JP2021535144A - 自己免疫疾患を治療するための新規のピロリジニルアミド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、本明細書に説明されているとおりである化合物と、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマ、又はジアステレオマと、該化合物を含む組成物と、該化合物を用いる方法と、に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置に有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ら、「Ｌａｎｃｅｔ」（２０１１年）、第３７７巻、第７２１頁）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７／８／９の異常な核酸感知は、幅広い自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の重要な点と見なされている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．」（２００７年）第２２０巻、第２５１頁、Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ら、「Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．」（２０１６年）第１５巻、第１頁、Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．ら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（２０１６年）第５０巻、第１頁）。したがって、ＴＬＲ７／８／９は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患ための新しい治療標的であり、これらの経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができる。安全性の観点から、複数の核酸感知経路（例えば、他のＴＬＲ、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ）が存在するため、このような冗長性は、ＴＬＲ７／８／９阻害の存在下でも感染への応答を可能にするはずである。このように、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の治療のために、ＴＬＲ７／８／９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を提案し、発明した。
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
Figure 2021535144
であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2021535144
であり、ここで、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、又はニトロであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する炭素と一緒にＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、又はアミノＣ１−６アルキルアミノである；
化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマに関する。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
定義
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「ハロＣ１−６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどを含む飽和炭素環を意味する。特定の「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
用語「ハロピロリジニル」とは、ピロリジニル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているピロリジニル基を意味する。ハロピロリジニルの例として、フルオロピロリジニル及びジフルオロピロリジニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環状ヘテロ原子からなる３〜１２個の環状原子の一価飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環の環系を示し、残りの環状原子は炭素である。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜１０個の環原子の一価である飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが挙げられる。ヘテロシクリルは完全に又は部分的に飽和させることができる。二環式飽和ヘテロシクリルの例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザスピロ［３．５］ノナニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルの例には、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、及びジヒドロピラニルがある。単環式又は二環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリルで更に置換することができる。
用語「ヘテロシクリルアミノ」とは、ヘテロシクリル−ＮＨ−を意味し、「ヘテロシクリル」は上記のように定義される。
用語「エナンチオマ」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマ」とは、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2021535144
であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2021535144
であり、ここで、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、又はニトロであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する炭素と一緒にＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、又はアミノＣ１−６アルキルアミノである；
化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマに関する。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 2021535144
であり、ここで、
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、又はニトロであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルであるか；
又は、Ｒ２及びＲ３はそれらが結合する炭素と一緒にＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、又はアミノＣ１−６アルキルアミノである；
化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４が、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキルモルホリニル）Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキルピペリジル）Ｃ１−６アルキルアミノ、（モルホリニルＣ１−６アルキル）アミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アミノスピロ［３．３］ヘプタニルアミノ、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルアミノ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノ、アザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、アザスピロ［３．５］ノナニルアミノ、アゼパニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザスピロ［２．４］ヘプタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペリジルアミノ、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ハロピロリジニルアミノ、モルホリニルＣ１−６アルキルアミノ、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルアミノ、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、又はピペリジルピペリジルアミノである、化合物である。
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ５が、シアノ、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、又はニトロである、化合物である。
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、若しくはシクロプロピルであるか、又はＲ２及びＲ３がそれらが結合する炭素と一緒にシクロプロピルを形成する、化合物である。
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）（ｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３がメチル若しくはトリフルオロメチルであるか、又はＲ２及びＲ３がそれらが結合する炭素と一緒にシクロプロピルを形成する、化合物である。
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖ）又は（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、（３−アミノシクロブチル）メチルアミノ、（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（メチルモルホリニル）メチルアミノ、（メチルピペリジル）メチルアミノ、（モルホリニルエチル）アミノ、（モルホリニルメチル）アミノ、［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチルアミノ、１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルアミノ、５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルアミノ、６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルアミノ、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルアミノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ、アミノ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノシクロブチルアミノ、アミノシクロヘキシルアミノ、アミノメチルプロピルアミノ、アゼパニルアミノ、フルオロピロリジニルアミノ、メトキシカルボニルピロリジニルアミノ、メチルピペリジルアミノ、又はピペリジルピペリジルアミである。
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、メチルピペリジルアミノである。
本発明の別の実施形態は、（ｉｘ）特に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物である：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（７Ｒ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（７Ｓ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（８−ニトロ−５−キノリル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−アミノシクロブチル）メチル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
トランス−５−［３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（８−メチルキノキサリン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノシクロブチル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
シス−Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−クロロ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−クロロ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−５−［３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−５−（８−シアノ−５−キノリル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−（８−シアノ−５−キノリル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−クロロ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−［７−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−［［５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート；
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；及び、
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ５は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
スキーム１
Figure 2021535144
式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ３−７シクロアルキル、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキル、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、若しくはアミノＣ１−６アルキルから選択されるか；又はＲ７及びＲ８はそれらが結合する窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する。
ハロゲン化合物（ＩＶ）と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリングは、ＤＩＰＥＡ若しくはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、又はバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」（１９９８年）第３１巻、第８０５〜８１８頁；「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」（２０１６年）第１１６巻、第１２５６４〜１２６４９頁；「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００２年）第２１９巻、第１３１〜２０９頁；及びそれらに引用されている参考文献）における、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ−Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて直接カップリングして、式（Ｖ）の化合物を得ることで達成できる。ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨのような塩基性条件下における式（Ｖ）の化合物を加水分解するとカルボン酸（ＶＩ）が得られ、これをＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下でアミン（ＶＩＩ）と縮合して、式（ＩＩ）の化合物を得る。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物とアミン（ＶＩＩ）とのカップリングにより、式（ＶＩＩ）のアミンから生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物を得ることができる。該保護基を除去した後に、式（ＩＩ）の最終化合物が得られる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、以下の工程を含む：
ａ） カップリング試薬の存在下におけるアミン（ＶＩＩ）による、カルボン酸（ＶＩ）の縮合、
Figure 2021535144
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは、上で定義したとおりである。
工程（ａ）において、カップリング試薬は、例えば、ＨＡＴＵであり得る。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物はまた、上の方法に従って製造されるとき、本発明の対象となる。
本発明の化合物は、ジアステレオマ又はエナンチオマの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
適応症及び治療方法
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、処置又は予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、処置又は予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含む。ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用されている略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：蟻酸
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 体積比
ＤＤＩ 薬物間相互作用（ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）
ＬＹＳＡ 凍結乾燥溶解度アッセイ
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した：（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；（ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：（ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；（ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；（ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ製ＺＣＸ、細孔：２００〜３００又は３００〜４００。
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）若しくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ、又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を用いて、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、キラルカラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ製ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステム、Ｗａｔｅｒｓ製８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ製８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４又は２２０ｎｍでの検出を用いて、分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、又はＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間３又は１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
マススペクトル（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザで行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から入手したまま使用した。
調製例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
中間体Ａ
５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
Figure 2021535144
詳細な合成経路は次のスキームで示す。
Figure 2021535144
化合物Ａ１の調製
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（７．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１等量）及びＴＥＡ（６．１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２等量）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（７．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、３等量）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＰＥ中で粉砕して、化合物Ａ１（６．２ｇ、７５．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８２（ＭＨ＋）、測定値２８２（ＭＨ＋）。
化合物Ａ２の調製
Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を、ＨＮＯ３（２５ｍＬ）を０℃で含有するフラスコ中にゆっくりと加え、続いて化合物Ａ１（６．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１等量）を少しずつ４０分かけて加えた。混合物を０℃で更に２０分間撹拌した後、２５℃まで温め、１時間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物Ａ２（８．１ｇ、クルード）を赤色の固体として得た。ＭＳ：計算値３２５（ＭＨ＋）、測定値３２５（ＭＨ＋）。
化合物Ａ３の調製
化合物Ａ２（８．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１等量）及びＨＣｌ（６Ｍ、４０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物Ａ３（１．９ｇ、２６．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８５（ＭＨ＋）、測定値２８５（ＭＨ＋）。
化合物Ａ４の調製
化合物Ａ３（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１等量）及びＦｅ（１．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、５等量）のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を、５０℃で３時間撹拌した。固体をフィルタにかけることで除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、化合物Ａ４（１．３ｇ、７６．５％）を黄色の固体とを得た。ＭＳ：計算値２５５（ＭＨ＋）、測定値２５５（ＭＨ＋）。
中間体Ａの調製
化合物Ａ４（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１等量）及びオキソアルデヒド（６．８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、１０等量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液で中和し、ＥＡ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／８）により精製して、中間体Ａ（０．９５ｇ、６７．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２７７（ＭＨ＋）、測定値２７７（ＭＨ＋）。
実施例１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2021535144
工程１：メチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製（化合物１ｃ）
メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ、２２ｍｇ、９４μｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２９−１）及び８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ、２０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）（参照：国際公開第ＷＯ２０１７／１０６６０７号）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気し、その後、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０、６．６ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下において９０℃で５時間撹拌した後、それを室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を蒸発させて、粗生成物（３０ｍｇ）を得た。これは精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値３５１（ＭＨ＋）、測定値３５１（ＭＨ＋）。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製（化合物１ｄ）
（３Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（化合物１ｃ、３０ｍｇ、８５．６μｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（２０．５ｍｇ、８５６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ＥＡで洗浄した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを使用してＰＨ４〜５に酸性化した。水溶液を１００ｍＬのＥＡで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物（２８ｍｇ）を得た。これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値３３７（ＭＨ＋）、測定値３３７（ＭＨ＋）。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１ｄ、２８ｍｇ、８３．３μｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（化合物１ｅ、１０ｍｇ、９１．６μｍｏｌ、ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ、ＣＡＳ：４１８３８−４６−４）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４ｍｇ、８３３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて、油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１（３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３３（ＭＨ＋）、測定値４３３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２（４０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）の代わりにメチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３（１８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７９（ＭＨ＋）、測定値３７９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
実施例４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４（６２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８１（ｍ，５Ｈ），４．０５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及び５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５（３５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６
Ｎ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2021535144
工程１：５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸の調製（化合物６ｂ）
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（化合物６ａ、０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＬＪ７０３２）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．６５ｇ、１．０８ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物（２８２ｍｇ）を得た。これは精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：計算値１４２（ＭＨ＋）、測定値１４２（ＭＨ＋）。
工程２：５−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸の調製（化合物６ｃ）
５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（（中間体Ａ、５５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（化合物６ｂ、２８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．０１ｇ、１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで充填した。混合物をマイクロ波で１３０℃にて３時間加熱し、次いでＥＡと水とに分配した。分離した水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（１００：１０〜１００：５０）の勾配で溶出するシリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより精製して、５−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（化合物６ｃ、２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３３８（ＭＨ＋）、測定値３３８（ＭＨ＋）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｅ）の調製
５−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（化合物６ｃ、５０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ、７２ｍｇ、２９６μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３８ｍｇ、５１．８μＬ、２９６μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１１３ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡと水とに分配した。分離した水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１００：１０〜１００：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）を用いて１２ｇカラム上でシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｅ、８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５６２（ＭＨ＋）、測定値５６２（ＭＨ＋）。
工程４：Ｎ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミドの調製（実施例６）
ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｅ、８０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４９ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６（７０ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，１１．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．９３（ｍ，３Ｈ）．
実施例７
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル及び１−メチルピペリジン−４−アミンを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例７（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９１（ＭＨ＋）、測定値３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７５（ｍ，４Ｈ）．
ＳＦＣ−ＨＰＬＣ分離により、２つの異性体である実施例７Ａ（１７ｍｇ）及び実施例７Ｂ（２０ｍｇ）を得た。２つの異性体の化合物名は（７Ｒ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド及び（７Ｓ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミドである。
実施例７Ａ：ＭＳ：計算値３９１（ＭＨ＋）、測定値３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，４Ｈ）．
実施例７Ｂ：ＭＳ：計算値３９１（ＭＨ＋）、測定値３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８
Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル９−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例８（１４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．８１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０
Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１０（６２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６７−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．２４，１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，８Ｈ），０．６２−０．７８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１１（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．８０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２
Ｎ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１２（６５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４０６４５−５３−０）を用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１３（４４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７６（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、トランス−エチル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２１４−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１４（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．５４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０６−０．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５
Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例１５（１７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１６（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、トランス−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３１９４−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１７（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１８
１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１８（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．５２（ｍ，７Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミン（化合物１ｅ）の代わりに、トランス−エチル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２１４−１）、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル、及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１９（２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．８９（ｍ，９Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２０
Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２０（４７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．８６（ｍ，８Ｈ）．
実施例２１
Ｎ−（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２１（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝３．８２，１１．９２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，７．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２
Ｎ−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２２（３２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），０．５８−０．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３
Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２３（２７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４６（ＭＨ＋）、測定値４４６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６７，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．７５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２４（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７４（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びメチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）の代わりに、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン及びメチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２０−１）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２５（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６−８．７２（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．８６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６
Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブタンアミン（ＣＡＳ：１４７９０４９−０７−４）を用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例２６（８ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４８（ＭＨ＋）、測定値４４８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６９（ｍ，９Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．８５，７．６７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝９．８２Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（８−ニトロ−５−キノリル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及び５−ブロモ−８−ニトロ−キノリンを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２７（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９８（ＭＨ＋）、測定値３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，９．９，１９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、トランス−メチル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂ１６２７７７）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２８（５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．５６（ｍ，７Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びメチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びトランス−エチル−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２０９−１）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２９（４３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９２（ＭＨ＋）、測定値３９２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４−８．７１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2021535144
１−（８−シアノキノリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製（実施例３０ｃ）
化合物３０ｃを、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物１ｄ）の調製と同様に調整した。
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの調製（実施例３０）
１−（８−シアノキノリン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（化合物３０ｃ、１５ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ、９．６ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２２．６ｍｇ、２２４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。次いで、残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの異性体を得た：実施例３０Ａ（５ｍｇ）及び実施例３０Ｂ（５ｍｇ）。
実施例３０Ａ：ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．２９−１．５９（ｍ，７Ｈ）．
実施例３０Ｂ：ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．２５−１．５７（ｍ，７Ｈ）．
実施例３１
Ｎ−［（３−アミノシクロブチル）メチル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（アミノメチル）シクロブチル］カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例３１（３３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例３２
トランス−５−［３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、トランス−メチル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートを用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例３２（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１８（ＭＨ＋）、測定値４１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９０−８．７６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（８−メチルキノキサリン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及び５−ブロモ−８−メチル−キノリンを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３３（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６８（ＭＨ＋）、測定値３６８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．１３−８．９９（ｍ，１Ｈ），９．０３−８．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，７Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
実施例３４
Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例３４（２６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋）、測定値４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，６Ｈ），０．６３−０．７６（ｍ，４Ｈ）．
実施例３５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例３５（１５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０２（ＭＨ＋）、測定値５０２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３１（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６６−１．４３（ｍ，４Ｈ）．
実施例３６
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル］カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例３６（３４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．９１，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．１９（ｍ，５Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３７
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、トランス−メチル４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ：１８２０５７５−３３−４）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３７（５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３−８．８５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，６Ｈ）．
実施例３８
Ｎ−（３−アミノシクロブチル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノシクロブチル）カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例３８（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，３Ｈ），０．６３−０．８１（ｍ，４Ｈ）．
実施例３９
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例３９（３３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．９７，７．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，４Ｈ），０．６３−０．８０（ｍ，４Ｈ）．
実施例４０
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びメチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びトランス−エチル−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２００−１）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４０（１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１４（ＭＨ＋）、測定値４１４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−５．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１
５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及び１−メチルピペリジン−４−アミンを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例４１（３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７４（ｍ，４Ｈ）．
ＳＦＣ−ＨＰＬＣ分離によって２つの異性体を得た：実施例４１Ａ（５ｍｇ）及び実施例４１Ｂ（５ｍｇ）。
実施例４１Ａ：ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．６８（ｍ，４Ｈ）．
実施例４１Ｂ：ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．７１（ｍ，４Ｈ）．
実施例４２
Ｎ−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル９−アミノ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例４２（２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，１２．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３６，７．０３，１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９６（ｍ，４Ｈ）．
実施例４３
シス−Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノシクロヘキシル）カルバメート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＺＳ１０４７、ＣＡＳ：８４９６１６−２２−４）を用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例４３（２９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３４（ＭＨ＋）、測定値４３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．７３，１０．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８５，７．００，１０．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及び４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４４（３５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６７（ＭＨ＋）、測定値３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４６
トランス−１−（８−クロロ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、トランス−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３１９４−１）及び５−ブロモ−８−クロロ−キノリンを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４６（２７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４１（ＭＨ＋）、測定値４４１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９３−８．８４（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３８（ｍ，７Ｈ），３．１４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、トランス−メチル−４−トリフルオロメチルピロリジン−３−カルボキシレート及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例３０及び実施例１の調製と同様に調製した。実施例４７（７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４８
Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例４８（２１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝４．１６，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，７．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例４９
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、トランス−メチル−４−イソプロピルピロリジン−３−カルボキシレート及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例４９（１２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９６（ＭＨ＋）、測定値３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑｄ，Ｊ＝６．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−クロロ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及び５−ブロモ−８−クロロ−キノリンを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５０（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８７（ＭＨ＋）、測定値３８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
実施例５１
５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及び（１−メチル−３−ピペリジル）メタンアミンを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例５１（９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．７４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５２
トランス−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩の代わりにトランス−メチル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂ１６２７７７）を用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。分取ＨＰＬＣ分離により、２つの異性体である実施例５２Ａ（１２ｍｇ）及び実施例５２Ｂ（８ｍｇ）を得た。
実施例５２Ａ：ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２Ｂ：ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３
トランス−５−［３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、トランス−メチル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂ１６２７７７）及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例５３（４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００−８．８８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．４１（ｍ，７Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル−（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（ＰＢＸＡ３２２０−１、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５４（５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３７８（ＭＨ＋）、測定値３７８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７−８．６８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（化合物１ｅ）の代わりに、トランス−エチル４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２１４−１）及び２−モルホリノエタンアミン及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５５（１３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２０（ＭＨ＋）、測定値４２０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例５６
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、トランス−メチル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例５６（４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６８（ＭＨ＋）、測定値３６８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９４−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−５−（８−シアノ−５−キノリル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。分取ＨＰＬＣ分離により、２つの異性体である実施例５７Ａ（７ｍｇ）及び実施例５７Ｂ（７ｍｇ）を得た。
実施例５７Ａ：ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．７０（ｍ，４Ｈ）．
実施例５７Ｂ：ＭＳ：計算値３９０（ＭＨ＋）、測定値３９０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２８−１）及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５８（１９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋）、測定値４３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５９
Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−（８−シアノ−５−キノリル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例５９（１３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６４（ＭＨ＋）、測定値３６４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８９−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，４Ｈ）．
実施例６０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２１−１）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例６０（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４８（ＭＨ＋）、測定値４４８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６１
トランス−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）の代わりにトランス−エチル−４−ジフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２００−１）を用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。分取ＨＰＬＣ分離により、２つの異性体である実施例６１Ａ（１４ｍｇ）及び実施例６１Ｂ（８ｍｇ）を得た。
実施例６１Ａ：ＭＳ：計算値４１４（ＭＨ＋）、測定値４１４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔｔ，Ｊ＝４．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．４６（ｍ，６Ｈ）．
実施例６１Ｂ：ＭＳ：計算値４１４（ＭＨ＋）、測定値４１４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔｔ，Ｊ＝４．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．４６（ｍ，６Ｈ）．
実施例６２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−クロロ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２２０−１）及び５−ブロモ−８−クロロ−キノリンを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例６２（３５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３８７（ＭＨ＋）、測定値３８７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３
５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及び（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミンを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例６３（１４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０６（ＭＨ＋）、測定値４０６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．７５（ｍ，４Ｈ）．
実施例６４
１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩（化合物１ｂ）及びブロモキノキサリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに、メチル−ピロリジン−３−カルボキシレート及び５−ブロモキノリン−８−カルボニトリルを用いることで、実施例１の調製と同様に調製した。実施例６４（３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３６４（ＭＨ＋）、測定値３６４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８１−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．４５（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．３４−０．９８（ｍ，８Ｈ）．
実施例６５
５−［７−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例６５（１３ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３４８（ＭＨ＋）、測定値３４８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．７４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６６
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−［［５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2021535144
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりにメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢ０５１１１、ＣＡＳ：１２１７４７４−０４−８）を用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例６６（１６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６４（ＭＨ＋）、測定値４６４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ｛４）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．３５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．８０（ｍ，４Ｈ）．
実施例６７
トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、メチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートＨＣｌ塩及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（化合物３０ｄ）の代わりに、トランス−エチル−４−ジフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＸＡ３２００−１）及び（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを用いることで、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例６７（１１ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：８７９４０３−４２−６、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＮ ２０１２１３０６）を用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例７０（７９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．２０，１２．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．８６（ｍ，４Ｈ）．
ＳＦＣ−ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈ Ｃｏｌｕｍｎにて溶出剤としてメタノール中４０％ＣＯ２／０．５％ＮＨ３）分離によって、２つの単一の異性体、実施例７０Ａ（１４ｍｇ）及び実施例７０Ｂ（１４ｍｇ）を得た。
実施例７０Ａ：ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．５５，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），０．７４−０．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例７０Ｂ：ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１３．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，３Ｈ）．
実施例７１
５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド
Figure 2021535144
標題化合物を、５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体Ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（化合物６ｄ）の代わりに、８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１１７４９１３−８０−４、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、ＰＢＮ ２０１２１３０５）を用いることで、実施例６の調製と同様に調製した。実施例７１（８４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．０７，１２．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．８４（ｍ，４Ｈ）．
ＳＦＣ−ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈ Ｃｏｌｕｍｎにて溶出剤としてメタノール中４０％ＣＯ２／０．５％ＮＨ３）分離によって、２つの単一の異性体、実施例７１Ａ（１４ｍｇ）及び実施例７１Ｂ（１８ｍｇ）を得た。
実施例７１Ａ：ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．３６，１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２４，６．７９Ｈｚ，１Ｈ），０．８７−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
実施例７１Ｂ：ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，１Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，３Ｈ）．
実施例７２
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイ
以下の試験は、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下における２０時間のインキュベーションでＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポータ活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下において紫色又は青色に変わる検出媒体で測定した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃にて２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下における２０時間のインキュベーションでＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポータ活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下において紫色又は青色に変わる検出媒体で測定した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃にて２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下において２０時間のインキュベーションで、ＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポータ活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下において紫色又は青色に変わる検出媒体で測定した。
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃にて２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満、特に０．０２０μＭ未満である。その上、本発明の特定の化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が１０μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
Figure 2021535144
Figure 2021535144

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2021535144
    式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2021535144
    であり、ここで、
    Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、又はニトロであり；
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルから選択され、又はＲ２及びＲ３は結合した炭素と一緒にＣ３−７シクロアルキルを形成し、；
    Ｒ４は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、又はアミノＣ１−６アルキルアミノである；
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2021535144
    であり、ここで、
    Ｒ５が、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、又はニトロであり；
    Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル；
    又は、Ｒ２及びＲ３は、結合した炭素原子と一緒にＣ３−７シクロアルキルを形成し、；
    Ｒ４が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、又はアミノＣ１−６アルキルアミノである；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  3. Ｒ４が、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキルモルホリニル）Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキルピペリジル）Ｃ１−６アルキルアミノ、（モルホリニルＣ１−６アルキル）アミノ、［（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル］Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルアミノ、アミノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アミノスピロ［３．３］ヘプタニルアミノ、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルアミノ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルアミノ、アザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、アザスピロ［３．５］ノナニルアミノ、アゼパニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアザスピロ［２．４］ヘプタニルアミノ、Ｃ１−６アルキルピペリジルアミノ、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ハロピロリジニルアミノ、モルホリニルＣ１−６アルキルアミノ、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルアミノ、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルアミノ、又はピペリジルピペリジルアミノである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５が、シアノ、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、又はニトロである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、若しくはシクロプロピルであるか、又はＲ２及びＲ３は結合した炭素と一緒にシクロプロピルを形成している、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、メチル若しくはトリフルオロメチルであるか、又はＲ２及びＲ３は結合した炭素と一緒にシクロプロピルを形成している、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、（３−アミノシクロブチル）メチルアミノ、（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（メチルモルホリニル）メチルアミノ、（メチルピペリジル）メチルアミノ、（モルホリニルエチル）アミノ、（モルホリニルメチル）アミノ、［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチルアミノ、１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルアミノ、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルアミノ、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミノ、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イルアミノ、５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルアミノ、６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルアミノ、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルアミノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ、アミノ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノシクロブチルアミノ、アミノシクロヘキシルアミノ、アミノメチルプロピルアミノ、アゼパニルアミノ、フルオロピロリジニルアミノ、メトキシカルボニルピロリジニルアミノ、メチルピペリジルアミノ、又はピペリジルピペリジルアミノである、請求項５又は６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、メチルピペリジルアミノである、請求項７に記載の化合物。
  9. 以下：
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （７Ｒ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （７Ｓ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    １−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（８−ニトロ−５−キノリル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−エチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−アミノシクロブチル）メチル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    トランス−５−［３−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−（８−メチルキノキサリン−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル］−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−アミノシクロブチル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    シス−Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−クロロ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−クロロ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    トランス−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−５−［３−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（アゼパン−４−イル）−５−（８−シアノ−５−キノリル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−（８−シアノ−５−キノリル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［１−（４−ピペリジル）−４−ピペリジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    トランス−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−クロロ−５−キノリル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    １−（８−シアノ−５−キノリル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−［７−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
    メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−［［５−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボニル］アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート；
    トランス−１−（８−シアノ−５−キノリル）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；及び、
    ５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  10. 以下：
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    ５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    （７Ｒ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；及び、
    （７Ｓ）−５−（８−シアノキノキサリン−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボキサミド；
    から選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  11. 以下の工程：
    ａ）カップリング試薬の存在下におけるアミン（ＶＩＩ）による、カルボン酸（ＶＩ）の縮合、
    Figure 2021535144
    ここで、前記カップリング試薬は、ＨＡＴＵであり；Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、請求項１〜９のいずれか一項に記載のように定義される；
    を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
  12. 治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  13. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体と、を含む、医薬組成物。
  14. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための薬品の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  19. 請求項１１に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
  20. 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項で定義されたような化合物を投与することを含む、方法。
  21. 本明細書で上に記載されるとおりの発明。
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