, 330g; 이동상 A: 물(10mM의 NH4HCO3을 첨가); 이동상 B: ACN; 유속: 100mL/분; 구배: 5% 내지 5% B, 10분, 30분 이내에 15% B에서 40% B 구배; 검출기: 220nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 37%의 B로 수집하고 감압 하에 농축하여 생성물(1.0084g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89-9.84 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 554.5.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(6-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(100mg, 0.18mmol)의 DMF(6mL) 중의 용액에 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복실산(62mg, 0.22mmol), HATU(103mg, 0.27mmol) 및 DIEA(0.5mL)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물에 H2O(30mL)를 가하고 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 combi flash로 정제하고, 1:0 내지 10:1의 DCM:MeOH로 구배 용출시켜 생성물(23mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.99-3.96 (m, 6H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 825.8.
실시예 36: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 7-(6- 니트로피리딘 -3-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(2.1g, 10.345mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.8g, 12.414mmol)의 다이옥세인(40mL) 중의 교반 용액에 Cs2CO3(6.7g, 20.690mmol), XPhos Pd G3(0.8g, 1.035mmol) 및 XPhos(0.9g, 2.069mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(3.1g, 86%)을 수득하였다. [M+H]+ = 349.3.
단계 2: tert -부틸 7-(6- 아미노피리딘 -3-일)-2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -2-카르복실레이트
질소 가스 분위기 하에, 250mL의 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 7-(6-니트로피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(3.1g, 8.898mmol)의 60mL의 MeOH 중의 용액에 Pd/C(10%, 3g)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 수소 가스 분위기에서, 수소 풍선을 사용하여 밤새 수소화하고, 규조토 패드로 여과하고 감압 하에 농축하여 생성물(2.4g, 84%)을 수득하였다. [M+H]+ = 319.2.
단계 3: tert -부틸 (R)-7-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(1.2g, 3.001mmol) 및 tert-부틸 7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.1g, 3.601mmol)의 다이옥세인(24mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(0.3g, 0.300mmol), XPhos(0.3g, 0.600mmol) 및 Cs2CO3(1.9g, 6.002mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(1.5g, 73%)을 수득하였다. [M+H]+ = 682.4.
단계 4: (R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 (R)-7-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.5g, 2.127mmol)의 DCM(32mL) 중의 교반 용액에 TFA(8mL)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기의 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40um, 330g; 이동상 A: 물(10mM의 NH4HCO3을 첨가); 이동상 B: ACN; 유속: 100mL/분; 구배: 5% 내지 5% B, 10분, 20분 이내에 33%의 B에서 45%의 B 구배; 검출기: 220nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 40%의 B로 수집하고 감압 하에 농축하여 생성물(1.1g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17-7.91 (m, 2H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.81 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 582.3.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-N-(1-(4-(6-((5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(120mg, 0.206mmol)의 DMF(6mL) 중의 용액에 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복실산(71mg, 0.247mmol), HATU(117mg, 0.309mmol) 및 DIEA(0.5mL)를 가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물에 H2O(30mL)를 가하고 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 combi flash로 정제하고, 1:0 내지 10:1의 DCM:MeOH로 구배 용출시켜 생성물(36mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 5H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 853.7.
실시예 37: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(6-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 35와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 839.7.
실시예 38: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(2-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-카르보닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 36과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 7H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 867.6.
실시예 39: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1'-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4--옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1'-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.08g, 0.148mmol) 및 1-(4-(3-옥소-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물은 WO2021219070A의 방법과 동일한 방법으로 수득함)(0.098g, 0.221mmol)의 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 HOAc(9mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.785g, 0.37mmol)를 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 1% 내지 10%의 MeOH로 용출시켜 생성물(0.115g, 80%)을 수득하였다. [M+H]+ = 970.5.
단계 2: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1'-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1'-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.115g, 0.118mmol) 및 트리플루오로아세트산(5mL)의 디클로로메탄(5mL) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 갈색 유상 물질을 수득하였다. 그 다음, MeOH(5mL) 및 NH3/H2O(2mL)를 잔류물에 가하고 혼합물을 0℃ 하에 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(37.27mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 5H), 3.14 (s, 4H), 2.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51-2.35 (m, 12H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 840.6.
실시예 40: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 785.5.
실시예 41: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.08g, 0.148mmol) 및 3-(4-(3-옥소아제티딘-1-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(0.086g, 0.221mmol)의 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.785g, 0.37mmol)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 1% 내지 15% MeOH로 용출시켜 생성물(0.108g, 80%)을 수득하였다. [M+H]+ = 914.4.
단계 2: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1-(4-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.108g, 0.118mmol) 및 트리플루오로아세트산(5mL)의 디클로로메탄(5mL) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 갈색 유상 물질을 수득하였다. 그 다음, MeOH(5mL) 및 NH3/H2O(2mL)를 잔류물에 가하고 혼합물을 0℃ 하에 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(15.51mg, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 43.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.75-2.45 (m, 9H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 784.6.
실시예 42: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1'-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 41과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.72-3.66 (m, 10H), 3.25-2.85 (m, 6H), 2.70-2.41 (m, 11H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 839.7.
실시예 43: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(7-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.38-5.28 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.05 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 853.6.
실시예 44: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1'-(2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.12g, 0.222mmol) 및 2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-5-(3-옥소-[1,3'-비아제티딘]-1'-일)이소인돌린-1,3-디온(0.171g, 0.333mmol)의 1,2-디클로로에탄(10mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.117g, 0.55mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 1% 내지 15% MeOH로 용출시켜 생성물(0.185g, 81%)을 수득하였다. [M+H]+ =1038.5.
단계 2: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1'-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(1'-(2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-[1,3'-비아제티딘]-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.185g, 0.178mmol) 및 트리플루오로아세트산(5mL)의 디클로로메탄(5mL) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 갈색 유상 물질을 수득하였다. 그 다음, MeOH(5mL) 및 NH3/H2O(2mL)를 잔류물에 가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(40.13mg, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.65-2.35 (m, 9H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 908.6.
실시예 45: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3,5-디플루오로페네틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.82-2.77 (m, 3H), 2.62-2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 9H), 1.23-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 793.5.
실시예 46: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-(4-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3,5-디플루오로페네틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.62-2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 9H), 1.23-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 793.7.
실시예 47: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페네틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.61-2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 9H), 1.23-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 775.5.
실시예 48: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페네틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.76-2.69 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 9H), 1.27-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 771.6.
실시예 49: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(2-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.89-2.81 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 814.7.
실시예 50: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 5.39-5.31 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 6H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 827.7.
실시예 51: 3-(tert-부틸)-N-((1R)-1-(4-(6-((5-(4-(2-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-7-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 포메이트
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.72-2.64 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 814.1.
실시예 52: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-((1S,3s)-3-(4-(((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 9H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 798.2.
실시예 53: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-((1S,3r)-3-(4-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 포메이트
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.89-9.74 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.15-2.89 (m, 5H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36-2.35 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 798.2.
실시예 54: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-((1R,3s)-3-(4-(((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 9H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 798.2.
실시예 55: 3-(tert-부틸)-N-((R)-1-(4-(6-((5-(4-((1R,3r)-3-(4-(((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)사이클로부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.90-9.74 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 4H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.64 -2.54 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36-2.35 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 798.2.
실시예 56: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(2-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 15와 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 772.0.
실시예 57: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 3 -((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 디하이드로피리미딘 -2,4( 1H,3H )-디온
0℃에서 질소 가스 분위기 하에, 5,6-디하이드로우라실(14g, 122.695mmol) 및 Cs2CO3(79.95g, 245.390mmol)의 DMF(280mL) 중의 교반 혼합물에 SEMCl(26.11mL, 147.234mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 케이크를 EtOAc(2Х200mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득한 혼합물을 물(200mL)로 희석하고 EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(2Х100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 MeOH(0% 내지 5%)로 용출시켜 생성물(14g, 47%)을 수득하였다. [M+H]+ = 245.0.
단계 2: 1 -(3- 브로모벤질 )-3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 디하이드로피리미딘 -2,4(1H,3H)-디온
0℃에서 질소 가스 분위기 하에, 3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4g, 16.369mmol)의 DMF(60mL) 중의 교반 혼합물에 NaH(720mg, 18.006mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에, 상기 혼합물에 DMF(30mL) 중의 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(4.5g, 18.006mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하고 0℃ 하에, 포화 NH4Cl(수용액)로 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(2Х100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용출시켜 생성물(3.3g, 49%)을 수득하였다. [M+H]+ = 413.1.
단계 3: 1 -(3-(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1-일) 벤질 )-3-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 1-(3-브로모벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3g, 7.257mmol) 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(1.37g, 8.708mmol)의 다이옥세인(60mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(921mg, 1.089mmol), XPhos(1.04g, 2.177mmol) 및 Cs2CO3(4.73g, 14.514mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 용출시켜 생성물(2.77g, 78%)을 수득하였다. [M+H]+ = 490.3.
단계 4: 1 -(3-(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1-일) 벤질 ) 디하이드로피리미딘 -2,4(1H,3H)-디온
실온 하에, 1-(3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.7g, 5.514mmol)의 TFA(15mL) 및 DCM(60mL) 중의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 DCM(30mL)을 가하고 NH3.H2O를 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 24시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물에 물(20mL)을 가하고 여과하였다. 케이크를 물(3Х10mL)로 세척하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이로 하여, 생성물(1.64g, 83%)을 수득하였다. [M+H]+ = 360.2.
단계 5: 1 -(3-((2,4- 디옥소테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일) 메틸 )페닐)피페리딘-4-카르브알데히드
1-(3-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤질)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.6g, 4.452mmol)의 HCl(15mL) 및 THF(15mL) 중의 용액을 40℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH 6으로 염기화하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기의 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40um, 120g; 이동상 A: 물(5mM의 NH4HCO3을 첨가), 이동상 B: ACN; 유속: 60mL/분; 구배(B%): 5% 내지 10%, 4분; 10% 내지 50%, 20분; 50% 내지 95%, 2분; 95%, 5분; 검출기: 254nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 30%의 B로 수집하고 감압 하에 농축하여 생성물(1.1552g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.58-4.36 (m, 2H), 3.74-3.53 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.62-2.39 (m, 3H), 1.99-1.74 (m, 2H), 1.66-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 316.1.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.06g, 0.222mmol) 및 1-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.028g, 0.133mmol)의 1,2-디클로로에탄(4mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.036g, 0.166mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(45.73mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.66 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.55-2.52 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 2H); [M+H]+ = 841.1.
실시예 58: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 1 -알릴-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카르브알데히드
실온 하에, 2-옥소-1H-피리딘-3-카르브알데히드(14g, 113.719mmol) 및 브롬화알릴(16.5g, 136.463mmol)의 DMF(300mL) 중의 교반 용액에 K2CO3(31.4g, 227.438mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(600mL)로 희석하고 EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(8:1 내지 2:1)로 용출시켜 생성물(9.5g, 51%)을 수득하였다. [M+H]+ = 164.1.
단계 2: 1 -알릴-3-( 하이드록시메틸 )피리딘-2(1H)-온
1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르브알데히드(9.5g, 58.219mmol)의 MeOH(220mL) 중의 용액을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 5분 동안 교반한 다음, 0℃ 하에 NaBH4(3.3g, 87.329mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 질소 가스 분위기 하에, 1시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(20:1 내지 10:1)로 용출시켜 생성물(9.0g, 93%)을 수득하였다. [M+H]+ = 166.1.
단계 3: 1 -알릴-3-( 클로로메틸 )피리딘-2(1H)-온
-20℃에서, 질소 가스 분위기 하에, 1-알릴-3-(하이드록시메틸)피리딘-2(1H)-온(9.0g, 54.482mmol)의 DCM(180mL) 중의 교반 용액에 SOCl2(32.4g, 272.410mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(수용액)을 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(8.3g, 83%)을 수득하였다.
단계 4: 1 -((1-알릴-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-3-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
0℃ 하에 질소 가스 분위기 하에, 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-디아지난-2,4-디온(13.2g, 54.236mmol)의 DMF(170mL) 중의 교반 혼합물에 NaH(2.2g, 54.236mmol, 60%)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에, 상기 혼합물에 1-알릴-3-(클로로메틸)피리딘-2(1H)-온(8.3g, 45.197mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 다시 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에 반응계를 포화 NH4Cl(수용액)로 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(9.3g, 52%)을 수득하였다. [M+H]+ = 392.2.
단계 5: 2 -(3-((2,4- 디옥소 -3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드
0℃에서 질소 가스 분위기 하에, 1-((1-알릴-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(9.3g, 23.752mmol) 및 NaIO4(20.3g, 95.008mmol)의 THF(180mL) 및 H2O(45mL) 중의 교반 혼합물에 K2OsO4.2H2O(87.51mg, 0.238mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하고 0℃ 하에 포화 Na2S2O3(수용액)으로 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х400mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(300mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/MeOH(30:1 내지 15:1)로 용출시켜 생성물(4.6g, 49%)을 수득하였다. [M+H]+ = 394.2.
단계 6: 2 -(3-((2,4- 디옥소테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일) 메틸 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)아세트알데히드
실온 하에, 2-(3-((2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(2.3g, 5.845mmol)의 DCM(30mL) 중의 교반 용액에 TFA(6mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH3.H2O를 사용하여 pH 9로 염기화하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40um, 330g; 이동상 A: 물(5mM의 NH4HCO3을 첨가); 이동상 B: ACN; 유속: 100mL/분; 구배: 5% 내지 5% B, 10분; 20분 이내에 5% B 에서 30% B 구배; 검출기: 220nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 12%의 B로 수집하고 감압 하에 농축하여 생성물(768mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.32-6.08 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H); [M+H]+ = 264.1.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-(2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.03g, 0.055mmol) 및 2-(3-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트알데히드(0.022g, 0.083mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.018g, 0.083mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(17.57mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.72-7.58 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.65-2.54 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 789.2.
실시예 59: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 1 -(4- 브로모벤질 )-3-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 디하이드로피리미딘 -2,4(1H,3H)-디온
0℃ 하에, 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-디아지난-2,4-디온(5g, 20.461mmol)의 DMF(100mL) 중의 용액에 수소화나트륨(유상 물질 중 60%, 0.8g)을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(5.1g, 20.461mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500mL)로 퀀칭시키고 DCM(3Х50mL)으로 추출하였다. 합병한 유기층을 DCM(3Х100mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(4:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(3.5g, 41%)을 수득하였다. [M+H]+ = 413.1.
단계 2: 1 -(4-(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1-일) 벤질 )-3-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 1-(4-브로모벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.5g, 8.467mmol) 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(1.6g, 10.160mmol)의 다이옥세인(60mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(0.7g, 0.847mmol), Cs2CO3(4.1g, 12.701mmol) 및 XPhos(0.8g, 1.693mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(2:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(2.8g, 67%)을 수득하였다. [M+H]+ = 490.3.
단계 3: 1 -(4-(4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피페리딘-1-일) 벤질 ) 디하이드로피리미딘 -2,4(1H,3H)-디온
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.8g, 5.718mmol)의 DCM(40mL) 중의 교반 용액에 TFA(10mL)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석하고 NH3.H2O를 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(2:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(1.6g, 77%)을 수득하였다. [M+H]+ = 360.1.
단계 4: 1 -(4-((2,4- 디옥소테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일) 메틸 )페닐)피페리딘-4-카르브알데히드
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 1-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)벤질)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.5g, 4.173mmol)의 THF(15mL) 중의 교반 용액에 HCl(6M, 15mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기의 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 내지 40um, 330g; 이동상 A: 물(5mM의 NH4HCO3을 첨가); 이동상 B: ACN; 유속: 80mL/분; 구배: 5% 내지 5% B, 10분, 20분 이내에 33% B에서 45% B 구배; 검출기: 220nm. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 40%의 B로 수집하고 감압 하에 농축하여 생성물(1.0g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 3H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.48-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 316.1.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.06g, 0.111mmol) 및 1-(4-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.028g, 0.133mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.036g, 0.166mmol)을 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(45.96mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.64 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 841.1.
실시예 60: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 -6-에틸피리딘-2- 아민
0℃에서 질소 가스 분위기 하에, 6-에틸피리딘-2-아민(5g, 40.926mmol)의 CHCl3(200mL) 중의 교반 용액에 NBS(8.0g, 45.019mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1 내지 5:1)로 용출시켜 생성물(6.7g, 81%)을 수득하였다. [M+H]+ = 200.9.
단계 2: 3 - 브로모 -6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-에틸피리딘
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-6-에틸피리딘-2-아민(3g, 14.920mmol) 및 2,5-헥산디온(2.5g, 22.380mmol)의 톨루엔(80mL) 중의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산(0.3g, 1.492mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 140℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(3Х50mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(2Х30mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(3.5g, 84%)을 수득하였다. [M+H]+ = 279.0.
단계 3: tert -부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 3-브로모-6-(2,5-디메틸피롤-1-일)-2-에틸피리딘(4g, 14.328mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4g, 21.492mmol)의 다이옥세인(80mL) 중의 교반 용액에 CPhos Pd G3(0.6g, 0.716mmol) 및 t-BuONa(4.1g, 42.984mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(4.6g, 83%)을 수득하였다. [M+H]+ = 385.6.
단계 4: tert -부틸 4-(6-아미노-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(4.5g, 11.703mmol) 및 NH2OH.HCl(4.1g, 58.515mmol)의 EtOH(30mL) 및 H2O(15mL) 중의 교반 용액에 TEA(1.2g, 11.703mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(10:1 내지 5:1)로 용출시켜 생성물(3.3g, 92%)을 수득하였다. [M+H]+ = 307.2.
단계 5: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(6-아미노-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(551.70mg, 1.800mmol), Cs2CO3(977.7mg, 3.000mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(600mg, 1.500mmol)을 다이옥세인(12mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(190.5mg, 0.225mmol) 및 XPhos(214.5mg, 0.450mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/EtOAc(5:1 내지 1:1)로 용출시켜 생성물(410mg, 40%)을 수득하였다. [M+H]+ = 670.3.
단계 6: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(4-(6-((6-에틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(410mg, 0.612mmol)의 DCM(7mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 HCl(7mL)을 적가하였다. 실온 하에, 최종 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르(20mL)로 습식 분쇄하여 정제하여 생성물(220mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.06 (brs, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99-7.74 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 2.89 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 570.5.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-에틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(0.05g, 0.083mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.037g, 0.124mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.044g, 0.206mmol)을 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(42.99mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.38-5.31 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.87-2.76 (m, 6H), 2.67 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 4H), 2.55-2.42 (m, 7H), 2.24 (s, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39-1.31 (m, 12H), 1.27-1.17 (m, 2H). [M+H]+ = 855.6.
실시예 61: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 3 - 브로모 -6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2- 메틸피리딘
실온 하에, 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민(5.0g, 26.732mmol) 및 2,5-헥산디온(4.6g, 40.098mmol)의 톨루엔(130mL) 중의 교반 용액에 p-TsOH(460mg, 2.673mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 40℃ 하에 Dean-Stark 트랩을 통해 16시간 동안 교반하여 물을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물(300mL)을 가하고 EtOAc(2Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 5% 내지 10%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(5.5g, 77%)을 수득하였다. [M+H]+ = 265.0.
단계 2: tert -부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2- 메틸피리딘 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 3-브로모-6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸피리딘(3.0g, 11.314mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(3.2g, 16.971mmol)의 다이옥세인(60mL) 중의 교반 혼합물에 t-BuONa(3.3g, 33.94mmol) 및 CPhos Pd G3(465mg, 0.566mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 10% 내지 20%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(3.6g, 85%)을 수득하였다. [M+H]+ = 371.2.
단계 3: tert -부틸 4-(6-아미노-2- 메틸피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.6g, 9.717mmol) 및 NH2OH.HCl(3.4g, 48.585mmol)의 EtOH(36mL) 및 H2O(18mL) 중의 교반 혼합물에 TEA(980mg, 9.717mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 하기의 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상 A: 물(10mM의 NH4HCO3을 첨가), 이동상 B: ACN, 30분 이내에 40%에서 70% 구배; 검출기: UV 254/220nm. 이로 하여, 생성물(2.1g, 74%)을 수득하였다. [M+H]+ = 293.1.
단계 4: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(600mg, 1.50mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(526mg, 1.80mmol)의 다이옥세인(12mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(190mg, 0.23mmol), XPhos(214mg, 0.45mmol) 및 Cs2CO3(977mg, 3.00mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2 중 30% 내지 60%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(560mg, 57%)을 수득하였다. [M+H]+ = 656.4.
단계 5: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(6-((6- 메틸 -5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(600mg, 0.915mmol)의 CH2Cl2(10mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 4M의 HCl(10mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 Et2O(50mL)로 습식 분쇄하고 여과하였다. 케이크를 Et2O(3Х10mL)로 세척하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이로 하여, 생성물(455mg, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 5.38-5.31 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.52-2.50 (m, 6H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 556.5.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((6-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(0.06g, 0.101mmol) 및 1-(4-((2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.046g, 0.152mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.044g, 0.206mmol)을 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(46.14mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.38-5.29 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.67 (dd, J = 16.1, 9.3 Hz, 4H), 2.58-2.45 (m, 10H), 2.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.19 (m, 2H); [M+H]+ = 841.6.
실시예 62: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 -2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4- 메틸피리딘
실온 하에, 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민(10g, 53.46mmol) 및 헥산-2,5-디온(7.93g, 69.50mmol)의 톨루엔(200mL) 중의 교반 용액에 p-TsOH(0.92g, 5.35mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 140℃에서 Dean-Stark 트랩을 통해 16시간 동안 교반하여 물을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물(300mL)을 가하고 EtOAc(2Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(12g, 85%)을 수득하였다. [M+H]+ = 265.0.
단계 2: tert -부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4- 메틸피리딘 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸피리딘(5g, 18.86mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(5.27g, 28.29mmol)의 다이옥세인(100mL) 중의 교반 용액에 CPHOS Pd G3(0.78g, 0.94mmol) 및 t-BuONa(5.44g, 56.57mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (5g, 72%)을 수득하였다. [M+H]+ = 371.2.
단계 3: tert -부틸 4-(6-아미노-4- 메틸피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(5g, 13.50mmol)의 EtOH(80mL) 및 물(40mL) 중의 교반 용액에 TEA(1.37g, 13.50mmol) 및 NH2OH.HCl(4.69g, 67.48mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기의 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, 물 중 ACN(0.5M의 NH4HCO3), 10분 이내에 10%에서 70% 구배; 검출기; UV 254nm. 이로 하여, 표제 생성물(3.6g, 92%)을 수득하였다. [M+H]+ = 293.2.
단계 4: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.86g, 2.93mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(900mg, 2.25mmol)의 다이옥세인(30mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(190.51mg, 0.23mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(600mg, 41%)을 수득하였다. [M+H]+ = 656.4.
단계 5: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(6-((4- 메틸 -5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(600mg, 0.92mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 4.0M의 HCl(10mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 질소 가스 분위기 하에, 2시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(30mL)로 습식 분쇄하여 정제하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 표제 생성물(359mg, 67%)을 수득하였다. [M+H]+ = 556.5.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((4-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(100mg, 0.17mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(60mg, 0.2mmol), NaBH(OAc)3(106mg, 0.5mmol) 및 NaOAc(82mg, 1.0mmol)의 DCE 중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(45mg, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 7H), 2.30-2.21 (m, 5H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 2H); [M+H]+ = 841.6.
실시예 63: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2- 아민
실온에서 질소 가스 분위기 하에 6-메톡시피리딘-2-아민(5g, 40.28mmol)의 ACN(20mL) 중의 교반 용액에 NBS(7.89g, 44.30mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(4.3g, 52%)을 수득하였다. [M+H]+ = 203.0.
단계 2: 3 - 브로모 -6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2- 메톡시피리딘
실온 하에, 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-아민(4.3g, 21.18mmol) 및 헥산-2,5-디온(3.14g, 27.53mmol)의 톨루엔(200mL) 중의 교반 용액에 p-TsOH.H2O(0.40g, 2.12mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 140℃ 하에 Dean-Stark 트랩을 통해 16시간 동안 교반하여 물을 제거하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물(300mL)을 가하고 EtOAc(2Х300mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(3Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(5g, 84%)을 수득하였다. [M+H]+ = 281.0.
단계 3: tert -부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(900mg, 4.84mmol) 및 3-브로모-6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메톡시피리딘(1.04g, 3.70mmol)의 다이옥세인(30mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(191mg, 0.23mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(600mg, 42%)을 수득하였다. [M+H]+ = 387.2.
단계 4: tert -부틸 4-(6-아미노-2- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(6.1g, 15.78mmol)의 EtOH(100mL) 및 물(50mL) 중의 교반 용액에 TEA(1.60g, 15.78mmol) 및 NH2OH.HCl(5.48g, 78.92mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기의 조건의 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, 물 중 ACN(0.5M의 NH4HCO3), 10분 이내에 10%에서 70% 구배; 검출기, UV 254nm. 이로 하여, 생성물(2.4g, 50%)을 수득하였다. [M+H]+ = 309.2.
단계 5: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(900mg, 2.25mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.04g, 3.38mmol)의 다이옥세인(30mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(190.51mg, 0.23mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(600mg, 40%)을 수득하였다. [M+H]+ = 672.4.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온에서 질소 가스 분위기 하에 tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(600mg, 0.89mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 4M의 HCl(10mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(30mL)로 습식 분쇄하여 정제하였다. 수득된 혼합물을 여과하여 표제 생성물(353mg, 65%)을 수득하였다. [M+H]+ = 572.3.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(100mg, 0.16mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(60mg, 0.2mmol), NaBH(OAc)3(106mg, 0.5mmol) 및 NaOAc(82mg, 1.0mmol)의 DCE중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(50mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.58-2.39 (m, 8H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H); [M+H]+ =857.6.
실시예 64: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메톡시피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2- 아민
실온 하에, 4-메톡시피리딘-2-아민(6.2g, 49.94mmol)의 AcOH(175mL) 중의 교반 용액에 AcOH(50mL) 중의 Br2(7.98g, 49.94mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 EtOAc(3Х50mL)로 세척하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 0 내지 20%의 MeOH로 용출시켜 생성물(4g, 30%)을 수득하였다. [M+H]+ = 204.9.
단계 2: 5 - 브로모 -2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4- 메톡시피리딘
5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민(3.8g, 18.72mmol), p-톨루엔술폰산(323mg, 1.87mmol) 및 2,5-헥산디온(2.78g, 24.33mmol)의 톨루엔(76mL) 중의 혼합물을 140℃ 하에 Dean-Stark 트랩을 통해 16시간 동안 교반하여 물을 제거하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 0% 내지 20%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(1.19g, 23%)을 수득하였다. [M+H]+ = 280.9.
단계 3: tert -부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메톡시피리딘(2g, 7.11mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.99g, 10.671mmol)의 다이옥세인(40mL) 중의 교반 혼합물에 CPhos PD G3(293mg, 0.36mmol) 및 t-BuONa(2.05g, 21.34mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 0 내지 30%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(2.3g, 84%)을 수득하였다. [M+H]+ = 387.3.
단계 4: tert -부틸 4-(6-아미노-4- 메톡시피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(2g, 5.175mmol), TEA(524mg, 5.175mmol) 및 NH2OH.HCl(1.8g, 25.875mmol)의 EtOH(14mL) 및 H2O(7mL) 중의 용액을 80℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 0 내지 20%의 MeOH로 용출시켜 생성물(1.5g, 94%)을 수득하였다. [M+H]+ = 309.3.
단계 5: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(600mg, 1.50mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노-4-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(694mg, 2.25mmol)의 다이옥세인(12mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos(215mg, 0.45mmol), Cs2CO3(978mg, 3.00mmol) 및 XPhos Pd G3(191mg, 0.23mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 20% 내지 70%의 EtOAc로 용출시켜 생성물(510mg, 51%)을 수득하였다. [M+H]+ = 672.4.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(500mg, 0.74mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세 중의 HCl(10mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(80mL)로 습식 분쇄하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이로 하여 생성물(409.7mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.30 (s, 1H), 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.25 (s, 8H), 2.52-2.50 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 572.4.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-메톡시피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-메톡시-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 염산염(0.06g, 0.099mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.045g, 0.148mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.053g, 0.247mmol)를 가하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(37.74mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.67 (dd, J = 16.3, 9.5 Hz, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 29.9 Hz, 3H), 1.51 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (dd, J = 21.7, 11.2 Hz, 2H); [M+H]+ = 857.4.
실시예 65: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-플루오로피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 -4- 플루오로 - N,N - 비스(4-메톡시벤질)피리딘 -2- 아민
0℃에서 질소 가스 분위기 하에 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민(2.5g, 13.09mmol)의 THF(50mL) 중의 교반 혼합물에 NaH(1.57g, 39.27mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 0℃ 하에, 상기 혼합물에 PMBCl(6.1g, 39.27mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 다시 75℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0℃에서 포화NH4Cl(수용액)로 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3Х200mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(2Х200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.5g, 62%)을 수득하였다. [M+H]+ = 433.1.
단계 2: tert -부틸 4-(6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-4- 플루오로피리딘 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에서, 5-브로모-4-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(3.3g, 7.65mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.7g, 9.18mmol)의 톨루엔(66mL) 중의 교반 혼합물에 Pd2(dba)3(700mg, 0.77mmol), t-BuONa(1.1g, 11.47mmol) 및 BINAP(952mg, 1.53mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.6g, 87%)을 수득하였다. [M+H]+ = 537.3.
단계 3: 4 - 플루오로 -5-(피페라진-1-일)피리딘-2- 아민
tert-부틸 4-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.6g, 6.71mmol)의 TFA(40mL) 중의 용액을 75℃에서 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물에 Et2O(50mL)를 가하고 여과하였다. 케이크를 Et2O(3Х10mL)로 세척하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켜 표제 생성물(2.3g, 80%)을 수득하였다. [M+H]+ = 197.1.
단계 4: tert -부틸 4-(6-아미노-4- 플루오로피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
0℃ 하에, 4-플루오로-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-아민(2.3g, 5.421mmol) 및 TEA(2.2g, 21.68mmol)의 CH2Cl2(40mL) 중의 교반 혼합물에 Boc2O(1.4g, 6.51mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물(1.3g, 81%)을 수득하였다. [M+H]+ = 297.2.
단계 5: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(500mg, 1.25mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(444mg, 1.50mmol)의 다이옥세인(10mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos Pd G3(158mg, 0.19mmol), XPhos(178mg, 0.38mmol) 및 Cs2CO3(815mg, 2.50mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(600mg, 73%)을 수득하였다. [M+H]+ = 660.3.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-플루오로-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(650mg, 0.99mmol)의 DCM(10mL) 중의 교반 혼합물에 1,4-다이옥세인 중의 HCl(10mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 혼합물에 Et2O(50mL)를 가하고 여과하였다. 케이크를 Et2O(3Х10mL)로 세척하였다. 고체를 적외선 하에 건조시켜 표제 생성물(563mg, 96%)을 수득하였다. [M+H]+ = 560.3.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4-플루오로피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((4-플루오로-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(100mg, 0.167mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(50mg, 0.166mmol), NaBH(OAc)3(150mg, 0.65mmol) 및 NaOAc(150mg, 1.9mmol)의 DCM/MeOH(20mL/5mL) 중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(90mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.57-2.44 (m, 7H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H); [M+H]+ = 845.6.
실시예 66: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 5 - 브로모 -6- 플루오로 - N,N - 비스(4-메톡시벤질)피리딘 -2- 아민
0℃에서 질소 가스 분위기 하에 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민(2.5g, 13.09mmol)의 THF(50mL) 중의 교반 혼합물에 NaH(1.57g, 39.27mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 교반하였다. 0℃ 하에, 상기 혼합물에 PMBCl(6.15g, 39.27mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 25℃ 하에 16시간 동안 더 교반하고 0℃ 하에 포화 NH4Cl(수용액)(50mL)을 가하여 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(3Х200mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(2Х50mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.56g, 63%)을 수득하였다. [M+H]+ = 433.1.
단계 2: tert -부틸 4-(6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-2- 플루오로피리딘 -3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-6-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(3.5g, 8.12mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.96g, 10.55mmol)의 톨루엔(50mL) 중의 교반 혼합물에 BINAP(1.01g, 1.62mmol), Pd2(dba)3(743mg, 0.81mmol) 및 t-BuONa(1.17g, 12.17mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (3.1g, 71%)을 수득하였다. [M+H]+ = 537.3.
단계 3: 6 - 플루오로 -5-(피페라진-1-일)피리딘-2- 아민
tert-부틸 4-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(3g, 5.59mmol)의 TFA(60mL) 중의 용액을 72℃에서 질소 가스 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 197.1.
단계 4: tert -부틸 4-(6-아미노-2- 플루오로피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
0℃에서 질소 가스 분위기 하에 6-플루오로-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-아민(3g, 3.54mmol) 및 Et3N(1.97mL, 14.14mmol)의 DCM(60mL) 중의 교반 혼합물에 Boc2O(0.93g, 4.24mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(710mg, 68%)을 수득하였다. [M+H]+ = 297.2.
단계 5: tert -부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(500mg, 1.25mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노-2-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(445mg, 1.50mmol)의 다이옥세인(10mL) 중의 교반 혼합물에 XPhos(179mg, 0.38mmol), Cs2CO3(815mg, 2.50mmol) 및 XPhos Pd G3(159mg, 0.19mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(370mg, 45%)을 수득하였다. [M+H]+ = 660.3.
단계 6: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-플루오로-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에 tert-부틸 (R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2-플루오로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(370mg, 0.56mmol)의 DCM(5mL) 중의 교반 용액에 1,4-다이옥세인 중의 4M의 HCl(5mL)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(50mL)로 습식 분쇄하여 정제하여 생성물(277.6mg, 83%)을 수득하였다. [M+H]+ = 560.3.
단계 7: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((6-플루오로-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(80mg, 0.13mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(40mg, 0.13mmol), NaBH(OAc)3(100mg, 0.43mmol) 및 NaOAc(100mg, 1.3mmol)의 DCM/MeOH(10mL/2mL) 중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(50mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.24 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 4H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.38-5.29 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 7H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.22 (m, 2H); [M+H]+ = 844.9.
실시예 67: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 4-(6- 니트로피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 5-브로모-2-니트로피리딘(5g, 24.63mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(6.88g, 36.94mmol)의 다이옥세인(100mL) 중의 교반 혼합물에 X-Phos(3.52g, 7.38mmol), Cs2CO3(16.05g, 49.26mmol) 및 XPhos Pd G3(3.13g, 3.69mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물(3.5g, 46%)을 수득하였다. [M+H]+ = 309.3.
단계 2: tert -부틸 4-(6- 아미노피리딘 -3-일)피페라진-1- 카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.5g, 11.35mmol) 및 Fe(6.34g, 113.51mmol)의 AcOH(80mL) 중의 혼합물을 30℃ 하에 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc(2Х300mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.1g, 98%)을 수득하였다. [M+H]+ = 279.2.
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(6-((4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(300mg, 1.08mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 수득함)(430.97mg, 1.08mmol)의 다이옥세인(6.00mL) 중의 교반 혼합물에 X-Phos(102.76mg, 0.216mmol), XPhos Pd G3(91.23mg, 0.11mmol) 및 Cs2CO3(702.31mg, 2.16mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(710mg, 98%)을 수득하였다. [M+H]+ = 642.2.
단계 4: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
tert-부틸 (R)-4-(6-((4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(741mg, 1.16mmol) 및 1,4-다이옥세인 중의 HCl(10mL) 및 DCM(10mL) 중의 용액을 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 습식 분쇄하여 표제 생성물(640mg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 9.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.50 (brs, 2H), 8.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.09-8.00 (m, 3H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.48 (s, 3H),1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 542.4.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(100mg, 0.17mmol), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(60mg, 0.2mmol), NaBH(OAc)3(106mg, 0.5mmol) 및 NaOAc(82mg, 1.0mmol)의 DCE 중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(45mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.39-5.29 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 827.5.
실시예 68: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-(7-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 7 - 아자스피로[3.5]노난 -2-올
0℃ 하에, 7-아자스피로[3.5]노난-2-온(200mg, 1.1mmol)의 MeOH(10mL) 중의 용액에 NaBH4(45mg, 1.2mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 3시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(140mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.10-4.00 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 4H).
단계 2: 1 -(4-(2-옥소-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)페닐)-3-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
7-아자스피로[3.5]노난-2-올(130mg, 0.92mmol), 4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(450mg, 0.96mmol), Pd2dba3(40mg, 0.044mmol), RuPhos(40mg, 0.086mmol) 및 Cs2CO3(600mg, 1.84mmol)의 다이옥세인 중의 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(60mg, 14%)을 수득하였다. [M+H]+ = 458.3.
단계 3: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-(7-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(37mg, 0.068mmol), 1-(4-(2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(40mg, 0.087mmol), NaBH(OAc)3(50mg, 0.23mmol) 및 NaOAc(71mg, 0.86mmol)의 DCE(8mL) 중의 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(30mg, 45%)을 수득하였다. [M+H]+ = 982.7.
단계 4: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-(7-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((5-(4-(7-(4-(2,4-디옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(30mg, 0.031mmol)의 HCl/다이옥세인(4N, 10mL) 중의 용액을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실온 하에 NH3/MeOH(7N, 5mL)와 함께 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(12mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.05 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.01 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 6H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H); [M+H]+ = 853.8.
실시예 69: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: 벤질 4-(4- 니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 4-플루오로니트로벤젠(5g, 35.436mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(9.3g, 42.523mmol)의 DMSO(100mL) 중의 교반 용액에 TEA(10.7g, 106.308mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 물(500mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 케이크를 물(3Х50mL)로 세척하였다. 케이크를 수집하고 진공에서 건조시켜 생성물(10g, 82%)을 수득하였다. [M+H]+ = 342.0.
단계 2: 벤질 4-(4- 아미노페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, 벤질 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(9.5g, 27.829mmol)의 AcOH(260mL) 중의 교반 용액에 Fe분말(15.5g, 278.290mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 여과하였다. 케이크를 EtOAc(3Х50mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc 중 40% 내지 60%의 석유 에테르로 용출시켜 생성물(9g, 93%)을 수득하였다. [M+H]+ = 312.1.
단계 3: 벤질 (R)-4-(4-((4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(900mg, 2.251mmol) 및 벤질 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(840mg, 2.701mmol)의 다이옥세인(18mL) 중의 교반 용액에 XPhos Pd G3(285mg, 0.338mmol), Cs2CO3(1.4g, 4.502mmol) 및 XPhos(321mg, 0.675mmol)를 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc 중 20% 내지 50%의 석유 에테르로 용출시켜 생성물(890mg, 58%)을 수득하였다. [M+H]+ = 675.3.
단계 4: (R)-3-( tert -부틸)-N-(1-(2- 메틸 -4-(2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, 50mL의 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (R)-4-(4-((4-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(890mg, 1.319mmol) 및 TFA(15mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서, 질소 가스 분위기 하에 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르(20mL)로 습식 분쇄하여 정제하여 생성물(636mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 4H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); [M+H]+ = 541.3.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(2-((4-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.06g, 0.092mmol) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.042g, 0.137mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.044g, 0.206mmol)를 가하고 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(41.51mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 4H), 5.37-5.29 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 2H); [M+H]+ = 826.6.
실시예 70: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실시예 68과 유사한 공정으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.36-5.33 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.17 (s, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.23 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.52 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 2H); [M+H]+ = 845.6.
실시예 71: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 4-(2- 아미노티아졸 -5-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온 하에, 5-브로모티아졸-2-아민 하이드로브로마이드(1.5g, 5.77mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.29g, 6.93mmol)의 DMF(20mL) 중의 교반 혼합물에 K2CO3(2.4g, 17.39mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서, 질소 가스 분위기 하에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 5% 내지 90% EtOAc로 용출시켜 생성물(1.4g, 85%)을 수득하였다. [M+H]+ = 285.1.
단계 2: tert -부틸 4-(2-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온 하에, tert-부틸 4-(2-아미노티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.4g, 4.92mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘(1.4g, 9.39mmol)의 에탄올(40mL) 중의 교반 혼합물에 DIEA(1.27g, 9.84mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 75℃에서, 질소 가스 분위기 하에 12시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 5% 내지 90% EtOAc로 용출시켜 생성물(1.2g, 77%)을 수득하였다. [M+H]+ = 397.1.
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(2-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-2-플루오로-5-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 질소 가스 분위기 하에, tert-부틸 4-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(400mg, 1.007mmol) 및 (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(480mg, 1.114mmol)의 다이옥세인(8mL) 및 H2O(2mL) 중의 교반 혼합물에 K2CO3(280mg, 2.029mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(80mg, 0.098mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 89℃에서, 질소 가스 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 10% 내지 95% EtOAc로 용출시켜 생성물(280mg, 42%)을 수득하였다. [M+H]+ = 666.3.
단계 ４: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(2-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-2-플루오로-5-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(75mg, 0.132mmol)의 DCM(5mL) 중의 교반 용액에 TFA(1mL)를 가하였다. 수득된 용액을 실온 하에, 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물(100mg, 조질의 물질)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+H]+ = 566.2.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(5-플루오로-2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(0.1g, 조질의 물질) 및 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(0.05g, 0.166mmol)의 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 HOAc(25mg) 중의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.04g, 0.189mmol)를 가하고 실온 하에 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(19.58mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.45 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.67 (dd, J = 16.1, 9.4 Hz, 4H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.22 (s, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 851.6.
실시예 72: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
단계 1: tert -부틸 4-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민(5g, 27mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(7.5g, 40mmol) 및 K2CO3(7.0g, 51mmol)의 DMA(50mL) 중의 혼합물을 100℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(250mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 EA(2×100mL)로 추출하였다. 합병한 유기층을 포화 NaCl(수용액)(200mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(5.2g, 67%)을 수득하였다. [M+H]+ = 285.9.
단계 2: tert -부틸 4-(5-((6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(590mg, 2.1mmol), 4,6-디클로로피리미딘(300mg, 2.0mmol), Pd2dba3(60mg, 0.066mmol), XantPhos(100mg, 0.172mmol) 및 Na2CO3(580mg, 5.47mmol)의 다이옥세인(20mL) 중의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(410mg, 52%)을 수득하였다. [M+H]+ = 398.2.
단계 3: tert -부틸 (R)-4-(5-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(260mg, 0.65mmol), (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(230mg, 0.56mmol), Pd(dppf)Cl2(50mg, 0.068mmol) 및 K2CO3(300mg, 2.17mmol)의 다이옥세인(16mL) 및 H2O(4mL) 중의 혼합물을 110℃ 하에, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(200mg, 55%)을 수득하였다. [M+H]+ = 649.4.
단계 4 :(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일))-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
실온 하에, tert-부틸 (R)-4-(5-((6-(4-(1-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미도)에틸)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(77mg, 0.12mmol)의 다이옥세인(4mL) 중의 교반 용액에 4N의 HCl/다이옥세인(4mL)을 가하였다. 수득된 용액을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축하여 생성물(85mg, 조질의 물질)을 수득하였다. [M+H]+ = 549.5.
단계 5: (R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(4-(6-((5-(4-((1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
(R)-3-(tert-부틸)-N-(1-(2-메틸-4-(6-((5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페닐)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드(85mg, 조질의 물질), 1-(4-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드(40mg, 0.13mmol), NaOAc(100mg, 1.2mmol) 및 NaBH(OAc)3(100mg, 0.47mmol)의 DCE(10mL) 중의 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(15mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.37-5.28 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.52-2.44 (m, 7H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27-1.18 (m, 2H); [M+H]+ = 834.6.
세포 분해
세포 처리
TMD-8 세포를 20000개 세포/웰, 15μl/웰의 부피로 Corning 96-웰 플레이트(카탈로그 번호: 3799) 중의 세포 배지[RPMI1640(Gibco, 페놀 레드 포함하지 않음, 카탈로그 번호: 11835-030), 10% 열 불활성 FBS, 1% PS(Gibco, 카탈로그 번호: 10378)]에 접종하였다. TMD-8 세포를 0.2%의 DMSO에 희석된 화합물로 처리하고, 희석은 하기의 프로토콜에 따라 수행되었다: (1) DMSO에서, 1mM에서 6배 희석하여 총 8개 투여량을 포함하는 500Х 스톡 용액을 조제하고; (2) 0.5μl의 500Х 스톡 용액을 125μl 배지에 옮겨 세포 배지에서 2Х 용액을 조제하며; (3) 15μl의 2Х 용액을 세포에 가하여 6시간 동안 배양하였다.
HTFR 분석
6시간 동안 처리한 후, 각 웰에 10μl의 4Х 용해 완충액을 가하고; 플레이트를 밀봉하고 실온 하에 플레이트 진탕기에서 30분 동안 배양하며; 세포가 용해되면 16μL의 세포 용해물을 PE 384-웰 HTRF 검출 플레이트로 옮기고; 4μL의 미리 혼합한 HTRF 항체를 각 웰에 가하고; 플레이트를 플레이트 실러로 덮은 후 1000rpm에서 1분 동안 회전시킨 다음 실온에서 밤새 배양하며; BMG PheraStar에서 HTRF 프로토콜(337nm-665nm-620nm)을 사용하여 결과를 판독하였다.
화합물의 억제(분해) 백분율은 방정식: 화합물의 억제 백분율=100-100×(신호-낮은 대조군)/(높은 대조군-낮은 대조군)으로 계산하였으며, 상기 식에서, 신호=각 시험 화합물 군이고,
낮은 대조군 = 용해 완충액만 있고 세포가 없으며, BTK가 완전히 분해되었음을 나타내고,
높은 대조군 = DMSO가 추가되고 화합물이 없는 세포군이며, BTK 분해가 없는 마이크로플레이트 판독 값을 나타내며,
Dmax는 억제(분해)의 최대 백분율이었다.
화합물의 IC50(DC50) 값은 하기의 방정식을 피팅하여 얻을 수 있다.
Y=하단 값+(상단 값-하단 값)/(1+((IC50/X)^힐슬로프))
상기 식에서, X 및 Y는 알려진 값이고, IC50, 힐슬로프(hillslope), 상단 값 및 하단 값은 소프트웨어로 피팅하여 얻은 매개변수이다. Y는 억제 백분율(방정식으로 계산)이고, X는 화합물의 농도이며; IC50은 50% 억제에 도달할 때 화합물의 농도이다. IC50 값이 작을수록 화합물의 억제 능력이 더 강하였다. 반대로, IC50 값이 높을수록 화합물의 억제 능력이 약해지고; 힐슬로프는 피팅 곡선의 기울기를 나타내고, 일반적으로 약 1*이며; 하단 값은 데이터 피팅에 의해 얻은 곡선의 최소 값을 나타내고, 일반적으로 0%±20%이며; 상단 값은 데이터 피팅에 의해 얻은 곡선의 최대 값을 나타내고, 일반적으로 100%±20%이었다. Dotmatics 데이터 분석 소프트웨어를 사용한 계산 및 분석을 통해 실험 데이터를 피팅하였다.
HEK -293 세포 처리
HEK-293세포를 2000개 세포/웰로, 50μl/웰의 부피로 Corning 96-웰 플레이트(카탈로그 번호: 3903) 중의 세포 배지[DMEM(Gibco, 카탈로그 번호: 11965-092), 10% 열 불활성 FBS(Gibco, 카탈로그 번호: 10099), 1% PS(Gibco, 카탈로그 번호: 10378)]에 접종한 다음, 밤새 배양하였다. HEK-293 세포를 0.2%의 DMSO에 희석된 화합물로 처리하고, 희석은 하기의 프로토콜에 따라 수행되었다: (1) DMSO에서, 5mM에서 4배 희석하여 총 8개 투여량을 포함하는 500Х 스톡 용액을 조제하고; (2) 0.5ul의 500Х 스톡 용액을 125ul의 배지에 옮겨 세포 배지에서 2Х 용액을 조제하며; (3) 50ul의 2Х 용액을 세포에 가하여 72시간 동안 배양하였다.
세포독성 검출
25μl의 CellTiter-Glo®시약[(Promega)-카탈로그 번호: G7572]을 96웰 플레이트의 각 웰에 가하였다. 내용물을 오비탈 진탕기에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하였다. 그 다음, 플레이트를 실온 하에 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다. BMG PheraStar에서 발광 프로토콜을 사용하여 발광을 기록하였다.
IC50의 계산
화합물의 억제 백분율은 방정식: 화합물의 억제 백분율=100-100×(신호-낮은 대조군)/(높은 대조군-낮은 대조군)으로 계산하였으며, 상기 식에서, 신호=각 시험 화합물 군이고,
낮은 대조군=배지만 있는 군(세포 없음)으로, 세포 증식이 완전히 억제되었음을 나타내고;
높은 대조군=DMSO가 추가되고 화합물이 없는 세포군이며, 세포 증식 억제가 없음을 나타내며;
Imax는 억제의 최대 백분율이었다.
화합물의 IC50 값은 하기의 방정식을 피팅하여 얻을 수 있다.
Y=하단 값+(상단 값-하단 값)/(1+((IC50/X)^힐슬로프))
상기 식에서, X 및 Y는 알려진 값이고, IC50, 힐슬로프(hillslope), 상단 값 및 하단 값은 소프트웨어로 피팅하여 얻은 매개변수이다. Y는 억제 백분율(방정식으로 계산)이고, X는 화합물의 농도이며; IC50은 50% 억제에 도달할 때 화합물의 농도이다. IC50 값이 작을수록 화합물의 억제 능력이 더 강하였다. 반대로, IC50 값이 높을수록 화합물의 억제 능력이 약해지고; 힐슬로프는 피팅 곡선의 기울기를 나타내고, 일반적으로 약 1*이며; 하단 값은 데이터 피팅에 의해 얻은 곡선의 최소 값을 나타내고, 일반적으로 0%±20%이며; 상단 값은 데이터 피팅에 의해 얻은 곡선의 최대 값을 나타내고, 일반적으로 100%±20%이었다. Dotmatics 데이터 분석 소프트웨어를 사용한 계산 및 분석을 통해 실험 데이터를 피팅하였다.
실시예 1 내지 실시예 72의 분해 및 HEK293 결과
실시예 HEK293(nM) DC50(nM)
1 >10000.0 21.33
2 >10000.0 236.3
3 >10000.0 103.7
4 >10000.0 16.93
5 >10000.0 242.2
6 >10000.0 48.06
7 >10000.0 12.83
8 >10000.0 1.48
9 >10000.0 137.8
10 >10000.0 89.47
11 >10000.0 1.21
12 >10000.0 1.28
13 >10000.0 32.73
14 >10000.0 3.21
15 >10000.0 0.638
16 >10000.0 1.29
17 >10000.0 2.2
18 >10000.0 1.15
19 >10000.0 2.51
20 >10000.0 1.23
21 >10000.0 2.11
22 >10000.0 1.58
23 2895.9 1.14
24 >10000.0 5.63
25 >10000.0 0.935
26 >10000.0 0.899
27 >10000.0 3.57
28 >10000.0 1.66
29 >10000.0 0.836
30 1000.5 0.539
31 1872 1.99
32 1914.9 1.73
33 >10000.0 1.3
34 891.4 1.88
35 >10000.0 0.981
36 >10000.0 0.566
37 >10000.0 0.835
38 >10000.0 0.954
39 >10000.0 0.209
40 >10000.0 0.382
41 >10000.0 2.47
42 >10000.0 1.2
43 >10000.0 2.99
44 >10000.0 1.63
45 >10000.0 1.75
46 >10000.0 2.73
47 >10000.0 0.96
48 >10000.0 1.44
49 >10000.0 0.486
50 920.4 0.632
51 >10000.0 1.35
52 >10000.0 3.04
53 >10000.0 1.91
54 >10000.0 4.13
55 >10000.0 2.08
56 >10000.0 9.9
57 >10000.0 29.51
58 >10000.0 0.276
59 >10000.0 10.18
60 >10000.0 3.93
61 >10000.0 1.65
62 >10000.0 12.32
63 614.3 0.979
64 >10000.0 25.98
65 >10000.0 3.7
66 >10000.0 2.93
67 >10000.0 10.58
68 >10000.0 17.4
69 >10000.0 2.42
70 >10000.0 >2000
71 >10000.0 17.91
72 1914.9 11.25
전술한 실시예와 특정 실시 양태의 설명은 예시적인 것으로 간주되어야 하며 청구범위에 의해 정의된 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 쉽게 이해될 수 있듯이, 상기 특징의 다양한 변형 및 조합은 청구범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 활용될 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고를 통해 본문에 통합된다.
임의의 선행 기술 간행물이 본문에 언급된 경우, 그러한 언급은 해당 간행물이 모든 국가에서 해당 기술 분야의 공지된 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 간주되지 않음을 이해하여야 한다.

Claims (45)

  1. 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체:
    (I)
    상기 식에서,
    부분은 , , 또는 에서 선택되는 E3 유비퀴틴 리가아제 부분이고,
    Cy1a, Cy1b 및 Cy1c는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 포화 고리 또는 불포화 고리이고;
    Cy2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하는 5 또는 6원 포화 고리 또는 불포화 고리(바람직하게는 방향족 고리)이고;
    Cy3은 추가적인 헤테로원자를 함유하지 않는 5 또는 6원 포화 고리 또는 불포화 고리이고;
    La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH, CR14 또는 N이고;
    Xe는 각각 독립적으로 CR14 또는 N이고;
    R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, R13 및 R14는 매번 나타날 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1- 8알킬, -C1- 8알콕시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe, 또는 -NRcSO2Rd이고, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    R6, R7 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이고; 상기 방향족 고리는 할로겐, -C1-8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe, 또는 -NRcSO2Rd에 의해 임의로 치환되고, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 -C1- 8알킬, 할로겐, 하이드록시, -할로C1 -8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며;
    p1, p2, p3, p4, p5 및 p6은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s1, s2 및 s3은 각각 독립적으로 0, 1이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe, 또는 -NRcSO2Rd이고, 상기 -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되며; 또는
    Ra 및 Rb는 이들과 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    (Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3 내지 12원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    부분이 에서 선택되고, 상기 식에서,
    Cy3은 추가적인 헤테로원자를 함유하지 않는 6원 포화 고리 또는 불포화 고리이고;
    L1, Xe, R12, R13및 p6은 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부분이 또는 또는 에서 선택되고, L1, Xe, R12, R13 및 p6은 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    부분이 , , , , , , , 또는 에서 선택되고; L1, L2, Z1, Z2, Xe, R12, R13 및 p6은 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    부분이 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 에서 선택되고; L1, L2, Xe, R12, R13 및 p6은 제1항에 정의된 바와 같은
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    Ra 및 Rb는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    p6은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Xe는 각각 독립적으로 CR14 또는 N이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고,
    상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    (Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하고, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1-8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되는
    화합물.
  8. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-에서 선택되고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고; 또는
    Ra 및 Rb는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되는
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    La, Lb, Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -(CRaRb)n- 또는 -NRc-에서 선택되고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    La, Lb, Lc 및 Ld가 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -N(CH3)-, -NH-, -(CH2)n-, -[CH(CH3)]n-, -[C(CH3)2]n-에서 선택되고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 La, Lb, Lc 및 Ld는각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-, -N(CH3)-, -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-에서 선택되는
    화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1a는 각각 독립적으로 , , , , 또는 이고, , , , , 또는 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
    n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa, 또는 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같고;
    *1a는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **1a는 부분에 연결된 위치를 나타내는
    화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1a는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , 또는 이고; , , , , , , , , , , , 또는 각각은 R9에 의해 임의로 치환되고,
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa, 또는 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되는
    화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1a는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 인
    화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1b는 각각 독립적으로 , , , , 또는 이고, , , , , 또는 각각은 R10에 의해 임의로 치환되고,
    n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa, 또는 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같고;
    *1b는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **1b는 부분에 연결된 위치를 나타내는
    화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1b는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , 또는 이고; , , , , , , , , , , , 또는 각각은 R10에 의해 임의로 치환되고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa, 또는 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되는
    화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1b는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인
    화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1c는 각각 독립적으로 , , , , 또는 이고, , , , , 또는 각각은 R11에 의해 임의로 치환되고,
    n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa, 또는 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항에 정의된 바와 같고;
    *1c는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **1c는 부분에 연결된 위치를 나타내는
    화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1c는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , 또는 이고; , , , , , , , , , , , 또는 각각은 R11에 의해 임의로 치환되고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CRa, 또는 N에서 선택되고;
    X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 -NRc-, -O-, -S- 및 -CRaRb-에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소(=O), -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1-8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2-8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되는
    화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1c는 각각 독립적으로 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인
    화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    부분은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 *La는 부분에 연결된 위치를 나타내고, *Lb는 부분에 연결된 위치를 나타내는
    화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    (Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환되는
    화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN 또는 -NO2이고; 바람직하게는 R1은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸인
    화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    (Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 치환되는
    화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN 또는 -NO2이고; 바람직하게는 R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CN 또는 -NO2인
    화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고； 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    (Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 치환되는
    화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -CN이고; 바람직하게는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인
    화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    부분은 또는 이고, 여기서 *3은 부분에 연결된 위치를 나타내고, **3은 부분에 연결된 위치를 나타내는
    화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2-8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인
    화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 이고; Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, O, S 또는 N에서 선택되고; R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1- 8알킬, -C1- 8알콕시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd에서 선택되고, 상기 -C1- 8알킬, -C1-8알콕시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 할로겐, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고; Rc, Rd, 및 Re는 각각 독립적으로 제1항에 정의된 바와 같고; p7은 0, 1, 2, 3 또는 4인
    화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    Y1은 CH, S, N 또는 O이고; Y2는 CH, S, O 또는 N이고; Y3은 CH, O, S 또는 N이고; Y4는 CH, O, S 또는 N인
    화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    는 , , , , 또는 에서 선택되는
    화합물.
  32. 제29항에 있어서,
    R15는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3에서 선택되고, 상기 -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -C1- 8알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되는
    화합물.
  33. 제29항에 있어서,
    R15는 , , , , 또는 에서 선택되는
    화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    부분은 , 또는 인
    화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 또는 6원 방향족 고리인
    화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    은 , , , , , , , 또는 이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 제29항에 정의된 바와 같고;
    *Cy2는 부분에 연결된 위치를 나타내고, **3은 부분에 연결된 위치를 나타내는
    화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인
    화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -ORc, -SO2Rc, -CORc, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(=NRc)NRdRe, -NRcRd, -NRcCORd, -NRcCONRdRe, -NRcCO2Rd, -NRcSONRdRe, -NRcSO2NRdRe 또는 -NRcSO2Rd이고; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 F, Cl, Br, I, 하이드록시, -할로C1 - 8알킬, -메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는
    (Rc 및 Rd) 또는 (Rd 및 Re)는 이들과 연결된 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 질소, 산소 또는 임의로 산화된 황으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 고리 구성원으로 함유하며, 상기 고리는 할로겐, -C1- 8알킬, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN 또는 -NO2에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기에 의해 치환되는
    화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, -C2- 8알케닐, -C2- 8알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN 또는 -NO2이고; 바람직하게는 R2는 수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CN 또는 -NO2인
    화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    은 , , , , , , , , , , , , , 또는 인
    화합물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    부분은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 에서 선택되는
    화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기에서 선택되는 화합물.







  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  44. 식(I)의 화합물 또는 본문에 예시된 특정 화합물을 포함하는 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, BTK 활성을 억제하는 방법.
  45. BTK 키나아제 억제제로서의 치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서,
    여기서 상기 질환 또는 질병은 BTK의 억제와 관련되며, 바람직하게는 상기 질환 또는 질병은 암인 방법.
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