JP5193031B2

JP5193031B2 - モノイミンリガンド白金類似体

Info

Publication number: JP5193031B2
Application number: JP2008519259A
Authority: JP
Inventors: フレデリック，エイチ．ハウシェール，; ゼジュンシャオ，; ハリーコチャット，
Original assignee: バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2026-01-26
Also published as: US7268244B2; CA2612709C; WO2007005057A1; CA2612709A1; AU2006266445B2; MX2007015853A; EP1896490B1; US20070004697A1; ES2401441T3; CN101213201A; JP2009501153A; AU2006266445A1; EP1896490A4; EP1896490A1

Description

（関連出願）
本出願は、２００５年６月３０日に提出され、「モノイミンリガンド白金化合物（ＭＯＮＯＩＭＩＮＥＬＩＧＡＮＤＰＬＡＴＩＮＵＭＣＯＭＰＯＵＮＤＳ）」と題された米国仮出願番号第６０／６９５，６３７号に対する優先権を主張する。

（発明の分野）
本発明は、モノイミンリガンド（モノイミン配位子）を有する新規な白金類似体（ａｎａｌｏｇ）及びその誘導体、ならびにこれら前述の白金類似体及びその誘導体の合成方法に関する。

（発明の背景）
抗新生物薬物であるシスプラチン（ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金又は「ＣＤＤＰ」）、ならびにカルボプラチン及びオキサリプラチン（登録商標）を含む関連する白金系薬物は、種々の悪性腫瘍の治療において広範に使用される。これらの悪性腫瘍としては、卵巣、肺、結腸、膀胱、胚細胞腫瘍、及び頭頸部の癌が挙げられるがこれらに限定されない。白金類似体は、一つにはアクア化により反応性アクア（ａｑｕａ）種を形成することによって作用することが報告され、そのようなアクア種の一部は、細胞内において優位であり、後にプリン塩基とＤＮＡ鎖内配位キレート架橋を形成し、それによってＤＮＡを架橋して（主にプリン塩基間の鎖内架橋、及びまれにプリン塩基とピリミジン塩基と間の鎖内架橋）、ＤＮＡの構造及び機能を崩壊させる。このような働きは、癌細胞に対して細胞毒性である。白金抵抗性癌細胞は、これらの薬剤の細胞毒性作用に対して抵抗力を有する。ある癌は、白金薬剤の殺傷効果に対して固有の新生の（ｄｅｎｏｖｏ）自然抵抗性（ｎａｔｕｒａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を予期せず示し、初期の白金治療の後にアポトーシス又はネクローシス又は退行に陥らない。他の癌は、初期の治療の後の腫瘍退行によって証明されるように、白金薬物に対して細胞毒性の感受性を様々な度合いで示すが、その後、白金抵抗性のレベルが上昇する。このことは、白金薬物による治療中又は治療後に腫瘍が減少しないこと又は明らかな腫瘍増殖の進行又は転移によって明らかである（すなわち、「獲得抵抗性」）。腫瘍細胞を効果的に殺傷し得る新たな白金薬剤が探求されているが、これらの薬剤もまた、他の白金薬剤で観察される腫瘍（媒介）性の（ｔｕｍｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）薬物抵抗性機構に鈍感であるか又はあまり感受性がない。

この問題を解決するための試みにおいて、ある調査グループ（Ｕｃｈｉｙａｍａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５４：１８１−８５（１９８１）を参照。）は、シスプラチンの各アミン基の代わりにニトリル基を有するシスプラチン類似体（ＩＵＰＡＣ命名法：ｃｉｓ−ビスベンゾニトリルジクロロ白金（ＩＩ））を開発している。この類似体の構造式を以下に示す。

一般に、ニトリル−リガンド系白金類似体は、現在販売されている白金系薬物よりも極性が小さく親油性（すなわち、疎水性）が高いので、極性の小さな溶媒に溶解できる。極性の小さな溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、アセトンなどが挙げられるがこれらに限定されない。このような高い親油性により、このような類似体は細胞膜の脂質二重層を介する容易な拡散／輸送によって、現在の薬物よりも、癌細胞により速やかに吸収される。それによって、癌細胞内のＤＮＡに対する細胞毒性抗腫瘍効果に関与できる白金種の利用可能な濃度が増大する。

さらに、このニトリル基の窒素上の孤立電子対はｓｐ混成軌道に位置し、アミンリガンドのｓｐ^３混成軌道よりも窒素原子核に近い。それゆえ、白金類似体において、白金と電子を共有する孤立電子対に対するニトリルリガンドの窒素原子核の引力は、アンミンリガンドの窒素原子核の引力よりも大きい。この効果によって、白金（ＩＩ）と脱離基との間のイオン効果が減少し、これらの共有結合が増大する。結果として、脱離基が置換（アクア化を含む。）によって置き換わることがより困難になり、それゆえ、アンミン白金類似体と比較して、ニトリルＮ−供与体である白金類似体において、観察されるアクア化の速度はより遅くなる。ニトリルリガンド系白金類似体及びその加水分解によって形成される中間体は共に、アンミンリガンド系白金類似体に比べて、裸のＤＮＡ（ｎａｋｅｄＤＮＡ）に対する反応速度が遅いようである。白金類似体とＤＮＡ塩基との架橋形成の速度が遅いほど、腫瘍性の白金−ＤＮＡ修復機構（これは、重要な白金薬物抵抗性機構の一つである。）に対して影響が小さいと想定される。さらに、薬理学的、毒物学的な化学物質及び薬物抵抗性回避の機構の点から同様に重要なことは、以下に記載されるニトリル−、アジド−、及びＲ−Ｎ＝Ｎ−を含有する白金類似体が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンよりも実質的に化学反応性が小さいと予測されることである。それゆえ、これらのニトリル−、アジド−、及びＲ−Ｎ＝Ｎ−を含有する白金類似体は、インビボ（ｉｎｖｉｖｏ（生体内））において存在するチオール、ジスルフィド、及びタンパク質／ペプチド；詳細には、腫瘍性の白金薬物抵抗性に関与する硫黄含有生理学的チオール、ジスルフィド、及びペプチド／アミノ酸（グルタチオン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、及び他の全ての硫黄含有物及びイミダゾール含有物（例えば、ヒスチジン）、又はアルギニンもしくはリジンのジ−、トリ−及びそれ以上のペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。）との反応が実質的により遅く、それにより、これらの化合物との望ましくない白金−硫黄及び白金−窒素共役を回避する。したがって、これらの新規なニトリル、アジド、及び他の窒素リガンド系白金類似体は、新生な（ｄｅｎｏｖｏ）及び獲得された腫瘍性のシスプラチン抵抗性を回避して、公知の白金薬物に対して自然抵抗性を有する癌細胞を殺傷する可能性を有する。以下に記載される白金類似体は、また、より多量のこの白金種が細胞内に送達される程度まで、白金種の化学反応性の低下を抑制できると考えられる。細胞内ＤＮＡ付加体の形成に利用可能な改善された白金の送達は、これらの新規な白金種とタンパク質ならびに生理学的チオール及びジスルフィドとの非効果的かつ非特異的な反応の量を実質的に低減することによって調整される。このような反応は、従来の白金類似体の抗腫瘍効果を低減させ得る。

同様の効果が、１つのアンミン基が置換イミン基で置換されたシスプラチン類似体によってもたらされる。これらの類似体は、ＤＮＡと水素結合又は静電結合可能である。推測される効果は、これらの白金類似体が、より多量の白金種が細胞内に送達される程度まで白金種の化学反応性を遅くかつより制御して低下させるということである。細胞内ＤＮＡ付加体の形成に利用可能な白金の送達の改善は、これらの新規な白金種とタンパク質ならびに生理学的チオール及びジスルフィド（特に、細胞内に高濃度で存在するグルタチオン）との非効果的かつ非特異的な反応の量を実質的に低減することによって調整される。このような反応は、従来の白金類似体の抗腫瘍効果を低減させ得る。

シスプラチンの加水分解反応を、以下のスキームＩに示す。

シスプラチンは、ヒト血漿中で比較的安定であり、そこでは高濃度のクロリドがシスプラチンのアクア化を妨げる。いったんシスプラチンが腫瘍細胞に入ると、そこではクロリドの濃度が非常に低いので、シスプラチンの一方の又は双方のクロロリガンドが水で置換されて（上記に示されるように）アクア活性中間体形態を形成し、この中間体形態は、次々にＤＮＡのプリンと速やかに反応して、安定な白金−プリン−ＤＮＡ付加体を形成する。このような白金種の他の望ましくない副反応は、生理学的チオール及びジスルフィドならびにタンパク質との副反応であり；このような反応は、腫瘍細胞の殺傷において有益ではないと考えられている。

したがって、生理学的チオール／ジスルフィド及びタンパク質と速やかには反応しない白金類似体の開発は、シスプラチン及び現在利用されている類似体のいずれかよりも薬物抵抗性腫瘍に対して著しく有効であるかもしれない。

（発明の要旨）
本明細書に記載されかつ特許請求される発明は多くの属性及び実施形態を有し、このような属性及び実施形態としては、この要旨に記述又は記載又は参照されるものが挙げられるがこれらに限定されない。包括的であることを意図するものではなく、本明細書に記載されかつ特許請求される発明は、この要旨に規定される特徴又は実施形態によって特定されない。この要旨に規定される特徴又は実施形態は、限定する目的ではなく単に例示の目的で包含されるものである。

本明細書には、置換されたイミンリガンド：Ｒ_７ＲＣ＝ＮＲ_８を有する新規な白金系類似体が開示され、Ｒ_７ＲＣ＝ＮＲ_８官能基は、白金に共有結合されている。この類似体はまた、ＤＮＡ又はＲＮＡの塩基と水素結合を形成可能な窒素供与体リガンド、及び水、水酸化物イオン、又は他の求核剤で置換され得る１以上の脱離基を有するので、インビボにおいて活性種を形成し、次いで、核酸鎖間で、主としてＤＮＡ（又はＲＮＡ）のプリン（すなわち、ＤＮＡ又はＲＮＡのグアニン塩基又はアデニン塩基）間で、架橋された複合体を形成すると考えられる。これらの新規な白金系錯体における脱離基の加水分解の反応スキームは、上記のシスプラチンについての反応スキームに類似し、そこでは、脱離基部位での中間体として、ＯＨ／ＯＨ_２ ^＋；ＯＨ_２ ^＋、及びＯＨが挙げられる。

ビス−ニトリル白金類似体とは異なり、モノイミン白金類似体はアンミン供与体リガンドを保持するので、白金原子核に近い領域において強力な水素結合力を与えると考えられる。これらの白金類似体はまた、これらの親油性の増大に起因して、より容易に腫瘍細胞中に輸送され得る。したがって、これらの新規な類似体は、そのままの（ｉｎｔａｃｔ）又は新生ＤＮＡ又はＲＮＡと白金配位錯体を形成可能であり、それによって核酸ポリヌクレオチドの細胞性の合成、転写、又は複製を妨げる可能性があるので、抗新生物剤として有用であるようであり、及びインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）又はインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）においてＤＮＡの合成もしくは複製もしくは転写又はＲＮＡの翻訳もしくは機能を調節するか又は妨げることにおいて有用であるようである。

本発明の白金系類似体において、脱離基のいずれか一方又は両方は、細胞内環境において加水分解されて、まずヒドロキシル基がこれらの脱離基の位置で生成され、次いで水が生成されて、脱離基が不安定なかつ求核置換反応に適応する分子を離れる。白金は、ＤＮＡ（又はＲＮＡである可能性もある。）オリゴヌクレオチドのグアニン塩基又はアデニン塩基との反応によってオリゴヌクレオチドと速やかにキレート化及び架橋可能である。この架橋は、さらなるオリゴヌクレオチド鎖の伸長を阻害するか又は妨げるように機能する。

シスプラチンは、ヒト血漿中で比較的安定であり、そこでは高濃度のクロリドがシスプラチンのアクア化を妨げる。しかし、いったんシスプラチンが腫瘍細胞に入ると、そこではクロリドの濃度が非常に低いので、シスプラチンの一方の又は双方のクロロリガンドが水で置換されて（上記に示されるように）アクア活性中間体形態を形成し、この中間体形態は、次々にＤＮＡのプリン（すなわち、Ａ及びＧ）と速やかに反応して、安定な白金−プリン−ＤＮＡ付加体を形成する。これらのビス−ニトリル白金類似体に関連する一つの制限は、これらのＤＮＡ付加体はシスプラチン−ＤＮＡ付加体ほど安定ではないということである。なぜなら、シスプラチンのアンミン基はＤＮＡ構造体との局所的な水素結合に関与してこれらのＤＮＡ−白金複合体を安定化させるからである。ビス−ニトリル白金類似体とＤＮＡ構造体との間の局所的水素結合の相互作用の欠如が、ビス−ニトリル白金類似体とＤＮＡとの結合親和性を減少させるのかもしれない。

それゆえ、（ｉ）（結合親和性を増大させて）より安定な複合体を形成することができ、かつ（ｉｉ）生理学的チオール／ジスルフィド及びタンパク質との望ましくない副反応を容易に生じない、これまでに存在しなかった新規な白金類似体が必要とされている。

（発明の詳細な説明）
本明細書に記載する好ましい実施形態は、完全であることを意図するものではなく、開示された正確な形態に本発明を限定することを意図するものでもない。これらの好ましい実施形態は、本発明の原理並びにその適用及び実用的使用を説明することにより、当業者がその教示を最善に理解できるように選択及び記載される。

（定義）
全ての定義は、Ｈａｗｌｅｙ’ｓＣｏｎｄｅｎｓｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１４版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００１）及びＡｍｅｒｉｃａｎＨｏｓｐｉｔａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙＳｅｒｖｉｃｅ，ＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅａｌｔｈ−ＳｙｓｔｅｍＰｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）によって規定された。

「骨格」とは、所定の式で表される分子の不変の構造部を意味する。

「フラグメント」、「部分」、又は「置換基」は分子の可変部であり、式中においてＲ_ｘ、Ｘ、又は他の記号などの可変記号によって示される。フラグメントは、以下の１以上からなるものであってもよい：
「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」とは、一般に、ｘ個〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状脂肪族炭化水素を意味する。例としては、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」（「低級アルキル」とも称される。）（全部で６以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素で構成される。）、及びＣ_１−Ｃ_１６アルキル（全部で１〜１６個の炭素原子を有する炭化水素で構成される。）などが挙げられる。本願において、用語「アルキル」は、１〜２０個の原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素で構成されると定義され、このアルキルは飽和であってもよいし不飽和であってもよく、また、窒素、硫黄、及び酸素などのヘテロ原子を含んでもよい；
「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン」とは、「ｘ」個〜「ｙ」個の−ＣＨ_２−基で形成される橋架け（ｂｒｉｄｇｉｎｇ）部分を意味する。本発明において、用語「アルキレン」は、その両末端の炭素において２つの他の原子に結合される、全部で１〜６個の炭素原子を有する橋架け炭化水素（−ＣＨ_２−）_ｘ（ここで、ｘは１〜６である。）で構成されると定義される；
「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルケニル又はアルキニル」とは、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合（アルケニル）又は三重結合（アルキニル）を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素を意味する；
「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルコキシ」とは、ｘ個〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖が酸素原子を介して骨格に結合されるものを意味する；
「アルコキシカルボニル」（アリールオキシカルボニル）とは、カルボニルを介して骨格に結合されるアルコキシ（アリールオキシ）部分を意味する；
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを意味する；
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、アリール、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルケニル、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキニルなどである。）を意味する；
「アシルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、アリールなどである。）を意味する；
「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙシクロアルキル」とは、全部でｘ個〜ｙ個の炭素原子を有する環（単数又は複数）を有する縮合しているか又は縮合していない１以上の環からなる炭化水素環又は環系を意味し、ここで少なくとも１つの環結合は完全に飽和している；
「アリール」とは、一般に、環原子が全て炭素原子からなる縮合しているか又は縮合していない１以上の環、好ましくは１〜３個の環からなる芳香環又は環系を意味する。本発明において、用語「アリール」は、全部で５〜８個の炭素原子からなる環成分を有する縮合しているか又は縮合していない芳香環系（好ましくは全部で１〜３個の環）で構成されると定義される；
「アリールアルキル」とは、アルキル部分（連結鎖）を介して骨格に結合された、上記に定義されるアリール部分を意味する；
「アリールアルケニル」及び「アリールアルキニル」とは、「アリールアルキル」と同様であるが、連結鎖において１以上の二重結合又は三重結合を有するものを意味する；
「アミン」とは、アンモニア（ＮＨ_３）から１以上の水素原子がアルキル基で置換されることによって得られると考えられ得る窒素の有機類似体の一種を意味する。アミンは、１つ、２つ、又は３つの水素原子が置換されているかどうかに応じて、第一級、第二級、又は第三級である。「短鎖アミン」とは、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含むものである；
「アンミン」とは、窒素原子が直接金属に結合するような様式におけるアンモニアと金属物質との結合によって形成される配位類似体を意味する。窒素が炭素原子に直接結合しているアミンとは異なることに留意すべきである；
「アジド」とは、特性式Ｒ（Ｎ_３）_ｘを有する任意の群の類似体を意味する。Ｒは、ほぼ任意の金属原子、水素原子、ハロゲン原子、アンモニウム基、錯体［ＣＯ（ＮＨ_３）_６］、［Ｈｇ（ＣＮ）_２Ｍ］（Ｍ＝Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｎｉ）、メチル、フェニル、ニトロフェノール、ジニトロフェノール、ｐ−ニトロベンジル、硝酸エチルなどの有機基であってもよい。アジド基は、環構造よりもむしろ鎖構造を有する；
「イミン」とは、炭素−窒素二重結合を有する窒素含有類似体の一種（すなわち、Ｒ−ＣＨ＝ＮＨ）を意味する；及び
「複素環」とは、縮合されているか又は縮合されていない１以上の環（好ましくは１〜３個の環）の環状部分であって、１つの環の少なくとも１つの原子が炭素原子ではないものを意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒素、及び硫黄、又はこれらの原子の２以上の組み合わせが挙げられる。用語「複素環」としては、フラニル、ピラニル、チオニル、ピロリル、ピロリジニル、プロリニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ジチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサジニル、チアゾリルなどが挙げられる。

「置換（された）」とは、あるフラグメント（部分）を、任意の、いくつかの又は全ての水素原子を本明細書中に示されるような部分（または複数の部分）で置換することによって修飾することをいう。水素原子を置換して置換類似体を形成するための置換基としては、ハロ、アルキル、ニトロ、アミノ（Ｎ−置換、及びＮ，Ｎジ置換アミノも含む。）、スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、ベンゾイル、及びトリフルオロメチルが挙げられる。

用語「抗新生物剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ）」又は「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔ）」とは、新生物の増殖又は転移を阻害、予防、又は停止するかあるいは新生物のネクローシスもしくはアポトーシスによって直接的に新生細胞を殺傷する薬剤をいう。

本発明において規定されるように、本発明の化合物又は組成物に関して「有効量」又は「薬学的に有効な量」とは、新生物疾患を患う被験体に所望の生物学的、薬理学的、又は治療学的結果をもたらすのに十分な量をいう。その結果とは、予期されたか又は観察された副作用、毒性、障害又は状態の根底にある病態生理学又は病因の予防、緩和、重篤度の低減、その徴候、症状を解決又は緩和するための時間の短縮であってもよいし、それに対する医学的に有利な効果、又は任意の他の所望される生体系の改変の発揮であってもよい。本発明において、この結果としては、一般に、化学療法剤に付随する毒性の予防、遅延、緩和、減少、もしくは反転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）、ならびに化学療法の頻度、回数もしくは治療の増加及び／又は治療期間の延長が挙げられる。

本明細書において使用されるように、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、被験体における逆の徴候もしくは状態の発現、又はより深刻な発症は、任意のこのような化学療法剤に付随する副作用に関連するので、これらの発現又は発症を全部又は一部予防すること、あるいはこの被験体におけるこのような逆の徴候又は状態を改善又は制御することを意味する。

本明細書には、置換されたイミンリガンド、すなわち、Ｒ_７ＲＣ＝ＮＲ_８を有する新規な白金系類似体が開示され、Ｒ_７ＲＣ＝ＮＲ_８官能基は、白金に共有結合されている。この類似体はまた、ＤＮＡ又はＲＮＡの塩基と水素結合を形成可能な窒素供与体リガンド、及び１以上の脱離基を有し、この脱離基は、水、水酸化物イオン、又は他の求核剤で置換することができ、インビボにおいて活性種を形成し、次いで、核酸鎖間で、主としてＤＮＡ（又はＲＮＡ）のプリン（すなわち、ＤＮＡ又はＲＮＡのグアニン塩基又はアデニン塩基）間で、架橋された複合体を形成すると考えられる。これらの新規な白金系類似体における脱離基の加水分解の反応スキームは、上記のシスプラチンについての反応スキームに類似し、そこでは、脱離基部位での中間体として、ＯＨ／ＯＨ_２ ^＋；ＯＨ_２ ^＋、及びＯＨが挙げられる。

ビス−ニトリル白金類似体とは異なり、イミン白金類似体はアンミン供与体リガンドを保持するので、白金原子核に近い領域において強力な水素結合力を与えると考えられる。これらの白金類似体はまた、これらの親油性の増大に起因して、より容易に腫瘍細胞中に輸送され得る。したがって、これらの新規な類似体は、そのままの（ｉｎｔａｃｔ）又は新生ＤＮＡ又はＲＮＡと白金配位錯体を形成可能であり、それによって核酸ポリヌクレオチドの細胞性の合成、転写、又は複製を妨げる可能性があるので、抗新生物剤として、及びインビトロ又はインビボにおいてＤＮＡの合成もしくは複製もしくは転写又はＲＮＡの翻訳もしくは機能を調節するか又は妨げることにおいて有用であるようである。

これらの新規な白金系類似体としては、以下の構造式（Ａ、Ｂ、及びＣ）が挙げられる：

これら上記白金系類似体において、脱離基（すなわち、Ｌ_１及びＬ_２）のいずれか一方又は両方は、細胞内環境において加水分解されて、最初にヒドロキシル基がこれらの脱離基の位置で生成され、次いでその後、水が生成されて、脱離基が不安定なかつ求核置換反応に適応する分子を離れる。本発明の白金系類似体において、脱離基のいずれか一方又は両方は、細胞内環境において加水分解されて、まずヒドロキシル基がこれらの脱離基の位置で生成され、次いで、水が生成されて、脱離基が不安定なかつ求核置換反応に適応する分子を離れる。白金は、ＤＮＡ（又はＲＮＡである可能性もある。）オリゴヌクレオチドのグアニン塩基又はアデニン塩基との反応によってオリゴヌクレオチドと速やかにキレート化及び架橋可能である。白金は、グアニン又はアデニン部分の７位でオリゴヌクレオチドを架橋する。この架橋は、さらなるオリゴヌクレオチド鎖の伸長を阻害するか又は妨げるように機能する。

適切なＬ_１及びＬ_２部分の例としては、カルボキシラート、アルコキシル、ヒドロキシル、水、ペルオキシド、硫黄、ジスルフィド、スルホキシド、クロリド、ブロミド、フルオリド、ヨージド、アミン、ピリジン、ピロール、フラン、チオフラン、クロラート、ニトラート、ニトリット、スルファート、スルフィット、アルキル＝ホスホナート（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、アルキルホスホナート（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ホスホロチオラート、アルキルホスホロチオラート、ホスホルアミド、アルキル＝ホスホルアミド（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、ホスファート、ホスフィット、ホスフィド、ホスフィン、チオホスホナート、アルキル＝ホスホルアミダート（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ）、ホスホルアミダート、アリール＝ホスホナート（ａｒｙｌｐｈｏｓｐｏｎａｔｅｓ）、及び炭素環式ホスホナート（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃｐｈｏｓｐｏｎａｔｅｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。一般に、Ｌ_１及びＬ_２は共に脱離基であるべきであるが、本明細書に記載される類似体は、たとえＬ_１及びＬ_２のうちの一方のみが脱離基である場合であっても、しばしば核酸と複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成可能である。

上記の類似体においてＲ_１、Ｒ_４、Ｒ_５を有するＮ基は、典型的にはキャリアリガンドであり、このキャリアリガンドとしては、第一級、第二級、又は第三級アミン基；ピリジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾール（ここで、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアセタートである。）が挙げられるが、これらに限定されない。キャリアリガンドは、この錯体において電荷的（又は電気的）に中性であるべきであり、キャリアリガンド及びＲ、Ｒ_７、及びＲ_８基（例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアセタート、又は他の適切な官能基）は、ＤＮＡとのキレート化を空間的に又は立体的に妨げるほど大きくないのが望ましい。既に示されたように、キャリアリガンド位置におけるアミン基は水素結合に関与することができ、ＤＮＡ付加体を安定化する役割を果たすことができる。

上述の構造式ＣのＸ置換基としては、飽和又は不飽和であり得る１〜２０個の原子を有するアルキル鎖であってもよいが、これらに限定されず、また、窒素、硫黄、及び酸素などのヘテロ原子を含んでいてもよい。Ｒ_２及びＲ_３置換基は同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、又はＯＲ_６（ここで、ＯＲ_６は、カルボキシラート、アルコキシル、ヒドロキシル、又は水である。）が挙げられるがこれらに限定されない。

下記のスキームＩＩにおいて、本明細書に開示されるモノアミン系白金類似体とＤＮＡ塩基との付加体の形成が例示される。これらの類似体（１）におけるあるアンミンリガンド及びあるイミンリガンドとの非対称的な性質に起因して、２つの脱離基において加水分解速度に違いを生じることが予期される。この反応スキームを参照すると、おそらく、求核ヒドロキシル基が、最初にアンミンリガンドのｔｒａｎｓ（トランス）位でクロロと置換してモノアクア種（２）を形成する。モノアクア中間体は、速やかにＤＮＡ塩基（Ｇ／Ａ）と反応してＤＮＡ付加体（３）を形成する。この付加体（３）が、さらにモノアクア種（４）まで加水分解されて付加体（５）を形成することができ、抗新生物効果を生じる。

（白金類似体合成の具体例）
Ｉ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロメチルイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのメチルイミン（溶液中で新たに調製する。）をバブリングによって加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。生じた黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

ＩＩ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロエチルイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのエチルイミン（溶液中で新たに調製する。）をバブリングによって加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

ＩＩＩ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロジメチルイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのジメチルイミン（溶液中で新たに調製する。）を加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

ＩＶ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロシクロヘキサンイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのシクロヘキサンイミン（溶液中で新たに調製する。）を加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

Ｖ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロシクロプロパンイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのシクロプロパンイミン（溶液中で新たに調製する。）を加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

ＶＩ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロフェニルイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのフェニルイミン（溶液中で新たに調製する。）を加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。生じた黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

ＶＩＩ．提案されるｃｉｓ−アンミンジクロロブチルイミン白金（ＩＩ）の調製手順
Ｋ［ＰｔＮＨ_３Ｃｌ_３］（１５０ｍｇ）を４ｍＬの脱イオン水に溶解した溶液に、０．１ｇのブチルイミン（溶液中で新たに調製する。）を加える。得られる混合物を、２３℃で約２４時間攪拌する。生じた黄白色沈殿物を濾過し、脱イオン水及びエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して粗生成物を得る。エチルアルコールからの再結晶により、純粋な生成物が得られる。

本明細書において参照又は記載された全ての特許、出版物、科学論文、ウェブ・サイト、ならびに他の文献及び資料は、本発明の属する分野における当業者の技術レベルを示し、このような参照された文献及び資料の各々は、あたかも、言及することによりその全体がそれぞれ組み入れられるか又はその全体が本明細書に示されている場合と同じ程度で参照されることにより組み入れられる。出願人らは、いかなるこのような特許、出版物、科学論文、ウェブ・サイト、電子的に入手可能な情報、及び他の参照される資料又は文献からのいかなる及び全ての資料及び情報を本明細書に物理的に組み入れる権利を留保する。

本特許の記述説明部分は全ての特許請求の範囲を包含する。さらに、全ての特許請求の範囲は、全ての当初の特許請求の範囲ならびに任意の及び全ての優先権書類からの全ての特許請求の範囲を含み、言及することにより、本明細書の記述説明部分にその全体が組み入れられる。また、出願人らは任意の及び全てのそのような特許請求の範囲を本出願の記述説明部分または任意の他の部分に物理的に組み入れる権利を留保する。それゆえ、例えば、いかなる場合であっても、本特許は、請求項の表現が本特許の記述部分中に厳密にその通りの言葉で記載されていないという主張にもとづいて、根拠なく、その請求項に対する記述部分が与えられていないとは解釈されない。

特許請求の範囲は法律に従って解釈される。しかし、任意の特許請求の範囲又はその一部の解釈が容易である又は難解であるという主張又は認識にもかかわらず、特許をもたらす出願（単数又は複数）の手続の間に任意の特許請求の範囲又はその一部を修正又は補正することは、いかなる場合であっても、先行技術の一部を成さない本特許の任意の及び全ての均等物に対する権利が放棄されたと解釈されない。

本明細書に開示された特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わされてもよい。その結果、別に述べない限り、開示された特徴はそれぞれ、包括的な一連の均等物又は同様の特徴の単なる例でしかない。

本発明はその詳細な説明に関連して記載されているが、前述の詳細な説明は説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定されるということが理解されるべきである。それゆえ、本発明の具体的な実施形態は、説明を目的として本明細書に記載されてはいるが、種々の修正形態が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることは、前述から理解されるであろう。他の態様、効果、及び修正形態は上記の特許請求の範囲の範囲内にあり、本発明は添付の特許請求の範囲による場合以外は限定されない。

本明細書に記載された具体的な方法及び組成物は好ましい実施形態の代表例であり模範例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の課題、態様、及び実施形態は本明細書を考慮することにより当業者に想起されるものであり、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神に包含される。本明細書に開示された本発明に対する種々の置換及び修正形態は本発明の範囲及び精神から逸脱することなくなされることは当業者には容易に理解される。本明細書に説明的に記載された本発明は、本質的なものとして本明細書に詳細に開示されていない、任意の要素（単数又は複数）又は限定（単数又は複数）がない場合において適切に実施されてもよい。それによって、例えば、本明細書中の各例、本発明の実施形態又は実施例において、用語「構成する」、「含む」、「含有する」などは、限定されることなく広く解釈されるべきである。本明細書に説明的に記載された方法及び処理は、異なる工程順で適切に実施されてもよく、本明細書又は特許請求の範囲に示される工程順に必ずしも限定されない。

使用されている用語及び表現は、限定用語ではなく記述用語として用いられ、このような用語及び表現の使用には、示された及び記載された特徴及びその一部の任意の均等物を除外する意図はないが、種々の修正形態が、請求される本発明の範囲内で可能であることが認められる。それゆえ、本発明は種々の実施形態及び／又は好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されてはいるが、本明細書に開示された概念の任意の及び全ての修正形態及び変更が当業者によってなされてもよく、そのような修正形態及び変更は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内にあることが理解される。

本発明は、本明細書中に広く一般的に記載されている。包括的な開示の範囲内にある狭義の種及びやや包括的な分類も、各々本発明の一部をなす。任意の内容をその種（ｇｅｎｕｓ）から除くという条件又は消極的な限定による本発明の包括的な記載も含まれる。ただし、削除されたものが本明細書中に詳細に列挙されているか否かには無関係である。

文脈において特に明らかに規定されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数形も含まれ、表現「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ」又は「Ｙ」、又は「Ｘ」及び「Ｙ」の両方を意味し、また、名詞に続く文字「ｓ」はその名詞の複数形及び単数形の両方を表すことも理解されるべきである。さらに、本発明の特徴又は様態がマーカッシュ群の形式で記載されるところでは、本発明が包含し、それによってマーカッシュ群の任意の個々の要素及及び任意の下位概念の要素の形式で記載され、出願人らは、マーカッシュ群の任意の個々の要素又は任意の下位概念の要素に特に言及するように出願又は特許請求の範囲を改訂する権利を留保するということを意図しており、このことは、当業者には明らかである。

他の実施形態は上記の請求の範囲の範疇にある。本特許は、本明細書に詳細に及び／又は明確に開示された具体的な例又は実施形態又は方法に限定されると解釈されるものではない。いかなる場合であっても、本特許は、米国特許商標局のいかなる審査官又はいかなる関係者又は当局員による見解によって限定されて解釈されない。ただし、出願人らによる応答書面にこのような見解が具体的に及び無制限に又は無条件にはっきりと採用された場合には、その限りではない。

Claims

以下の構造式で表される白金化合物。

［式中、（ｉ）Ｌ _１及びＬ _２は、同一又は異なって、クロリド、ブロミド、フルオリド、及びヨージドからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ _１Ｎはアンミンを形成し；
（ｉｉｉ）Ｒは水素であり、Ｒ _７は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _３−６シクロアルキル及びＣ _５−８アリールからなる群から選択され；かつ
（ｉｖ）Ｒ_８は水素である。］
以下からなる群より選択される少なくとも一つである請求項１記載の白金化合物。
ｃｉｓ−アンミンジクロロエタンイミン白金（ＩＩ）、
ｃｉｓ−アンミンジクロロプロパンイミン白金（ＩＩ）、
ｃｉｓ−アンミンジクロロシクロヘキシルメタンイミン白金（ＩＩ）、
ｃｉｓ−アンミンジクロロシクロプロピルメタンイミン白金（ＩＩ）、
ｃｉｓ−アンミンジクロロフェニルメタンイミン白金（ＩＩ）、及び
ｃｉｓ−アンミンジクロロペンタンイミン白金（ＩＩ）。