CN116096719A - 作为alk5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制转化生长因子‑β(TGF‑β)I型受体(ALK5)的通式(I)的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可用于治疗哺乳动物中与ALK5信号传递途径的调节异常相关的疾病或病症。

Description

作为ALK5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物
发明领域
本发明总体上涉及抑制转化生长因子β(TGFβ)I型受体(ALK5)的化合物(在下文中ALK5抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
本发明的化合物可以用于例如治疗与ALK5信号传递途径相关的许多疾病、障碍或病症。
发明背景
转化生长因子β(TGFβ)是属于TGFβ超家族的一种蛋白。
它参与多个过程，既有细胞过程，诸如增殖、迁移和分化，也有生物学过程，包括伤口愈合、免疫抑制、癌发生和细胞外基质产生。
TGFβ超家族尤其还包括称为激活素(Act)的其它成员(参见例如Hinck AP,FEBSLetters 586(2012)；1860-1870)。
肽的结合通过形成由两种不同的丝氨酸/苏氨酸激酶受体1型(TGFβR1/ALK5)和2型(TGFβR2)组成的异四聚体复合物，启动TGFβ信号传递级联。
TGFβR1/ALK5通过TGFβR2对其细胞内结构域的磷酸化进行募集和活化，进而导致受体活化的(R)-Smad家族的磷酸化，从而导致靶基因转录的活化(参见例如Sheppard D.,Proc Am Thorac Soc.(2006)；(3):413-417)。
类似于TGFβ信号传递，激活素的I型受体ALK4导致靶基因转录的活化(参见例如Heldin CH等人,Cold Spring Harb Perspect Biol.(2016)8月1日；8(8))。
多项研究已经将过度和/或失调的TGFβ活性与包括癌症和纤维化在内的许多疾病联系起来(参见例如Syed V,J Cell Biochem.(2016)6月；117(6):1279-87；JakowlewSB.Cancer Metastasis Rev.(2006)9月；25(3):435-57)。在纤维化障碍中，已经证实TGFβ在器官诸如肺、心脏、肝和肾中的重要作用(参见例如Alhamad EH,J Thorac Dis.(2015)；7(3):386-93)。具体地，TGFβ表达在纤维化肺病(诸如特发性肺纤维化(IPF))和慢性炎性病症(诸如慢性阻塞性肺疾病和哮喘)中增加(参见例如Thomas BJ等人,Am J Respir CellMol Biol.(2016)；(55):759-766)。
在肺中，TGFβ在几种细胞类型中表达，如上皮细胞、内皮细胞、结缔组织细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。
这些细胞群体可能在IPF人肺组织中产生过量的TGFβ。此外，已在IPF患者的肺组织和BAL中检测到高水平的TGFβ(参见例如Bergeron A等人,Eur Respir J(2003)；22:69-76)。
已观察到TGFβ基因表达和TGFβ蛋白产生在多种由博来霉素、二氧化硅、石棉和辐射引起的肺纤维化动物模型中增加(参见例如Wei F等人,Int Immunopharmacol.(2017)7月；48:67-75；Choe JY等人,Inflamm Res.(2010)3月；59(3):177-88；Wang X等人,RespirRes(2009)；10,36)，并且还已经报道TGFβ表达如何足以诱导啮齿类动物中的进行性纤维化(参见例如Sime PJ等人,J Clin Invest(1997)；100:768-776；Kim KK等人.)。
相反，通过使用敲除(KO)动物获得的TGFβ信号传递抑制可以通过TGFβ相关机制抑制纤维化发展(参见例如Bonniaud P等人,Am JRespir Crit Care Med(2005)；171:889-898；34)。
在小鼠博来霉素疾病模型中通过TGFβR1的抑制已经获得了类似的结果(参见例如Wei Y等人,J Clin Invest.(2017)；127(10):3675-3688)。
与TGFβ类似，激活素信号传递调节异常与成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质(ECM)的积累有关(参见例如Yamashita等人,J.Am.Soc.Nephrol.(2004)15,91-101)。此外，激活素的过表达已经与不同器官诸如肝脏(参见例如Patella等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2006)290,G137-G144)、肾脏(参见例如Agapova等人,Kidney Int.(2016)89,1231-1243)、心脏(参见例如Yndestad等人,Circulation(2004)109,1379-1385)和肺(参见例如de Kretser等人,Crit.Care(2013)17:R263)中的病理状况和纤维化发展关联。
综上所述，这些数据表明靶向ALK5在药理学上治疗与失调的TGF信号传递途径相关的上述疾病的重要性。
TGFβ信号传递强烈参与心血管稳态(参见例如van Meeteren LA等人,Springer(2013))。在人类和小鼠中的几项研究已经表明TGFβ在血管生成和血管形态发生中的主要作用。此外，TGFβ在心脏瓣膜的发育和功能中起关键作用。因此，选择性地调节TGFβ途径以靶向病理效应避免正确稳态所需的信号传递的抑制的重要性是显然的。
这个关键点的答案可以通过使用吸入途径来递送抗TGFβ药物来解决。
吸入途径将允许绕过心脏暴露问题对受影响的肺隔室进行治疗。
在文献中已将多种化合物描述为ALK5和/或ALK4受体抑制剂。
WO2008/006583、WO2009/087212、WO2009/087224、WO2009/087225、WO2009/133070、WO2009/013335和WO2009/050183(Novartis)分别公开了可用于治疗ALK4或ALK5介导的疾病(诸如炎性或阻塞性气道疾病、肺性高血压和肺纤维化)的嘧啶、吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶衍生物。
WO00/61576和US2003/0149277(Smithkline Beecham Corp)公开了作为ALK5抑制剂的三芳基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一个主要组成部分的任何疾病。
WO01/62756(Smithkline Beecham P.L.C.)公开了作为ALK5抑制剂的吡啶基咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾病、伤口愈合、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、神经功能受损和其中纤维化是一个主要组成部分的任何疾病。
WO03/087304(Biogen Inc.)公开了作为ALK5和/或ALK4抑制剂的三取代的杂芳基，其可用于治疗尤其是特发性肺纤维化、糖尿病性肾病、肝纤维化、肺纤维化、急性肺损伤、梗塞后心脏纤维化、纤维化癌症和纤维瘤。
WO2013/009140(SK Chemicals Co)公开了作为ALK5和/或ALK4受体抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑衍生物，其可用于治疗尤其是肾、肝或肺纤维化。
哒嗪基氨基衍生物已经在文献中公开，但不是作为ALK5抑制剂。
WO2005/033105(Amgen)在其它化合物中公开了作为类香草素受体配体的哒嗪基氨基衍生物，其用于治疗大量疾病和障碍，不包括纤维化。
WO2002/022605和WO2002/022602(Vertex)尤其描述了作为蛋白激酶抑制剂的哒嗪化合物，其可用于治疗癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏病和精神分裂症。
WO02/24681(Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.)描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的哒嗪化合物，其可用作抗肿瘤剂，并用于治疗糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症和银屑病。
值得注意的是，ALK5受体的抑制可以用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病、障碍和病症。
在过去的几年里，人们做出了一些努力来开发可用于治疗多种疾病的新型ALK5受体抑制剂，那些化合物中的一些在人类中也显示出效力。
但是，仍有潜力开发以良好效能为特征的受体ALK5的抑制剂，其可用于治疗与ALK5信号传递途径的调节异常相关的疾病或病症，特别是纤维化。
具体地，在呼吸领域中仍有潜力开发可用于治疗与ALK5信号传递的调节异常相关的疾病或病症(特别是特发性肺纤维化(IPF))的ALK5受体抑制剂，其将通过吸入途径施用并且以良好的吸入性能为特征，这对应于在肺中的良好活性、良好的肺保留和低代谢稳定性，以最大限度地减少全身暴露和相关的安全性问题。
在这个方向上，我们已经出人意料地发现了一系列新的通式(I)的化合物，它们解决了为通过吸入施用提供有效的ALK5受体抑制剂的问题，同时显示出良好的吸入性能、低代谢稳定性、低全身暴露、提高的安全性和耐受性、以及在激酶组之间的良好选择性。
发明概述
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
Figure BDA0004116002090000051
其中
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基；
A选自由以下成员组成的集合：A1、A2和A3
Figure BDA0004116002090000052
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
X1是C、CH或N；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-C(O)NH-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个-(C1-C6)烷基取代；
R4选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7和-C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC；-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB；
-任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-CO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基；
RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基。
在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在第三方面，本发明涉及式(I)的化合物和药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于用作药物。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物中由ALK5受体介导的疾病、障碍或病症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
发明详述
定义
除非另外指出，否则本发明的式(I)的化合物意图也包括其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任何碱或酸，将可能存在的任何游离的酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
所述盐的合适实例因此可以包括碱性残基诸如氨基基团的无机酸或有机酸加成盐以及酸性残基诸如羧基基团的无机碱或有机碱加成盐。
可以适当地用于制备盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属(诸如钾、钠、钙或镁)的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。溶剂化物可包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂分子。
术语“立体异构体”表示结构相同但它们的原子在空间中的排列不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的实例。
术语“对映异构体”表示为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子物质中的一个。
术语“非对映异构体”表示不是镜像的立体异构体。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”表示由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”代表在手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述符“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的原子构型，并意图如文献中定义的那样使用(IUPACRecommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。
术语“互变异构体”表示化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述异构体以平衡状态一起存在并且容易通过分子内的原子或基团的迁移而互换。
本文中使用的术语“卤素”或“卤素原子”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“(Cx-Cy)烷基”(其中x和y是整数)表示具有x至y个碳原子的直链或支链烷基基团。因而，例如，当x是1且y是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“(Cx-Cy)烷氧基”(其中x和y是整数)表示指定碳数目的直链或支链烃，其通过氧桥连接至分子的其余部分。
术语“(Cx-Cy)亚烷基”(其中x和y是整数)表示共具有两个不饱和价的Cx-Cy烷基残基，诸如二价亚甲基残基。
表述“(Cx-Cy)卤代烷基”(其中x和y是整数)表示上面定义的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以相同或不同。
所述“(Cx-Cy)卤代烷基”基团的实例因而可以包括卤代、多卤代和全卤代烷基基团，其中所有氢原子被卤素原子替代，例如三氟甲基。
术语“环烷基”(其中x和y是整数)表示含有指定数目的环碳原子的饱和环状烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
术语“芳基”表示具有6个环原子的单环碳环系统，其中所述环是芳族环。合适的芳基单环环系统的实例包括例如苯基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或二环芳族基团，并包括通过共同键稠合的基团，其具有两个这样的单环或一个这样的单环和一个单环芳基环。
术语“(Cx-Cy)杂环烷基”(其中x和y是整数)表示饱和的或部分不饱和的单环或二环(Cx-Cy)环烷基基团，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N、S或O)替代或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环烷基可以进一步任选地在环中的可用位置上(即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子上)被取代。取代可以在包括螺二取代的碳原子上，从而形成二环系统，其中两个杂环或一个杂环烷基和一个环烷基环通过单个碳原子连接。取代也可以在形成另外的缩合的5-6元杂环烷基环的两个邻近碳原子上。此外，所述杂环烷基可以是二氮杂双环。
术语“-(Cx-Cy)亚烷基-杂环烷基”表示连接至-(Cx-Cy)亚烷基基团的杂环烷基环，二者如上定义。
术语“N-氧化物-杂环烷基”表示含有一个氮原子的杂环烷基，所述氮原子具有氧原子作为取代基。
贯穿本说明书，星号“*”在结构式的定义中的应用指示残基基团与分子的其余部分的连接点。
不是在2个字母或符号之间的破折号(“-”)意在代表取代基的连接点。
羰基基团在本文中优选地表示为-C(O)-，作为其它常见表示诸如-CO-、-(CO)-或-C(＝O)-的替代。
一般而言，在括号中的基团是侧基，不被包括在链中，并且在认为有用时使用括号来帮助消除直链化学式的歧义；例如磺酰基-SO2-可能也表示为-S(O)2-以消除例如关于亚磺酰基-S(O)O-的歧义。
本发明涉及与本领域至少关于共同的新核心骨架公开的结构不同的新化合物。事实上，本发明涉及作为[哒嗪-4-基]氨基衍生物的化合物，其为受体ALK5的抑制剂，其具有治疗上期望的特征，对于某些纤维化、包括特发性肺纤维化(IPF)是特别有前途的。
本发明的化合物作为ALK5受体的抑制剂是有活性的，它们是有效的并且表现出改善的性能，诸如良好的吸入性能、低代谢稳定性、低全身暴露、提高的安全性和耐受性和在激酶组之间的良好选择性。
在这方面，现有技术没有描述或暗示本发明的通式(I)的哒嗪基氨基衍生物对受体ALK5具有抑制活性，这代表对前述需要的解决方案。
Amgen在其它化合物中公开了哒嗪基氨基衍生物。本发明的式(I)的化合物与Amgen化合物的不同之处至少在于环A1、A2和A3上的取代基。Amgen公开了用于治疗大量疾病和障碍的作为类香草素受体配体的化合物。Amgen既没有公开作为ALK5抑制剂的化合物，也没有公开用于治疗纤维化的化合物。
Vertex尤其描述了哒嗪衍生物等。本发明的式(I)的化合物与Vertex化合物的不同之处至少在于连接至带有哒嗪环的氨基连接基的吡啶基或吡啶基缩合基团的存在，而不是三唑基团。Vertex化合物被描述为可用于治疗癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏病和精神分裂症的蛋白激酶抑制剂。Vertex既没有描述作为ALK5抑制剂的化合物，也没有描述用于治疗纤维化的化合物。
Ortho-McNeil描述了哒嗪化合物。本发明的式(I)的化合物与Ortho-McNeil化合物的不同之处至少在于哒嗪环中两个氮原子的位置。Ortho-McNeil化合物被描述为酪氨酸激酶抑制剂，可用作抗肿瘤剂和用于治疗糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症和银屑病。Ortho-McNeil既没有公开作为ALK5抑制剂的化合物，也没有公开用于治疗纤维化的化合物。
更具体地，本发明涉及如下文详述的通式(I)所代表的一系列化合物，其具有对受体ALK5受体的抑制活性。
有利地，对受体ALK5的抑制作用可以有效治疗其中这些受体在发病机制中发挥相关作用的那些疾病，诸如纤维化和由纤维化引起的疾病、障碍和病症。
与现有技术的类似化合物不同，本发明的式(I)的化合物能够作为ALK5受体的拮抗剂，在寻找可用于治疗纤维化、特别是特发性肺纤维化的合适且有效的化合物时，特别受到技术人员的关注。
如在实验部分中、特别是在表4中所示，本发明的式(I)的化合物在其对受体ALK5的抑制活性方面表现出显著的效能，在约10nM以下，证实它们能够抑制参与纤维化和由纤维化引起的疾病的ALK5受体。
如在实验部分、对比实施例、特别是在表4中所示，证实了与特征在于缺少连接至带有哒嗪环的氨基基团的吡啶基或吡啶基缩合基团的化合物C1和C2相反，连接至带有哒嗪环的氨基基团的吡啶基或吡啶基缩合基团在本发明化合物中的存在出乎意料地且显著地决定了对ALK5受体的抑制活性的相关增加。
此外，如在相同表4中所示，与特征在于在吡啶环上的NH2基团且落入Amgen的通式范围内的化合物C3相反，特定取代基在本发明所描述的吡啶环上的存在出乎意料地且特别地决定了对ALK5受体的抑制活性的相关增加。
有利地，本发明的化合物具有非常高的效能，它们可以与现有技术的化合物相比以更低的剂量施用给人，从而减少在施用较高剂量的药物时通常发生的不良事件。
除了就其对受体ALK5的抑制活性而言显著有效之外，本发明的化合物的特征还在于良好的吸入性能，其允许有效地作用于肺隔室并且同时具有低代谢稳定性，这允许最大限度地减少与全身暴露相关的缺点，诸如安全性和耐受性问题。
因此，当寻找可用于治疗纤维化、特别是特发性肺纤维化的合适且有效的化合物时，本发明的化合物特别受到技术人员的关注，其通过吸入途径施用并且以良好的吸入性能为特征，其对应于对肺部的良好活性、良好的肺保留和低代谢稳定性，其使全身暴露和相关的安全性问题最小化。
因而，在一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
Figure BDA0004116002090000121
其中
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基；
A选自由以下成员组成的集合：A1、A2和A3
Figure BDA0004116002090000131
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
X1是C、CH或N；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-C(O)NH-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个-(C1-C6)烷基取代；
R4选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7和-C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC；-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB；
-任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-CO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基；
RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基。
在另一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
Figure BDA0004116002090000151
其中
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的芳基；
A选自由以下成员组成的集合：A1、A2和A3
Figure BDA0004116002090000152
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
X1是C、CH或N；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R4选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7和-C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB、环烷基、被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB，
-被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基，
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代，和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基和-C(O)-(C1-C6)烷基；
RA是-(C1-C6)烷基；
RB是杂环烷基；
R8是H或-(C1-C6)烷基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是被一个或多个基团取代的苯基，所述基团选自氟、氯、CHF2和丙烷-2-基。
在另一个优选的实施方案中，R5是H或-CH3。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是A1
Figure BDA0004116002090000161
其由式(Ia)代表
Figure BDA0004116002090000162
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基；
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC，-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
RA是-(C1-C6)烷基；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基。
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是A1a
Figure BDA0004116002090000171
其由式(Iaa)代表
Figure BDA0004116002090000181
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基；
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC；-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
RA是-(C1-C6)烷基；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及下面表1中列出的式(Iaa)的化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种。
表1：优选的式(Iaa)的化合物的列表
Figure BDA0004116002090000191
Figure BDA0004116002090000201
Figure BDA0004116002090000211
Figure BDA0004116002090000221
Figure BDA0004116002090000231
Figure BDA0004116002090000241
Figure BDA0004116002090000251
Figure BDA0004116002090000261
Figure BDA0004116002090000271
Figure BDA0004116002090000281
Figure BDA0004116002090000291
Figure BDA0004116002090000301
Figure BDA0004116002090000311
Figure BDA0004116002090000321
Figure BDA0004116002090000331
Figure BDA0004116002090000341
Figure BDA0004116002090000351
Figure BDA0004116002090000361
Figure BDA0004116002090000371
Figure BDA0004116002090000381
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa)的化合物，其中R2是-NHC(O)R6；R6选自由以下成员组成的集合：环丙基、1-乙基哌嗪、4-乙基吗啉、1-乙基-4-甲基哌嗪、(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、4-丙基吗啉、-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)乙基、-(3-甲磺酰基-1,3-二嗪烷-1-基)乙基、4-甲基吗啉、N-乙基-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、1-甲基哌啶、-1-乙基-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)、-4-乙基-(1-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)、-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基、-(3-乙酰基-1,3-二嗪烷-1-基)乙基、-(3-甲磺酰基-1,3-二嗪烷-1-基)乙基、-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基、-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二嗪烷-1-基]乙基、-1-丙基-4-甲基哌嗪、-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基、-[3-乙氧基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙基、-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙基、(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯、-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]乙基、-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]乙基、4-甲基哌嗪、4-乙基-哌嗪-2-甲酸甲酯、4-乙基-哌嗪-2-甲酸、-[2-(甲基氨基)乙基]氨基-乙基、4-乙基-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯、4-乙基-1-甲基哌嗪-2-甲酸、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸甲酯、2-(4-乙基哌嗪-2-基)乙酸甲酯、2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯、1-乙基-4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯、2-(1-乙基-4-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯、2-(1-乙基-哌嗪-2-基)乙酸甲酯、-4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基-乙基、(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基氨基甲酸甲酯、-4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基-甲基、(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N-甲基氨基甲酸甲酯、-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]甲基、(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯、-4-乙基1,1-二甲基哌嗪-1-鎓、-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-乙基、1-异丙基-4-乙基哌嗪-2-甲酸甲酯、4-乙基硫代吗啉、-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-乙基、4-乙基-1-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯、4-甲基吗啉4-氧化物、4-乙基-1-甲基哌嗪-2-甲酸丙烷-2-基酯、4-乙基-1-甲基哌嗪-2-甲酸环丙酯、4-乙基-1-甲基哌嗪-2-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯、-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)乙基、-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基、-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基、-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙基、-[4-(2-甲磺酰氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基、-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙基、-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基、-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺、-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺、-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}甲基、-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基、-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙基、-{6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}乙基、-{2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}乙基、-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基、-{1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑}、-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑}-(1-甲基哌啶-4-基)甲基、-1-丙基-1,4-二氮杂环庚烷、-1-甲基-4-丙基-1,4-二氮杂环庚烷、-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙基、-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基、-2-(哌嗪-1-基)甲基、-1-甲基-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷、-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙基和-1-甲基-4-甲基哌嗪。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa)的化合物，其中R2是-NR5R6；R6选自由以下成员组成的集合：-4-(1-甲基哌嗪)丙基和-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基。
在一个同样优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是A2
Figure BDA0004116002090000401
其由式(Ib)代表
Figure BDA0004116002090000402
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子和-(C1-C6)烷基；
X1是C、CH或N；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-C(O)NH-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB；
-任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRCCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基；
RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH和-(C1-C6)卤代烷基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中R3是-C(O)OR7；R3’是H；R7是4-乙基吗啉；R8是H或-(C1-C6)烷基。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及在下面表2中列出的式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种。
表2：优选的式(Ib)的化合物的列表
Figure BDA0004116002090000411
Figure BDA0004116002090000421
Figure BDA0004116002090000431
Figure BDA0004116002090000441
Figure BDA0004116002090000451
Figure BDA0004116002090000461
Figure BDA0004116002090000471
Figure BDA0004116002090000481
Figure BDA0004116002090000491
Figure BDA0004116002090000501
Figure BDA0004116002090000511
Figure BDA0004116002090000521
Figure BDA0004116002090000531
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是A2a
Figure BDA0004116002090000541
其由式(Iba)代表
Figure BDA0004116002090000542
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子和-(C1-C6)烷基；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH和-C(O)O-(C1-C6)烷基；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB，
-任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代，和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRCCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRCC(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基；
RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH和-(C1-C6)卤代烷基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-NHC(O)R7，R3’是H，R7是1-乙基-4-甲基哌嗪。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的芳基；R3是-C(O)NHR7；R3’是H；R7是-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；R8是H或-(C1-C6)烷基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-C(O)NHR7；R3’是H；R7选自由以下成员组成的集合：4-乙基吗啉、4-乙基哌嗪、1-乙基-4-甲基哌嗪和1-乙基-4-甲基哌啶；R8是H或-(C1-C6)烷基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-C(O)OR7；R3’是H；R7选自由以下成员组成的集合：4-乙基吗啉、N-甲基哌啶和N-甲基吡咯烷；R8是H或-(C1-C6)烷基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-OC(O)R7；R3’是H；R7是任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；RB是杂环烷基；Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；R8是H或-(C1-C6)烷基。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-OC(O)R7；R3’是H；R7选自由以下成员组成的集合：-4-甲基哌嗪、-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、-N-甲基-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]、-4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪、-4-(2-羟基乙基)哌嗪、-4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪、-4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪、-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶、-4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪、-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪、-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪、-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、-8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、-2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、-(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、-3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷、-4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶、-(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和-3-氧杂环丁烷-3-基4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-3-甲酸酯；R8是H或-(C1-C6)烷基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-OR7；R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH和-C(O)O-(C1-C6)烷基；R7选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRCCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRCC(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基和-SO2-(C1-C6)烷基；RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；RB是杂环烷基；Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中R3是-OR7；R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-OCH3、-OH和-C(O)O-CH3；R7选自由以下成员组成的集合：-2-(吗啉-4-基)乙基、-2-(哌嗪-1-基)乙基、-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、-4-乙基-1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基、-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基、-2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基、-3-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)丙基、-2-{5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基、-1-(3-乙基四氢嘧啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮、甲基-[4-乙基-(哌嗪-1-基)]丙酸酯、-2-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)乙基、-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺、-2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基、-4-乙基-[(哌嗪-1-基)乙基]甲磺酰胺、-4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基-乙基、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺、-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙腈、-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇、1-甲基哌啶-4-基、-2,2'-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)、(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯、-3-(4-乙基哌嗪-1-基)戊烷-1,5-二醇、-(1-甲基哌啶-4-基)甲基和-2-(3-甲基咪唑烷-1-基)乙基；R8是H或选自由以下成员组成的集合：甲基、-CF3和-CH2OH。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中A是A2b
Figure BDA0004116002090000571
其由式(Ibb)代表
Figure BDA0004116002090000581
其中R3’是-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-甲酰胺和-(1-甲基哌啶-4-基)-甲酰胺。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是A3
Figure BDA0004116002090000582
其由式(Ic)代表
Figure BDA0004116002090000583
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的芳基；
R4选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7和-C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R8是H或-(C1-C6)烷基。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及在下面表3中列出的式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种。
表3：优选的式(Ic)的化合物的列表
Figure BDA0004116002090000591
Figure BDA0004116002090000601
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合物，其中A是A3a
Figure BDA0004116002090000602
其由式(Ica)代表
Figure BDA0004116002090000611
R4是-C(O)NR5R7；
R5是H或甲基；
R7选自由以下成员组成的集合：1-乙基-4-甲基哌嗪和1-乙基-4-甲基哌啶；
R8是H或甲基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC；-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB；
-被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-CO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基。
本发明的化合物，包括上文列出的所有化合物，可以使用下述一般方法和操作或通过使用本领域普通技术人员容易得到的略微修改的方法从容易得到的起始材料制备。尽管本文显示或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员会认识到，使用本文所述的方法或通过使用其它已知的方法、试剂和起始材料，可以得到本发明的所有实施方案或方面。当给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压强等)时，也可以使用其它工艺条件，除非另有说明。尽管最适反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而改变，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作容易地确定。
因此，下文描述的方法不应当视作限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
在某些情况下，需要一个步骤来掩蔽或保护敏感或反应性部分，根据一般化学原理，可以采用通常已知的保护基团(PG)(Protective group in organic syntheses，第3版T.W.Greene,P.G.M.Wuts)。
已经令人惊讶地发现本发明的式(I)的化合物有效地抑制受体ALK5。有利地，ALK5的抑制可以导致其中涉及ALK5受体的疾病或病症的有效治疗。
在这方面，现在已经发现，如在本实验部分中所示，本发明的式(I)的化合物具有低于或等于10nM的对ALK5的以半数最大抑制浓度(IC50)表示的抑制药物效能。
优选地，本发明的化合物对ALK5具有在5至10nM之间的IC50。
甚至更优选地，本发明的化合物对ALK5具有低于1nM的IC50。
在一个方面，本发明涉及用于用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。因此，本发明涉及式(I)的化合物在药物制备中的应用，所述药物优选用于预防和/或治疗与ALK5信号传递途径相关的疾病、障碍或病症。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于预防和/或治疗与ALK5信号传递途径相关的疾病、障碍或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及可用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症的式(I)的化合物。
本文中使用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”表示与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积累和/或增加的成纤维细胞募集相关的病症，并且包括但不限于各个器官或组织(诸如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。
优选地，本发明的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物可用于治疗和/或预防纤维化诸如肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、心脏纤维化、动脉纤维化和系统性硬化症。
更优选地，本发明的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物可用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
如本文中使用的，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药学活性剂的“安全且有效的量”是指这样的化合物的量：其足以治疗患者的病症，但是足够低以避免严重的副作用，并且它可以由熟练的技术人员常规地确定。
可以将式(I)的化合物施用一次或根据一个定量施用方案施用，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多个剂量。典型的每日剂量可能会随所选的施用途径而变化。
本发明也涉及一种药物组合物，其包含与至少一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物的药物组合物，例如在以下文献中描述的那些：Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook,XVII编，Mack Pub.,N.Y.，美国。
可以根据患者需要完成本发明的化合物及其药物组合物的施用，例如，口服、经鼻、胃肠外(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)和通过吸入。
优选地，口服或通过吸入施用本发明的化合物。
更优选地，通过吸入施用本发明的化合物。
在一个优选的实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是固体口服剂型诸如片剂、囊形片、胶囊剂、囊片、颗粒剂、锭剂和整装粉剂。
在一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是片剂。
本发明的化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知赋形剂组合，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。
在另一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是液体口服剂型诸如水性和非水性溶液、乳剂和混悬剂。这样的液体剂型还可以含有合适的已知的惰性稀释剂诸如水和合适的已知的赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。
在另一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物是可吸入制品诸如可吸入的粉剂、含有抛射剂的定量气雾剂或不含抛射剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药芯或泡罩包装中或在储器中。
对本发明的化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或任何其它适用于改善可吸入分数的添加剂可以添加到本发明的粉状化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。抛射剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含抛射剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或悬浮液形式，并且它们可以通过现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送。
本发明的化合物可以作为唯一的活性剂施用，或与其它药物活性成分联合施用。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，尤其包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、施用途径等。
本发明还涉及包含药物组合物的装置，所述药物组合物包含根据本发明的式(I)的化合物，所述装置呈单次剂量或多次剂量干粉吸入器或计量剂量吸入器的形式。
上文关于式(I)的化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合且在细节上做必要的修正后同样适用。
本发明的化合物，包括上文列出的所有化合物，可以使用下述一般方法和操作或通过使用本领域普通技术人员容易得到的略微修改的方法从容易得到的起始材料制备。尽管本文显示或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员会认识到，使用本文所述的方法或通过使用其它已知的方法、试剂和起始材料，可以得到本发明的所有实施方案或方面。当给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压强等)时，也可以使用其它工艺条件，除非另有说明。尽管最适反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而改变，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作容易地确定。
因此，下文描述的和在以下方案中报道的方法不应当视作限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
式(I)的化合物，包括所有化合物或上文所列的至少一种化合物，通常可以根据下面所示方案中详细描述的程序使用通常已知的方法制备。
在本发明的第一个实施方案中，可以如在方案1中所述制备式(I)的化合物。
方案1
Figure BDA0004116002090000661
方案1提供了用于制备式(I)的化合物的可能合成路线，其中A、R1和R8如上面所定义。
在有Pd催化剂存在下，在交叉偶联反应(诸如Suzuki交叉偶联)中使商购可得的化合物(II)反应，可以制备式(III)的化合物。插入R8基团的典型Suzuki条件包括：在有Pd催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2 DCM)存在下，在溶剂(诸如1,4二氧杂环己烷和水)的混合物中，在适当的温度，诸如例如100℃下，使化合物(II)与合适的硼酸反应。
在交叉偶联条件(诸如Suzuki交叉偶联)下，在有Pd催化剂存在下使式(III)的化合物反应，提供化合物(IV)。插入R1基团的典型Suzuki条件包括：在有合适的碱(诸如KF)和Pd催化剂(诸如PdCl2(PPh3)2)存在下，在溶剂(诸如MeCN和水)的混合物中，在适当的温度，诸如例如95℃下，使化合物(III)与合适的硼酸反应。
最后，通过在标准Buchwald-Hartwig胺化条件下使式(IV)的化合物和合适的卤化物反应，可以得到式(I)的化合物。典型的Buchwald-Hartwig条件包括：存在适当的碱(诸如碳酸铯)、合适的配体试剂(诸如Xantphos)和合适的催化剂(诸如Pd(OAc)2)，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，和在适当的温度，诸如例如100℃下。
供选择地，在有碱(诸如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中，在适当的温度，诸如例如70℃下，使用二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐，Boc2O)，将式(III)的化合物的氮保护为二叔丁氧基羰基(Boc)，提供式(V)的化合物。使用例如在有Pd催化剂存在下的交叉偶联反应(诸如Suzuki交叉偶联)，可以引入R1以提供式(VI)的化合物。典型的Suzuki条件包括：在有Pd催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2 DCM)和合适的碱(诸如碳酸钠)存在下，在溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷和水)的混合物中，在适当的温度，诸如例如100℃下，使化合物(V)与合适的硼酸反应。
在酸性条件(诸如例如，TFA在DCM中的溶液)下，在室温，除去Boc保护基团，以得到式(IV)的化合物。
最后，在上述标准Buchwald-Hartwig胺化条件下使化合物(IV)反应，提供化合物(I)。
供选择地，通过在标准Buchwald-Hartwig胺化条件下与合适的卤化物反应，可以实现基团A在式(III)的化合物上的插入，以得到式(VII)的化合物。典型的Buchwald-Hartwig条件包括：存在适当的碱(诸如叔丁醇钠)、合适的配体试剂(诸如Xantphos)和合适的催化剂(诸如Pd2(dba)3)，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，和在适当的温度，诸如例如105℃下。
最后，通过在有Pd催化剂存在下在交叉偶联反应(诸如Suzuki交叉偶联)下使化合物(VII)反应，可以实现R1的引入，以提供化合物(I)。典型的Suzuki条件包括：在有Pd催化剂(诸如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2DCM)存在下，在有碱(诸如碳酸钾)存在下，在溶剂(诸如1,2-二甲氧基乙烷和水)的混合物中，在适当的温度，诸如例如90℃下，使化合物(VII)与合适的硼酸反应。
在另一个实施方案中，可以如在方案2中所述制备式(I)的化合物。
方案2
Figure BDA0004116002090000681
在有Pd催化剂存在下，在交叉偶联反应(诸如Suzuki交叉偶联)中使化合物(VIII)反应，可以制备式(IX)的化合物。插入R1的典型Suzuki条件包括：在有Pd催化剂(诸如Pd(OAc)2)、配体试剂(诸如dppf)存在下，在有碱(诸如碳酸铯)存在下，在溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷和水)的混合物中，在适当的温度，诸如例如60℃下，使化合物(VIII)与合适的硼酸反应。
在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下使化合物(IX)反应，提供化合物(I)。插入基团A的典型Buchwald-Hartwig条件包括：存在合适的碱(诸如碳酸铯)、合适的配体试剂(诸如Xantphos)和合适的催化剂(诸如Pd(OAc)2)，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，和在适当的温度，诸如110℃下。
在另一个实施方案中，可以如在方案3中所述制备式(I)的化合物。
方案3
Figure BDA0004116002090000691
如上所述，在有Pd催化剂存在下，在交叉偶联反应(诸如Suzuki交叉偶联)中使化合物(VIII)反应，通过插入R1基团可以制备式(IX)的化合物。
在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下使式(IX)的化合物与Teoc-NH2(X，氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯)反应，可以制备式(XI)的化合物。典型的Buchwald-Hartwig条件包括：存在合适的碱(诸如碳酸铯)、合适的配体试剂(诸如Xantphos)和合适的催化剂(诸如Pd2(dba)3)，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中和在适当的温度，诸如100℃下。在DMF中使用氟化铯切割Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)，提供化合物(IV)。
最后，在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下使化合物(IV)反应，提供化合物(I)。插入基团A的典型Buchwald-Hartwig条件包括：如上所述，在有Pd催化剂存在下，使化合物(IV)与合适的卤化物反应。
通过在合适的溶剂(诸如在1,4-二氧杂环己烷)中，在适当的温度，诸如90℃下，用亲核试剂(诸如氢氧化铵)进行亲核芳族取代，可以从化合物(VIII)制备式(III)的化合物。
在Suzuki交叉偶联条件下使化合物(III)反应，可以合成式(IV)的化合物。插入R1的典型Suzuki条件包括：如上所述，在有Pd催化剂存在下，使化合物(III)与合适的硼酸反应。
最后，如上所述，在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下使化合物(IV)反应，提供化合物(I)。
在本发明的一个具体实施方案中，可以如在方案4中所述制备式(I)的化合物。
方案4
Figure BDA0004116002090000701
方案4提供了用于制备式(I)的化合物的可能合成路线，其中R8是-(C1-C6)亚烷基-OH，例如-CH2OH。
在合适的溶剂(诸如MeCN)中，在有合适的碱(诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下，通常在室温下，通过用2,4-二甲氧基苄胺(dmb)进行亲核芳族取代(SNAr)，可以从商购可得的化合物(XII)得到式(XIII)的化合物。
在有Pd催化剂存在下，使用例如交叉偶联反应，诸如Suzuki交叉偶联，可以引入R1以提供式(XIV)的化合物。典型的Suzuki条件包括：在有合适的碱(诸如N,N-二异丙基乙胺)和Pd催化剂(诸如Pd(PPh3)4)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中，在适当的温度，诸如例如110℃下，使化合物(XIII)与合适的硼酸反应。
在合适的溶剂(诸如THF)中，在适当的温度，诸如在0℃至室温之间，用合适的还原剂(诸如氢化铝锂)还原化合物(XIV)，提供化合物(XV)。
在酸性条件(诸如例如，TFA在DCM中的溶液)下在室温进行化合物(XV)的N-去保护，得到式(XVI)的化合物。
在标准文献条件下保护化合物(XVI)，诸如通过在有合适的碱(诸如三乙胺)和催化量的DMAP存在下与叔丁基(氯)二甲基硅烷反应，在室温下在合适的溶剂(诸如DCM)中进行该反应，提供化合物(XVII)。
在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下使化合物(XVII)反应，提供化合物(XVIII)。插入基团A的典型Buchwald-Hartwig条件包括：如上所述，在有Pd催化剂存在下，使化合物(XVII)与合适的卤化物反应。
最后，在标准文献条件下进行化合物(XVIII)的去保护，诸如通过在适当的温度(诸如室温)下在合适的溶剂(诸如THF)中与四丁基氟化铵反应，提供化合物(I)。
在本发明的一个具体实施方案中，可以如在方案5中所述制备式(I)的化合物。
方案5
Figure BDA0004116002090000721
方案5提供了用于制备式(I)的化合物的可能合成路线，其中R8选自-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基。
可以按照两种不同的路线得到式(XXIII)的化合物。当R8是-(C1-C6)卤代烷基例如CF3时(路线A)，根据在文献中报告的一般程序(Baran和同事,Nature 2012,95-99)，使用三氟甲基亚磺酸盐(例如锌)和氧化剂诸如叔丁基过氧化氢(TBHP)，在合适的溶剂(诸如二氯甲烷和水的混合物)中，在适当的温度，通常60℃下，在Minisci类反应条件下，可以从商业可得的哒嗪(XIX)开始制备化合物(XX)。
在有典型的Pd催化剂存在下，通过交叉偶联反应，诸如Suzuki交叉偶联反应，可以将化合物(XX)转化成化合物(XXIII)。典型的Suzuki条件包括：在有合适的碱(诸如碳酸钾)和Pd催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷和水)中，在适当的温度，诸如例如110℃下，使化合物(XX)与合适的硼酸反应。
当R8是-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基或-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基时，根据路线B从商购可得的化合物(XIX)开始可以得到化合物(XXIII)。因此，在与关于化合物(XXIII)所报道的类似的条件下，通过Suzuki交叉偶联反应将化合物(XIX)转化成化合物(XXI)。然后，可以通过Minisci类反应引入R8残基，提供化合物(XXIII)，所述Minisci类反应包括：氧化还原活性酯(RAE，诸如N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯NHPI)，合适的光催化剂，诸如4CzIPN，在合适的溶剂(诸如DMSO)中，在适当的LED灯(通常蓝色)辐照下，如在文献中所述(Dhar和同事,J.Org.Chem.2018,83,3000-3012)。在Buchwald-Hartwig交叉偶联条件下使化合物(XXIII)反应，提供化合物(I)。插入基团A的典型Buchwald-Hartwig条件包括：如上所述，在有Pd催化剂存在下，使化合物(XXIII)与合适的卤化物反应。
中间体和实施例的制备
使用Structure To Name Enterprise 10.0Cambridge软件产生化合物的化学名称。
所有在实验部分中没有描述其合成的试剂是商购可得的，或是已知的化合物，或可以由本领域技术人员通过已知的方法从已知的化合物形成。
在随后的程序中，一些起始材料通过“中间体”或“实施例”编号标识，并在步骤编号上指明。这仅仅为了辅助化学技术人员而提供。
“类似”或“类似的”程序是指这样的程序可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
缩写-含义
Boc＝叔丁基氧基羰基
cHex＝环己烷
Cs2CO3＝碳酸铯
DIC＝N,N′-二异丙基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DPPA＝叠氮磷酸二苯酯
dppf＝1,1-二茂铁二基-双(二苯基膦)
EtOAc＝乙酸乙酯
HCOOH＝甲酸
h＝小时
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBr＝氢溴酸
HCl＝盐酸
H2O＝水
KF＝氟化钾
K3PO4＝磷酸三钾
LC-MS＝液相色谱法/质谱法
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MTBE＝叔丁基甲基醚
NaI＝碘化钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaHSO4＝硫酸氢钠
Na2CO3＝碳酸钠
NH3＝氨
NH4Cl＝氯化铵
Pd/C＝钯碳
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 DCM＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的复合物
Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PL-HCO3＝聚合物支持的碳酸氢盐
PPh3＝三苯基膦
RT＝室温
SCX＝强阳离子交换
SOCl2＝亚硫酰氯
s.s.＝饱和溶液
t-BuOOH＝叔丁基过氧化氢
T3P＝丙基膦酸酸酐
TEA＝三乙胺
Teoc＝氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
TFA＝三氟乙酸
TCFH＝氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐
THF＝四氢呋喃
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
一般实验细节和方法
分析方法
用于分析的器械、材料和方法
在400MHZ(质子频率)下运行的Varian MR-400波谱仪上、或在AgilentVNMRS-500上或在Bruker Avance 400波谱仪上进行1H-NMR谱，所述Varian MR-400波谱仪配有：用于反向检测的自屏蔽Z-梯度线圈5mm 1H/nX宽带探头，氘数字锁定通道单元，具有发射器偏频位移的正交数字检测单元。将化学位移报告为相对于作为内部标准品的三甲基硅烷(TMS)的以ppm为单位的δ值。将偶合常数(J值)以赫兹(Hz)为单位给出，并使用以下缩写报告多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br.s＝宽单峰，nd＝未测定，dd＝双二重峰，ddd＝双二重峰的二重峰，quin＝五重峰，td＝三二重峰，tt＝三三重峰，qd＝四二重峰)。
LC/UV/MS分析方法
估计LC/MS保留时间受+0.5分钟的实验误差影响。可以在以下条件下记录LCMS：二极管阵列DAD色谱迹线、质量色谱图和质谱图可以在与Micromass ZQTM或Waters SQD单四极杆质谱仪(以正和/或负电子喷雾ES电离模式运行)偶联的UPLC/PDA/MS AcquityTM系统和/或与ZQTM单四极杆(以正和/或负ES电离模式运行)偶联的以分析模式使用的Fractionlynx系统上获取。在低pH条件下或在高pH条件下使用的运行的质量控制方法：
方法1，低pH条件：柱:Acquity CSH C182.1x50mm 1.7um，柱温度为40℃；流动相溶剂A为milliQ水+0.1％HCOOH，流动相溶剂BMeCN+0.1％HCOOH。流速为1mL/min。
梯度表为t＝0min 97％A3％B，t＝1.5min 0.1％A99.9％B，t＝1.9min 0.1％A99.9％B和t＝2min 97％A 3％B。紫外检测范围为210-350nm且ES+/ES-范围为100-1500AMU。
方法2，高pH条件:柱:Acquity Kinetex 1.7um EVO C18 100A,2.1x50mm，柱温度为40℃；流动相溶剂A为10mM的NH4HCO3水溶液，用氨调至pH＝10，流动相溶剂B MeCN。流速为1mL/min。梯度表为t＝0min 97％A3％B，t＝1.5min 0.1％A99.9％B，t＝1.9min 0.1％A99.9％B和t＝2min 97％A 3％B。紫外检测范围为210-350nm且ES+/ES-范围为100-1500AMU。
中间体的制备
中间体1:N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(6-氯哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-氯哒嗪-4-胺(2.0g,15.44mmol)溶解在THF(80mL)中，加入TEA(3.12g,30.88mmol)和DMAP(0.09g,0.77mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(11.79g,54.03mmol)。将混合物回流5小时。然后蒸发THF并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl溶液之间分配，将有机相干燥并蒸发，将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至30％EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体1(3.96g,12.01mmol,78％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):330.1(方法1)
中间体2:N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体1(1.0g,3.03mmol)、(5-氯-2-氟苯基)硼酸(0.58g,3.34mmol)和Na2CO32M(4.55mL,9.1mmol)在1,4-二氧杂环己烷(12mL)中用N2脱气5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2DCM(248mg,0.30mmol)。将得到的混合物在100℃加热1h。反应完成，所以将混合物蒸发并将残余物在EtOAc和水之间分配，将有机相分离，干燥并蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至30％ EtOAc)纯化以提供中间体2(1.1g,2.6mmol,86％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):330.1(方法1)
中间体3:6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺
方法A
将中间体2(1.1g,2.6mmol)溶解在DCM(10mL)和TFA(3.0mL,39.18mmol)中，将反应溶液搅拌5小时，然后加入另外2mL的TFA，并将反应物在室温搅拌过夜。次日，在真空下除去挥发物，将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱；收集碱性级分以提供作为白色固体的中间体3(530mg,2.37mmol,91％收率)。
方法B
将6-氯哒嗪-4-胺(3.0g,23.16mmol)、(5-氯-2-氟苯基)硼酸(5.25g,30.1mmol)和KF(3.42g,57.89mmol)在MeCN(30mL)/水(23.3mL)中的混合物用N2脱气2分钟，然后加入PdCl2(PPh3)2(1.63g,2.32mmol)，并将混合物在95℃温热。7小时以后，转化没有结束，所以加入更多的硼酸(2g)、催化剂(300mg)和KF(700mg)，并在相同温度搅拌24小时。冷却以后，将混合物蒸发至干燥，将残余物用大量MeOH溶解，将一些不溶物滤出。将甲醇溶液在真空下浓缩，用热EtOAc溶解并允许达到室温。将不溶物弃去，将溶液蒸发至干燥以产生残余物，使其从热EtOAc中结晶。冷却以后，将固体过滤以提供第一批标题化合物(2.2g)。将母液蒸发并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以产生另外500mg。将两批重新合并以提供中间体3(2.7g,12.07mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):224(方法2)
中间体4:4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.5g,5.88mmol)悬浮于THF(20mL)中并在N2下用冰浴冷却，然后加入60％的氢化钠在油中的分散体(0.28g,11.76mmol)并在相同温度搅拌30min，然后逐滴加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(1.35mL,7.64mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌3小时。加入水和EtOAc，将产物用EtOAc萃取几次，将有机相收集，干燥并蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH)纯化以提供作为白色蜡状物的中间体4(1.05g,2.72mmol,46％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):387.0(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.15(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),3.92(s,3H),5.70(s,2H),3.56(dd,J＝8.9,7.8Hz,2H),0.88-1.01(m,2H),-0.09--0.01(m,9H)。
中间体5:4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向冰冷却的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,4.75mmol)在干燥THF(35mL)中的悬浮液中，加入60％的氢化钠在油中的分散体(0.28g,7.12mmol)并将混合物搅拌30min，然后加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(1.09mL,6.17mmol)。使反应混合物达到室温并在室温搅拌3小时。将混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc稀释，并用盐水(1x)洗涤。将有机相干燥并在真空下浓缩并在室温保留为固体(黄色)过夜。次日，固体的颜色为白色且UPLC检查显示完全转化以产生报告的位置异构体。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至10％EtOAc)纯化，以提供中间体5(820mg,2.41mmol,51％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):341.1(方法1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),6.14(s,2H),3.97(s,3H),3.52-3.58(m,2H),0.85-0.92(m,2H),-0.11--0.05(m,9H)。
中间体6:4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸锂
将氢氧化锂水合物(116mg,2.77mmol)加入4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体4,1.0g,2.52mmol)在THF(12mL)/MeOH(2mL)/水(2mL)的混合物中的溶液中，并在50℃搅拌过夜。次日，在真空下除去挥发物以提供中间体6(1g，回收率假定定量)，将其按原样用于下一步中。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):373.0(方法1)
中间体7:4-溴-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将中间体6(300mg,0.80mmol)和1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪(125mg,0.87mmol)在MeCN(8mL)中混合，加入1-甲基咪唑(0.22mL,2.78mmol)，随后加入TCFH(268mg,0.95mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3小时，然后在60℃搅拌过夜。次日，通过蒸发除去溶剂，将残余物用DCM重新溶解，将固体滤出，并将液体浓缩并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至35％ EtOAc)纯化以提供中间体7(170mg,0.34mmol,43％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):518.3(方法2)
中间体8:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
将6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,70mg,0.31mmol)、中间体7(171mg,0.34mmol)、Xantphos(27mg,0.05mmol)和K3PO4(135mg,0.63mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中混合。将混合物用N2脱气3min，然后加入Pd2(dba)3(29mg,0.03mmol)，将得到的混合物在100℃加热过夜。将固体滤出并将残余物浓缩，并通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至MeCN)纯化以提供中间体8(36mg,0.06mmol,18％收率)，将其按原样用于下一步中。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):639.3(方法2)
中间体9:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(中间体5,508mg,1.48mmol)、Cs2CO3(880mg,2.68mmol)、Xantphos(93mg,0.16mmol)和中间体3(300mg,1.34mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中混合并用N2脱气5min，然后加入Pd(OAc)2(15mg,0.07mmol)。将得到的反应混合物在110℃用微波照射90min。将固体过滤，用EtOAc洗涤，在真空下除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至45％ EtOAc)纯化以提供作为黄色泡沫的中间体9(220mg,0.42mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M):528.2(方法1)
中间体10:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂
将中间体9(30mg,0.06mmol)溶解在THF(1.5mL)/MeOH(0.50mL)/H2O(0.50mL)的混合物中，然后加入氢氧化锂水合物(2.62mg,0.06mmol)，并在50℃搅拌2小时。在真空下除去挥发物以提供作为黄色固体的中间体10(29mg,0.06mmol,98％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):373.0(方法1)
中间体11:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
将1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪(8mg,0.06mmol)加入中间体10(29mg,0.06mmol)、HATU(25mg,0.07mmol)和DIPEA(0.02mL,0.11mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌2小时，然后加入另外1当量的HATU，并在50℃搅拌过夜。将混合物加载到SCX上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。收集碱性级分，干燥并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从30％环己烷至10％的MeOH在EtOAc中的溶液)纯化以提供中间体11(25mg,0.04mmol,70％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):639.2(方法1)
中间体12:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
从中间体10(29mg,0.06mmol)和2-(1-甲基哌啶-4-基)乙烷-1-胺(8mg,0.06mmol)开始按照用于合成中间体11的程序制备中间体12以提供标题化合物(22mg,0.03mmol,62％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):638.3(方法1)
中间体13:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸甲酯
制备中间体3(320mg,1.43mmol)、4-氯喹啉-7-甲酸甲酯(380mg,1.72mmol)和Cs2CO3(938mg,2.86mmol)在1,4-二氧杂环己烷(16mL)中的悬浮液并用N2脱气2分钟，然后加入Pd(OAc)2(16mg,0.07mmol)和Xantphos(83mg,0.14mmol)并将得到的混合物用微波照射(110℃3小时)。将混合物在
Figure BDA0004116002090000811
垫上过滤，用EtOAc/MeOH洗涤，然后将有机相在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH)纯化以提供中间体13(360mg,0.88mmol,62％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):409.1(方法2)
中间体14:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸锂
从中间体13(125mg,0.31mmol)开始按照用于合成中间体6的程序制备中间体14以提供作为黄色固体的标题化合物(125mg,0.31mmol，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):395.2(方法1)
中间体15:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸
在室温将氢氧化锂水合物(78mg,1.82mmol)加入中间体13(500mg,1.02mmol)在THF(6mL)和H2O(2mL)中的搅拌混合物中。将反应物在70℃温热6小时。冷却以后，通过减压除去溶剂。将残余物用H2O处理并加入NaHSO4直到pH 6。通过减压除去溶剂以提供中间体15(500mg，回收率假定定量)，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):395.2(方法1)
中间体16:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)甲酰氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体14(65mg,0.16mmol)、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.19mmol)、DIPEA(0.11mL,0.65mmol)和HATU(80mg,0.21mmol)在干燥DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，然后用水和用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以产生黄色油，将其通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％NH4OH至55％ MeCN)纯化以提供作为黄色固体的中间体16(48mg,0.08mmol,49％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):606.4(方法1)
中间体17:4-氯-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]喹啉
将4-氯-7-羟基喹啉(175mg,0.97mmol)、4-(2-羟基乙基)吗啉(153mg,1.17mmol)和PPh3(383mg,1.46mmol)在干燥THF(12mL)中的混合物在氮气下搅拌2分钟，然后在0℃逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.23mL,1.17mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc和盐水之间分配。将水相分离，并用更多的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱；收集碱性级分以提供作为淡红色固体的中间体17(376mg，回收率假定定量)，其不经任何进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):293.2(方法1)
中间体18:4-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从4-氯-7-羟基喹啉(300mg,1.67mmol)和1-Boc-4-(2-羟基乙基)哌嗪(423mg,1.84mmol)开始按照用于合成中间体17的程序制备标题化合物以提供标题化合物(700mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):392.3(方法1)
中间体19:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从中间体18(159mg,0.41mmol)和中间体3(70mg,0.32mmol)开始按照用于合成中间体13的程序制备中间体19以提供标题化合物(30mg,0.05mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):579.3(方法2)
中间体20:4-氯-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉
在0℃和在N2气氛下，向4-氯-7-羟基喹啉(150mg,0.840mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(199mg,1.26mmol)和PPh3(329mg,1.25mmol)在THF(5mL)中的搅拌混合物中，分批加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.25mL,1.27mmol)，然后将得到的反应混合物加热至55℃并搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用EtOAc和浓NH4Cl溶液溶解。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在BiotageNH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供作为橙色油的中间体20(172mg,0.54mmol,64％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):320.1(方法1)
中间体21:4-氯-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉
将中间体18(534mg,1.36mmol)溶解在DCM(3.36mL)中并加入TFA(1.57mL,20.44mmol)，然后将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用4N NH3在MeOH中的溶液洗脱；收集碱性级分以提供作为黄色固体的中间体21(340mg,1.16mmol,86％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):292.1(方法1)
中间体22:4-氯-7-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉
在0℃和在N2下，向中间体21(164mg,0.56mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中，先后加入乙酸(0.32mL,5.62mmol)和乙醛(0.38mL,6.74mmol)。5min以后，分批加入氰基硼氢化钠(174mg,2.81mmol)，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，然后将残余物用DCM和浓NaHCO3溶液溶解。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂在减压下除去。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至4％ MeOH)纯化以提供中间体22(74mg,0.23mmol,41％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):320.1(方法1)
中间体23:4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉
从4-氯-7-羟基喹啉(300mg,1.67mmol)和1-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪(265mg,1.84mmol)开始按照用于合成中间体17的程序制备标题化合物以提供标题化合物(200mg,0.65mmol,39％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):306.1(方法1)
中间体24:4-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
从4-氯-7-羟基喹啉(250mg,1.39mmol)和4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(383mg,1.67)开始按照用于合成中间体17的程序制备中间体24以提供标题化合物(320mg,0.82mmol,59％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):391.3(方法1)
中间体25:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
从4-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体24,273mg,0.70mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,120mg,0.54mmol)开始按照用于合成中间体13的程序制备中间体25以提供标题化合物(130mg,0.22mmol,42％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):578.5(方法1)
中间体26:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体25,130mg,0.22mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体26以提供标题化合物(106mg,0.22mmol,98％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):478.1(方法1)
中间体27:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-胺
从4-氯-7-甲氧基喹啉(484mg,2.5mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,480mg,2.08mmol)开始按照用于合成中间体13的程序制备中间体27以提供标题化合物(350mg,0.92mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):381.1(方法2)
中间体28:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇
将48％的HBr在水中的溶液(4mL,0.78mmol)加入中间体27(300mg,0.78mmol)中。将管形瓶封闭，并将混合物在120℃温热6小时。冷却以后，通过减压除去溶剂。将残余物用水处理，将固体过滤并在真空下干燥以提供中间体28(300mg,0.82mmol，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):367.0(方法2)
中间体29:N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺
将4-溴-2-吡啶胺(1.0g,5.78mmol)和TEA(2.42mL,17.34mmol)在干燥DCM(30mL)中的混合物在氮气下在0℃搅拌，然后逐滴加入3-氯丙酰氯(807mg,6.36mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。加入水并将有机溶液分离，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发以产生红色油，将其通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至25％EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体29(990mg,4.36mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):228.9(方法1)
中间体30:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体29(150mg,0.66mmol)溶解在THF(5mL)中，加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(2701mg,1.45mmol)并将反应溶液在65℃搅拌16小时。在真空下除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至EtOAc)纯化以提供作为泡沫的中间体30(125mg,0.30mmol,46％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):415.2(方法1)
中间体31:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体30(126mg,0.30mmol)、Cs2CO3(200mg,0.61mmol)、Xantphos(21mg,0.04mmol)和中间体3(68mg,0.30mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中混合并用N2脱气5min，然后加入Pd(OAc)2(3.44mg,0.02mmol)。将得到的反应混合物在100℃加热12小时。将固体过滤，在真空下除去挥发物，并将残余物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ HCOOH至50％ MeCN+0.1％ HCOOH)纯化以提供中间体31(70mg,0.13mmol,41％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.4(方法1)
中间体32:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
从中间体29(150mg,0.66mmol)和1-甲基哌嗪(330mg,3.30mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体32以提供标题化合物(220mg,0.67mmol，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):327.2(方法1)
中间体33:4-氯-6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪
将4,6-二氯-3-甲基哒嗪(630mg,3.87mmol)、(5-氯-2-氟苯基)硼酸(674mg,3.87mmol)、Cs2CO3(3.17g,9.66mmol)和dppf(110mg,0.190mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)/水(5mL)中混合。将混合物用N2脱气5min，然后加入Pd(OAc)2(44mg,0.190mmol)，将得到的深色混合物在60℃加热1h。加入EtOAc和水，将产物用EtOAc萃取几次，将有机相收集，干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至15％ EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体33(665mg,2.59mmol,67％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):257.1(方法1)
中间体34:N-(4-硝基吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺
向冰冷却的4-硝基吡啶-2-胺(300mg,2.16mmol)在干燥DCM(12mL)中的溶液中，加入TEA(0.9mL,6.47mmol)和2-丙烯酰氯(293mg,3.23mmol)。溶液变成橙色悬浮液，将其在0℃搅拌30min。加入水，分离各相，并将有机相干燥并在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至50％ EtOAc)纯化以提供作为黄色固体的中间体34(150mg,0.78mmol,36％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):194.1(方法1)
中间体35:3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)丙酰胺
从中间体34(150mg,0.78mmol)和1-甲基哌嗪(172mg,1.71mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体35以提供标题化合物(220mg,0.75mmol,97％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):294.1(方法1)
中间体36:N-(4-氨基吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
向中间体35(220mg,0.75mmol)和甲酸铵(236mg,3.75mmol)在乙醇(9mL)中的混合物中加入10％ Pd/C(40mg,0.04mmol)，并将混合物回流1h。将混合物冷却至室温并通过
Figure BDA0004116002090000871
垫过滤。将滤液浓缩并将残余物悬浮于DCM中并过滤。将滤液在减压下浓缩并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的中间体36(120mg,0.46mmol,61％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):264.1(方法2)
中间体37:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(吗啉-4-基)丙酰胺
从中间体29(60mg,0.26mmol)和吗啉(50mg,0.58mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体37以提供标题化合物(64mg,0.2mmol,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):314.1(方法1)
中间体38:3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴吡啶-2-基)丙酰胺
从中间体29(300mg,1.1mmol)和1-乙酰基哌嗪(420mg,3.29mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体38以提供标题化合物(400mg,1.1mmol，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):357.0(方法1)
中间体39:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙酰胺
从中间体29(250mg,1mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(252mg,2.2mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体39以提供标题化合物(330mg,0.97mmol,96％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):341.0(方法1)
中间体40:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙酰胺
从中间体29(150mg,0.66mmol)和N-甲基-3-氨基氧杂环丁烷(173mg,1.98mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体40以提供标题化合物(205mg,0.65mmol,99％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):314.1(方法1)
中间体41:N-(4-溴吡啶-2-基)-4-氯丁酰胺
从4-溴-2-吡啶胺(150mg,0.87mmol)和4-氯丁酰氯(0.11mL,0.95mmol)开始按照用于合成中间体29的程序制备中间体41以提供作为白色固体的标题化合物(183mg,0.66mmol,76％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):279.1(方法1)
中间体42:N-(4-溴吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)丁酰胺
将中间体41(183mg,0.65mmol)、吗啉(0.19mL,2.22mmol)、TEA(0.16mL,1.13mmol)和NaI(催化量)在干燥甲苯(10mL)中的混合物回流搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，然后将粗制物质在EtOAc和盐水之间分配，并将水相用更多的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发以提供中间体42(100mg,0.30mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):328.1(方法1)
中间体43:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)丙酰胺
在室温向中间体29(140mg,0.62mmol)在THF(7mL)/DMF(0.80mL)中的溶液中加入氢氧化钠(210mg,5.25mmol)，随后加入4-甲基-2-哌嗪酮(196mg,1.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将有机层干燥并在真空下蒸发，将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至70％ EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体43(96mg,0.28mmol,71％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):342.9(方法1)
中间体44:N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将4-溴-2-吡啶胺(500mg,2.89mmol)溶解在DCM(15mL)和吡啶(0.7mL,8.67mmol)中，将混合物在N2气氛下在0℃搅拌，并然后逐滴加入环丙烷碳酰氯(0.31mL,3.47mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌1h。加入水并将两相分离，将有机相干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至30％ EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体44(220mg,0.91mmol,32％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):241.2(方法1)
中间体45:N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
从4-溴-2-吡啶胺(150mg,0.87mmol)和1-甲基哌啶-4-甲酸开始按照用于合成中间体7的程序制备中间体45以提供作为白色固体的标题化合物(118mg,0.40mmol,46％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):300.0(方法1)
中间体46:N-(4-硝基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向冰冷却的2-氨基-4-硝基吡啶(0.26mL,2.16mmol)在干燥吡啶(2.5mL)中的溶液中加入环丙烷碳酰氯(0.29mL,3.23mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。加入水，分离各相，并将有机相干燥并在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至40％ EtOAc)纯化以提供中间体46(125mg,0.60mmol,28％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):208.1(方法1)
中间体47:N-(4-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向中间体46(125mg,0.60mmol)和甲酸铵(190mg,3.02mmol)在乙醇(5mL)中的混合物中加入10％ Pd/C(32mg,0.03mmol)，并将混合物搅拌回流30分钟。将混合物冷却至室温并通过
Figure BDA0004116002090000891
垫过滤。将滤液浓缩并将残余物悬浮于DCM中并过滤。将滤液在减压下浓缩并在真空下干燥以提供作为灰白色固体的中间体47(57mg,0.32mmol,53％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):178.1(方法1)
中间体48:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温在N2下将DPPA(369mg,1.34mmol)逐滴加入中间体15(300mg,0.74mmol)和TEA(196mg,1.94mmol)在叔丁醇(4mL)中的搅拌混合物中。将反应物在95℃温热4小时。通过在真空下除去溶剂，将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供中间体48(60mg,0.13mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):466.1(方法2)
中间体49:N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4,7-二胺
在室温将4N的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1.0mL,32.91mmol)加入中间体48(60mg,0.13mmol)在MeOH中的搅拌溶液中。3小时以后，在真空下除去溶剂。将残余物用水处理，并用EtOAc萃取。将水相用NH4OH处理，并用DCM萃取。将有机层分离，干燥并在真空下蒸发以提供中间体49(35mg,0.1mmol,74％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):366.1(方法2)
中间体50:5-{[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧杂环己烷-5-亚基)甲基]氨基}吡啶-2-甲腈
将5-氨基-2-吡啶甲腈(10g,83.95mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(12.1g,83.95mmol)和原甲酸三乙酯(80.0mL,480.97mmol)的混合物回流搅拌(145℃，外部温度)5小时。使混合物达到室温并过滤。将固体用EtOH洗涤并在真空下干燥以提供作为深黄色固体的中间体50(16.32g,60mmol,71％收率)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):274.2(方法1)
中间体51:8-氧代-5,8-二氢-1,5-萘啶-2-甲腈
在配备冷凝器的烧瓶中，在220℃在搅拌和N2气氛下向Dowtherm A(90.0mL,14.35mmol)中分批加入中间体50(4g,14.35mmol)，然后将得到的反应混合物在相同温度搅拌10min。使混合物达到室温，然后加入Et2O(80mL)并将如此得到的混合物过滤。将固体用MeOH洗涤并过滤。将固体弃去，将溶液在真空下浓缩，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供中间体51(331mg,1.93mmol,13％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):172.0(方法1)
中间体52:8-溴-1,5-萘啶-2-甲腈
在0℃和在N2下，向中间体51(425mg,2.46mmol)在DMF(4.52mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三溴膦(0.3mL,3.21mmol)，然后除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在0℃冷却，并缓慢地加入MeOH(2mL)，随后加入1N的NaOH水溶液。然后通过加入浓NaHCO3溶液使混合物pH达到约8-9。将混合物在真空下浓缩以除去MeOH，然后将它用EtOAc萃取2次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至60％ EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体52(415mg,1.77mmol,72％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):236.0(方法1)
中间体53:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-1,7-萘啶-6-甲腈
在合适的管形瓶中，向中间体3(340mg,1.54mmol)、中间体52(407mg,1.74mmol)、Xantphos(142mg,0.24mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.18mmol)和叔丁醇钠(309mg,3.2mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(8.8mL)，将瓶密封并进行在140℃的微波循环45min。将反应混合物浓缩，与MeOH一起研磨并过滤，将固体弃去；将甲醇溶液浓缩。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至12％ MeOH)纯化以提供作为黄色固体的中间体53(203mg,0.54mmol,35％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):377.1(方法1)
中间体54:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-1,7-萘啶-6-甲酸
在室温向中间体53(375mg,1mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入1N的NaOH水溶液(8mL,8mmol)，并将得到的反应混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用水溶解，并加入6N HCl水溶液直到pH约2-3。将混合物过滤。将固体在真空下干燥。将该物质用DCM洗涤，将混合物过滤并将固体在真空下干燥以提供作为淡黄色固体的中间体54(278mg,0.70mmol,71％收率)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):396.2(方法1)
中间体55:4-溴喹啉-6-甲酸甲酯
将4-溴喹啉-6-甲酸(150mg,0.60mmol)悬浮于MeOH(5mL)和THF(5mL)中，然后将它用冰浴冷却，并逐滴加入2M的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在Et2O(2mL,1.19mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空下除去挥发物以提供中间体55(170mg,0.64mmol，定量收率)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):268.0(方法1)
中间体56:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-6-甲酸甲酯
从中间体55(171mg,0.64mmol)和中间体3(120mg,0.54mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体56以提供作为黄色固体的标题化合物(90mg,0.22mmol,41％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):409.2(方法1)
中间体57:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-6-甲酸锂
从中间体56(50mg,0.12mmol)开始按照用于合成中间体6的程序制备中间体57以提供标题化合物(50mg,0.12mmol，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):395.3(方法1)
中间体58:N-[3-({2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从中间体29(300mg,1.32mmol)和3-(N-Boc-N-甲基氨基)丙胺(622mg,3.3mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体58以提供标题化合物(420mg,1.0mmol,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):417.1(方法1)
中间体59:N-[3-({2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(137mg,0.63mmol)加入中间体58(200mg,0.48mmol)和TEA(0.1mL,0.72mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将它在室温搅拌4小时，然后在真空下除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至45％ EtOAc)纯化以提供作为白色泡沫的中间体59(210mg,0.41mmol,85％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):517.2(方法1)
中间体60:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从中间体59(209mg,0.41mmol)和中间体3(85mg,0.37mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体60以提供标题化合物(70mg,0.11mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):659.4(方法1)
中间体61:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙酰胺
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体60,70mg,0.1mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体61以提供标题化合物(60mg，收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):458.1(方法1)
中间体62:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)和1-甲基磺酰基哌嗪(289mg,1.76mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体62以提供标题化合物(190mg,0.49mmol,55％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):393.0(方法1)
中间体63:6-[2-氟-5-(丙烷-2-基)苯基]哒嗪-4-胺
将6-氯哒嗪-4-胺(200mg,1.54mmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM(109mg,0.15mmol)和(2-氟-5-异丙基苯基)硼酸(421mg,2.32mmol)在MeCN(8mL)和水(3mL)中的混合物用N2脱气2分钟，然后加入KF(228mg,3.86mmol)，并将混合物用微波照射(110℃,3小时)。冷却以后，将混合物用水处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(100％ EtOAc)纯化以提供中间体63(290mg,1.25mmol,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):232(方法1)
中间体64:6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]哒嗪-4-胺
从中间体10(70mg,0.13mmol)和1-甲基哌嗪(16mg,0.16mmol)开始按照用于合成中间体11的程序制备中间体64以提供标题化合物(46mg,0.08mmol,57％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):596.3(方法1)
中间体66:2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
在合适的烧瓶中，将1-甲基哌嗪(2.9mL,26.15mmol)加入2-羟基乙酸乙酯(3.09mL,32.66mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物中。将烧瓶密封并将反应混合物在120℃搅拌过夜。使混合物达到室温并在减压下浓缩。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至4％ MeOH)纯化以提供作为稠无色油的中间体66(642mg,4.06mmol,12％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.16(s,2H),3.66-3.75(m,2H),3.25-3.34(m,2H),2.41(q,J＝5.06Hz,4H),2.32(s,3H)。
中间体67:2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
从4-氯-7-羟基喹啉(300mg,1.67mmol)和中间体66(396mg,2.5mmol)开始按照用于合成中间体20的程序制备中间体67以提供标题化合物(402mg,1.26mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):320.1(方法1)
中间体68:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
从中间体10(70mg,0.13mmol)和N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(24mg,0.15mmol)开始按照用于合成中间体11的程序制备中间体68以提供标题化合物(60mg,0.09mmol,72％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):653.4(方法1)
中间体69:4-氯-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹啉
在管形瓶中，在室温下，向中间体21(100mg,0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液中，先后加入DIPEA(0.18mL,1.03mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.07mL,0.52mmol)。将瓶密封并在50℃摇动过夜。将溶剂在减压下除去并将残余物用MeOH溶解并加载到SCX上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。收集碱性级分并蒸发以提供作为带白色固体的中间体69(83mg,0.22mmol,65％收率)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):374.1(方法1)
中间体70:N-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从4-氯-7-羟基喹啉(300mg,1.67mmol)和(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(450mg,2.57mmol)开始按照用于合成中间体20的程序制备中间体70以提供标题化合物(653mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):337.2(方法1)
中间体71:{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}(甲基)胺
从中间体70(653mg,1.93mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体71以提供标题化合物(365mg,1.54mmol,79％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):237.1(方法1)
中间体72:N-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺
从中间体71(180mg,0.76mmol)和3-氧杂环丁酮(165mg,2.29mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体72以提供标题化合物(168mg,0.57mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):293.1(方法1)
中间体73:N-(3-乙酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将TEA(0.96mL,6.89mmol)和乙酸乙酰基酯(0.59mL,6.31mmol)加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,5.74mmol)在DCM(28.7mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后在真空下除去挥发物，将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl溶液之间分配，将各相分离，将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后蒸发以提供N-(3-乙酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,5.09mmol,89％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.24(br.s.,1H),4.91(br.s.,1H),3.30(q,J＝6.31Hz,2H),3.13-3.24(m,2H),2.01(s,3H),1.63(五重峰，J＝6.22Hz,2H),1.43-1.46(s,9H)。
中间体74:N-(3-氮鎓基丙基)乙酰胺氯化物
将4N的HCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(11.44mL,45.77mmol)逐滴加入冰冷却的中间体73(1.1g,5.09mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌72小时，然后在真空下除去挥发物以提供中间体74(990mg，回收率假定定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.87-8.14(m,4H),3.09(q,J＝6.60Hz,2H),2.71-2.84(m,2H),1.82(s,3H),1.63-1.73(m,2H)。
中间体75:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(3-乙酰氨基丙基)氨基]丙酰胺
从中间体29(250mg,1.10mmol)和中间体74(168mg,1.10mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体75以提供标题化合物(150mg,0.44mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):345.0(方法1)
中间体76:N-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-N-(3-乙酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
从中间体75(150mg,0.44mmol)开始按照用于合成中间体59的程序制备中间体76以提供标题化合物(100mg,0.23mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):444.2(方法1)
中间体77:N-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-N-(3-乙酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
从中间体76(130mg,0.29mmol)和中间体3(65mg,0.29mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体77以提供标题化合物(60mg,0.10mmol,35％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):588.2(方法2)
中间体78:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[(3-乙酰氨基丙基)氨基]丙酰胺
从中间体77(60mg,0.1mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体78以提供标题化合物(40mg,0.08mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):486.0(方法2)
中间体79:N-(3-甲磺酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,5.74mmol)溶解在THF(20mL)中并用冰浴冷却，加入TEA(1.6mL,11.48mmol)，随后逐滴加入甲磺酰氯(0.58mL,7.46mmol)。观察到沉淀物。使混合物达到室温并搅拌2小时，加入水和EtOAc，将各相分离，将有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥并蒸发以提供中间体79(1.1g,4.36mmol,76％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.31(br.s.,1H),4.74(br.s.,1H),3.28(q,J＝6.38Hz,2H),3.15-3.22(m,2H),2.94-2.99(m,3H),1.73(五重峰，J＝6.11Hz,2H),1.41-1.49(m,9H)。
中间体80:N-(3-氮鎓基丙基)甲磺酰胺氯化物
从中间体79(1.1g,4.36mmol)开始按照用于合成中间体74的程序制备中间体80以提供标题化合物(910mg，回收率假定定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(br.s.,3H),7.16(t,J＝6.05Hz,1H),2.97-3.08(m,2H),2.91(s,3H),2.76-2.88(m,2H),1.77(五重峰，J＝7.21Hz,2H)
中间体81:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(3-甲磺酰氨基丙基)氨基]丙酰胺
从中间体29(250mg,1.10mmol)和中间体80(312mg,1.65mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体81以提供标题化合物(400mg,1.05mmol,95％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):381.0(方法1)
中间体82:N-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-N-(3-甲磺酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
从中间体81(400mg,1.05mmol)开始按照用于合成中间体59的程序制备中间体82以提供标题化合物(310mg,0.65mmol,61％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):481.0(方法1)
中间体83:N-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-N-(3-甲磺酰氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯
从中间体82(260mg,0.54mmol)和中间体3(110mg,0.49mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体83以提供标题化合物(130mg,0.21mmol,42％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):622.2(方法2)
中间体84:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[(3-甲磺酰氨基丙基)氨基]丙酰胺
从中间体83(130mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体84以提供标题化合物(80mg,0.15mmol,73％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):522.2(方法2)
中间体85:4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-2-胺
将K2CO3(707mg,5.11mmol)加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺(0.44mL,2.56mmol)和4-溴-2-氟吡啶(300mg,1.7mmol)在DMSO(3mL)的混合物中。将得到的混合物在90℃搅拌过夜。次日，使混合物达到室温，将固体滤出并弃去，将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至90％ MeCN)纯化以提供中间体85(320mg,1.02mmol,60％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):315.2(方法2)
中间体86:N-(4-溴吡啶-2-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下将1N的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1.23mL,1.23mmol)逐滴加入冰冷却的中间体85(320mg,1.02mmol)在THF(6mL)中的溶液中。在相同温度搅拌10min以后，加入二碳酸二叔丁酯(268mg,1.23mmol)并使反应物达到室温并搅拌5小时。转化没有结束，所以加入另外的1N的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1.23mL)，随后在5min以后加入二碳酸二叔丁酯(267mg)。将混合物在室温搅拌过夜。次日，转化没有结束，加入另外的1N的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(2.46mL)，随后在5min以后加入二碳酸二叔丁酯(540mg)。将反应混合物在室温搅拌24小时。加入水和EtOAc，将产物用EtOAc(3次)萃取，将有机层收集，干燥并蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至5％的MeOH在EtOAc中的溶液)纯化以提供中间体86(210mg,0.51mmol,50％收率)。
中间体87:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
从中间体86(203mg,0.49mmol)和中间体3(10mg,0.45mmol)开始按照用于合成中间体13的程序制备中间体87以提供标题化合物(58mg,0.10mmol,23％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.3(方法2)
中间体88:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
从中间体29(300mg,1.1mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(200mg,1.19mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体88以提供标题化合物(220mg,0.56mmol,63％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):397.0(方法1)
中间体89:氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
将1,1′-羰基二咪唑(9.9g,60.9mmol)加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(6.0g,50.7mmol)在干燥甲苯(50mL)中的搅拌悬浮液中。将反应物在室温搅拌5小时，然后加入氢氧化铵溶液(28％ NH4OH在水中的溶液，10mL)。将该混合物剧烈搅拌过夜。将各相分离，将有机相用盐水洗涤，然后通过相分离器过滤并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc溶解，并用盐水(5x)洗涤，然后过滤并蒸发以提供作为无色油的中间体89(7.5g,46.5mmol,92％收率)，其在冷却后固化。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.52(br.s.,2H),4.10-4.22(m,2H),0.93-1.07(m,2H),0.05(s,9H)。
中间体90:6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺
方法A
步骤1:在室温将4,6-二氯-3-甲基哒嗪(400mg,2.45mmol)加入氢氧化铵溶液(28％ NH4OH在水中的溶液，3mL)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌溶液中。将管形瓶封闭并将反应物在90℃温热40小时。在减压下除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(EtOAc)纯化以提供6-氯-3-甲基哒嗪-4-胺(210mg)。
步骤2:将PdCl2(PPh3)2DCM(50mg,0.07mmol)、KF(115mg,1.95mmol)、(5-氯-2-氟苯基)硼酸(170mg,0.97mmol)在MeCN(8mL)和H2O(2mL)中的混合物用N2脱气2分钟，然后加入6-氯-3-甲基哒嗪-4-胺(110mg,0.77mmol)，并将混合物用微波照射(110℃,1h 15min)。冷却以后，将混合物用水处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH)纯化以提供6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(100mg,0.42mmol,55％收率)。
方法B
在合适的管形瓶中，将4-氯-6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪(中间体33(500mg,1.94mmol)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(中间体89,361mg,2.24mmol)、Xantphos(171mg,0.30mmol)和K3PO4(837mg,3.89mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中混合，用N2鼓泡2min，然后加入Pd2(dba)3(184mg,0.20mmol)，然后将瓶密封并在100℃用微波照射5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至15％ EtOAc)纯化以提供Teoc产物中间体(400mg)，将其在DMF(5mL)中与CsF(297mg,1.94mmol)混合，并在45℃加热过夜。允许它达到室温并加载到SCX柱(20g)上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。收集碱性级分并蒸发，将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH)纯化以提供中间体90(170mg,0.71mmol,37％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):228.0(方法1)
中间体91:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
从中间体5(284mg,0.83mmol)和中间体90(210mg,0.75mmol)开始按照用于合成中间体9的程序制备中间体91以提供标题化合物(100mg,0.18mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):542.2(方法1)
中间体92:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂
从中间体91(100mg,0.18mmol)开始按照用于合成中间体10的程序制备中间体92以提供标题化合物(90mg,0.17mmol,94％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):528.1(方法1)
中间体93:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-
从中间体92(45mg,0.08mmol)和1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪(16mg,0.11mmol)开始按照用于合成中间体11的程序制备中间体93以提供标题化合物(40mg,0.06mmol,73％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):653.3(方法2)
中间体94:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
从中间体92(45mg,0.08mmol)和N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(17mg,0.11mmol)开始按照用于合成中间体11的程序制备中间体94以提供标题化合物(60mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):667.4(方法1)
对比化合物的中间体
中间体95:N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-氯嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-2-嘧啶胺(200mg,1.54mmol)与DMAP(38mg,0.31mmol)、TEA(0.04mL,0.31mmol)和二碳酸二叔丁酯(674mg,3.09mmol)在DCM(8mL)中的混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至20％EtOAc)纯化以提供作为白色蜡状物的中间体95(500mg,1.52mmol,98％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):330.3(方法1)
中间体96:N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
从中间体95(113mg,0.34mmol)和中间体3(70mg,0.31mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体96以提供作为白色固体的标题化合物(30mg,0.06mmol,18％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):517.4(方法1)
中间体97:2-氯-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在N2下将2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg,1.3mmol)悬浮于THF(8mL)中并加入DIPEA(0.68mL,3.91mmol)，随后加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(0.3mL,1.69mmol)。将反应混合物回流搅拌4小时。然后允许它达到室温，加入水和EtOAc，将产物用EtOAc萃取几次，将有机相收集，干燥并蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至100％ EtOAc)纯化以提供作为油的中间体97(180mg,0.63mmol 49％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):284.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.40(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),5.71(s,2H),3.61-3.72(m,2H),0.91-1.00(m,2H),-0.05(s,9H)。
中间体98:6-(5-氯-2-氟苯基)-N-(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哒嗪-4-胺
从中间体97(113mg,0.40mmol)和中间体3(70mg,0.31mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体98以提供作为黄色固体的标题化合物(35mg,0.07mmol,24％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):471.4(方法1)
中间体99:N-{4-[(6-氯哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将6-氯哒嗪-4-胺(600mg,4.63mmol)、4-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.52g,5.56mmol)和叔丁醇钠(0.94g,9.73mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(16mL)中的混合物用N2脱气2分钟，然后加入Xantphos(400mg,0.69mmol)和Pd2(dba)3(0.42mg,0.46mmol)。将得到的混合物在105℃微波照射1h。转化结束，所以将混合物悬浮于MeOH中并将不溶性固体滤出。将溶液蒸发并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供中间体99(256mg,0.8mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):322.2(方法1)
中间体100:3-{5-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氨基]哒嗪-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
将K2CO3(77mg,0.56mmol)加入中间体99(70mg,0.21mmol)、Pd(PPh3)4(32.3mg,0.030mmol)和(2-氟-3-甲氧基羰基苯基)硼酸(83mg,0.42mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)/H2O(0.500mL)中的搅拌混合物中。将混合物用N2脱气。将管形瓶封闭并在90℃温热3小时。冷却以后，将溶剂在减压下除去。将残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供中间体100(25mg,0.06mmol,20％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):440.1(方法2)
中间体101:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐
将48％的HBr在水中的溶液(10.1mL,89.29mmol)加入N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-胺(中间体27,850mg,2.23mmol)中。将管形瓶封闭，并将混合物在120℃搅拌48小时。冷却以后，将水溶液蒸发至完全干燥，然后将残余物悬浮于DCM/MeOH中并将白色固体通过过滤进行收集以提供第一批。将母液蒸发，将残余物与DCM一起研磨，并再次过滤，以提供第二批，将其与第一批混合，以提供4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(785mg,1.75mmol,y＝79％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):367.0(方法2)
中间体102:N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯
在0℃在N2下将氯甲酸乙酯(470mg,4.33mmol)逐滴加入2-(1-甲基哌啶-4-基)乙烷-1-胺(560mg,3.94mmol)和TEA(0.6mL,4.33mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液中。20分钟以后，将反应物在室温温热并搅拌1小时，然后通过减压除去溶剂。将残余物溶解在DCM中并将有机相用水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化以提供N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯(450mg,2.1mmol,y＝53％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):215.1(方法2)
中间体103:甲基[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]胺
在室温在N2下将N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯(中间体102,440mg,2.05mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液逐滴加入2M的LiAlH4在THF中的搅拌溶液(2.57mL,5.13mmol)中。将反应物回流搅拌3小时。使混合物达到室温，并然后将它在0-5℃冷却，然后加入0.2ml的水在THF中的溶液，随后加入0.3ml的NaOH 15％和0.2ml的水在THF中的溶液。将混合物在室温温热并搅拌30min，然后将它在
Figure BDA0004116002090001041
垫上过滤。通过减压除去溶剂以提供甲基[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]胺(300mg,1.92mmol,y＝93％)，将其不经进一步纯化用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):157.1(方法1)
中间体104:N-[3-(甲磺酰氧基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g,6.28mmol)开始按照用于合成中间体79的程序制备中间体104以提供标题化合物(1.32g,4.94mmol,y＝93％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):268.1(方法1)
中间体105:N-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在管形瓶中，向N-[3-(甲磺酰氧基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体104,650mg,2.43mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中，加入3-氨基-1-丙醇(0.93mL,12.16mmol)，将瓶密封并在70℃搅拌9小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中并将有机溶液用饱和NaHCO3溶液、水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂在减压下除去以提供作为无色稠油状物的N-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(487mg,1.98mmol,y＝81％)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):247.5(方法1)
中间体106:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
从N-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体105,485mg,1.97mmol)开始按照用于合成中间体59的程序制备中间体106以提供标题化合物(780mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):347.3(方法1)
中间体107:N-(3-溴丙基)-N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃和在N2气氛下向N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体106,380mg,1.1mmol)和PPh3(433mg,1.65mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中，分批加入CBr4(546mg,1.65mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将得到的反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至30％ EtOAc)纯化以提供作为无色稠油状物的N-(3-溴丙基)-N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(196mg,0.48mmol,y＝44％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.38-3.48(m,2H),3.34(t,J＝6.93Hz,2H),3.22(d,J＝7.04Hz,4H),2.87(s,3H),2.06-2.20(m,2H),1.71-1.85(m,2H),1.43-1.54(m,18H)。
中间体108:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({3-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]丙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在管形瓶中，在室温向4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇(中间体28,320mg,0.87mmol)和K2CO3(274mg,1.98mmol)在DMF(8mL)中的混合物中，加入N-(3-溴丙基)-N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体107,321mg,0.78mmol)。将瓶密封并在50℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用EtOAc进一步稀释，用水洗涤2次，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供作为淡黄色泡沫的N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({3-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]丙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(149mg,0.21mmol,y＝27％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):695.3(方法1)
中间体109:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙氧基)喹啉-4-胺
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({3-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]丙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体108,149mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体109以提供标题化合物(121mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):495.2(方法2)
中间体110:顺式5-(2-羟基乙基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
在管形瓶中，在室温向顺式-2-boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(250mg,1.18mmol)和K2CO3(162.76mg,1.18mmol)在MeCN(3.5mL)中的混合物中加入2-溴乙醇(0.08mL,1.18mmol)，将瓶密封并在80℃搅拌过夜。
将反应混合物过滤，用EtOAC洗涤。将溶液在真空下蒸发以提供顺式5-(2-羟基乙基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(320mg，回收率假定定量)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):256.8(方法2)
中间体111:顺式5-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
从4-氯-7-羟基喹啉(150mg,0.83mmol)和顺式5-(2-羟基乙基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体110,320mg,1.18mmol)开始按照用于合成中间体17的程序制备中间体111以提供标题化合物(700mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):418.2(方法1)
中间体112:顺式5-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
在合适的微波管形瓶中，向顺式5-{2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体111,560mg,0.54mmol)、6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,120mg,0.54mmol)、Cs2CO3(356mg,1.09mmol)、Xantphos(45mg,0.08mmol)和Pd2(dba)3(54mg,0.06mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(4mL)。将瓶密封并在130℃进行微波循环50min。将固体过滤，用EtOAc洗涤，将滤液在真空下蒸发，并将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至70％ MeCN)纯化以提供顺式5-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(90mg,0.15mmol,28％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):605.3(方法2)
中间体113:顺式N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙氧基)喹啉-4-胺
从顺式5-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体112,90mg,0.15mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体113以提供标题化合物(45mg,0.09mmol,y＝60％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):505.2(方法2)
中间体114:4-氯-7-(2-氯乙氧基)喹啉
在管形瓶中，在室温向4-氯-7-羟基喹啉(200mg,1.11mmol)和K2CO3(308mg,2.23mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物中加入1-溴-2-氯乙烷(0.37mL,4.45mmol)。将瓶密封并在60℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用水稀释，用EtOAc萃取，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂以提供作为淡黄色固体的4-氯-7-(2-氯乙氧基)喹啉(229mg,0.95mmol,y＝85％)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):242.0(方法1)
中间体115:N-[3-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在管形瓶中，向4-氯-7-(2-氯乙氧基)喹啉(中间体114,183mg,0.76mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中的溶液中，加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.32g,7.58mmol)，随后加入NaI(114mg,0.76mmol)，将瓶密封并在85℃搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至70％ EtOAc)纯化。将适当级分通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至15％MeOH)再次纯化以提供作为浅橙色油的N-[3-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(222mg,0.58mmol,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):380.1(方法1)
中间体116:(3-氨基丙基)({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})胺
从N-[3-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体115,222mg,0.58mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体116以提供标题化合物(132mg,0.47mmol,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):280.0(方法2)
中间体117:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
从(3-氨基丙基)({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})胺(中间体116,133mg,0.48mmol)开始按照用于合成中间体59的程序制备中间体117以提供标题化合物(255mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):480.2(方法1)
中间体118:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体117,50mg,0.10mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,28mg,0.12mmol)开始按照用于合成中间体112的程序制备中间体118以提供标题化合物(24mg,0.04mmol,y＝34％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):667.3(方法1)
中间体119:7-{2-[(3-氨基丙基)氨基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体118,24mg,0.04mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体119以提供标题化合物(21mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):467.2(方法2)
中间体120:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(1,3-二嗪烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
在管形瓶中，在室温向7-{2-[(3-氨基丙基)氨基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺(中间体119,21mg,0.04mmol)在MeOH(0.8mL)中的溶液中加入37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.02mL,0.22mmol)。将瓶密封并在50℃搅拌1.5h。将混合物在减压下浓缩以提供作为黄色稠油的N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(1,3-二嗪烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(22mg，回收率假定定量)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):479.3(方法2)
中间体121:1-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪
在5℃将叔丁基-氯-二苯基硅烷(2.53g,9.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入2-(1-哌嗪基)乙醇(1.0g,7.68mmol)、吡啶(0.93mL,11.52mmol)和DMAP(93.8mg,0.77mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温温热并搅拌10小时。将混合物用水洗涤，将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法在BiotageNH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供1-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪(2.2g,5.97mmol,y＝77％)
LC-MS(ESI):m/z(M+1):368.7(方法2)
中间体122:4-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
在0℃在N2下将在THF(5.47mL)中的1-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪(中间体121,413mg,1.12mmol)逐滴加入三光气(334.8mg,1.13mmol)在MTBE(5.47mL)中的搅拌混合物中。1小时以后，将溶剂蒸发。将固体用MTBE处理并过滤。将回收的固体快速加入4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,200mg,0.45mmol)和K2CO3(317mg,2.29mmol)在干燥DMF(4.1mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。将反应物倒入冰冷的水中，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH/0.5％H2O)纯化以提供4-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯(120mg,0.16mmol,y＝35％)
LC-MS(ESI):m/z(M+1):761.5(方法2)
中间体123:N-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
从N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.87mmol)开始按照用于合成中间体69的程序制备中间体123以提供标题化合物(840mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):257.1(方法2)
中间体124:N-{3-[N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
从N-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体123,2.87mmol)开始按照用于合成中间体73的程序制备中间体124以提供标题化合物(810mg,2.71mmol,y＝94％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):299.1(方法2)
中间体125:(3-氨基丙基)(2,2,2-三氟乙基)胺二盐酸盐
将TFA(0.83mL,10.86mmol)加入N-{3-[N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体124,450mg,1.5mmol)在DCM(4mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。在真空下除去挥发物以提供粘性固体。将残余物用EtOH(5mL)溶解，加入6N HCl(3.0mL,18.02mmol)，并将得到的混合物回流36小时。在真空下除去挥发物，并将残余物干燥以提供(3-氨基丙基)(2,2,2-三氟乙基)胺二盐酸盐(230mg,1mmol,y＝67％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):157.4(方法2)
中间体126:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-({3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,228mg,1mmol)、(3-氨基丙基)(2,2,2-三氟乙基)胺二盐酸盐(中间体125,230mg,1mmol)和TEA(0.7mL,5mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体126以提供标题化合物(230mg,0.6mmol,60％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):383.1(方法1)
中间体127:N-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-({3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)丙酰胺(中间体126,200mg,0.52mmol)开始按照用于合成中间体59的程序制备中间体127以提供标题化合物(150mg,0.26mmol,50％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):585.2(方法1)
中间体128:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基}丙基)-N-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
从N-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体127,150mg,0.26mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,58mg,0.26mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体128以提供标题化合物(55mg,0.08mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):726.2(方法1)
中间体129:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-({3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)丙酰胺
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)氨基}丙基)-N-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(中间体128,55mg,0.08mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体129以提供标题化合物(40mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):526.3(方法2)
中间体130:7-(2-溴乙氧基)-4-氯喹啉
从4-氯-7-羟基喹啉(200mg,1.11mmol)和1,2-二溴乙烷(0.59mL,6.85mmol)开始按照用于合成中间体114的程序制备中间体130以提供标题化合物(158mg,0.55,y＝50％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):288.0(方法1)
中间体131:N-[3-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在管形瓶中，向7-(2-溴乙氧基)-4-氯喹啉(中间体130,136mg,0.47mmol)和K2CO3(138mg,1mmol)在MeCN(4mL)中的悬浮液中，加入N-(3-氨基丙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(449mg,2.38mmol)，将瓶密封并在70℃搅拌5小时。将反应混合物用MeCN稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物溶解在EtOAc中。将有机溶液用水、盐水洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤，并通过减压除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至4％ MeOH)纯化以提供作为无色油的N-[3-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(152mg,0.39mmol,y＝81％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):394.2(方法1)
中间体132:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-[3-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体131,152mg,0.38mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中，分批加入二碳酸二叔丁酯(103mg,0.47mmol)在DCM(1mL)中的溶液，然后将得到的混合物静置过夜。将混合物用DCM稀释，将溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至50％ EtOAc)纯化以提供作为无色稠油的N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.36mmol,y＝95％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):495.7(方法2)
中间体133:N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体132,150mg,0.30mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,82mg,0.37mmol)开始按照用于合成中间体112的程序制备中间体133以提供标题化合物(89mg,0.13mmol,y＝43％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):681.5(方法2)
中间体134:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙氧基)喹啉-4-胺
从N-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体133,89mg,0.13mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体134以提供标题化合物(62mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):481.2(方法2)
中间体135:4-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冰冷却的4-(2-羟基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(1g,4.36mmol)在DCM(10.9mL)中的溶液中，先后加入TEA(1.22mL,8.72mmol)和4-甲基苯磺酰氯(1.08mL,5.67mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液(3x)洗涤，通过相分离器过滤并在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至40％EtOAc)纯化以提供作为无色油的4-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g,4.19mmol,y＝96％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):384.2(方法2)
中间体136:4-(2-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体135,1.16g,2.72mmol)和哌嗪-1-甲酸苄酯(500mg,2.27mmol)的混合物溶解在干燥MeCN(22.7mL)中，加入TEA(3.16mL,22.7mmol)并将反应物在80℃搅拌过夜。在真空下除去挥发物，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至10％ MeOH)纯化以提供4-(2-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(580mg,1.34mmol,y＝59％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):432.3(方法2)
中间体137:4-[2-(哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
从4-(2-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体136,289mg,0.67mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体137以提供标题化合物(130mg,0.39mmol,y＝59％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.45(m,5H),5.14(s,2H),3.47-3.56(m,4H),3.02-3.20(m,2H),2.63(td,J＝12.27,2.53Hz,2H),2.30-2.50(m,6H),1.64-1.77(m,2H),1.33-1.60(m,3H),1.10-1.32(m,2H)
中间体138:4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
从4-[2-(哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体137,250mg,0.75mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.41mL,9.65mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体138以提供标题化合物(258mg,0.75mmol，回收率假定定量)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.28-7.51(m,5H),5.14(s,2H),3.46-3.56(m,4H),2.71-2.91(m,2H),2.30-2.43(m,6H),2.25(s,3H),1.80-1.96(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.20-1.33(m,3H)
中间体139:1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪
在室温在N2下将甲酸铵(282.9mg,4.49mmol)加入4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体138,310mg,0.90mmol)和5％ Pd碳(191mg,0.09mmol)在异丙醇(10mL)中的搅拌混合物中。将反应物在80℃温热1小时。冷却以后，将混合物在
Figure BDA0004116002090001141
垫上过滤并将有机溶剂通过减压除去。将残余物用水处理并加入NaHCO3直到pH 8。蒸发水。将残余物用DCM/MeOH处理并将固体弃去，将有机溶剂通过减压除去以提供1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪(170mg,0.80mmol,y＝90％)，将其不经进一步纯化地使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.71(d,J＝3.08Hz,1H),2.62-2.70(m,5H),2.22(dd,J＝8.72,6.39Hz,5H),2.11(s,3H),1.78(td,J＝11.20,2.35Hz,2H),1.54-1.63(m,2H),1.27-1.37(m,2H),1.15(d,J＝2.75Hz,1H),1.04-1.14(m,2H)。
中间体140:N-(4-溴吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)-4-氯丁酰胺(中间体41,100mg,0.35mmol)、TEA(0.15mL,1.05mmol)和1-甲基哌嗪(0.38mL,3.49mmol)在THF(5.5mL)中的溶液在70℃搅拌24小时。在真空下除去挥发物，并将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％NH4OH至50％ MeCN)纯化以提供作为淡黄色油的N-(4-溴吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺(100mg,0.29mmol,y＝84％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):343.1(方法1)
中间体141:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将2-(Boc-氨基)乙基溴(54mg,0.24mmol)、N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(实施例9,110mg,0.23mmol)和K2CO3(48mg,0.34mmol)在干燥DMF(3mL)中的混合物在55℃搅拌24小时。将混合物用饱和NH4Cl溶液处理，然后用盐水稀释。将水相用EtOAc萃取，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发以提供橙色油，将其通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化以提供作为红色油的N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol,y＝70％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):622.9(方法2)
中间体142:4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将1-甲基哌嗪(163mg,1.63mmol)和催化量的NaI加入K2CO3(346mg,2.5mmol)和4-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体135,480mg,1.25mmol)在干燥MeCN(16mL)中的搅拌溶液中。将反应物在70℃搅拌10小时。冷却以后，将混合物倒入冷水中，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH)纯化以提供4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg,0.93mmol,y＝74％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):312.3(方法1)
中间体143:1-甲基-4-[2-(哌啶-4-基)乙基]哌嗪
从4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体142,290mg,0.93mmol)开始按照用于合成中间体49的程序制备中间体143以提供标题化合物(190mg,0.9mmol,y＝96％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):212.2(方法1)
中间体144:4-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
从4-氯-7-羟基喹啉(250mg,1.39mmol)和4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(308mg,1.53mmol)开始按照用于合成中间体17的程序制备标题化合物以提供标题化合物(430mg,1.19mmol,y＝85％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):363.3(方法1)
中间体145:4-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
从4-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体144,316mg,0.67mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,150mg,0.67mmol)开始按照用于合成中间体9的程序制备中间体145以提供标题化合物(230mg,0.42mmol,62％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):550.3(方法1)
中间体146:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-4-胺
从4-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体145,230mg,0.42mmol)开始按照用于合成中间体49的程序制备中间体146以提供标题化合物(129mg,0,29mmol,y＝69％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):450.2(方法2)
中间体147:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体30,96mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体147以提供标题化合物(90mg,0.16mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):5760.3(方法2)
中间体148:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温将N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(实施例74,54mg,0.11mmol)在DMF(0.57mL)中的溶液用N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(77mg,0.34mmol)和TEA(0.09mL,0.69mmol)处理。将混合物在室温搅拌60小时。将反应物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用盐水稀释。将混合物用EtOAc(x3)萃取，使用相分离器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶上(从DCM至2％MeOH)纯化，并然后通过快速色谱法在Biotage硅胶上(从EtOAc至50％ MeOH)纯化，以提供作为灰白色固体的N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.08mmol,69％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):613.5(方法2)
中间体149:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[3-乙氧基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,233mg,1.03mmol)、(3-乙氧基氮杂环丁烷-3-基)甲醇盐酸盐(206mg,1.23mmol)和TEA(0.29mL,2.05mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体149以提供标题化合物(325mg,0.91mmol,88％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):358.1(方法1)
中间体150:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-胺
从4-氯-7-甲氧基喹啉(139mg,0.72mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,150mg,0.6mmol)开始按照用于合成中间体13的程序制备中间体150以提供标题化合物(170mg,0.43mmol,72％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):395.1(方法1)
中间体151:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐
从N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-胺(中间体150,140mg,0.35mmol)开始按照用于合成中间体101的程序制备中间体151以提供标题化合物(170mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):381.1(方法2)
中间体152:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)、1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪二盐酸盐(350mg,1.5mmol)和TEA(0.49mL,4mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体152以提供标题化合物(316mg,0.65mmol,86％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):421.0(方法2)
中间体153:N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氯乙酰胺
在0℃将4-溴-2-吡啶胺(780mg,4.51mmol)和TEA(0.69mL,4.96mmol)在THF(23.1mL)中的溶液用2,2,2-三氯乙酰氯(0.48mL,4.28mmol)处理。将混合物在相同温度搅拌10分钟，并然后在室温搅拌4小时。将混合物冷却至0℃并小心地用水淬灭，并然后用饱和NaHCO3溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶上(从环己烷至100％EtOAc)纯化以提供作为白色固体的N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氯乙酰胺(1.10g,3.45mmol,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):318.8(方法1)
中间体154:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氯乙酰胺(中间体153,200mg,0.63mmol)、商购可得的2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(147mg,0.69mmol)在DMSO(4.2mL)和Na2CO3(233mg,2.2mmol)中的混合物在100℃搅拌2.5小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液处理，并用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶上(从DCM至5％ MeOH)纯化以提供作为无色油的N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(90mg,0.265mmol,42％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):341.1(方法2)
中间体155:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
从4-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.46mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,100mg,0.42mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体155以提供标题化合物(89mg,0.21mmol,50％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):430.2(方法1)
中间体156:N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体155,89mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体156以提供标题化合物(42mg,0.13mmol,y＝62％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):330.1(方法1)
中间体157:3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)戊烷二酸1,5-二甲酯
在管形瓶中，向N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(实施例9,150mg,0.31mmol)在MeOH(1.8mL)中的溶液中加入(E)-戊-2-烯二酸二甲酯(0.32mL,2.26mmol)，将瓶密封并在70℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化以提供作为淡黄色固体的3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)戊烷二酸1,5-二甲酯(85mg,0.13mmol,y＝42％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):637.8(方法2)
中间体158:4-氯-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉
从4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(500mg,2.39mmol)和1-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪(447mg,3.1mmol)开始按照用于合成中间体20的程序制备中间体158以提供标题化合物(198mg,0.58mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):336.2(方法1)
中间体159:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺
在0℃将2-氯乙酰氯(0.25mL,3.18mmol)逐滴加入4-溴-2-吡啶胺(500mg,2.89mmol)和TEA(1.21mL,8.67mmol)在干燥DCM(14.45mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液和用盐水洗涤。将有机相通过相分离器过滤并在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至10％EtOAc)纯化以提供作为灰白色固体的N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(470mg,1.88mmol,y＝65％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):249.0(方法2)
中间体160:4-{[(4-氯喹啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
从4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(150mg,0.83mmol)和4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(198mg,0.92mmol)开始按照用于合成中间体17的程序制备中间体160以提供标题化合物(280mg,0.74mmol,89％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):377.2(方法1)
中间体161:4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
从4-{[(4-氯喹啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体161,241mg,0.64mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,130mg,0.58mmol)开始按照用于合成中间体9的程序制备中间体161以提供标题化合物(310mg,0.55mmol,95％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):564.3(方法1)
中间体162:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-4-胺
从4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体161,282mg,0.42mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体162以提供标题化合物(190mg,0.41mmol.y＝96％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):464.2(方法2)
中间体163:N-[2-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从7-(2-溴乙氧基)-4-氯喹啉(中间体130,100mg,0.35mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(305mg,1.75mmol)开始按照用于合成中间体131的程序制备中间体163以提供标题化合物(140mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):380.2(方法1)
中间体164:N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-[2-({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基}氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体163,140mg,0.37mmol)开始按照用于合成中间体132的程序制备中间体164以提供标题化合物(18mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):681.5(方法2)
中间体165:N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氯喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体164,176mg,0.31mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,67mg,0.30mmol)开始按照用于合成中间体112的程序制备中间体165以提供标题化合物(135mg,0.20mmol,y＝68％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):667.5(方法2)
中间体166:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}乙氧基)喹啉-4-胺
从N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基})氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体165,135mg,0.20mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体166以提供标题化合物(100mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):467.3(方法2)
中间体167:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,150mg,0.65mmol)和哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(288mg,1.18mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体167以提供标题化合物(248mg,0.53mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):471.1(方法1)
中间体168:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(中间体167,109mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体168以提供标题化合物(110mg,0.17mmol,83％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):628.4(方法2)
中间体169:N-[2-({2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,150mg,0.66mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(288mg,1.65mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体169以提供标题化合物(240mg,0.6mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):403.1(方法1)
中间体170:N-[2-({2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-[2-({2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体169,240mg,0.60mmol)开始按照用于合成中间体59的程序制备中间体170以提供标题化合物(238mg,0.47mmol,y＝79％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):503.2(方法1)
中间体171:N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基})氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-[2-({2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体170,130mg,0.26mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,56mg,0.24mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体171以提供标题化合物(114mg,0.17mmol,73％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):658.4(方法1)
中间体172:4-甲基哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
从4-boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(150mg,0.61mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.23mL,3.07mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体172以提供标题化合物(124mg,0.48mmol,y＝78％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):293.1(方法1)
中间体173:1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐
将4-甲基哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体172(124mg,0.48mmol)在4M的HCl于二氧杂环己烷中的溶液(1.2mL,4.8mmol)和MeOH(1.2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。在真空下除去挥发物，以提供1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体173,160mg,0.82mmol，回收率假定定量)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):159.1(方法2)
中间体174:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,83mg,0.37mmol)、1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体173,0.47mmol)和TEA(0.1mL,0.73mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体174以提供标题化合物(135mg,0.35mmol,96％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):383.1(方法1)
中间体175:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
在室温将N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,200mg,0.79mmol)加入1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(181mg,1.59mmol)在干燥DMF(3mL)中的搅拌溶液中。3小时以后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以提供N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺(180mg,0.55mmol,69％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):327.4(方法2)
中间体176:4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,150mg,0.60mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(224mg,1.2mmol)和K2CO3(249mg,1.8mmol)在干燥DMF(6mL)中的混合物在氮气下在室温搅拌18小时。加入水和EtOAc，将有机相分离并将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤几次，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发，将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至45％ EtOAc)纯化以提供作为白色粘性固体的4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.38mmol,y＝62％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):399.2(方法1)
中间体177:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
从4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体176,140mg,0.35mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体177以提供标题化合物(104mg,0.35mmol,y＝99％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):299.1(方法2)
中间体178:2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙酸甲酯
向N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体177,104mg,0.35mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中，加入K2CO3(96mg,0.700mmol)，随后加入2-溴乙酸甲酯(0.04mL,0.38mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机相分离，通过疏水相分离器过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至15％ MeOH)纯化。将适当的级分在减压下蒸发以提供作为白色固体的2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙酸甲酯(190mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):371.1(方法1)
中间体179:(2E/Z)-4-[苄基({2-[(三苯基甲基)氨基]乙基})氨基]丁-2-烯酸乙酯
向N-苄基-N'-三苯甲基乙烷-1,2-二胺(1.4g,3.57mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，加入K2CO3(0.99g,7.13mmol)和(2E/Z)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(0.49mL,3.57mmol)。将混合物在50℃加热90min。加入EtOAc和水，将产物用EtOAc(2x)萃取，将有机相收集，干燥，并蒸发，将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至10％ EtOAc)纯化以提供作为白色蜡状物的(E/Z)-4-[苄基-[2-(三苯甲基氨基)乙基]氨基]丁-2-烯酸乙酯(1.57g,3.11mmol,y＝87％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):505.1(方法1)
中间体180:2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
将4M的HCl于二氧杂环己烷中的溶液(3.89mL,15.6mmol)加入(2E/Z)-4-[苄基({2-[(三苯基甲基)氨基]乙基})氨基]丁-2-烯酸乙酯(中间体179,1.57g,3.11mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中，并将混合物回流1小时。在真空下除去挥发物，将残余物质加载到SCX中，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。蒸发碱性级分，提供2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(560mg,2.25mmol,y＝72％)，将其按原样用于下一步中。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):248.7(方法2)
中间体181:4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(591mg,2.71mmol)加入2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(中间体180,560mg,2.26mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌1小时。在真空下除去挥发物。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至15％ EtOAc)纯化以提供作为无色油的4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg,1.2mmol,y＝52％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):349.2(方法1)
中间体182:2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体181,410mg,1.18mmol)在MeOH(8mL)中的溶液用N2鼓泡，然后加入10％Pd/C(118mg,1.18mmol)，将得到的悬浮液在H2气氛下在室温搅拌过夜。次日，将催化剂在
Figure BDA0004116002090001261
垫上过滤，用MeOH冲洗，将溶剂在真空下干燥以提供作为无色油的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg,1.08mmol,y＝92％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):259.1(方法1)
中间体183:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)和2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体182,278mg,1.07mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体183，以提供标题化合物(320mg,0.53mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):487.1(方法1)
中间体184:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体183,157mg,0.32mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,70mg,0.29mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体184以提供标题化合物(106mg,0.16mmol,56％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):642.3(方法2)
中间体185:2-(4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体183,100mg,0.20mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体185以提供标题化合物(100mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):387.1(方法2)
中间体186:2-(4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
从2-(4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯(中间体185,100mg,0.20mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.03mL,0.39mmol)开始，如关于中间体22所述制备中间体186，以提供标题化合物(100mg,0.25mmol,97％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):399.1(方法1)
中间体187:4-甲基哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
从哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(200mg,0.82mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.31mL,4.09mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体187以提供标题化合物(173mg,0.7mmol,82％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):259.2(方法2)
中间体188:4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐
从4-甲基哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(中间体187,170mg,0.66mmol)开始按照用于合成中间体173的程序制备中间体188以提供标题化合物(170mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):159.1(方法2)
中间体189:1-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,110mg,0.48mmol)、4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体188,123mg,0.63mmol)和TEA(0.14mL,0.97mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体189，以提供标题化合物(82mg,0.21mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):385.1(方法1)
中间体190:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,110mg,0.48mmol)、商购可得的N-4-Boc-2-哌嗪乙酸甲酯(150mg,0.58mmol)和TEA(0.07mL,0.48mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体190，以提供标题化合物(180mg,0.37mmol,78％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):485.0(方法2)
中间体191:2-(1-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体190,180mg,0.37mmol)开始，如关于中间体173所述制备中间体191，以提供标题化合物(133mg,0.34mmol,93％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):384.8(方法2)
中间体192:2-(1-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
从2-(1-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯(中间体191,130mg,0.34mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.04mL,0.5mmol)开始，如关于中间体22所述制备中间体192，以提供标题化合物(135mg,0.34mmol,99％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):399.6(方法2)
中间体193:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体190,101mg,0.21mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,45mg,0.19mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体193以提供标题化合物(79mg,0.12mmol,65％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):642.2(方法2)
中间体194:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-哌嗪-1-基丙酰胺
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体30,650mg,1.41mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体194以提供标题化合物(488mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):315.0(方法2)
中间体195:N-[2-(4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从1N-(4-溴吡啶-2-基)-3-哌嗪-1-基丙酰胺(中间体194,150mg,0.48mmol)和N-boc-(甲基氨基)乙醛(124mg,0.72mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体195以提供标题化合物(160mg,0.34mmol,71％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):470.4(方法2)
中间体196:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-[2-(4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体195,129mg,0.27mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.25mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体196以提供标题化合物(103mg,0.16mmol,66％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):627.1(方法2)
中间体197:N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体177,156mg,0.53mmol)和N-Boc-(甲基氨基)乙醛(138mg,0.8mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体197以提供标题化合物(176mg,0.38mmol,72％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):456.7(方法2)
中间体198:N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体197,169mg,0.37mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,80mg,0.34mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体198以提供标题化合物(110mg,0.18mmol,53％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):627.1(方法2)
中间体199:N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体177,234mg,0.78mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(372mg,2.34mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体199以提供标题化合物(179mg,0.4mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):442.3(方法2)
中间体200:N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
从N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体199,174mg,0.39mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,85mg,0.36mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体200以提供标题化合物(65mg,0.11mmol,30％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):599.5(方法2)
中间体201:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺
将N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(实施例16,140mg,0.29mmol)在MeOH(2.43mL)和H2O(0.80mL)中的溶液用
Figure BDA0004116002090001301
(195mg,0.64mmol)处理并在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至60％ MeOH)纯化以提供作为灰白色固体的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(21mg,0.05mmol,19％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):384.7(方法2)
中间体202:(1S,4S)-5-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.89mmol)、商购可得的(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(209mg,1.05mmol)和TEA(0.12mL,0.99mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体202，以提供标题化合物(380mg,0.89mmol，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):425.3(方法2)
中间体203:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙酰胺
从(1S,4S)-5-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体202,380mg,0.89mmol)开始按照用于合成中间体173的程序制备中间体203以提供标题化合物(260mg,0.80mmol,y＝89％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):325.3(方法2)
中间体204:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙酰胺(中间体203,260mg,0.80mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.30mL,4mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体204以提供标题化合物(215mg,0.63mmol,y＝79％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):340.9(方法2)
中间体205:2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)酯
在室温将DIPEA(0.15mL,0.87mmol)加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(105mg,0.44mmol)和4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,150mg,0.29mmol)在DCM(10mL)和DMSO(1mL)中的搅拌混合物中。5分钟以后，将混合物在5℃冷却并加入氯甲酸4-硝基苯酯(88mg,0.44mmol)。30分钟以后，将反应物在室温温热。4小时以后，将混合物用DCM稀释，用水和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH/0.3％ H2O)纯化以提供2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)酯(120mg,0.19mmol,y＝65％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):633.4(方法2)
中间体206:4-(丙烷-2-基)哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
在合适的管形瓶中，向4-Boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(300mg,1.23mmol)和K2CO3(271mg,1.96mmol)在MeCN(2mL)中的搅拌悬浮液中加入2-碘丙烷(0.16mL,1.6mmol)。将管形瓶加盖并在85℃(外部温度)加热过夜。再次加入另外的K2CO3(271mg,1.96mmol)和2-碘丙烷(0.16mL,1.6mmol)，并在相同温度加热另外8小时。将混合物用DCM稀释并将固体滤出，并用更多的DCM洗涤。将滤液在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH)纯化以提供作为淡黄色油的4-(丙烷-2-基)哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(292mg,1.02mmol,y＝83％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):287.6(方法2)
中间体207:1-(丙烷-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯二盐酸盐
从4-(丙烷-2-基)哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体206,290mg,1.01mmol)开始按照用于合成中间体173的程序制备中间体207以提供标题化合物(400mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):187.0(方法2)
中间体208:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-(丙烷-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.89mmol)、1-(丙烷-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯二盐酸盐(中间体207,1.06mmol)和TEA(0.25mL,1.76mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体208，以提供标题化合物(211mg,0.51mmol,y＝58％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):413.4(方法2)
中间体209:2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
从2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(327mg,1.44mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.27mL,3.6mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体209以提供标题化合物(244mg,1.02mmol,70％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):241.2(方法1)
中间体210:2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐
从2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(中间体209,244mg,1.01mmol)开始按照用于合成中间体173的程序制备中间体210以提供标题化合物(202mg,0.95mmol,y＝94％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 4.07(s,4H),3.20(t,J＝5.9Hz,4H),2.96(s,3H),2.17-2.10(m,4H)。
中间体211:7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
从2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.05g,4.63mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(348mL,46.31mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体211以提供标题化合物(718mg,2.99mmol,y＝64％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):241.2(方法2)
中间体212:7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐
从7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(中间体211,718mg,2.99mmol)开始按照用于合成中间体173的程序制备中间体212以提供标题化合物(620mg,2.9mmol,y＝97％)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 3.82-4.10(m,4H),3.48(br.s,2H),3.05(br.s,2H),2.86(s,3H),2.32(br.s,2H),2.04(br.s,2H)。
中间体213:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,250mg,1mmol)和吗啉(0.13mL,1.5mmol)开始按照用于合成中间体176的程序制备中间体213以提供标题化合物(200mg,0.67mmol,y＝66％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):302.1(方法1)
中间体214:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(硫代吗啉-4-基)丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,150mg,0.66mmol)和硫代吗啉(154mg,1.49mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体214以提供标题化合物(174mg,0.53mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):332.0(方法1)
中间体215:2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
将2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴化物(500mg,1.82mmol)加载到SCX中并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。将级分在减压下浓缩并然后用HCl(4N在二氧杂环己烷中的溶液)(1.82mL,7.3mmol)处理。将混合物在减压下浓缩以提供作为白色固体的2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(140mg,0.76mmol,y＝41％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):113.0(方法1)
中间体216:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,60mg,0.26mmol)、2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(中间体215,59mg,0.32mmol)和TEA(0.11mL,0.79mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体216以提供标题化合物(78mg,0.23mmol,87％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):340.9(方法2)
中间体217:(1R,4R)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(200mg,1.08mmol)和1,1'-羰基二咪唑(192.73mg,1.19mmol)在DCM(5.4mL)中的搅拌悬浮液中加入TEA(0.31mL,2.22mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，使用饱和Na2CO3溶液将pH调至约9。分离各相，并将水相用DCM(2x)萃取。将合并的有机层通过相分离器过滤并在真空下浓缩以提供作为淡黄色油的(1R,4R)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(225mg,1.08mmol，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):207.0(方法2)
中间体218:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
在室温从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体177,200mg,0.67mmol)和TEA(0.14mL,1mmol)开始按照用于合成中间体69的程序制备中间体218以提供标题化合物(204mg,0.53mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):381.3(方法2)
中间体219:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)丙酰胺
在MeCN中在回流下从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,150mg,0.66mmol)和硫代吗啉-1,1-二氧化物(135mg,3.5mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体219以提供标题化合物(225mg,0.62mmol,94％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):364.0(方法1)
中间体220:1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷
将1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷二盐酸盐(150mg,0.75mmol)溶解在MeOH中并加载到SCX(2g，用MeOH洗涤，并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱)上。将碱性级分蒸发以提供作为淡黄色油的1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷(:49mg,0.39mmol,51％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):127.0(方法2)
中间体221:7-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
从在MeOH中的N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(243mg,1.15mmol)和TEA(0.24mL,1.76mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体221以提供标题化合物(360mg,0.82mmol,93％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):439.1(方法2)
中间体222:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}丙酰胺
从7-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体221,360mg,0.82mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体222以提供标题化合物(277mg，定量收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):339.1(方法2)
中间体223:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}丙酰胺(中间体222,277mg,0.82mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.09mL,1.22mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体223以提供标题化合物(256mg,0.72mmol,89％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):353.0(方法2)
中间体224:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙酰胺
从在MeOH中的N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,150mg,0.66mmol)、2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷二盐酸盐(146mg,1.2mmol)和TEA(0.32mL,2.31mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体224以提供标题化合物(100mg,0.29mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):339.1(方法2)
中间体225:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺
从在MeOH中的N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(166mg,1.06mmol)和TEA(0.24mL,1.76mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体225以提供标题化合物(288mg,0.83mmol,94％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):348.0(方法2)
中间体226:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺
从在MeOH中的N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,100mg,0.44mmol)、4-哌啶醇(53mg,0.53mmol)和TEA(0.12mL,0.88mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体226以提供标题化合物(110mg,0.33mmol,76％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):328.0(方法2)
中间体227:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙酰胺
在室温在N2下将TEA(0.87mL,6.25mmol)加入2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷二盐酸盐(386mg,2.08mmol)在干燥MeCN(8mL)中的搅拌溶液中。10分钟以后，将反应物用冰浴冷却，并先后加入N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,350mg,1.39mmol)和催化量的碘化钾。使反应混合物达到室温并在该温度搅拌2小时。加入水和EtOAc，将有机相分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至45％ EtOAc)纯化以提供N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙酰胺(330mg,1.01mmol,y＝73％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):327.0(方法2)
中间体228:7-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,250mg,1mmol)、4-boc-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷(255mg,1.2mmol)和DIPEA(0.35mL,2mmol)在干燥DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌48小时。转化几乎完全，所以将混合物在40℃搅拌16小时。然后将混合物用水和用盐水洗涤。将有机溶剂分离，经Na2SO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发以提供作为黄色粗制物的7-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(450mg，回收率假定定量)，其不经任何进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):425.1(方法1)
中间体229:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}乙酰胺
从7-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(中间体228,450mg,1mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体229以提供标题化合物(322mg,0.99mmol,y＝94％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):325.0(方法2)
中间体230:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}乙酰胺(中间体229,322mg,0.99mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.11mL,1.48mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体230以提供标题化合物(218mg,0.64mmol,65％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):330.0(方法1)
中间体231:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)、1,2-二甲基-哌嗪(160mg,1.41mmol)和TEA(0.18mL,1.32mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体231以提供标题化合物(297mg,0.87mmol,99％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):341.0(方法2)
中间体232:3-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(262mg,1.32mmol)和TEA(0.24mL,1.76mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体232以提供标题化合物(395mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):425.1(方法1)
中间体233:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺
将4M的HCl于二氧杂环己烷中的溶液(1.18mL,4.7mmol)和MeOH(0.392mL)加入3-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(中间体232,200mg,0.47mmol)中。将混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去挥发物。将残余物用饱和NaHCO3溶液处理，并用DCM萃取3次。将水相用EtOAc(3x)进一步萃取。将合并的有机层通过相分离器过滤并在真空下蒸发以提供作为白色固体的N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺(140mg,0.43mmol,92％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):325.0(方法1)
中间体234:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺(中间体233,140mg,0.43mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.05mL,0.65mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体234以提供标题化合物(121mg,0.36mmol,83％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):339.0(方法2)
中间体235:8-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,150mg,0.66mmol)、5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(196mg,0.86mmol)和TEA(0.14mL,0.99mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体235以提供标题化合物(364mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):455.1(方法2)
中间体236:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}丙酰胺
从8-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(中间体235,364mg,0.66mmol，前一步回收率假定定量)开始按照用于合成中间体233的程序制备中间体236以提供标题化合物(215mg,0.60mmol,92％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):355.0(方法2)
中间体237:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}丙酰胺(中间体236,215mg,0.60mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.07mL,0.91mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体237以提供标题化合物(106mg,0.29mmol,48％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):368.6(方法2)
中间体238:2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
从2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.16g,13.15mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(4.95mL,65.77mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体238以提供标题化合物(1.37g,5.41mmol,41％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):255.4(方法2)
中间体239:2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐
从2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体238,1.37g,5.4mmol)开始按照用于合成中间体173的程序制备中间体239以提供标题化合物(912mg,4mmol,74％收率)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm3.76(ddd,J＝11.7,7.8,3.9Hz,1H),3.69(d,J＝12.1Hz,1H),3.18-3.29(m,5H),3.04(d,J＝12.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.15-2.26(m,1H),1.87-2.10(m,5H)。
中间体240:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氯乙酰胺(中间体153,200mg,0.63mmol)和2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐(中间体239,157mg,0.69mmol)开始按照用于合成中间体154的程序制备中间体240以提供标题化合物(103mg,0.29mmol,46％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):353.1(方法1)
中间体241:N-{4-[(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
将N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,752mg,2.3mmol)、Cs2CO3(1.37g,4.18mmol)、Xantphos(145mg,0.25mmol)、6-氯-3-甲基哒嗪-4-胺(300mg,2.09mmol)在4mL二氧杂环己烷中混合并用N2脱气5min，然后加入Pd(OAc)2(23.67mg,0.100mmol)。将得到的反应混合物在100℃加热2小时。将固体过滤，用EtOAc洗涤，在真空下除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从20％环己烷至10％的MeOH在EtOAc中的溶液)纯化以提供作为泡沫的N-{4-[(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(610mg,1.56mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):390.9(方法2)
中间体242:4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,600mg,2.4mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(722mg,3.6mmol)开始按照用于合成中间体176的程序制备中间体242以提供标题化合物(740mg,1.79mmol,y＝40％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):414.3(方法2)
中间体243:4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
从4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体242,140mg,0.34mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,70mg,0.29mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体243以提供作为黄色固体的标题化合物(80mg,0.14mmol,48％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):570.2(方法1)
中间体244:1-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(1.73mL,8.8mmol)逐滴加入N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,8.56mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg,5.61mmol)和PPh3(2.32g,8.65mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中，然后将反应混合物加热至55℃并在该温度搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至45％ EtOAc)纯化以提供作为淡黄色固体的1-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.42g,4.77mmol,84％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):298.2(方法1)
中间体245:N-(2-{4-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]-1H-吡唑-1-基}乙基)-N-甲基 氨基甲酸叔丁酯
在-78℃和在N2下，向4-溴吡啶-2-胺(585mg,3.38mmol)在THF(13mL)中的搅拌溶液中，历时10min分批加入1.6N的在己烷类中的正丁基锂(1.85mL,2.96mmol)，然后将反应混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃历时10min分批加入1-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体244,400mg,1.35mmol)在THF(6mL)中的溶液。5min以后，除去冷却浴，并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用MeOH稀释并在减压下浓缩。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至95％ EtOAc)纯化，然后将它通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至90％ EtOAc)进一步纯化，以提供作为淡黄色油的N-(2-{4-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]-1H-吡唑-1-基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.22mmol,16％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):425.5(方法2)
中间体246:N-(2-{4-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]-1H-吡唑-1-基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
从N-(2-{4-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]-1H-吡唑-1-基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体245,94mg,0.22mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,64mg,0.27mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体246以提供标题化合物(71mg,0.12mmol,55％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):581.3(方法1)
中间体247:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
从2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(150mg,0.81mmol)和4-溴吡啶-2-胺(350mg,2.02mmol)开始按照用于合成中间体245的程序制备中间体247以提供标题化合物(100mg,0.32mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):312.0(方法2)
中间体248:4-{3-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]丙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)-4-氯丁酰胺(中间体41,350mg,1.26mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(758mg,3.78mmol)开始按照用于合成中间体140的程序制备中间体248以提供标题化合物(260mg,0.59mmol,y＝47％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):441.2(方法1)
中间体249:4-{3-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]丙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
从4-{3-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]丙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体248,167mg,0.38mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,75mg,0.32mmol)开始在120℃按照用于合成中间体112的程序制备中间体249以提供标题化合物(140mg,0.23mmol,y＝74％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):598.2(方法1)
中间体250:4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,250mg,1.10mmol)和商购可得的3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(310mg,1.4mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体250，以提供标题化合物(410mg,0.92mmol,84％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):444.6(方法2)
中间体251:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体250,182mg,0.41mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,85mg,0.36mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体251以提供标题化合物(70mg,0.12mmol,33％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):600.3(方法2)
中间体252:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]丙酰胺
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体251,70mg,0.12mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体252以提供标题化合物(40mg,0.08mmol.y＝67％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):500.2(方法2)
中间体253:4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在1,2-二甲氧基乙烷/甲苯(3/1比率)中在120℃从4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体176,120mg,0.29mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.25mmol)开始按照用于合成中间体9的程序制备中间体253进行1小时45分钟，以提供标题化合物(55mg,0.10mmol,39％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.2(方法2)
中间体254:1-甲基-4-[2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]哌嗪
在室温将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(765mg,5.31mmol)、PPh3(2.5g,9.55mmol)和3-硝基-1H-吡唑(600mg,5.31mmol)在THF(21mL)中的溶液用偶氮二甲酸二叔丁酯(2.07g,9.02mmol)处理。将混合物搅拌16小时，然后将它在减压下浓缩；将残余物质加载到SCX中，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。蒸发碱性级分，提供粗制物质，将其通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至30％ MeOH)纯化，以提供作为淡黄色油的1-甲基-4-[2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]哌嗪(355mg,1.48mmol,28％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):239.7(方法2)
中间体255:1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺
将1-甲基-4-[2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]哌嗪(中间体254,58mg,0.24mmol)在乙醇(0.40mL)中的溶液用10％w/w Pd/C(5.03mg)处理，并在室温在H2气氛下搅拌5小时。将混合物在
Figure BDA0004116002090001441
垫上过滤并然后在减压下浓缩以提供作为无色油状物的1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(48mg,0.23mmol,97％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):210.3(方法2)
中间体256:4-氯-N-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-2-胺
在密闭容器中，在N2下将Cs2CO3(83mg,0.26mmol)、Xantphos(6mg,0.01mmol)、1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(中间体255,28mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.01mmol)和2,4-二氯吡啶(18mg,0.12mmol)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(1.22mL)中。将悬浮液通过几个真空/氮气循环脱气，随后用N2在混合物中在室温鼓泡(10分钟)。然后将混合物立即温热至100℃并搅拌4小时。将混合物在
Figure BDA0004116002090001451
垫上过滤，用EtOAc洗涤。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至100％ EtOAc)纯化以提供作为淡黄色油状物的4-氯-N-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-2-胺(17mg,0.05mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):321.4(方法2)
中间体257:4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
步骤1:在-78℃和在N2下，向DMSO(1.19mL,16.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中，分批加入草酰氯(0.72mL,8.38mmol)，并将混合物在-78℃搅拌10min，然后历时10min加入2-(1-甲基哌啶-4-基)乙烷-1-醇(1g,6.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液，并将得到的反应混合物在-78℃搅拌15min。随后历时10min分批加入TEA(4.9mL,35.18mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌10min。除去冷却浴，并使反应混合物达到室温并在室温搅拌30min。将反应混合物过滤，加入DCM直到总量45mL，并将该含有醛衍生物(6.98mmol，回收率假定定量)的溶液原样使用。
步骤2:在室温向2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醛(来自步骤1，理论6.98mmol)在DCM(45mL)中的搅拌溶液中分批加入哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.23g,5.05mmol)。10min以后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.25g,10.61mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂在减压下除去，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至25％ EtOAc)纯化以提供作为淡黄色油状物的4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.61g,4.36mmol,86％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):371.6(方法2)
中间体258:4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-2-甲酸锂
向4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体257,1.61g,4.36mmol)在THF(14mL)和MeOH(4mL)中的溶液中，加入氢氧化锂水合物(205mg,4.89mmol)在H2O(5mL)中的溶液，将混合物在48℃加热5小时。将反应混合物在减压下浓缩以提供作为白色固体的4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-2-甲酸锂(1.56g,4.36mmol，回收率假定定量)，将其按原样使用。
LC-MS(ESI):m/z(M-1):354.3(方法1)
中间体259:4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-氧杂环丁烷-3-基酯
在室温，向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-2-甲酸锂(中间体258,550mg,1.52mmol)在MeCN(13mL)中的搅拌混合物中，先后加入HATU(814mg,2.14mmol)和DIPEA(0.81mL,4.67mmol)。10min以后，将3-氧杂环丁醇(0.33mL,5.04mmol)分批加入该溶液，然后将得到的反应混合物在40℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM和饱和NaHCO3溶液溶解，将水相用DCM萃取，将有机相收集，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至25％ EtOAc)纯化以提供作为无色油的4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-氧杂环丁烷-3-基酯(371mg,0.90mmol,64％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M-1):413.3(方法2)
中间体260:4-氯-7-羟基喹啉-6-甲酸甲酯
在0℃在N2下将三溴化硼(5.96mL,5.96mmol)逐滴加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(500mg,1.99mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将反应物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌另外1小时。将反应物用冰浴冷却并逐滴加入MeOH。通过减压除去溶剂，将残余物用NaHCO3水溶液处理，并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以提供4-氯-7-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(320mg,1.35mmol,68％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M-1):238.1(方法1)
中间体261:4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯
在室温在N2下将偶氮二甲酸二叔丁酯(581mg,2.52mmol)分批加入4-氯-7-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(中间体260,300mg,1.26mmol)、1-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪(225mg,1.56mmol)和PPh3(662mg,2.52mmol)在干燥DCM(50mL)中的搅拌混合物中。3小时以后，将混合物用H2O洗涤，将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物用0.1N HCl处理，将水相用EtOAc洗涤，用NaHCO3处理直到pH 9，并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发以提供4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯(350mg,0.96mmol,76％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M-1):365.5(方法2)
中间体262:3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.39mmol)和37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.1mL,1.39mmol)开始按照用于合成中间体22的程序制备中间体262以提供标题化合物(270mg,1.17mmol,85％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M-1):231.3(方法2)
中间体263:(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇二盐酸盐
将3M的HCl于环戊基甲基醚中的溶液(1.56mL,4.69mmol)加入3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体262,270mg,1.17mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物以提供作为白色固体的(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇二盐酸盐(250mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M-1):131.3(方法2)
中间体264:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)和(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇二盐酸盐(232mg,1.15mmol)开始，如关于中间体30所述制备中间体264，以提供标题化合物(170mg,0.48mmol,54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):358.6(方法2)
中间体265:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,150mg,0.6mmol)和1-甲基哌嗪(120mg,1.2mmol)开始按照用于合成中间体176的程序制备中间体265以提供标题化合物(168mg,0.54mmol,y＝89％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):313.3(方法2)
中间体266:6-氯-3-环丙基哒嗪-4-胺
将K3PO4(328mg,1.52mmol)、2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.11mL,0.610mmol)和3,6-二氯哒嗪-4-胺(100mg,0.61mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)/H2O(1mL)中混合。将反应混合物用N2脱气2min，然后加入Pd(dppf)Cl2 DCM(25mg,0.03mmol)，然后在100℃加热过夜。将混合物冷却至室温，然后加入另外2当量的2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、K3PO4(328mg,1.52mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM(25mg,0.03mmol)，然后将它在100℃搅拌6小时。冷却以后，将反应物用H2O和EtOAC稀释，将有机相分离，干燥，并在真空下蒸发。将残余物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至20％ MeCN)纯化以提供作为灰白色固体的6-氯-3-环丙基哒嗪-4-胺(57mg,0.34mmol,55％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):170.0(方法2)
中间体267:6-(5-氯-2-氟苯基)-3-环丙基哒嗪-4-胺
将5-氯-2-氟苯硼酸(76mg,0.44mmol)、6-氯-3-环丙基哒嗪-4-胺(中间体266,57mg,0.34mmol)和Na2CO3(53mg,0.50mmol)在甲苯(0.80mL)、EtOH(0.80ml)和H2O(0.80ml)中的混合物用N2脱气2分钟，加入PdCl2(PPh3)2(24mg,0.03mmol)，并将混合物在90℃用微波照射1小时。加入另外的5-氯-2-氟苯硼酸(76mg,0.44mmol)、Na2CO3(53mg,0.50mmol)和PdCl2(PPh3)2(23.66mg,0.030mmol)，并将它在90℃照射40min。冷却至室温后，将混合物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥，并蒸发。将残余物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至80％ MeCN)纯化以提供作为白色固体的6-(5-氯-2-氟苯基)-3-环丙基哒嗪-4-胺(58mg,0.22mmol,65％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):264.1(方法1)
中间体268:6-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-甲酸甲酯
在室温在N2下将1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.8mL,7.97mmol)加入4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.5g,7.25mmol)和DIPEA(3.27mL,14.49mmol)在干燥MeCN(20mL)中的搅拌溶液中，并将反应物搅拌3小时。通过减压除去溶剂，将残余物用EtOAC处理，并用NH4Cl水溶液洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物用热EtOAc处理，冷却以后，加入Et2O并将固体过滤以提供6-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-甲酸甲酯(1.2g,3.55mmol,49％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):340.1(方法2)
中间体269:6-(5-氯-2-氟苯基)-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-甲酸甲酯
将DIPEA(1.55mL,8.88mmol)加入6-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-甲酸甲酯(中间体268,1.0g,2.96mmol)、5-氯-2-氟苯硼酸(1.55g,8.88mmol)和Pd(PPh3)4(239mg,0.21mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的搅拌混合物中。将反应物用N2冲洗，将管形瓶封闭并在110℃用微波照射6小时。冷却以后，通过减压除去溶剂。将残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取，将有机层分离，用NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至30％ EtOAc作为洗脱剂)纯化以提供6-(5-氯-2-氟苯基)-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-甲酸甲酯(710mg,1.64mmol,56％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):432.2(方法1)
中间体270:[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-基]甲醇
在0℃在N2下将2M的氢化铝锂在THF中的溶液(0.7mL,1.4mmol)逐滴加入6-(5-氯-2-氟苯基)-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-甲酸甲酯(中间体269,600mg,1.15mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液中。1小时以后，将反应物在室温温热并搅拌1小时。然后将混合物在0℃冷却，并依次加入0.1mL的H2O在THF中的溶液、0.1mL的15％NaOH和0.3mL的H2O。将反应物在室温温热1小时。将混合物在
Figure BDA0004116002090001501
垫上过滤，用THF洗涤。通过减压除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至60％ EtOAc)纯化以提供[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-基]甲醇(420mg,1.04mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):404.2(方法1)
中间体271:[4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基]甲醇
在室温在N2下将TFA(1.0mL,17.4mmol)加入[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}哒嗪-3-基]甲醇(中间体270,220mg,0.54mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌40小时。通过减压除去溶剂，并将残余物用NaHCO3水溶液处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以提供[4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基]甲醇(150mg，回收率假定定量)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):254.1(方法1)
中间体272:3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺
在室温在N2下将叔丁基(氯)二甲基硅烷(113.64mg,0.75mmol)加入[4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基]甲醇(中间体271,150mg,0.50mmol)、TEA(0.14mL,1.01mmol)和催化量的DMAP在干燥DCM(12.26mL)中的搅拌溶液中。24小时以后，通过减压蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至20％ EtOAc)纯化以提供3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(100mg,0.27mmol,54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):369.1(方法2)
中间体273:N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
在室温将Cs2CO3(157mg,0.48mmol)加入N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,94mg,0.29mmol)、3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,100mg,0.24mmol)、Pd(OAc)2(3mg,0.01mmol)和Xantphos(14mg,0.02mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6.77mL)中的搅拌混合物中。将混合物用N2脱气，将管形瓶封闭并用微波照射(120℃持续2小时)。冷却至室温后，将混合物在
Figure BDA0004116002090001511
垫上过滤，用EtOAc洗涤，通过减压除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH/0.2％H2O)纯化以提供N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(105mg,0.17mmol,71％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):614.5(方法2)
中间体274:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺
从N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体197,150mg,0.33mmol)开始按照用于合成中间体21的程序制备中间体274以提供标题化合物(90mg,0.25mmol,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):358.0(方法2)
中间体275:N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺(中间体274,90mg,0.25mmol)和氯甲酸甲酯(0.021mL,0.28mmol)开始按照用于合成中间体102的程序制备中间体275以提供标题化合物(90mg,0.22mmol,86％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):416.1(方法1)
中间体276:N-[2-[4-[2-[[4-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基]吡啶-2-基]氨基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
从N-[2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯(中间体275,90mg,0.22mmol)和3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,70mg,0.19mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体276以提供标题化合物(20mg,0.03mmol,15％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):701.4(方法1)
中间体277:N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体265,71mg,0.23mmol)和3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,70mg,0.19mmol)开始按照用于合成中间体273的程序制备中间体277以提供标题化合物(56mg,0.09mmol,49％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):600.2(方法1)
中间体278:4-溴-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉
在室温将33％的HBr于AcOH中的溶液(0.63mL,2.53mmol)加入4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉(中间体23,90mg,0.25mmol)和溴化钠(263mg,2.53mmol)在MeCN(4mL)中的搅拌混合物中。将管形瓶封闭，并将反应物在80℃加热12小时。冷却以后，将混合物倒入冷的NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发以提供4-溴-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉(80mg,0.23mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):352.0(方法2)
中间体279:N-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
从4-溴-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉(中间体278,71mg,0.20mmol)和3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,50mg,0.14mmol)开始按照用于合成中间体273的程序制备中间体279以提供标题化合物(70mg,0.11mmol,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):637.5(方法2)
中间体280:N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺(中间体175,124mg,0.38mmol)和3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,100mg,0.25mmol)开始按照用于合成中间体273的程序制备中间体280以提供标题化合物(90mg,0.15mmol,56％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):614.1(方法2)
中间体281:N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(中间体159,100mg,0.4mmol)和2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(中间体210,101mg,0.48mmol)开始按照用于合成中间体176的程序制备中间体281以提供标题化合物(80mg,0.23mmol,y＝57％)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):355.1(方法2)
中间体282:N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-2-{2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙酰胺(中间体281,48mg,0.14mmol)和3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,50mg,0.14mmol)开始按照用于合成中间体273的程序制备中间体282以提供标题化合物(45mg,0.07mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):640.5(方法2)
中间体283:2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在管形瓶中，向1-溴-5-二氟甲基-2-氟苯(0.5g,2.22mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.67g,2.64mmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM(91mg,0.11mmol)和乙酸钾(661mg,6.67mmol)的混合物中加入1,2-二甲氧基乙烷(9mL)，将瓶密封并在90℃搅拌7小时。将反应混合物用EtOAc稀释并在
Figure BDA0004116002090001541
垫上过滤。将有机溶剂在减压下浓缩，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至55％ EtOAc)纯化以提供作为发白蜡状固体的2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(376mg,1.38mmol,62％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.87-7.95(m,1H),7.60-766(m,1H),7.14(t,J＝8.69Hz,1H),6.49-6.82(m,1H),1.39(s,12H)。
中间体284:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
在MeOH中从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)和2-(1-哌嗪基)乙醇(229mg,1.76mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体284以提供标题化合物(283mg,0.79mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):357.1(方法2)
中间体285:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙烯酰胺
向N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺(中间体284,283mg,0.79mmol)和TEA(0.28mL,1.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(239mg,1.58mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，通过疏水相分离器过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化以提供N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙烯酰胺(365mg,0.77mmol,98％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):471.3(方法2)
中间体286:3-(4-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙烯酰胺
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙烯酰胺(中间体285,107mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,60mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体31的程序制备中间体286以提供标题化合物(116mg,0.17mmol,83％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):682.5(方法2)
中间体287:N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
在MeOH中从N-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体29,200mg,0.88mmol)和3-(1-哌嗪基)丙腈(245mg,1.76mmol)开始按照用于合成中间体30的程序制备中间体287以提供标题化合物(277mg,0.76mmol,86％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):366.1(方法2)
中间体288:(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
按照该程序制备中间体288：向碳酸二-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(537mg,2.094mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺(300mg,2.094mmol)，并将反应物在80℃搅拌1h。然后，将得到的悬浮液直接进行下一步。
中间体289:1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲
向先前冷却至-78℃的4-溴吡啶-2-胺(434mg,2.51mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中，逐滴加入2M的LDA于THF中的溶液(3.14mL,6.28mmol)。将反应物搅拌10min，并历时30min缓慢地加入(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(中间体288,595mg,2.093mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌30min并在室温搅拌12h。然后，将反应物倒入盐水(20mL)中，并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层通过相分离柱过滤并在减压下除去溶剂。将粗制物通过NH快速色谱法(SNAP 50g洗脱液DCM:EtOH从100:0至95:5以梯度洗脱)纯化，提供作为橙色固体的标题化合物(120mg,0.351mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):342.2,rt＝0.30min(方法1)。
中间体290:((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
向碳酸二-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.999g,3.90mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中加入(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.5g,3.90mmol)，并将反应物在80℃搅拌1h。然后，将得到的悬浮液直接进行下一步。
中间体291:1-(4-溴吡啶-2-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲
从4-溴吡啶-2-胺(0.809g,4.68mmol)开始并使用((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(中间体290,1.05g,3.90mmol)，按照用于合成中间体289的程序制备中间体291。将粗制物通过NH快速色谱法(SNAP 50g洗脱液DCM:EtOH从100:0至95:5以梯度洗脱)纯化，提供作为橙色固体的标题化合物(160mg,0.489mmol,12％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):326.9,rt＝0.45min(方法1)。
中间体292:6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺
向6-氯哒嗪-4-胺(2g,15.44mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，加入水(2mL)和双(三氟甲基亚磺酸)锌(7.68g,23.16mmol)，并将两相系统加热至60℃。20min以后，加入TFA(5.28g,46.3mmol)和t-BuOOH(8.35g,93mmol)并将反应物搅拌6h。加入另外的双(三氟甲基亚磺酸)锌(7.68g,23.16mmol)、TFA(5.28g,46.3mmol)和t-BuOOH(8.35g,93mmol)。结束以后，将反应物用DCM稀释并加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)。将两相分离，并将水层用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗制物通过C18快速色谱法((H2O/MeCN))95:5+0.1％ HCOOH}:{(MeCN/H2O)95:5+HCOOH0.1％}从100:0至70:30纯化，提供两种位置异构体6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-胺和标题化合物6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺的接近1:1的混合物(1.08g)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):198.22,rt＝0.60min(方法1)。
中间体293:6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺
向混合物6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-4-胺和6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体292,1.08g,5.26mmol)在1,4-二氧杂环己烷(16mL)/H2O(4mL)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)(0.400g,0.547mmol)、K2CO3(1.133g,8.20mmol)和(2-氯-5-氟苯基)硼酸(0.715g,4.10mmol)，并将反应物在110℃搅拌3h。然后，在减压下除去1,4二氧杂环己烷；将残余物用DCM稀释并加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)。将两相分离，并将水层用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗制物通过C18快速色谱法((H2O/MeCN))95:5+0.1％HCOOH}:{(MeCN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0至60:40纯化，提供6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(150mg,0.514mmol,19％收率)作为第一洗脱的位置异构体和6-(5-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(150mg,0.514mmol,19％收率)作为第二洗脱的位置异构体。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):292.23,rt＝0.85min(方法1)。
中间体294:3-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丙酸甲酯
向4-甲氧基-4-氧代丁酸(44.3mg,0.33mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(54.7mg,0.33mmol)和DMAP(1.4mg,0.01mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入DIC(0.05ml,0.33mmol)，并将混合物在室温搅拌12h。然后，加入6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,50mg,0.22mmol)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(104mg,0.45mmol)和2,4,5,6-四(咔唑-9-基)苯-1,3-二甲腈(17.4mg,0.02mmol)在DMSO(1mL)中的溶液。将得到的溶液用氮气剧烈鼓泡，密封，并置于两个蓝色Kessil LED Photoredox light PR160L灯(390-456nm,352mW/cm2)之间。将反应物在50℃搅拌3h。将混合物在减压下浓缩并通过2g SCX柱用7N NH3在甲醇中的溶液洗脱。将得到的溶液在减压下浓缩并通过在Biotage NH-silica柱(洗脱液:DCM:DCM/MeOH 9/1从100:0至0:100)上的快速色谱法纯化以产生标题化合物(30mg,0.097mmol,43.3％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):309.8,rt＝0.43min(方法1)。
中间体295:4-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯
从甲基4-甲氧基羰基环己烷-1-甲酸(125mg,0.61mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,100mg,0.447mmol)开始按照用于合成中间体294的程序制备中间体295以提供作为顺式-反式立体异构体的混合物的4-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯(30mg,0.08mmol,18％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):364.2,rt＝0.57-0.60min(方法1)。
中间体296:4-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丁酸甲酯
从5-甲氧基-5-氧代戊酸(0.245g,1.676mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,250mg,1.118mmol)开始按照用于合成中间体294的程序制备中间体296以提供作为微黄色固体的4-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丁酸甲酯(37mg,0.114mmol,10％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):323.9,rt＝0.47min(方法1)。
中间体297:顺式3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酸乙酯
将1-甲基哌嗪(0.55mL,5mmol)和3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯(950mg,6.7mmol)在DCM(30mL)中混合并在室温搅拌15min。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g,10mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。小心地加入MeOH(30mL)，并将混合物搅拌30min，然后将它在减压下浓缩。将粗制物质溶解在MeOH中并将溶液加载到SCX上，用MeOH洗涤，并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱)。蒸发碱性级分，提供粗制物质，将其通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从c-Hex至30％ EtOAc)纯化以提供作为无色油状物的顺式3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酸乙酯(927mg,4.1mmol,82％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):227.3(方法2)
中间体298:顺式N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
从顺式3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酸乙酯(中间体297,300mg,1.33mmol)和4-溴吡啶-2-胺(577mg,3.34mmol)开始按照用于合成中间体245的程序制备中间体298以提供标题化合物(221mg,0.63mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):354.1(方法2)
中间体299:4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯
从4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯(中间体261,93mg,0.26mmol)和3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体272,80mg,0.21mmol)开始按照用于合成中间体273的程序制备中间体299以提供标题化合物(50mg,0.07mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):695.5(方法2)
实施例的制备
实施例1:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(吗啉-4-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001591
将中间体37(57mg,0.18mmol)、Cs2CO3(117mg,0.36mmol)、Xantphos(12mg,0.02mmol)和中间体3(40mg,0.18mmol)在1,4二氧杂环己烷(3mL)中混合并用N2脱气5min，然后加入Pd(OAc)2(2mg,0.01mmol)。将得到的反应混合物在100℃加热12小时。将固体滤出，在真空下除去挥发物并将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至5％MeOH)纯化，然后通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至100％ EtOAC)进一步纯化以提供作为白色固体的标题化合物。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):458.1(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.22(s,1H),9.03(d,J＝2.7Hz,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.15(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.95(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),3.88(t,J＝4.5Hz,4H),2.73-2.81(m,2H),2.64(br s,4H),2.56-2.60(m,2H)。
实施例2:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001601
将中间体31(70mg,0.13mmol)溶解在DCM(4mL)中并加入TFA(0.05mL,0.63mmol)。将反应溶液在室温搅拌1h。在真空下除去挥发物并将残余物加载到SCX上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。收集碱性级分并蒸发以提供作为白色固体的标题化合物(56mg,0.12mmol,98％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):456.2(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),9.88(s,1H),9.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.67(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.47(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),4.04-5.96(m,1H),2.80(t,J＝4.8Hz,4H),2.59-2.66(m,2H),2.52-2.57(m,2H),2.42(br s,4H)。
实施例3:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001602
将中间体3(0.2g,0.89mmol)、中间体17(376mg,1.03mmol)和Cs2CO3(586mg,1.79mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(9mL)中的混合物用N2脱气2min，然后加入Pd(OAc)2(10mg,0.04mmol)和Xantphos(52mg,0.09mmol)。将混合物用微波照射(110℃,2小时)。几乎没有观察到转化，所以加入更多的Pd(OAc)2(10mg,0.04mmol)和Xantphos(52mg,0.09mmol)，并将混合物再次在120℃照射1小时30分钟。将悬浮液在EtOAc和水之间分配，并将整个混合物过滤以除去一些不溶物。将有机相分离并将水相用更多的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发以产生粗制物，将其加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱。将碱性级分收集并蒸发，将残余物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％NH4OH至55％ MeCN)纯化，并然后通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(92mg,0.19mmol,21％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):480.3(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.78(br s,1H),9.19(br s,1H),8.66(br s,1H),8.18(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.70(br s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.46(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.40(br s,2H),7.30(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.27(t,J＝5.8Hz,2H),3.51-3.71(m,4H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.46-2.55(m,4H)。
实施例4:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001611
将中间体14(80mg,0.20mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(99mg,0.26mmol)和DIPEA(0.14mL,0.80mmol)，随后在搅拌5min以后加入2-(4-吗啉基)乙胺(0.03mL,0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物，并将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱；收集碱性级分并蒸发以提供黄色油，将其通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至50％MeCN)纯化以提供标题化合物(30mg,0.06mmol,30％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):507.4(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.87(br s,1H),9.25(br s,1H),8.68-8.91(m,2H),8.50(br s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-8.09(m,2H),7.78(br s,1H),7.64(ddd,J＝8.9,4.2,2.9Hz,2H),7.46(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.46(q,J＝6.6Hz,2H),2.51-2.55(m,2H),2.45(br s,4H)。
实施例5:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-6-甲酸2-(吗啉-4-基)乙酯
Figure BDA0004116002090001621
将中间体57(50mg,0.125mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(62mg,0.16mmol)和DIPEA(64mg,0.50mmol)，随后在搅拌5min以后加入4-(2-羟基乙基)吗啉(21mg,0.16mmol)。将混合物在室温搅拌90min，然后在真空下除去挥发物，并将残余物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上在碱性条件下纯化，然后将它进一步通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至35％ EtOAc)纯化以提供标题化合物(20mg,0.04mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):508.3(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.71-10.60(m,1H),9.24(br s,1H),9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.58-8.92(m,1H),8.18-8.30(m,1H),7.96-8.15(m,2H),7.78(br s,1H),7.37-7.70(m,3H),4.48(t,J＝5.8Hz,2H),3.50-3.62(m,4H),2.73(t,J＝5.9Hz,2H),2.42-2.53(m,4H)。
实施例6:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸2-(吗啉-4-基)乙酯
Figure BDA0004116002090001631
从中间体14(50mg,0.12mmol)和4-(2-羟基乙基)吗啉(21mg,0.16mmol)开始按照用于合成实施例5的程序制备标题化合物(11mg,0.02mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):508.4(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.74-10.13(m,1H),9.24(d,J＝1.1Hz,1H),8.73-8.83(m,1H),8.55(br s,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.77(br s,1H),7.64(ddd,J＝8.9,4.3,2.9Hz,2H),7.46(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),4.49(t,J＝5.7Hz,2H),3.54-3.62(m,4H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),2.48-2.53(m,4H)。
实施例7:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004116002090001632
从中间体44(130mg,0.54mmol)和中间体3(100mg,0.45mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例7(35mg,0.09mmol,20％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):384.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.76(s,1H),9.85(s,1H),9.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),7.46(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),1.95-2.06(m,1H),0.72-0.92(m,4H)。
实施例8N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)丁酰胺
Figure BDA0004116002090001641
从中间体42(56mg,0.17mmol)和中间体3(35mg,0.16mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例8以提供标题化合物(28mg,0.06mmol,38％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):471.3(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.43(s,1H),9.88(s,1H),9.05(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝2.7,1.4Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.46(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),3.52(t,J＝4.5Hz,4H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.25-2.37(m,6H),1.74(五重峰，J＝7.2Hz,2H)
实施例9:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001642
从中间体19(30mg,0.05mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例9以提供标题化合物(17mg,0.03mmol,69％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):479.4(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.65-9.90(m,1H),9.19(br s,1H),8.54-8.83(m,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),7.70(br s,1H),7.60-7.67(m,1H),7.45(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.39(br s,2H),7.25-7.33(m,1H),4.25(t,J＝5.7Hz,2H),2.58-2.88(m,7H),2.43(br s,4H)。
实施例10:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001651
从中间体16(48mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例10以提供作为黄色固体的标题化合物(15mg,0.03mmol,37％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):506.4(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.22(d,J＝1.9Hz,1H),8.91(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(br s,2H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.36-7.45(m,1H),7.20(t,J＝4.3Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),3.64(q,J＝5.3Hz,2H),2.93(t,J＝4.7Hz,4H),2.61-2.73(m,2H),2.51(br s,4H)。
实施例11:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001652
从中间体32(154mg,0.47mmol)和中间体3(100mg,0.45mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例11以提供作为白色固体的标题化合物(114mg,0.24mmol,54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):470.4(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.32(s,1H),9.04(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),8.18(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),6.95(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.49-2.90(m,12H),2.37(s,3H).2.50-2.84(m,8H),2.45(q,J＝7.26Hz,2H),1.12(t,J＝7.26Hz,3H)。
实施例12:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001661
从中间体23(159mg,0.52mmol)和中间体3(100mg,0.43mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例12以提供标题化合物(80mg,0.16mmol,37％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):493.1(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.76(s,1H),9.19(s,2H),8.67(s,1H),8.18(d,J＝9.25Hz,2H),8.00(dd,J＝6.58,2.78Hz,2H),7.69(s,2H),7.63(ddd,J＝8.80,4.25,2.77Hz,2H),7.45(dd,J＝10.63,8.87Hz,3H),7.39(s,3H),7.29(d,J＝9.24Hz,2H),4.25(t,J＝5.74Hz,4H),2.76(t,J＝5.68Hz,4H),2.52(s,13H),2.33(s,4H),2.15(s,6H),1.23(s,1H)。
实施例13:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001671
从中间体15(74mg,0.19mmol)和1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪(36mg,0.26mmol)开始按照用于合成实施例4的程序制备实施例13以提供标题化合物(23mg,0.04mmol,24％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):520.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.26(d,J＝2.64Hz,1H),8.87-8.97(m,1H),8.39(br.s,1H),8.09-8.21(m,2H),7.92-7.99(m,2H),7.77(br.s,1H),7.49-7.58(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.08-7.21(m,2H),3.65(q,J＝5.28Hz,2H),2.68(t,J＝5.83Hz,2H),2.45-2.66(m,7H),2.33(s,3H)。
实施例14:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001672
从中间体15(49mg,0.12mmol)和2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺(25mg,0.18mmol)开始按照用于合成实施例4的程序制备实施例14以提供标题化合物(8.5mg,0.02mmol,13％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.4(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.23(d,J＝2.53Hz,1H),8.89(d,J＝4.51Hz,1H),8.36(br.s,1H),8.10-8.19(m,2H),7.91-7.98(m,2H),7.75(br.s,1H),7.50(d,J＝4.40Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.80,4.29,2.75Hz,1H),7.13(dd,J＝10.67,8.80Hz,1H),6.52(t,J＝5.50Hz,1H)3.54-3.63(m,2H),2.84-2.91(m,2H),2.29(s,3H)1.96(t,J＝11.17Hz,2H)1.57-1.84(m,5H)1.35-1.43(m,2H)。
实施例15:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004116002090001681
在合适的管形瓶中，将中间体33(65mg,0.25mmol)、中间体47(50mg,0.28mmol)、Xantphos(22mg,0.04mmol)和K3PO4(109mg,0.51mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中混合。用N2鼓泡2min，然后加入Pd2(dba)3(24mg,0.03mmol)，然后将瓶密封并在100℃进行微波循环5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至60％ EtOAc)纯化以提供标题化合物(32mg,0.08mmol,32％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):413.3(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.72(s,1H),8.83(s,1H,)8.15(d,J＝5.50Hz,1H),8.07(d,J＝1.76Hz,1H),7.97(dd,J＝6.49,2.75Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(ddd,J＝8.86,4.24,2.75Hz,1H),7.43(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),6.96(dd,J＝5.50,2.20Hz,1H),2.67(s,3H),1.93-2.10(m,1H),0.76-0.87(m,4H)。
实施例16:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001682
从中间体36(113mg,0.43mmol)和中间体33(100mg,0.39mmol)开始按照用于合成实施例15的程序制备实施例16以提供标题化合物(734mg,0.15mmol,39％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):484.3(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.63(s,1H),8.85(s,1H),8.14(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.42(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),2.68(s,3H),2.58-2.62(m,2H),2.51-2.54(m,2H),2.17-2.54(m,8H),2.14(s,3H)。
实施例17:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001691
将三乙酰氧基硼氢化钠(70.5mg,0.33mmol)加入中间体26(106mg,0.22mmol)和低聚甲醛(13mg,0.44mmol)在DCM(10mL)/MeOH(2mL)中的混合物中，然后加入1滴AcOH。将得到的混合物在室温搅拌过夜。反应没有结束，所以加入更多的低聚甲醛(13mg,0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(70.5mg,0.330mmol)。在室温另外2小时以后，将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后将它用DCM稀释。将水相用更多的DCM萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂蒸发以产生黄色粗制物，将其通过反相快速色谱法在BiotageC18柱上(从H2O+0.1％ HCOOH至30％ MeCN+0.1％ HCOOH)纯化。将适当级分蒸发并将得到的产物通过SCX柱再次纯化，用1N NH3在MeOH中的溶液洗脱，以提供作为黄色固体的标题化合物(55mg,0.11mmol,50％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):492.4(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.78(br s,1H),9.18(br d,J＝1.5Hz,1H),8.65(br s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.69(br s,1H),7.63(ddd,J＝8.9,4.2,2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.31-7.41(m,2H),7.28(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),2.74(br d,J＝11.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.82(td,J＝11.6,2.0Hz,2H),1.66-1.77(m,4H),1.38-1.54(m,1H),1.24(qd,J＝12.3,3.5Hz,2H)。
实施例18:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090001701
从中间体40(174mg,0.55mmol)和中间体3(95mg,0.42mmol))开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例18以提供标题化合物(19mg,0.04mmol,10％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):457.1(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.56(s,1H),9.90(s,1H),9.05(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.9,4.2,2.9Hz,1H),7.46(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),4.31-4.54(m,4H),3.51(五重峰，J＝6.5Hz,1H),2.46-2.53(m,4H),2.08(s,3H)。
实施例19:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001702
从中间体45(117mg,0.39mmol)和中间体3(80mg,0.36mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例19以提供作为白色固体的标题化合物(47mg,0.11mmol,30％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):441.1(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.41(s,1H),9.85(s,1H),9.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.67(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),2.74-2.84(m,2H),2.44(tt,J＝11.5,4.0Hz,1H),2.14(s,3H),1.83(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),1.57-1.77(m,4H)。
实施例20:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
Figure BDA0004116002090001711
在N2下在室温将SOCl2(0.65mL,9.01mmol)加入中间体15(100mg,0.25mmol)中。将混合物搅拌并在80℃温热30min。在减压下蒸发过量的SOCl2。将残余物在5-10℃冷却，并在搅拌下加入1-甲基-4-哌啶醇(286mg,2.48mmol)和TEA(0.13mL,0.74mmol)在DCM(6.5mL)中的溶液。使反应物达到室温并搅拌2小时。将混合物用水处理。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供标题化合物(15mg,0.03mmol,12％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):492(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),9.25(s,2H),8.83(s,1H),8.56(s,2H),8.43(d,J＝8.79Hz,2H),8.10(d,J＝8.60Hz,2H),8.01(dd,J＝6.56,2.80Hz,2H),7.78(s,2H),7.63(ddd,J＝8.87,4.27,2.75Hz,4H),7.46(dd,J＝10.61,8.84Hz,2H),5.03(dd,J＝8.28,4.17Hz,2H),2.62(s,3H),2.28(t,J＝9.68Hz,4H),2.21(s,6H),1.98(s,3H),1.75-1.87(m,4H)。
实施例21:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001721
将TFA(0.04mL,0.56mmol)加入中间体8(36mg,0.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后除去挥发物，并将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1NNH3在MeOH中的溶液洗脱。收集碱性级分，蒸发并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从EtOAc至10％ MeOH)纯化以提供作为淡橙色固体的标题化合物(8.2mg,0.02mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):509.1(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 12.07(s,1H),10.64(br s,1H),9.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.19(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.86(br s,1H),7.69(s,1H),7.37-7.49(m,2H),7.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.16(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),6.98(br s,1H),3.59(q,J＝5.3Hz,2H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.36-2.71(m,8H),2.32(s,3H)。
实施例22:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001722
从中间体43(151mg,0.44mmol)和中间体3(90mg,0.40mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例22以提供标题化合物(27mg,0.06mmol,14％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):484.1(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.54(s,1H),9.89(s,1H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(br s,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.47(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),3.55(t,J＝6.9Hz,2H),3.27-3.35(m,2H),2.89(s,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H),2.52-2.57(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例23:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001731
在管形瓶中，向中间体54(90.0mg,0.23mmol)、DIPEA(0.1mL,0.57mmol)和50％的T3P在DMF中的溶液(0.16mL,0.27mmol)的混合物中加入DMF(3.2mL)，随后加入1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(29mg,0.34mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至30％ MeCN)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(3.1mg,0.01mmol,3％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):464.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.33-9.42(m,2H),9.11(s,1H),8.97(d,J＝5.06Hz,2H),8.61(s,1H),8.18(dd,J＝6.71,2.75Hz,1H),7.90(dd,J＝2.64,1.54Hz,1H),7.67(d,J＝5.06Hz,1H),7.38-7.47(m,1H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),4.86-5.02(m,1H),4.05(t,J＝8.47Hz,2H),3.69-3.83(m,2H),2.66(s,3H)。
实施例24:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001741
从中间体39(147mg,0.43mmol)和中间体3(80mg,0.36mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例24以提供标题化合物(78mg,0.16mmol,45％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):484.1(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.87(s,1H),10.54(s,1H),9.05(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.67-7.69(m,1H),7.64(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.47(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.24(t,J＝5.4Hz,2H),3.03(s,2H),2.80(s,3H),2.64-2.72(m,4H),2.54-2.60(m,2H)。
实施例25:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001742
从中间体11(25mg,0.04mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备实施例25以提供标题化合物(11mg,0.02mmol,55％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):509.1(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.87-12.35(m,1H),9.60-10.10(m,1H),9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.30-8.39(m,1H),8.23(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.57-7.68(m,2H),7.44(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝5.5Hz,1H),3.39(q,J＝6.7Hz,2H),2.19-2.49(m,10H),2.13(s,3H)。
实施例26:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001751
从中间体54(90.0mg,0.23mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(40mg,0.34mmol)开始按照用于合成实施例23的程序制备实施例26以提供作为淡黄色固体的标题化合物(5.5mg,0.01mmol,5％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):492.1(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.41(s,1H),9.38(d,J＝2.4Hz,1H),9.26(br s,1H),9.16(s,1H),9.00(d,J＝5.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.7,4.1,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),3.81-3.99(m,1H),2.76(d,J＝11.6Hz,2H),2.26(s,3H),2.02(t,J＝11.1Hz,2H),1.90(d,J＝10.3Hz,2H),1.56-1.69(m,2H)。
实施例27:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001752
从中间体12(22mg,0.03mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备实施例27以提供标题化合物(9mg,0.02mmol,51％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):508.2(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.91-12.28(m,1H),9.68-10.01(m,1H),9.12(brs,1H),8.37(t,J＝5.4Hz,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.56-7.67(m,2H),7.44(dd,J＝10.3,9.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),3.24-3.37(m,2H),2.64-2.79(m,2H),2.11(s,3H),1.77(t,J＝10.6Hz,2H),1.60-1.70(m,2H),1.45(q,J＝6.9Hz,2H),1.07-1.32(m,3H)。
实施例28:4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001761
在室温将K2CO3(48.23mg,0.35mmol)加入中间体28(80mg,0.17mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物中。30分钟以后，将混合物在5-10℃冷却并加入4-甲基-1-哌嗪碳酰氯盐酸盐(41.69mg,0.21mmol)。将反应物在室温温热。1h以后，将反应物用水处理，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供标题化合物(35mg,0.07mmol,41％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):493.0(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.67-10.01(m,1H),9.14-9.28(m,1H),8.61-8.85(m,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.39-7.81(m,6H),3.37-3.75(m,4H),2.33-2.46(m,4H),2.24(s,3H)。
实施例29:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001762
在合适的微波管形瓶中，向中间体20(90mg,0.28mmol)、中间体3(76mg,0.34mmol)、Cs2CO3(185mg,0.56mmol)、Xantphos(23mg,0.04mmol)和Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(4mL)，将瓶密封并在130℃进行微波循环50min。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至4％ MeOH)纯化，并然后通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％NH4OH至32％ MeCN)进一步纯化，以提供作为淡黄色固体的标题化合物(15mg,0.03mmol,11％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):507.2(方法1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.09(d,J＝2.7Hz,1H),8.78(d,J＝3.8Hz,1H),8.15(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.28(br d,J＝5.2Hz,1H),7.23(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),7.04-7.19(m,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),2.57-2.64(m,2H),2.33(s,3H),2.53(br s,8H),2.02-2.13(m,2H)。
实施例30:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001771
从中间体22(74mg,0.23mmol)和中间体3(63mg,0.28mmol)开始按照用于合成实施例29的程序制备实施例30以提供作为淡黄色固体的标题化合物(8mg,0.02mmol,7％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):507.3(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.09(d,J＝2.86Hz,1H),8.80(d,J＝4.84Hz,1H),8.18(dd,J＝6.60,2.64Hz,1H),7.88(d,J＝9.24Hz,1H),7.60-7.64(m,1H),7.48(s,1H),7.42(ddd,J＝8.75,4.24,2.86Hz,1H),7.24-7.35(m,2H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),7.00(s,1H),4.31(t,J＝5.72Hz,2H),2.94(t,J＝5.72Hz,2H)。
实施例31:3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001781
从中间体38(175mg,0.49mmol)和中间体3(100mg,0.45mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例31以提供标题化合物(41mg,0.08mmol,18％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):498.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(s,1H),9.87(s,1H),9.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),7.46(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),7.01(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),3.37-3.47(m,4H),2.53-2.70(m,4H),2.30-2.46(m,4H),1.98(s,3H)。
实施例32:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001782
在室温将50％的T3P在DMF中的溶液(34mg,0.11mmol)加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸(18mg,0.11mmol)、中间体49(30mg,0.07mmol)和DIPEA(0.04mL,0.21mmol)的搅拌混合物中。将反应物在90℃温热8小时，然后将溶剂在减压下除去。将残余物通过制备型HPLC纯化，将得到的产物用NH4OH处理，并用DCM萃取。将有机相在真空下浓缩以提供标题化合物(6mg,0.01mmol,16％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):520.2(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.47(s,1H),9.59-9.94(m,1H),9.19(br s,1H),8.59-8.84(m,1H),8.35(br s,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.70(br s,2H),7.58-7.66(m,1H),7.34-7.52(m,2H),2.63-2.70(m,2H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.21-2.49(m,8H),2.15(s,3H)。
实施例33:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001791
将中间体61(60mg,0.13mmol)悬浮于甲醇(5mL)中，加入37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.02mL,0.66mmol)并将混合物在50℃搅拌1h。除去挥发物，并将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(15mg,0.03mmol,24％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):470.1(方法1)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.99(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.12-8.15(m,1H),7.95(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.77(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),7.51-7.59(m,1H),7.32(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.20(br s,2H),2.77-2.85(m,2H),2.58-2.65(m,4H),2.49(br s,2H),2.25(s,3H),1.75(五重峰，J＝5.4Hz,2H)。
实施例34:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001792
从中间体62(164mg,0.42mmol)和中间体3(85mg,0.38mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例34以提供标题化合物(51mg,0.09mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):534.1(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.58(br s,1H)。9.88(s,1H),9.05(br s,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(br s,1H),8.00(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.61-7.69(m,2H),7.47(t,J＝9.7Hz,1H),6.98-7.03(m,1H),3.05-3.14(m,4H),2.86(s,3H),2.69(t,J＝7.0Hz,2H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.48-2.54(m,4H)。
实施例35:1-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004116002090001801
在室温，向实施例9(90mg,0.19mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中，分批加入乙酸酐(0.02mL,0.23mmol)，然后将得到的反应混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至40％ MeCN)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(46mg,0.09mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):521.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.12(d,J＝2.9Hz,1H),8.77(d,J＝4.6Hz,1H),8.13(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(m,J＝2.0Hz,2H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),3.46-3.73(m,4H),2.92(t,J＝5.4Hz,2H),2.60(dt,J＝16.3,5.1Hz,4H),2.10(s,3H)。
实施例36:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001811
在室温，向实施例9(90mg,0.19mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(0.03mL,0.23mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.02mL,0.20mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM和浓NH4Cl溶液溶解，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至40％ MeCN)纯化以提供作为淡黄色固体的标题化合物(28mg,0.05mmol,27％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):557.1(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.10(d,J＝2.64Hz,1H),8.80(d,J＝4.84Hz,1H),8.18(dd,J＝6.71,2.75Hz,1H),7.91(d,J＝9.24Hz,1H),7.64(dd,J＝2.64,1.76Hz,1H),7.48(d,J＝2.42Hz,1H),7.39-7.45(m,1H),7.31(d,J＝5.06Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),6.94-7.10(m,1H),4.30(t,J＝5.50Hz,2H),3.26-3.37(m,4H),2.98(t,J＝5.39Hz,2H),2.81(s,3H),2.73-2.79(m,4H)。
实施例37:N-{6-[2-氟-5-(丙烷-2-基)苯基]哒嗪-4-基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001812
从中间体23(198mg,0.65mmol)和中间体63(100mg,0.43mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例37以提供标题化合物(8mg,0.016mmol,4％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):501.9(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.48-10.06(m,1H),9.06(br s,1H),8.43-8.64(m,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.36-7.44(m,1H),7.32(br s,1H),7.15-7.30(m,3H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),2.44-2.56(m,4H),2.21-2.45(m,4H),2.15(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例38:6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]哒嗪-4-胺
Figure BDA0004116002090001821
从中间体64(46mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备实施例38以提供作为白色固体的标题化合物(31mg,0.07mmol,87％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):466.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.16(s,1H),9.72(s,1H),9.17(d,J＝2.64Hz,1H),8.23(d,J＝5.28Hz,1H),8.02(dd,J＝6.60,2.75Hz,1H),7.73(d,J＝1.65Hz,1H),7.60-7.69(m,1H),7.47(dd,J＝10.67,8.91Hz,1H),7.14(d,J＝5.39Hz,1H),6.89(d,J＝2.09Hz,1H),3.67-3.75(m,4H),2.31-2.39(m,4H),2.22(s,3H)。
实施例39:2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004116002090001822
从中间体67(100mg,0.31mmol)和中间体3(86mg,0.38mmol)开始按照用于合成实施例29的程序制备实施例39以提供作为淡黄色固体的标题化合物(24mg,0.05mmol,15％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):507.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.11(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.35-7.43(m,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.03-7.13(m,2H),4.86(s,2H),3.46-3.82(m,4H),2.39-2.55(m,4H),2.34(s,3H)。
实施例40:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001831
从中间体68(60mg,0.09mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备实施例40以提供作为淡黄色固体的标题化合物(35mg,0.07mmol,72％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):532.2(方法1)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.71-12.93(m,1H),9.73(s,1H),9.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),7.72(br s,1H),7.58-7.67(m,1H),7.46(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),6.96(br s,1H),3.63(br s,2H),2.87-3.41(m,3H),2.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.18-2.48(m,8H),2.12(br s,3H)。
实施例41:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001832
从中间体69(83mg,0.22mmol)和中间体3(63mg,0.28mmol)开始按照用于合成实施例29的程序制备实施例41以提供标题化合物(50mg,0.09mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):561.1(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.08(d,J＝2.86Hz,1H),8.81(d,J＝4.84Hz,1H),8.20(dd,J＝6.71,2.75Hz,1H),7.88(d,J＝9.24Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),7.49(d,J＝2.20Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.80,4.29,2.75Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.15(dd,J＝10.67,8.91Hz,1H),6.81(s,1H),4.30(t,J＝5.61Hz,2H),3.00(q,J＝9.54Hz,2H),2.93(t,J＝5.61Hz,2H),2.74-2.80(m,4H),2.66-2.72(m,4H)。
实施例42:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-{2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙氧基}喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001841
从中间体72(90mg,0.28mmol)和中间体3(80mg,0.36mmol)开始按照用于合成实施例29的程序制备实施例42以提供标题化合物(40mg,0.08mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):480.0(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.77(br.s.,1H),9.21(br.s.,1H),8.69(br.s.,1H),8.20(d,J＝9.24Hz,1H),8.01(dd,J＝6.60,2.64Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.59-7.67(m,1H),7.37-7.52(m,3H),7.31(d,J＝9.24Hz,1H),4.52-4.61(m,2H),4.46(t,J＝6.27Hz,2H),4.23(t,J＝5.61Hz,2H),3.69(t,J＝6.49Hz,1H),2.73(t,J＝5.50Hz,2H),2.23(s,3H)。
实施例43:3-(3-乙酰基-1,3-二嗪烷-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001842
从中间体78(40mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例33的程序制备实施例43以提供标题化合物(23mg,0.05mmol,57％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):498.2(方法1)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.99-9.04(m,1H),8.20(dd,J＝5.61,2.97Hz,1H),8.16(dd,J＝4.62,1.98Hz,1H),7.97(dd,J＝6.49,2.75Hz,1H),7.79(dd,J＝2.64,1.54Hz,1H),7.57(dt,J＝8.80,3.52Hz,1H),7.29-7.38(m,1H),7.00(dd,J＝5.72,2.20Hz,1H),4.21-4.40(m,2H),3.60-3.66(m,2H),2.83-2.96(m,4H),2.63-2.68(m,2H),2.14(d,J＝0.66Hz,3H),1.64-1.82(m,2H)。
实施例44:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3-甲磺酰基-1,3-二嗪烷-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090001851
从中间体84(80mg,0.15mmol)开始按照用于合成实施例33的程序制备实施例44以提供标题化合物(68mg,0.13mmol,83％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):534.1(方法2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.01(d,J＝2.86Hz,1H),8.20(d,J＝5.72Hz,1H),8.16(d,J＝1.98Hz,1H),7.97(dd,J＝6.49,2.75Hz,1H),7.80(dd,J＝2.64,1.54Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.86,4.24,2.75Hz,1H),7.34(dd,J＝10.45,8.91Hz,1H),7.00(dd,J＝5.72,2.20Hz,1H),4.15(s,2H),3.43-3.48(m,2H),2.90-2.96(m,5H),2.84-2.89(m,2H),2.63(s,2H),1.73-1.82(m,2H)。
实施例45:N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001852
在0℃在N2下将在MTBE中的N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(100mg,0.64mmol)逐滴加入三光气(190mg,0.64mmol)在MTBE(4mL)中的搅拌混合物中。1h以后，将固体过滤。在搅拌下将回收的固体快速加入中间体28(100mg,0.25mmol)和K2CO3(180mg,1.3mmol)在干燥DMF(3mL)中的混合物中。将混合物搅拌过夜。次日，将它倒入冷水中，并用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供标题化合物(80mg,0.14mmol,57％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):550.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.10(s,1H),8.65(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),8.18(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.67-7.81(m,2H),7.65(br s,1H),7.47-7.63(m,1H),7.37-7.44(m,1H),7.21-7.33(m,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),3.55-3.71(m,2H),3.15-3.25(m,3H),2.65-2.75(m,2H),2.39-2.66(m,8H),2.26-2.33(m,3H)。
实施例46:N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004116002090001861
从中间体87(58mg,0.10mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例46以提供作为淡黄色固体的标题化合物(33mg,0.07mmol,69％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):456.2(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.44(s,1H),8.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.99(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.60-7.68(m,1H),7.57(s,1H),7.46(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.50(t,J＝5.5Hz,1H),6.37(dd,J＝5.7,1.9Hz,1H),6.31(s,1H),3.18-3.25(m,2H),2.13(s,3H),2.06-2.46(m,10H),1.65(五重峰，J＝6.9Hz,2H)。
实施例47:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090001871
从中间体88(194mg,0.49mmol)和中间体3(100mg,0.45mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例47(97mg,0.18mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):538.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.65(s,1H),9.87(s,1H),9.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.61-7.66(m,1H),7.47(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),3.08-3.19(m,2H),2.59-2.66(m,6H),2.52-2.57(m,2H),2.44(br s,4H)。
实施例48:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001872
从中间体23(193mg,0.63mmol)和中间体90(100mg,0.43mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例48(10mg,0.02mmol,5％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):507.1(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.87-8.00(m,1H),7.51-7.63(m,1H),7.50-8.74(m,1H),7.30-7.46(m,2H),6.83-7.29(m,3H),4.13-4.34(m,2H),2.44-2.82(m,5H),2.24-2.62(m,8H),2.15(s,3H)。
实施例49:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001881
从中间体93(40mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备实施例49(18mg,0.03mmol,56％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):523.2(方法1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.89(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.8,4.1,2.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.05(d,J＝5.4Hz,1H),6.90(s,1H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(s,3H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.28-2.76(m,8H),2.26(s,3H)。
实施例50:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0004116002090001882
从中间体94(60mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备实施例50(21mg,0.04mmol,43％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):537.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(br s,1H),8.77(s,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.52-7.66(m,1H),7.41(br s,1H),7.36(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.97(d,J＝5.4Hz,1H),6.70(s,1H),3.48-3.65(m,2H),3.06(br s,3H),2.75(s,3H),2.15-2.46(m,10H),2.10(s,3H)。
实施例51:N-甲基-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001891
从甲基[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]胺(中间体103,85mg,0.55mmol)和4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇(中间体28,80mg,0.22mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例51以提供作为黄色固体的标题化合物(25mg,0.05mmol,21％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):549.3(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(br.s,1H),9.22(br.s,1H),8.75(br.s,1H),8.32(br.d,J＝8.9Hz,1H),8.01(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.75(br.s,1H),7.66-7.71(m,1H),7.60-7.65(m,1H),7.53(br.s,1H),7.41-7.49(m,2H),3.34-3.52(m,2H),2.91-3.11(m,3H),2.72(br.d,J＝11.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.75-1.87(m,2H),1.63-1.74(m,2H),1.45-1.62(m,2H),1.09-1.33(m,3H)。
实施例52:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[3-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001892
从N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙氧基)喹啉-4-胺(中间体109,121mg,0.22mmol)开始按照用于合成实施例33的程序制备实施例52以提供作为白色固体的标题化合物(40mg,0.08mmol,37％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):507.3(方法2)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 9.12(d,J＝2.7Hz,1H),8.66(br.d,J＝4.1Hz,1H),8.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.95(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.67-7.80(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.43(br.d,J＝3.8Hz,1H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.25-7.35(m,2H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.13(br.s,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),2.37-2.60(m,4H),2.23(s,3H),2.07(五重峰，J＝6.7Hz,2H),1.65-1.83(m,2H)。
实施例53:4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001901
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,78mg,0.17mmol)和1-(2-甲磺酰基-乙基)哌嗪二盐酸盐(93mg,0.35mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例53以提供作为黄色固体的标题化合物(30mg,0.05mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):585.2(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.53-10.22(m,1H),9.21(br.s,1H),8.73(br.s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.68-7.80(m,2H),7.59-7.67(m,1H),7.28-7.58(m,3H),3.39-3.79(m,4H),3.32-3.38(m,2H),3.06(s,3H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.62(m,4H)。
实施例54:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0004116002090001911
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸(中间体15,100mg,0.25mmol)和(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(128mg,1.27mmol)开始按照用于合成实施例20的程序制备实施例54以提供作为黄色固体的标题化合物(39mg,0.08mmol,32％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):478.2(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.94(br.s,1H),9.26(br.s,1H),8.86(br.s,1H),8.56(br.s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(br.d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.79(br.s,1H),7.67(br.s,1H),7.64(ddd,J＝8.8,4.1,2.9Hz,1H),7.47(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),5.34-5.44(m,1H),2.70-2.83(m,3H),2.31-2.38(m,2H),2.30(s,3H),1.91-1.99(m,1H)。
实施例55:顺式N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙氧基)喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001912
将37％w/w的甲醛在水中的溶液(0.09mL,0.89mmol)加入顺式N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙氧基)喹啉-4-胺(中间体113,45mg,0.09mmol)在MeOH(4mL)和乙酸(0.03mL,0.45mmol)中的搅拌混合物中。1小时以后，在室温加入氰基硼氢化钠(16.5mg,0.27mmol)并搅拌1小时。在真空下除去挥发物，并将残余物通过反相色谱法在碱性条件下纯化，并然后通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化。将适当级分收集并蒸发，将得到的固体通过制备型HPLC进一步纯化以提供作为黄色固体的顺式N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙氧基)喹啉-4-胺(9mg,0.02mmol,19％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.77(br.s,1H),9.20(br.s,1H),8.68(br.d,J＝3.5Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.70(br.s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.46(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),7.40(br.s,2H),7.30(br.d,J＝8.8Hz,1H),4.24(t,J＝5.8Hz,2H),2.73-2.88(m,4H),2.55-2.65(m,2H),2.35-2.44(m,2H),2.23-2.32(m,4H),2.18(s,3H)。
实施例56:1-(3-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}-1,3-二嗪烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004116002090001921
从N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(1,3-二嗪烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(中间体120,22mg,0.04mmol)开始按照用于合成实施例35的程序制备实施例56以提供作为淡黄色固体的标题化合物(7.5mg,0.01mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):521.3(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.09-9.16(m,1H),8.73-8.82(m,1H),8.13-8.19(m,1H),7.85-7.98(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.49-7.63(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.20-7.33(m,2H),7.09-7.16(m,1H),4.30-4.46(m,2H),4.23-4.30(m,2H),3.53-3.69(m,2H),2.84-3.04(m,4H),2.10-2.14(m,3H),1.66-1.82(m,2H)。
实施例57:4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001931
在0℃将1M的四丁基氟化铵于THF中的溶液(0.22mL,0.220mmol)逐滴加入4-{2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯(中间体122,110mg,0.14mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温温热并搅拌1小时。通过减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至5％ MeOH/0.5％ H2O)纯化以提供作为黄色固体的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸[4-[[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基]喹啉-7-基]酯(30mg,0.06mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):523.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(br.s,1H),9.16(br.s,1H),8.68(br.s,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.66-7.78(m,2H),7.58-7.66(m,1H),7.33-7.53(m,3H),4.46(t,J＝5.3Hz,1H),3.65(br.s,2H),3.54(q,J＝6.0Hz,2H),3.46(br.s,2H),2.47-2.59(m,4H),2.42-2.48(m,2H)。
实施例58:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0004116002090001932
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸(中间体15,100mg,0.25mmol)和(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(128mg,1.27mmol)开始按照用于合成实施例20的程序制备实施例58以提供作为黄色固体的标题化合物(15mg,0.03mmol,12％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):478.2(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(br.s,1H),9.26(br.s,1H),8.85(br.s,1H),8.56(br.s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(br.d,J＝8.2Hz,1H),8.01(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.79(br.s,1H),7.56-7.72(m,2H),7.47(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),5.33-5.44(m,1H),2.68-2.83(m,3H),2.31-2.37(m,2H),2.30(s,3H),1.91-2.01(m,1H)。
实施例59:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二嗪烷-1-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090001941
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-({3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)丙酰胺(中间体129,40mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例33的程序制备实施例59以提供作为白色固体的标题化合物(37mg,0.07mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):538.3(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.10(s,1H),9.02(d,J＝2.7Hz,1H),8.15-8.25(m,2H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.16(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.79(s,1H),3.59(s,2H),3.46(q,J＝9.6Hz,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.79(br.s,2H),2.68-2.73(m,2H),2.51-2.59(m,2H),1.73-1.86(m,2H)。
实施例60:3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸甲酯
Figure BDA0004116002090001942
在室温，向N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(实施例9,70mg,0.15mmol)在MeOH(0.20mL)中的溶液中，加入2-丙烯酸甲酯(0.02mL,0.17mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化以提供作为淡黄色固体的3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸甲酯(6mg,0.01mmol,7％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):565.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.09(d,J＝2.64Hz,1H),8.80(d,J＝4.84Hz,1H),8.19(dd,J＝6.71,2.75Hz,1H),7.88(d,J＝9.24Hz,1H),7.63(dd,J＝2.64,1.54Hz,1H),7.39-7.52(m,2H),7.31(d,J＝5.06Hz,1H),7.26(d,J＝2.42Hz,1H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),7.00(s,1H),4.30(t,J＝5.61Hz,2H),3.71(s,3H),2.92(t,J＝5.61Hz,2H),2.71-2.79(m,2H),2.66(br.s,4H),2.49-2.60(m,6H)。
实施例61:4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001951
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,140mg,0.31mmol)和二甲基[2-(哌嗪-1-基)乙基]胺(98mg,0.62mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例61以提供作为黄色固体的标题化合物(35mg,0.06mmol,20％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):550.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.85(br.s,1H),9.20(br.s,1H),8.72(br.s,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.73(br.s,1H),7.69(br.s,1H),7.59-7.66(m,1H),7.38-7.56(m,3H),3.64(br.s,2H),3.46(br.s,2H),2.47-2.60(m,4H),2.43-2.49(m,2H),2.34-2.40(m,2H),2.15(s,6H)。
实施例62:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001961
从N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙氧基)喹啉-4-胺(中间体134,62mg,0.13mmol)开始按照用于合成实施例33的程序制备实施例62以提供作为淡黄色固体的标题化合物(39mg,0.08mmol,61％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):493.3(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.76(s,1H),9.21(d,J＝2.64Hz,1H),8.69(d,J＝5.06Hz,1H),8.19(d,J＝9.46Hz,1H),8.01(dd,J＝6.60,2.86Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(ddd,J＝8.80,4.18,2.86Hz,1H),7.39-7.51(m,3H),7.31(dd,J＝9.24,2.64Hz,1H),4.24(t,J＝5.72Hz,2H),3.15(br.s,2H),2.87(t,J＝5.72Hz,2H),2.60(br.s,2H),2.31-2.45(m,2H),2.12(s,3H),1.54-1.66(m,2H)。
实施例63:3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺
Figure BDA0004116002090001962
将3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸甲酯(实施例60,49mg,0.09mmol)和2M的甲胺于MeOH中的溶液(1.73mL,3.47mmol)在室温搅拌36小时。将反应混合物在减压下浓缩并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化。将适当级分收集并蒸发，将所述物质溶解在DCM中并将溶液用浓NH4Cl溶液洗涤。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂在减压下除去以提供作为淡黄色固体的3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺(8mg,0.014mmol,16％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):564.7(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.11(d,J＝2.64Hz,1H),8.80(d,J＝5.06Hz,1H),8.18(dd,J＝6.60,2.64Hz,1H),8.02-8.10(m,1H),7.94(d,J＝9.24Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.48(d,J＝2.20Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),7.32(d,J＝5.06Hz,1H),7.25(dd,J＝9.24,2.42Hz,1H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),4.31(t,J＝5.61Hz,2H),2.94(t,J＝5.61Hz,2H),2.81(d,J＝4.62Hz,3H),2.51-2.75(m,10H),2.37-2.45(m,2H)。
实施例64:4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090001971
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,180mg,0.40mmol)和1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪(中间体139,170mg,0.8mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例64以提供作为黄色固体的标题化合物(70mg,0.12mmol,28％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):604.4(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.85(br.s,1H),9.21(br.s,1H),8.60-8.84(m,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.74(br.s,1H),7.70(br.s,1H),7.60-7.66(m,1H),7.37-7.58(m,3H),3.58-3.74(m,2H),3.39-3.54(m,2H),2.71(br.d,J＝11.4Hz,2H),2.39-2.48(m,4H),2.29-2.40(m,2H),2.12(s,3H),1.75-1.85(m,2H),1.62(br.d,J＝11.2Hz,2H),1.34-1.47(m,2H),1.06-1.31(m,3H)。
实施例65:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺
Figure BDA0004116002090001981
从N-(4-溴吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺(中间体140,98mg,0.25mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,58mg,0.23mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例65以提供作为淡黄色固体的标题化合物(31mg,0.06mmol,28％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):498.7(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.29(s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.33-7.45(m,1H),7.12(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),6.94(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.18(s,1H),2.75(s,3H),2.31(s,3H),2.26-2.71(m,12H),1.92(五重峰，J＝6.7Hz,2H)。
实施例66:7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001982
从N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体141,100mg,0.16mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例66以提供作为黄色蜡状物的标题化合物(78mg,0.15mmol,93％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):522.7(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.64(br.d,J＝4.6Hz,1H),8.18(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.58-7.66(m,1H),7.45(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(br.d,J＝2.9Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.35-2.60(m,8H),2.28(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例67:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]甲磺酰胺
Figure BDA0004116002090001991
从7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺(实施例66,78mg,0.15mmol)开始按照用于合成实施例36的程序制备实施例67以提供作为黄色固体的标题化合物(22mg,0.04mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):600.7(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.07(d,J＝2.9Hz,1H),8.79(br.d,J＝4.6Hz,1H),8.18(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(br.d,J＝1.5Hz,1H),7.47(br.s,1H),7.41(ddd,J＝8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),7.13(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.91(br.s,1H),4.70-5.20(m,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.21(br t,J＝5.5Hz,2H),2.98(s,3H),2.92(t,J＝5.5Hz,2H),2.60-2.72(m,4H),2.48-2.59(m,6H)。
实施例68:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090001992
从7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺(实施例66,110mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例55的程序制备实施例68以提供作为淡黄色固体的标题化合物(25mg,0.04mmol,22％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):550.7(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.09(d,J＝2.86Hz,1H),8.80(d,J＝4.84Hz,1H),8.16(dd,J＝6.60,2.86Hz,1H),7.90(d,J＝9.24Hz,1H),7.63(dd,J＝2.53,1.65Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(ddd,J＝8.80,4.29,2.75Hz,1H),7.21-7.34(m,3H),7.13(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),4.29(t,J＝5.72Hz,2H),2.92(t,J＝5.61Hz,2H),2.62-2.74(m,4H),2.42-2.62(m,8H),2.27(s,6H)。
实施例69:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]乙酰胺
Figure BDA0004116002090002001
从7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺(实施例66,50mg,0.1mmol)开始按照用于合成实施例35的程序制备实施例69以提供作为黄色固体的标题化合物(24mg,0.04mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):564.7(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.12(d,J＝2.64Hz,1H),8.79(d,J＝5.06Hz,1H),8.16(dd,J＝6.71,2.75Hz,1H),7.94(d,J＝9.02Hz,1H),7.65(dd,J＝2.53,1.65Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝2.42Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.80,4.18,2.86Hz,1H),7.31(d,J＝5.06Hz,1H),7.24(dd,J＝9.24,2.42Hz,1H),7.13(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),6.06(br.s,1H),4.29(t,J＝5.61Hz,2H),3.36(q,J＝5.58Hz,2H),2.93(t,J＝5.61Hz,2H),2.66(br.s,4H),2.45-2.59(m,6H),2.45-2.60(m,6H),2.01(s,3H)。
实施例70:4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002002
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,200mg,0.45mmol)和1-甲基-4-[2-(哌啶-4-基)乙基]哌嗪(中间体143,140mg,0.66mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例70以提供作为黄色固体的标题化合物(70mg,0.12mmol,26％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):604.8(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(br.s,1H),9.23(br.s,1H),8.75(br.s,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.75(br.s,1H),7.70(br.s,1H),7.61-7.66(m,1H),7.53(br.s,1H),7.46(dd,J＝10.5,8.9Hz,2H),3.96-4.28(m,2H),2.83-3.15(m,2H),2.16-2.47(m,10H),2.14(s,3H),1.67-1.81(m,2H),1.50-1.62(m,1H),1.41(q,J＝7.0Hz,2H),1.05-1.32(m,2H)。
实施例71:3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙腈
Figure BDA0004116002090002011
将3-溴丙腈(30mg,0.22mmol)、N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(实施例9,80mg,0.17mmol)和K2CO3(47mg,0.34mmol)在干燥DMF(0.68mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至50％ MeCN)纯化。将适当级分合并，并将如此得到的物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至1.5％ MeOH)进一步纯化以提供作为淡黄色固体的3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙腈(10mg,0.02mmol,11％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):532.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.68(m,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(dt,J＝8.7,3.5Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.94(s,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.70-2.77(m,2H),2.55-2.70(m,8H),2.49-2.55(m,2H)。
实施例72:2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0004116002090002021
向N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(实施例9,20mg,0.04mmol)在MeCN(0.50mL)中的混合物中先后加入TEA(0.12mL,0.84mmol)和2-溴乙醇(0.02mL,0.33mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌36小时。将混合物在减压下浓缩，并将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.2％ NH4OH至100％ MeCN)纯化以提供作为淡黄色固体的2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(6mg,0.01mmol,27％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):523.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(dt,J＝8.6,3.5Hz,1H),7.30(br.d,J＝4.9Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.18-7.28(m,1H),7.12(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),4.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.63(br t,J＝5.1Hz,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(br.s,1H),2.50-2.75(m,10H)。
实施例73:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090002022
将N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-4-胺(中间体146,129mg,0.29mmol)、37％w/w的甲醛于水中的溶液(0.11mL,1.43mmol)和一滴乙酸的混合物在0℃搅拌2min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(91mg,0.43mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将得到的粗制物溶解在DCM中。将有机相用水(用NaHCO3校正pH)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将得到的粗制物通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O至100％ MeCN，然后100％ MeOH)纯化以提供作为黄色固体的N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹啉-4-胺(62mg,0.13mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):464.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(br.s,1H),9.15(br.d,J＝1.9Hz,1H),8.60(br.d,J＝4.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.66(br.s,1H),7.62(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(br.d,J＝2.9Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),4.61(tt,J＝7.9,3.8Hz,1H),2.57-2.73(m,2H),2.21-2.30(m,2H),2.20(s,3H),1.93-2.08(m,2H),1.65-1.78(m,2H)。
实施例74:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002031
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体147,90mg,0.16mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例74以提供作为白色固体的标题化合物(55mg,0.12mmol,74％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):470.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.37(br.s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.34-7.45(m,1H),7.12(dd,J＝10.3,9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.20(s,1H),3.08(t,J＝4.8Hz,4H),2.76(s,3H),2.73-2.79(m,2H),2.64(br.s,4H),2.54-2.58(m,2H)。
实施例75:2-{[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基](2-羟基乙基)氨基}乙烷-1-醇
Figure BDA0004116002090002041
向7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺(实施例66,70mg,0.13mmol)在MeCN(1.5mL)和MeOH(0.15mL)中的混合物中，先后加入TEA(0.37mL,2.68mmol)和2-溴乙醇(0.11mL,1.61mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌24小时。将混合物在减压下浓缩，并将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化，将适当的级分收集并通过反相快速色谱法在BiotageC18柱上(从H2O+0.2％ NH4OH至30％ MeCN)进一步纯化以提供作为淡黄色玻璃状固体的2-{[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基](2-羟基乙基)氨基}乙烷-1-醇(6mg,0.01mmol,7％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):610.4(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.11(d,J＝2.7Hz,1H),8.75(br.d,J＝3.4Hz,1H),8.13(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(dd,J＝2.5,1.7Hz,1H),7.60(br.s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.28(br.s,1H),7.21(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.11(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,2H),3.59(t,J＝5.1Hz,4H),2.87(t,J＝5.5Hz,2H),2.73(t,J＝5.1Hz,4H),2.67-2.71(m,2H),2.47-2.52(m,2H),2.43-2.77(m,8H)。
实施例76:3-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002051
从N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体148,49mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例76以提供作为黄色玻璃状固体的标题化合物(34mg,0.07mmol,83％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):513.4(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.63(s,1H),8.14(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),2.68(s,3H),2.59(t,J＝6.9Hz,4H),2.54-2.50(m,2H),2.45-2.33(m,8H),2.26(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例77:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002052
在0℃和在N2下，向7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺(实施例66,96mg,0.18mmol)和TEA(0.05mL,0.37mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中，加入氯甲酸甲酯(0.02mL,0.20mmol)，将得到的反应混合物在0℃搅拌5min，然后除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH)纯化，以提供作为白色固体的N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯(32mg,0.05mmol,30％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):580.4(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.79(d,J＝5.0Hz,1H),8.15(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.05-7.20(m,2H),4.90-5.39(m,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.29(br.d,J＝5.0Hz,2H),2.91(t,J＝5.6Hz,2H),2.34-2.76(m,10H)。
实施例78:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(吗啉-4-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002061
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(吗啉-4-基)丙酰胺(中间体37,120mg,0.38mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,70mg,0.29mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例78以提供作为淡黄色固体的标题化合物(43mg,0.09mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):471.3(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.60(s,1H),8.85(s,1H),8.13(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.68-7.73(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.42(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.96(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),2.67(s,3H),2.59-2.64(m,2H),2.52-2.57(m,2H),2.37-2.44(m,4H)。
实施例79:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[3-乙氧基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002062
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[3-乙氧基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(中间体149,126mg,0.35mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,70mg,0.29mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例79以提供作为淡黄色固体的标题化合物(102mg,0.2mmol,67％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):515.6(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.40(s,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.23(s,1H),3.97(s,2H),3.59(d,J＝8.2Hz,2H),3.52(q,J＝6.9Hz,2H),3.15(d,J＝8.1Hz,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.44(t,J＝5.8Hz,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例80:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002071
从在DMF(0.4mL)中的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(实施例74,37mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例72的程序制备实施例80以提供作为灰白色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol,50％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):514.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.21(br.s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.7,4.2,2.9Hz,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),6.27(s,1H),3.66(t,J＝5.4Hz,2H),2.75(s,3H),2.60-2.82(m,12H),2.53-2.59(m,2H)。
实施例81:4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002081
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,150mg,0.32mmol)和1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪(中间体139,137mg,0.65mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例81以提供作为黄色固体的标题化合物(50mg,0.08mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):620.5(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.84(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.8,4.3,2.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.52(s,1H),3.52-3.90(m,4H),2.74-2.95(m,5H),2.54(br.d,J＝2.2Hz,4H),2.39-2.48(m,2H),2.28(s,3H),1.83-2.01(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.42-1.55(m,3H),1.23-1.40(m,2H)。
实施例82:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002082
从3-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺(实施例76,57mg,0.11mmol)开始按照用于合成实施例77的程序制备实施例82以提供作为淡黄色固体的标题化合物(40mg,0.07mmol,63％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):571.7(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.25(s,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.18(s,1H),5.18(br.s,1H),3.69(s,3H),3.22-3.39(m,2H),2.73-2.81(m,5H),2.65(br.s,8H),2.52-2.60(m,4H)。
实施例83:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002091
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺(中间体152,116mg,0.28mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.25mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例83以提供作为灰白色固体的标题化合物(65mg,0.11mmol,45％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):577.1(方法2)
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 11.10(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.19(s,1H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(s,3H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(s,3H),2.75-2.79(m,2H),2.58-2.80(m,8H),2.51-2.59(m,2H)。
实施例84:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002092
从在DMF(0.69mL)中的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺(实施例74,64mg,0.14mmol)和3-溴丙腈(28mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例72的程序制备实施例84以提供作为白色固体的标题化合物(44mg,0.08mmol,61％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):525.1(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.19(s,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.2,2.7Hz,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.24(s,1H),2.76-2.82(m,4H),2.75(s,3H),2.61-2.74(m,8H),2.52-2.61(m,4H)。
实施例85:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002101
将N-4-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺(中间体156,42mg,0.11mmol)和DIPEA(0.06mL,0.33mmol)在吡啶(0.56mL)中的溶液用4-甲基-1-哌嗪碳酰氯盐酸盐(33.5mg,0.17mmol)处理，并在室温搅拌4小时。将反应物通过加入几滴水淬灭，然后用甲苯稀释并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至2％MeOH)纯化，将适当的级分收集并进行在酸性条件下的HPLC纯化以提供对应的甲酸盐。将该物质用PL-HCO3柱处理以提供作为灰白色固体的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(16mg,0.03mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):456.4(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.08-8.22(m,2H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.26(br.s,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.21(s,1H),3.46-3.60(m,4H),2.73(s,3H),2.42-2.52(m,4H),2.34(s,3H)。
实施例86:3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)戊烷-1,5-二醇
Figure BDA0004116002090002111
在0℃和在N2气氛下，向3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)戊烷二酸1,5-二甲酯(中间体157,85mg,0.13mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入2M的LiAlH4于THF中的溶液(0.27mL,0.54mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后除去冰浴，并使反应混合物达到室温并搅拌40min。将混合物冷却至0℃并用Na2SO4.10H2O淬灭直到气体产生停止。将混合物在减压下浓缩并将残余物用DCM溶解。将混合物过滤，用DCM洗涤，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.2％ NH4OH至65％ MeCN)纯化以提供作为淡黄色固体的3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)戊烷-1,5-二醇(25mg,0.04mmol,32％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):581.8(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.47-10.14(m,1H),9.09-9.23(m,1H),8.57-8.73(m,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.45(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.31-7.41(m,2H),7.28(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),4.57(br.s,2H),4.24(t,J＝5.7Hz,2H),3.38-3.56(m,4H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.64-2.71(m,1H),2.45-2.56(m,8H),1.66(dq,J＝13.8,7.0Hz,2H),1.24-1.42(m,2H)。
实施例87:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090002121
从4-氯-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉(中间体158,99mg,0.29mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,60mg,0.27mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例87以提供作为黄色固体的标题化合物(68mg,0.13mmol,48％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):523.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.06(d,J＝2.6Hz,1H),8.68(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.49-7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.36(ddd,J＝8.7,4.2,2.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.66(br.s,4H),2.47(br.s,4H),2.28(s,3H)。
实施例88:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002122
从N-(4-溴吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(中间体45,69mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例88以提供作为白色固体的标题化合物(41mg,0.09mmol,43％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):455.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.19(s,1H),2.95(br.d,J＝11.5Hz,2H),2.74(s,3H),2.31(s,3H),2.21-2.33(m,1H),1.82-2.08(m,6H)。
实施例89:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090002131
从N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-4-胺(中间体162,180mg,0.33mmol)开始按照用于合成实施例73的程序制备实施例89以提供作为黄色固体的标题化合物(75mg,0.16mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):478.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.78(br.s,1H),9.18(br.d,J＝1.6Hz,1H),8.65(br.s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.69(br.s,1H),7.59-7.66(m,1H),7.45(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),7.28(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.01(d,J＝5.8Hz,2H),2.80(br.d,J＝11.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.66-1.82(m,3H),1.28-1.49(m,2H)。
实施例90:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(3-甲基咪唑烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090002132
从N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}乙氧基)喹啉-4-胺(中间体166,43mg,0.09mmol)开始按照用于合成实施例33的程序制备实施例90以提供作为黄色固体的标题化合物(24mg,0.05mmol,54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):479.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.08(br.d,J＝2.3Hz,1H),8.79(br.d,J＝4.4Hz,1H),8.18(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.87(br.d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.41(ddd,J＝8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.23-7.34(m,2H),7.13(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.91(br.s,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(s,2H),3.09(t,J＝5.6Hz,2H),2.97-3.04(m,2H),2.76-2.86(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例91:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002141
将4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(中间体168,110mg,0.18mmol)在4M的HCl于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.66mL,2.63mmol)和MeOH(0.60mL)中的溶液在室温搅拌2小时。在真空下除去挥发物。将残余物用H2O/EtOAc溶解，并将混合物在饱和NaHCO3溶液和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机层通过相分离器过滤并在真空下蒸发。将粗制物质通过相快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至2％ MeOH)纯化，提供作为白色玻璃状固体的4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-甲酸甲酯(50mg,0.09mmol,54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):528.3(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.96(br.s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.17(s,1H),3.77(dd,J＝7.7,3.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.19(ddd,J＝12.0,5.2,3.1Hz,1H),2.96-3.09(m,2H),2.77-2.82(m,2H),2.76(s,3H),2.51-2.85(m,4H),2.46(br t,J＝8.1Hz,1H),2.15(br.s,1H)。
实施例92:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-甲酸锂
Figure BDA0004116002090002151
向4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-甲酸甲酯(实施例91,10.8mg,0.02mmol)在THF(0.14mL)和H2O(0.05mL)中的溶液中，加入氢氧化锂水合物(0.92mg,0.02mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去挥发物。将产物溶解在MeOH和水中，然后蒸发以便除去残余溶剂并在烘箱中在50℃干燥过夜以提供作为黄色固体的4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-甲酸锂(10.5mg,0.02mmol,99％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):528.3(方法2)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 8.17(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.88-7.99(m,1H),7.82(d,J＝1.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.7,4.1,2.8Hz,1H),7.28(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.25(br.d,J＝11.9Hz,1H),2.96-3.05(m,1H),2.66-2.94(m,7H),2.54-2.65(m,2H),1.97-2.19(m,2H)。
实施例93:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002152
从N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基})氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体171,114mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例93以提供作为灰白色固体的标题化合物(68mg,0.15mmol,88％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):458.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.21(br.s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.7,4.2,2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.31(s,1H),2.98-3.12(m,2H),2.85-2.91(m,2H),2.78-2.84(m,2H),2.76(s,3H),2.52-2.59(m,2H),2.49(s,3H)。
实施例94:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002161
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(中间体174,89mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例94以提供作为灰白色固体的标题化合物(80mg,0.15mmol,70％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):542.3(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.72(br.s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.17(s,1H),3.76(s,3H),3.22(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),2.82-3.11(m,3H),2.76-2.80(m,2H),2.76(s,3H),2.49-2.64(m,5H),2.42(s,3H)。
实施例95:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0004116002090002162
向4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(实施例94,15mg,0.03mmol)在THF(0.21mL)和H2O(0.07mL)中的溶液中，加入氢氧化锂水合物(1.25mg,0.03mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。然后再次加入另外的氢氧化锂水合物(1.19mg,0.03mmol)，并将混合物搅拌过夜。在真空下除去挥发物。将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O至30％MeCN)纯化以产生作为白色固体的4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸(11mg,0.02mmol,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):528.3(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.99(br.s,1H),10.59(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.53-7.62(m,1H),7.43(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),6.97(br.dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),2.83-2.99(m,2H),2.70-2.83(m,2H),2.68(s,3H),2.58-2.65(m,2H),2.51-2.55(m,2H),2.27-2.46(m,4H),2.05-2.27(m,2H)。
实施例96:2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004116002090002171
从2-(4-{[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙酸甲酯(中间体178,60mg,0.16mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,35mg,0.15mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例96以提供作为淡黄色固体的标题化合物(59mg,0.11mmol,76％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):528.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.60(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),6.25(s,1H),3.75(s,3H),3.28(s,2H),3.20(s,2H),2.76(s,3H),2.66-2.75(m,8H)。
实施例97:2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004116002090002181
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体184,106mg,0.16mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例97以提供作为白色泡沫的标题化合物(81mg,0.15mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):542.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.22(s,1H),8.24(d,J＝5.61Hz,1H),8.18(dd,J＝6.71,2.75Hz,1H),8.02(d,J＝1.98Hz,1H),7.81(d,J＝1.32Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.78,4.21,2.75Hz,1H),7.14(dd,J＝10.45,8.80Hz,1H),6.94(dd,J＝5.67,2.15Hz,1H),6.18(s,1H),3.72(s,3H),3.39(dt,J＝9.66,3.20Hz,1H),3.06-3.20(m,2H),2.94(d,J＝10.78Hz,2H),2.73-2.81(m,5H),2.53-2.61(m,2H),2.50(d,J＝6.49Hz,2H),2.28(t,J＝10.40Hz,1H),2.04(t,J＝10.18Hz,1H)。
实施例98:2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004116002090002182
从2-(4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(中间体186,92mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例98以提供作为白色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.05(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(ddd,J＝8.6,4.1,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),6.19(s,1H),3.68(s,3H),2.76(s,3H),2.38(s,3H),2.27-3.02(m,13H)。
实施例99:1-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002191
从1-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(中间体189,92mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例99以提供作为白色固体的标题化合物(62mg,0.11mmol,60％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):542.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.56(s,1H),8.24(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.12(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.94(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.18(s,1H),3.75(s,3H),3.51(br t,J＝3.9Hz,1H),3.24-3.34(m,1H),3.15-3.24(m,1H),2.81-2.99(m,2H),2.76(s,4H),2.59-2.70(m,2H),2.44-2.59(m,3H),2.33(s,3H)。
实施例100:4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
Figure BDA0004116002090002192
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,300mg,0.67mmol)和1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪(198mg,1mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例100以提供作为黄色固体的标题化合物(100mg,0.17mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):590.4(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.53-10.01(m,1H),9.22(br.s,1H),8.65-8.86(m,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.75(br.s,1H),7.71(br.s,1H),7.62-7.67(m,1H),7.41-7.57(m,3H),3.38-3.79(m,4H),2.73(br.d,J＝11.3Hz,2H),2.42(br.s,4H),2.18(d,J＝7.3Hz,2H),2.13(s,3H),1.81(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),1.67(br.d,J＝11.3Hz,2H),1.46(ttt,J＝11.1,7.4,3.6Hz,1H),1.11(qd,J＝12.1,3.6Hz,2H)。
实施例101:2-(1-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004116002090002201
从2-(1-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(中间体192,128mg,0.32mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,70mg,0.29mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例101以提供作为白色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol,13％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.5(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.83(br.s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(ddd,J＝8.6,3.9,3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.18(s,1H),3.69(s,3H),3.30(br.s,1H),2.95(br.d,J＝6.6Hz,1H),2.81-2.90(m,1H),2.69-2.81(m,5H),2.41-2.69(m,8H),2.31(s,3H)。
实施例102:2-(1-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004116002090002211
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体193,79mg,0.12mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例102以提供作为白色固体的标题化合物(41mg,0.08mmol,61％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):542.4(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.02(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.34-7.43(m,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.16(s,1H),3.69(s,3H),3.17-3.28(m,1H),2.76(s,3H),2.44-3.34(m,12H)。
实施例103:4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002212
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,300mg,0.58mmol)和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(160mg,0.87mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例103以提供作为黄色固体的标题化合物(110mg,0.19mmol,33％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):576.4(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(s,1H),9.24(br.d,J＝0.7Hz,1H),8.76(br.d,J＝4.7Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.69-7.81(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.39-7.59(m,3H),3.37-3.76(m,4H),2.81(br.d,J＝10.7Hz,2H),2.56(br.s,4H),2.18-2.26(m,1H),2.15(s,3H),1.86(br t,J＝10.7Hz,2H),1.73(br.d,J＝11.7Hz,2H),1.36-1.54(m,2H)。
实施例104:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002221
从N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体196,103mg,0.16mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例104以提供作为白色固体的标题化合物(20mg,0.11mmol,69％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):527.5(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.32(br.s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.16(s,1H),2.53-2.92(m,19H),2.47(s,3H)。
实施例105:N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002222
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}丙酰胺(实施例104,60mg,0.11mmol)开始按照用于合成实施例77的程序制备实施例105以提供作为黄色固体的标题化合物(33mg,0.06mmol,50％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):585.5(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ11.21-11.38(m,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.35-7.44(m,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.16(s,1H),3.71(s,3H),3.34-3.49(m,2H),2.90-3.02(m,3H),2.76(s,3H),2.73-2.77(m,2H),2.53-2.57(m,2H),2.51-2.80(m,10H)。
实施例106:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺
Figure BDA0004116002090002231
从N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体198,110mg,0.18mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例106以提供作为白色固体的标题化合物(80mg,0.16mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):513.5(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.64(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.22(s,1H),3.18(s,2H),2.77(s,3H),2.68-2.72(m,2H),2.52-2.57(m,2H),2.50-2.74(m,8H),2.47(s,3H)。
实施例107:N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002241
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺(实施例106,65mg,0.13mmol)开始按照用于合成实施例77的程序制备实施例107以提供作为淡黄色固体的标题化合物(59mg,0.1mmol,82％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):571.4(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.63(s,1H),8.25(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.21(s,1H),3.70(s,3H),3.30-3.49(m,2H),3.18(s,2H),2.89-3.01(m,3H),2.77(s,3H),2.47-2.73(m,10H)。
实施例108:2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002242
从N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体200,65mg,0.11mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例108以提供作为淡黄色固体的标题化合物(50mg,0.10mmol,92％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):499.4(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.80(br.s,1H),8.91(br.s,1H),8.14(d,J＝5.50Hz,1H),8.06(s,1H),7.98(dd,J＝6.60,2.75Hz,1H),7.73(br.s,1H),7.61(dt,J＝7.29,4.33Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.01(d,J＝4.29Hz,1H),3.16(s,2H),2.68(s,3H),2.61(t,J＝6.44Hz,2H),2.39-2.58(m,8H),2.28-2.33(m,2H)。
实施例109:N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002251
从2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺(实施例108,40mg,0.08mmol)开始按照用于合成实施例77的程序制备实施例109以提供作为淡黄色固体的标题化合物(21mg,0.04mmol,48％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):557.4(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.14(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.56-7.65(m,1H),7.43(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.95-7.05(m,2H),3.51(s,3H),3.15(s,2H),3.08(q,J＝6.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.39-2.61(m,8H),2.32-2.38(m,2H)。
实施例110:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓氯化物盐酸盐
Figure BDA0004116002090002252
将N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺(中间体201,21mg,0.05mmol)在MeOH(0.41mL)中的溶液用1,1-二甲基哌嗪-1-鎓氯化物(33mg,0.22mmol)处理并在50℃搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩以产生作为灰白色固体的粗制物质。将该物质通过制备型HPLC纯化以产生残余物，将其用MeCN/0.1％的HCl于H2O中的溶液稀释以除去甲酸。将溶液在减压下浓缩以产生作为淡黄色固体的N4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓氯化物盐酸盐(9.8mg,0.017mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):498.4(方法2)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 8.28(d,J＝6.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.9,4.4,2.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J＝10.2,9.1Hz,1H),7.38(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),3.82(br.s,4H),3.40-3.68(m,6H),3.33(s,6H),3.09(brt,J＝6.5Hz,2H),2.84(s,3H)。
实施例111:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002261
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙酰胺(中间体204,63mg,0.18mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,40mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例111以提供作为白色固体的标题化合物(26mg,0.05mmol,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):496.4(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.82(br.s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.92(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.19(s,1H),3.46(s,1H),3.32(s,1H),2.94-3.05(m,3H),2.86(ddd,J＝12.4,7.9,4.1Hz,1H),2.74-2.79(m,4H),2.69(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),2.46-2.52(m,2H),2.45(s,3H),1.79-1.88(m,2H)。
实施例112:2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002271
从2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二甲酸8-叔丁酯2-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)酯(中间体205,110mg,0.14mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例112，保持温度在0℃，以提供作为黄色固体的标题化合物(30mg,0.06mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):533.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.43-10.21(m,1H),9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(br.d,J＝4.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.69-7.79(m,2H),7.59-7.68(m,1H),7.39-7.55(m,3H),3.44-3.70(m,2H),3.21-3.44(m,2H),2.58-2.79(m,4H),1.80(dt,J＝15.6,7.2Hz,2H),1.42-1.56(m,4H)。
实施例113:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-(丙烷-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002272
从4-{2-[(4-溴吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-(丙烷-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(中间体208,76mg,0.19mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,40mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例113以提供作为白色固体的标题化合物(55mg,0.01mmol,57％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):570.4(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.80(br.s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.15(s,1H),3.67-3.77(m,4H),2.99-3.12(m,2H),2.79-2.88(m,2H),2.68-2.79(m,7H),2.50-2.67(m,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例114:2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002281
在室温将2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(中间体210,75mg,0.35mmol)加入DIPEA(0.33mL,1.88mmol)和4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,105mg,0.23mmol)在DCM(6.79mL)和DMSO(0.68mL)中的搅拌混合物中。5分钟以后，将混合物在5℃冷却并加入氯甲酸4-硝基苯酯(71mg,0.35mmol)。30分钟以后，将反应物在室温温热。4小时以后，将混合物用DCM稀释，用水和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH/0.3％ H2O)纯化。将适当的级分收集并通过制备型HPLC进一步纯化以提供作为黄色固体的2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯(7mg,0.013mmol,5.6％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):533.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(br.s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),3.54-3.79(m,4H),3.06-3.34(m,4H),2.43(s,3H),1.84-1.99(m,4H)。
实施例115:7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002291
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,50mg,0.10mmol)和7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(中间体212,41.4mg,0.19mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例115以提供作为黄色固体的标题化合物(7mg,0.01mmol,14％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):533.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(br.s,1H),8.14(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(br.s,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.46(m,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),3.80-4.12(m,4H),2.30(s,3H),2.17-2.60(m,4H),1.92(brt,J＝5.0Hz,4H)。
实施例116:2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸
Figure BDA0004116002090002292
从2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯(实施例97,113mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例95的程序制备实施例116以提供作为白色固体的标题化合物(100mg,0.19mmol,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):528.2(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),8.92(br.s,1H),8.14(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.55-7.63(m,1H),7.43(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.83-2.94(m,2H),2.69-2.76(m,3H),2.68(s,3H),2.56-2.62(m,2H),2.51-2.54(m,2H),1.92-2.08(m,3H),1.66-1.83(m,1H)。
实施例117:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002301
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(中间体213,140mg,0.45mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,90mg,0.38mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例117以提供标题化合物(25mg,0.05mmol,14％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):457.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.59(s,1H),8.26(d,J＝5.72Hz,1H),8.19(dd,J＝6.60,2.75Hz,1H),8.09(d,J＝1.98Hz,1H),7.82(d,J＝1.43Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.80,4.29,2.75Hz,1H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),6.99(dd,J＝5.72,2.20Hz,1H),6.24(s,1H),3.79-3.88(m,4H),3.21(s,2H),2.78(s,3H),2.61-2.72(m,4H)。
实施例118:8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002302
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,80mg,0.18mmol)和8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(44mg,0.28mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例118以提供作为黄色固体的标题化合物(28mg,0.05mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):547.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.12(t,J＝2.2Hz,1H),8.61(t,J＝4.9Hz,1H),8.19(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.63-7.80(m,4H),7.38-7.46(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.13(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),3.64-3.81(m,2H),3.43-3.56(m,2H),2.26-2.68(m,7H),1.91(dt,J＝11.0,7.2Hz,2H),1.67-1.79(m,4H)。
实施例119:2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002311
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,100mg,0.22mmol)和2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷(42mg,0.33mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例119以提供作为黄色固体的标题化合物(12mg,0.02mmol,10％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(br.d,J＝4.2Hz,1H),8.17(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.85(br.s,1H),7.71(br.d,J＝9.0Hz,1H),7.66(br.s,2H),7.37-7.47(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.08-7.17(m,1H),3.60-3.89(m,4H),3.22-3.43(m,4H),2.42(s,3H),2.17-2.34(m,2H)。
实施例120:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(硫代吗啉-4-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002321
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(硫代吗啉-4-基)丙酰胺(中间体214,100mg,0.30mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.25mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例120以提供标题化合物(67mg,0.13mmol,54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):487.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.16(s,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.29-7.44(m,1H),7.10(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.18(s,1H),2.81-2.97(m,8H),2.67-2.78(m,5H),2.45-2.56(m,2H)。
实施例121:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002322
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}丙酰胺(中间体216,63mg,0.18mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,40mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例121以提供作为灰白色固体的标题化合物(30mg,0.06mmol,36％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):496.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.85(s,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.26(s,1H),3.46(s,1H),3.32(s,1H),2.93-3.05(m,3H),2.85(ddd,J＝12.4,8.1,4.1Hz,1H),2.71-2.79(m,4H),2.66(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),2.48(td,J＝8.0,4.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.78-1.87(m,2H)。
实施例122:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA0004116002090002331
将4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸(实施例95,40mg,0.08mmol)和HATU(40.3mg,0.11mmol)在DMF(0.76mL)中的溶液用DIPEA(0.04mL,0.23mmol)处理并在室温搅拌5分钟。然后，加入EtOH(0.01mL,0.23mmol)并将混合物在40℃搅拌过夜。将混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机相分离，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至100％ EtOAc)纯化以提供作为白色固体的4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯(28mg,0.05mmol,66％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.74(br.s,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.13(dd,J＝10.3,9.0Hz,1H),6.94(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.17-4.30(m,2H),3.18(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.03(br t,J＝10.7Hz,2H),2.82-2.94(m,1H),2.72-2.82(m,5H),2.47-2.64(m,5H),2.42(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例123:4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}吗啉-4-鎓-4-醇化物
Figure BDA0004116002090002341
在室温将3-氯过氧苯甲酸(11mg,0.070mmol)加入N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺(实施例117,30mg,0.07mmol)在DCM(3mL)中的溶液中20min。加入NaHCO3饱和溶液，将产物用DCM萃取，将有机相干燥并蒸发。将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.1％ NH4OH至35％MeCN)纯化以提供作为淡黄色固体的4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}吗啉-4-鎓-4-醇化物(20.5mg,0.04mmol,66％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):473.1(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 13.81(br.s,1H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.1,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.95(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.45-4.62(m,2H),3.96(s,2H),3.84(br.d,J＝12.4Hz,2H),3.28-3.50(m,4H),2.76(s,3H)。
实施例124:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002342
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺(中间体88,91mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例124以提供作为白色固体的标题化合物(89mg,0.16mmol,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):552.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.19(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.1,2.9Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),3.05(q,J＝9.5Hz,2H),2.86(br t,J＝4.5Hz,4H),2.73-2.81(m,5H),2.68(br.s,4H),2.50-2.60(m,2H)。
实施例125:(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002351
将DIPEA(0.14mL,0.82mmol)、(1R,4R)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(中间体217,98mg,0.41mmol)和4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,100mg,0.22mmol)在DMF(2.7mL)中的混合物在120℃加热24小时。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3溶液(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机相通过相分离器过滤并在真空下浓缩。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化，然后将它通过酸性条件下的制备型HPLC进一步纯化。将含有期望产物的级分使用NaHCO3碱化，并用DCM(5x)萃取。将合并的有机层通过相分离器过滤并在真空下浓缩，以提供作为黄色固体的(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯(5mg,0.01mmol,4％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):505.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.10(s,1H),8.62(br.d,J＝4.7Hz,1H),8.18(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.59-7.81(m,4H),7.41(ddd,J＝8.7,4.2,2.7Hz,1H),7.21-7.31(m,2H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),4.53-4.82(m,1H),3.74-3.95(m,1H),3.33-3.64(m,2H),2.77-3.11(m,2H),2.50-2.58(m,3H),1.99-2.14(m,1H),1.84-1.98(m,1H)。
实施例126:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸丙烷-2-基酯
Figure BDA0004116002090002361
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸(实施例95,87mg,0.16mmol)和丙烷-2-醇(0.06mL,0.82mmol)开始按照用于合成实施例122的程序制备实施例126以提供作为玻璃状固体的标题化合物(38mg,0.07mmol,41％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):570.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.75(br.s,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.35-7.45(m,1H),7.12(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.94(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),6.22(s,1H),5.11(spt,J＝6.3Hz,1H),3.12(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),2.95-3.06(m,2H),2.89(br.d,J＝8.8Hz,1H),2.71-2.81(m,5H),2.43-2.63(m,5H),2.40(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例127:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸环丙酯
Figure BDA0004116002090002362
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸(实施例95,90mg,0.17mmol)和环丙醇(0.03mL,0.51mmol)开始按照用于合成实施例122的程序制备实施例127以提供作为白色固体的标题化合物(33mg,0.06mmol,34％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):568.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.69(br.s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.33-7.46(m,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.94(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),4.22(五重峰，J＝4.8Hz,1H),3.14(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),2.94-3.06(m,2H),2.83-2.93(m,1H),2.76-2.80(m,2H),2.76(s,3H),2.44-2.64(m,5H),2.39(s,3H),0.62-0.89(m,4H)。
实施例128:5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002371
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,120mg,0.26mmol)和2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(中间体215,182mg,3.78mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例128以提供作为黄色固体的标题化合物(24mg,0.04mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.80(d,J＝4.9Hz,1H),8.10-8.17(m,1H),7.81-7.88(m,2H),7.58(s,1H),7.41(dt,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.08(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.58-6.72(m,1H),4.43-4.67(m,1H),3.69-3.87(m,1H),3.52(br.s,1H),3.33-3.51(m,1H),2.89-3.08(m,1H),2.77-2.89(m,4H),2.47-2.54(m,3H),2.00(br.dd,J＝17.4,9.9Hz,1H),1.81-1.92(m,1H)。
实施例129:4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0004116002090002381
从4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸(实施例95,96mg,0.18mmol)和3-氧杂环丁醇(0.03mL,0.55mmol)开始按照用于合成实施例122的程序制备实施例129以提供作为玻璃状固体的标题化合物(30mg,0.05mmol,28％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):584.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.44(br.s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.0,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.95(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.26(s,1H),5.51(五重峰，J＝5.8Hz,1H),4.79-5.06(m,2H),4.56-4.78(m,2H),3.29(br.dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),3.04-3.14(m,1H),2.89-2.99(m,1H),2.76-2.85(m,3H),2.76(s,3H),2.63-2.73(m,1H),2.52-2.66(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例130:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002382
在0℃和在氮气气氛下，向N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(硫代吗啉-4-基)丙酰胺(实施例120,101mg,0.21mmol)在DCM(9.5mL)中的搅拌溶液中，分批加入3-氯过氧苯甲酸(47mg,0.21mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液，并将得到的反应混合物在0℃搅拌1h。将反应物通过加入饱和NaHCO3溶液淬灭，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过反相快速色谱法在Biotage C18柱上(从H2O+0.2％ NH4OH至55％ MeCN)纯化。将适当的级分收集并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至4％ MeOH)进一步纯化以提供作为白色固体的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)丙酰胺(5mg,0.01mmol,5％收率)。
实施例131:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
Figure BDA0004116002090002391
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(中间体218,71mg,0.18mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,40mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例131以提供作为白色固体的标题化合物(56mg,0.10mmol,62％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):538.1(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.58(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.22(s,1H),3.19(s,2H),3.02(q,J＝9.5Hz,2H),2.79-2.86(m,4H),2.77(s,3H),2.62-2.72(m,4H)。
实施例132:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002392
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)丙酰胺(中间体219,130mg,0.36mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,70mg,0.29mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例132以提供作为白色固体的标题化合物(39mg,0.07mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.1(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.13(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.2,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.94(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),6.24(s,1H),3.10-3.28(m,8H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.57(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例133:3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002401
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,90mg,0.20mmol)和1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷(中间体220,43mg,0.34mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例133以提供作为黄色固体的标题化合物(17mg,0.03mmol,16％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.11(d,J＝2.7Hz,1H),8.68(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.14(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),4.04-4.44(m,4H),3.36-3.49(m,1H),2.58(br t,J＝5.8Hz,4H),1.90(br t,J＝3.2Hz,4H)。
实施例134:4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002402
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,100mg,0.22mmol)和4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(71mg,0.33mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例134以提供作为黄色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):533.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.09(d,J＝2.6Hz,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.37-7.47(m,1H),7.21-7.26(m,2H),7.14(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),3.97-4.36(m,2H),3.25(t,J＝7.0Hz,4H),3.11-3.41(m,2H),2.25-2.40(m,1H),2.11(五重峰，J＝6.9Hz,2H),1.82(br.dd,J＝9.3,4.1Hz,2H),1.35-1.50(m,2H)。
实施例135:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002411
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}丙酰胺(中间体223,82mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例135以提供作为淡黄色玻璃状固体的标题化合物(45mg,0.09mmol,42％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):510.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.53(s,1H),8.24(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝0.9Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.12(dd,J＝10.3,9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.15(s,1H),3.07(br.s,2H),2.70-2.80(m,5H),2.66(br t,J＝4.8Hz,2H),2.51-2.58(m,2H),2.29-2.50(m,5H),0.50-0.86(m,4H)。
实施例136:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰氨基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002421
在0℃将3-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺(实施例76,34mg,0.07mmol)在无水DMF(0.66mL)中的溶液用TEA(0.01mL,0.10mmol)处理，并然后用甲磺酰氯(7.6mg,0.07mmol)处理。将混合物在室温搅拌30min，并然后通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机相使用相分离器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至90％ MeOH)纯化以产生作为灰白色固体的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰氨基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺(20mg,0.03mmol,51％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):591.4(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.15(s,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.23(s,1H),4.99(br.s,1H),3.24(br.s,2H),3.00(s,3H),2.74-2.82(m,5H),2.59-2.73(m,10H),2.50-2.58(m,2H)。
实施例137:5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002422
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体101,90mg,0.17mmol)和2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(中间体215,118mg,0.64mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例137以提供作为黄色固体的标题化合物(18mg,0.04mmol,20％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):505.1(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.11(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(br.d,J＝4.8Hz,1H),7.95-8.22(m,2H),7.55-7.78(m,3H),7.39(ddd,J＝8.8,3.9,3.1Hz,1H),7.05-7.24(m,3H),4.53-4.72(m,1H),3.73-3.93(m,1H),3.58(br.s,1H),3.41-3.56(m,1H),2.84-3.09(m,2H),2.55(s,3H),1.79-2.24(m,2H)。
实施例138:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002431
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙酰胺(中间体224,94mg,0.28mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.25mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例138以提供作为淡黄色固体的标题化合物(25mg,0.05mmol,20％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):496.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.76(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.1,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),3.41(s,4H),3.33(s,4H),2.76-2.82(m,2H),2.75(s,3H),2.40(t,J＝5.9Hz,2H),2.30(s,3H)。
实施例139:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002441
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺(中间体225,81mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例139以提供作为淡黄色固体的标题化合物(86mg,0.17mmol,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):505.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.04(s,1H),8.21(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(d,J＝0.9Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.1,3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),2.76(s,7H),2.51-2.61(m,2H),2.12-2.28(m,4H)。
实施例140:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002442
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺(中间体226,61mg,0.19mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,40mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例140以提供作为白色固体的标题化合物(51mg,0.10mmol,63％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):485.1(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.76(s,1H),8.84(s,1H),8.14(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.57-7.64(m,1H),7.42(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),4.54(d,J＝4.2Hz,1H),3.39-3.52(m,1H),2.70-2.81(m,2H),2.68(s,3H),2.54-2.63(m,2H),2.41-2.53(m,2H),2.06(br t,J＝10.1Hz,2H),1.61-1.80(m,2H),1.31-1.47(m,2H)。
实施例141:1-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
Figure BDA0004116002090002451
向6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.252mmol)在干燥1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(165mg,0.505mmol)、xantphos(14.61mg,0.025mmol)、Pd(OAc)2(2.83mg,0.013mmol)和1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲(中间体289,112mg,0.328mmol)，并且将悬浮液加热至120℃过夜。在减压下除去挥发物，并将粗制物通过C18快速色谱法((H2O/MeCN))95:5+0.1％HCOOH}:{(MeCN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0至50:50纯化，提供作为微黄色固体的1-(4-((6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲(20mg,0.040mmol,16％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1)499.1,rt＝0.37min(方法1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)2.33(br s,4H)2.40(br t,J＝6.25Hz,5H)2.67(s,3H)3.23-3.29(m,3H)6.82(dd,J＝5.70,1.32Hz,1H)7.21(s,1H)7.43(t,J＝9.65Hz,1H)7.58-7.63(m,1H)7.68(s,1H)7.98(dd,J＝6.36,2.63Hz,1H)8.02(d,J＝5.70Hz,1H)8.28-8.50(m,1H)8.75(s,1H)9.18(s,1H)。
实施例142:1-(4-{[6-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]脲
Figure BDA0004116002090002452
从6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.252mmol)、1-(4-溴吡啶-2-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(中间体291,99mg,0.303mmol)开始按照用于合成实施例141的程序制备实施例142。通过C18快速色谱法((H2O/MeCN))95:5+0.1％HCOOH}:{(MeCN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0至50:50纯化，产生作为微黄色固体的标题化合物(10mg,0.021mmol,8％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1)483.9,rt＝0.40min(方法1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.21(m,2H)1.28-1.43(m,1H)1.59(br d,J＝11.40Hz,2H)1.79(br t,J＝10.74Hz,2H)2.12(s,3H)2.67(s,3H)2.73(br d,J＝11.40Hz,2H)3.06(br t,J＝6.14Hz,2H)6.81(br dd,J＝5.70,1.32Hz,1H)7.24(s,1H)7.40-7.48(m,1H)7.55-7.66(m,1H)7.69(s,1H)7.98(dd,J＝6.47,2.74Hz,1H)8.03(d,J＝5.70Hz,1H)8.29(br s,1H)8.76(s,1H)9.08(s,1H)。
实施例143:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙酰胺
Figure BDA0004116002090002461
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙酰胺(中间体227,350mg,0.71mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,200mg,0.82mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例143以提供作为无定形固体的标题化合物(70mg,0.14mmol,18％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):482.2(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.82(s,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.55-7.66(m,1H),7.43(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),3.35(s,4H),3.21(s,2H),3.15(s,4H),2.68(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例144:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}乙酰胺
Figure BDA0004116002090002471
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}乙酰胺(中间体230,118mg,0.35mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,75mg,0.32mmol)开始按照用于合成实施例3的程序制备实施例144以提供作为白色固体的标题化合物(42mg,0.08mmol,29％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):496.1(方法1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.76(s,1H),8.26(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.20(s,1H),3.16(s,2H),3.02(br.s,2H),2.76(s,3H),2.68(t,J＝5.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.40(br.s,2H),0.75-0.85(m,2H),0.47-0.55(m,2H)。
实施例145:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3- (3,4-二甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002472
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体231,79mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例145以提供作为淡黄色固体的标题化合物(73mg,0.15mmol,70％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):498.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.30(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.34-7.46(m,1H),7.12(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),6.17(s,1H),2.97(br.d,J＝10.4Hz,1H),2.83-2.92(m,2H),2.76(s,3H),2.71-2.75(m,2H),2.54-2.61(m,2H),2.49-2.56(m,1H),2.36(s,3H),2.32-2.44(m,2H),2.03(br t,J＝10.5Hz,1H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例146:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002481
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺(中间体234,78mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例146以提供作为黄色固体的标题化合物(60mg,0.12mmol,57％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):496.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.40(s,1H),8.20(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.3Hz,1H),7.34-7.45(m,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.16(s,1H),3.57(br.d,J＝4.8Hz,2H),3.08-3.17(m,2H),2.96-3.07(m,4H),2.76(s,3H),2.55-2.64(m,3H),2.37(d,J＝8.6Hz,1H),2.20(s,3H)。
实施例147:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}丙酰胺
Figure BDA0004116002090002482
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-{2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}丙酰胺(中间体237,85mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例147以提供作为白色固体的标题化合物(54mg,0.10mmol,49％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):526.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.14(s,1H),8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝0.9Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.2,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),3.79(t,J＝4.6Hz,2H),3.64(br.d,J＝7.2Hz,2H),2.96(d,J＝7.9Hz,2H),2.71-2.84(m,7H),2.54-2.65(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例148:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-醇
Figure BDA0004116002090002491
将N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(实施例87,200mg,0.38mmol)加入48％的HBr在水中的溶液(3mL,0.38mmol)中。将管形瓶封闭，并将混合物在130℃温热3小时。通过减压除去溶剂。将残余物用水处理，加入NH4OH直到pH 9并将混合物用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH/0.3％ H2O)纯化以提供作为白色固体的4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-醇(120mg,0.24mmol,62％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):509.3(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.07(br.s,1H),9.59(br.s,1H),9.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(br.d,J＝4.5Hz,1H),7.99(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.58-7.66(m,1H),7.55(s,1H),7.40-7.47(m,3H),7.33(br.d,J＝4.3Hz,1H),4.26(t,J＝5.8Hz,2H),2.77(t,J＝5.8Hz,2H),2.21-2.67(m,8H),2.15(s,3H)。
实施例149:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002501
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺(中间体154,45mg,0.13mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,25mg,0.11mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例149以提供作为白色固体的标题化合物(21mg,0.04mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):496.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.10-8.21(m,2H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.35-7.43(m,1H),7.25(br.s,1H),7.12(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.18(s,1H),3.42-3.50(m,4H),3.07(s,4H),2.73(s,3H),2.36(s,3H),1.77-1.85(m,4H)。
实施例150:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002502
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(中间体240,80mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,45mg,0.19mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例150以提供作为灰白色固体的标题化合物(62mg,0.12mmol,64％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):510.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.10-8.21(m,2H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.34-7.42(m,1H),7.26(br.s,1H),7.12(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),6.23(s,1H),3.40-3.58(m,4H),2.72(s,3H),2.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.41(s,2H),2.34(s,3H),1.57-1.72(m,6H)。
实施例151:N-(4-{[6-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002511
在合适的管形瓶中，将N-{4-[(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体241,60mg,0.15mmol)、2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(51mg,0.18mmol)、K2CO3(64mg,0.46mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(23mg,0.03mmol)的混合物溶解在1,4-二氧杂环己烷(1.28mL)/H2O(0.38mL)中。将瓶密封，抽真空，并用N2(3x)回充，然后在100℃加热1小时。将混合物用EtOAc稀释，通过
Figure BDA0004116002090002512
垫过滤，用EtOAc洗涤。将有机相用盐水洗涤，分离，通过相分离器过滤，并在真空下蒸发。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从环己烷至100％ EtOAc)纯化以提供作为淡黄色固体的N-(4-{[6-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(26mg,0.052mmol,34％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):502.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.30(s,1H),8.30(t,J＝8.1Hz,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.00-7.09(m,1H),6.91(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.16(s,1H),2.73-2.81(m,5H),2.49-2.72(m,10H),2.37(s,3H)。
实施例152:3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002513
从1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷(52mg,0.42mmol)和4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,120mg,0.26mmol)开始按照用于合成实施例45的程序制备实施例51以提供作为黄色固体的标题化合物(83mg,0.16mmol,60％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):533.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.30(d,J＝4.9Hz,1H),7.09(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.02-4.43(m,4H),3.39(tt,J＝7.0,4.9Hz,1H),2.86(s,3H),2.53-2.60(m,4H),1.88(dt,J＝6.7,3.2Hz,4H)。
实施例153:4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002521
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,100mg,0.22mmol)和4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(69mg,0.33mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例153以提供作为黄色固体的标题化合物(8mg,0.015mmol,7％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):547.3(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.1Hz,1H),7.44(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.7,4.2,2.7Hz,1H),7.31(d,J＝4.9Hz,1H),7.04-7.14(m,1H),6.49(s,1H),4.01-4.26(m,2H),3.25(br t,J＝6.8Hz,5H),3.10(br t,J＝10.8Hz,1H),2.87(s,3H),2.28(br t,J＝9.1Hz,1H),2.11(五重峰，J＝6.9Hz,2H),1.73-1.86(m,2H),1.33-1.47(m,2H)。
实施例154:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002531
从4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体243,80mg,0.14mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例154以提供标题化合物(53mg,0.11mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):470.2(方法1)
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 9.83(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.24(s,1H),3.35(s,2H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.97-3.01(m,2H),2.87-2.91(m,2H),2.83-2.87(m,2H),2.77(s,3H),1.87(五重峰，J＝6.0Hz,2H)。
实施例155:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002532
从N-(2-{4-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]-1H-吡唑-1-基}乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体246,71mg,0.12mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例155以提供作为白色固体的标题化合物(31mg,0.06mmol,53％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):481.1(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.36(br.s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.26-4.34(m,2H),3.05-3.12(m,2H),2.77(s,3H),2.46(s,3H)。
实施例156:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002541
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例155,20mg,0.04mmol)开始按照用于合成实施例55的程序制备实施例156以提供作为白色固体的标题化合物(7mg,0.014mmol,34％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):495.1(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.25(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.97(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.30(s,1H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),2.74-2.80(m,5H),2.29(s,6H)。
实施例157:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002542
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(中间体247,98mg,0.31mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,65mg,0.27mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例157以提供作为灰白色固体的标题化合物(76mg,0.16mmol,59％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):469.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.17-8.25(m,2H),8.08(d,J＝1.98Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝1.32Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.75,4.24,2.86Hz,1H),7.14(dd,J＝10.56,8.80Hz,1H),7.08-7.09(m,1H),6.97(dd,J＝5.72,2.20Hz,1H),6.19(s,1H),2.82-2.90(m,2H),2.77(s,3H),2.34(d,J＝7.04Hz,2H),2.29(s,3H),1.98(d,J＝2.42Hz,3H),1.76-1.84(m,2H),1.42(d,J＝3.30Hz,2H)。
实施例158:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁酰胺
Figure BDA0004116002090002551
从4-{3-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]丙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体249,70mg,0.12mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例158以提供作为淡黄色固体的标题化合物(47mg,0.09mmol,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):498.2(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.33-10.47(m,1H),8.75-8.92(m,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.98(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.58-7.63(m,1H),7.42(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),6.96(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.70-2.74(m,2H),2.68(s,3H),2.57-2.62(m,2H),2.52-2.57(m,2H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.70(五重峰，J＝7.1Hz,2H),1.63(五重峰，J＝6.0Hz,2H)。
实施例159:(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯- 2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002552
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,200mg,0.43mmol)和4(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(120mg,0.65mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例159以提供作为黄色固体的标题化合物(43mg,0.08mmol,19％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),7.78-7.91(m,2H),7.58(s,1H),7.40(dt,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.7,4.2,2.7Hz,1H),7.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.08(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.67(br.d,J＝8.6Hz,1H),4.46-4.67(m,1H),3.67-3.90(m,1H),3.32-3.55(m,2H),2.76-3.08(m,5H),2.46-2.54(m,3H),1.94-2.06(m,1H),1.81-1.93(m,1H)。
实施例160:(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯- 2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯
Figure BDA0004116002090002561
从4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,224mg,0.46mmol)和4(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴化物(192mg,0.70mmol)开始按照用于合成实施例114的程序制备实施例160以提供作为黄色固体的标题化合物(42mg,0.08mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):519.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.14(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.79-7.91(m,2H),7.59(s,1H),7.39-7.45(m,1H),7.37(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.08(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.58-6.69(m,1H),4.47-4.67(m,1H),3.69-3.87(m,1H),3.32-3.56(m,2H),2.74-3.09(m,5H),2.45-2.54(m,3H),1.80-2.05(m,2H)。
实施例161:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4- (4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁酰胺
Figure BDA0004116002090002571
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁酰胺(实施例158,30mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例55的程序制备实施例161以提供作为黄色固体的标题化合物(7mg,0.014mmol,23％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):512.0(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.39(s,1H),8.83(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.56-7.65(m,1H),7.42(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.96(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.68(s,3H),2.55-2.61(m,4H),2.44-2.48(m,4H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.34-2.39(m,2H),2.19(s,3H),1.60-1.76(m,4H)。
实施例162:顺式N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0004116002090002572
从顺式N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺(中间体298,219mg,0.62mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,122mg,0.51mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例162以提供作为白色固体的标题化合物(96mg,0.19mmol,37％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):510.3(方法1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.93(br s,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.12(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),6.95(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.31(s,1H),2.91(五重峰，J＝8.3Hz,1H),2.81(五重峰，J＝7.2Hz,1H),2.76(s,3H),2.41-2.50(m,2H),2.35-2.72(m,8H),2.31-2.36(m,3H),2.19-2.29(m,2H)。
实施例163:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺
Figure BDA0004116002090002581
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]丙酰胺(中间体252,30mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例55的程序制备实施例163以提供作为白色固体的标题化合物(27mg,0.05mmol,67％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):514.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.59(s,1H),8.85(s,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.57-7.64(m,1H),7.42(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),4.41(br t,J＝5.0Hz,1H),3.55-3.64(m,1H),3.38(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H),3.01-3.12(m,1H),2.74-2.82(m,1H),2.68(s,3H),2.53-2.64(m,3H),2.46(br.d,J＝6.9Hz,2H),2.35-2.41(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.12(s,3H),2.02-2.10(m,1H),1.91-2.00(m,1H)。
实施例164:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002582
从4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体253,55mg,0.10mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备实施例164以提供作为淡黄色固体的标题化合物(23mg,0.05mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):456.1(方法2)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(s,1H),8.91(s,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.55-7.67(m,1H),7.43(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.01(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.14(s,2H),2.79(t,J＝4.8Hz,4H),2.68(s,3H),2.45-2.56(m,4H)。
实施例165:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002591
从4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯(中间体299,40mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例165以提供作为淡黄色固体的标题化合物(10mg,0.02mmol,30％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):581.3(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.16(s,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),5.33(s,2H),5.08(brs,1H),4.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.90(s,3H),2.96(t,J＝5.3Hz,2H),2.39-2.90(m,8H),2.34(s,3H)。
实施例166:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002592
从N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺(实施例154,30mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例55的程序制备实施例166以提供作为白色固体的标题化合物(13mg,0.03mmol,42％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):484.3(方法1)
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 9.77(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.3,2.8Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),6.21(s,1H),3.32(s,2H),2.85-2.94(m,4H),2.76(s,3H),2.66-2.75(m,4H),2.42(s,3H),1.91(五重峰，J＝5.9Hz,2H)。
实施例167:N-4-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]-N-2-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004116002090002601
在1,2-二甲氧基乙烷中从4-氯-N-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-2-胺(中间体256,16mg,0.05mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,12mg,0.05mmol)开始，在140℃持续5小时，然后在150℃持续3小时，按照用于合成实施例3的程序制备实施例167，以提供作为白色固体的标题化合物(4.5mg,0.01mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):522.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.06-8.21(m,2H),7.80(s,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.1,3.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(dd,J＝10.3,9.0Hz,1H),6.90(br.s,1H),6.59(dd,J＝5.7,1.8Hz,1H),6.10(br.s,1H),6.05(d,J＝2.2Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.66-2.81(m,5H),2.31-2.66(m,8H),2.29(s,3H)。
实施例168:4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)酯3-氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA0004116002090002611
步骤1:在室温，向4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-氧杂环丁烷-3-基酯(中间体259,368mg,0.89mmol)在DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中，分批加入TFA(1.7mL,22.2mmol)，并将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以提供4-[2-(1-甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙基]-3-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)羰基]哌嗪-1,4-二鎓三氟乙酸盐(584mg)，将其按原样使用。
步骤2:在0℃和在N2下向4-[2-(1-甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙基]-3-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)羰基]哌嗪-1,4-二鎓三氟乙酸盐(从步骤1,276mg,0.42mmol)、4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-醇氢溴酸盐(中间体151,130mg,0.28mmol)、DIPEA(0.54mL,3.1mmol)在DCM(7mL)和DMSO(0.700mL)中的搅拌混合物中，分批加入氯甲酸4-硝基苯酯(85mg,0.42mmol)。除去冰浴，并将得到的反应混合物在室温搅拌。6小时以后，将反应混合物冷却至0℃，随后加入另外的4-[2-(1-甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙基]-3-[(氧杂环丁烷-3-基氧基)羰基]哌嗪-1,4-二鎓三氟乙酸盐(280mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(85mg)，除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH)纯化；将适当级分收集并通过制备型碱性HPLC纯化，然后进一步通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH)纯化以提供作为黄色固体的4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)酯3-氧杂环丁烷-3-基酯(19mg,0.03mmol,9％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):718.4(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.84(d,J＝5.0Hz,1H),8.15(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(br.d,J＝3.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.34-7.46(m,2H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.09(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.54(br.s,1H),5.39-5.60(m,1H),4.77-4.96(m,2H),4.54-4.74(m,2H),4.15-4.41(m,1H),3.87-4.13(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.09-3.80(m,3H),2.79-2.91(m,5H),2.66-2.77(m,1H),2.53-2.65(m,2H),2.27(s,3H),1.92(br t,J＝10.6Hz,2H),1.54-1.77(m,2H),1.40-1.52(m,2H),1.30(br.s,3H)。
实施例169:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002621
在1,2-二甲氧基乙烷中从4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯(中间体261,92mg,0.25mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,50mg,0.21mmol)开始，在120℃下持续4小时，按照用于合成实施例3的程序制备实施例169，以提供作为黄色固体的标题化合物(50mg,0.09mmol,42％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):567.2(方法2)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.80(br.d,J＝4.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.35-7.41(m,1H),7.21(br.d,J＝4.9Hz,1H),7.10(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),6.56-6.68(m,1H),4.34(br t,J＝5.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.96(br t,J＝5.4Hz,2H),2.87(s,3H),2.36-2.82(m,8H),2.31(s,3H)。
实施例170:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002631
在1,2-二甲氧基乙烷中从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙烯酰胺(中间体264,169mg,0.47mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,90mg,0.38mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例170以提供作为白色泡沫的标题化合物(62mg,0.12mmol,32％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):514.1(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.65(s,1H),8.85(s,1H),8.14(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57-7.64(m,1H),7.42(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),4.44(br.s,1H),3.51-3.61(m,1H),3.26(dt,J＝10.4,5.5Hz,1H),2.88(br.d,J＝10.7Hz,1H),2.68(s,3H),2.62-2.77(m,2H),2.51-2.62(m,4H),2.18(s,3H),2.02-2.17(m,2H),1.96-2.03(m,1H),1.79-1.90(m,1H)。
实施例171:4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002632
在1,2-二甲氧基乙烷从4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯(中间体261,156mg,0.43mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-胺(中间体3,80mg,0.36mmol)开始，在120℃下持续4小时，按照用于合成实施例3的程序制备实施例171，以提供作为黄色固体的标题化合物(140mg,0.25mmol,71％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):551.2(方法2)
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 9.18(d,J＝2.6Hz,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.20(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(s,1H),7.42(ddd,J＝8.7,4.1,2.8Hz,1H),7.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.25(br.s,1H),7.15(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),4.34(t,J＝5.5Hz,2H),3.95(s,3H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(br.s,4H),2.50(br.s,4H),2.31(s,3H)。
实施例172:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002641
从N-(4-溴吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体265,87mg,0.28mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-胺(中间体90,60mg,0.25mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例172以提供作为灰白色固体的标题化合物(52mg,0.11mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):470.4(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.64(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),6.23(s,1H),3.19(s,2H),2.77(s,3H),2.68(br.s,4H),2.56(br.s,4H),2.34(s,3H)。
实施例173:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-环丙基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002642
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,75mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-环丙基哒嗪-4-胺(中间体267,55mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例173以提供作为白色泡沫的标题化合物(40mg,0.08mmol,37％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):510.2(方法1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.23(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.34-7.42(m,1H),7.12(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.95(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.65(s,1H),2.73-2.81(m,2H),2.54-2.59(m,2H),2.44-2.92(m,8H),2.37(s,3H),2.00-2.08(m,1H),1.33-1.40(m,2H),1.17-1.24(m,2H)。
实施例174:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002651
在室温在N2下将四丁基氟化铵(0.23mL,0.23mmol)加入N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体273,100mg,0.15mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。1小时以后，通过减压除去溶剂，将残余物通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至5％MeOH/0.5％ H2O)纯化。将适当的级分收集并蒸发以得到固体，将其用H2O处理，并用DCM萃取，将有机层用H2O洗涤，分离，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发以提供作为白色固体的N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(40mg,0.08mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):500.4(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(s,1H),8.62-9.03(m,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.57-7.68(m,1H),7.44(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),7.02(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),5.79(s,1H),4.95(s,2H),2.60(br.d,J＝6.1Hz,2H),2.53(br.d,J＝6.2Hz,2H),2.18-2.49(m,8H),2.14(s,3H)。
实施例175:N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002661
从N-[2-[4-[2-[[4-[[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基]吡啶-2-基]氨基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯(中间体276,20mg,0.03mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例175以提供作为白色固体的标题化合物(16mg,0.03mmol,96％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):587.3(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.61(s,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.12(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.40(ddd,J＝8.7,4.2,2.9Hz,1H),7.14(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.94(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.70(s,3H),3.24-3.57(m,3H),3.17(s,2H),2.84-3.03(m,3H),2.43-2.75(m,10H)。
实施例176:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002662
从N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(中间体277,56mg,0.09mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例176以提供作为淡黄色固体的标题化合物(18mg,0.04mmol,40％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):486.2(方法1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.86(s,1H),8.90(s,1H),8.17(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.59-7.66(m,1H),7.44(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),7.06(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.62-5.97(m,1H),4.95(s,2H),3.16(s,2H),2.52-2.61(m,4H),2.27-2.45(m,4H),2.18(s,3H)。
实施例177:[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-({7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-基}氨基)哒嗪-3-基]甲醇
Figure BDA0004116002090002671
从N-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺(中间体279,70mg,0.07mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例177以提供作为淡黄色固体的标题化合物(30mg,0.06mmol,80％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):523.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(br.s,1H),7.96(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.91(br.d,J＝8.6Hz,1H),7.67(br.s,1H),7.64-8.88(m,1H),7.61(dt,J＝8.8,3.6Hz,1H),6.33(br.s,1H),5.74-7.50(m,4H),5.09(br.s,2H),4.25(br.s,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.23-2.62(m,8H),2.15(s,3H)。
实施例178:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004116002090002672
从N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺(中间体280,80mg,0.09mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例178以提供作为白色固体的标题化合物(20mg,0.04mmol,44％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):500.2(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.77(br.s,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.12(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.36-7.44(m,1H),7.14(dd,J＝10.3,9.0Hz,1H),6.93(dd,J＝5.5,1.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.31(s,2H),2.83-2.95(m,4H),2.63-2.78(m,4H),2.41(s,3H),1.89(五重峰，J＝5.8Hz,2H)。
实施例179:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙酰胺
Figure BDA0004116002090002681
从N-{4-[(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-2-{2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙酰胺(中间体282,40mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例179以提供作为白色固体的标题化合物(28mg,0.05mmol,85％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):526.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(s,1H),8.58-9.17(m,1H),8.17(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.62(ddd,J＝8.7,4.1,3.0Hz,1H),7.44(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),7.06(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.50-6.04(m,1H),4.95(s,2H),3.11(s,2H),2.88(s,4H),2.36-2.47(m,4H),2.20(s,3H),1.69(br t,J＝5.3Hz,4H)。
实施例180:N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0004116002090002682
向6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,100mg,0.34mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(335mg,1.03mmol)、Xantphos(39.7mg,0.07mmol)、Pd(OAc)2(7.7mg,0.03mmol)和(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.34mmol)，并将反应物回流搅拌3h。
将混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物溶解在2mL的MeOH和2mL的2M HCl水溶液中并在70℃加热2h。将反应物在减压下浓缩并将粗制物通过快速色谱法在Biotage C18柱上(洗脱液＝水/MeCN 9/1+0.1％的甲酸:MeCN:水9/1+0.1％的甲酸，从100:0至50:50)纯化，以产生作为黄色固体的N-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)吡啶-2,4-二胺(6mg,0.016mmol,5％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):384.2,rt＝0.71min(方法1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.04(dd,J＝6.61,2.65Hz,1H)7.86(br d,J＝4.85Hz,1H)7.75(br s,1H)7.61-7.72(m,1H)7.46(dd,J＝10.69,8.93Hz,1H)6.50(br d,J＝4.63Hz,1H)6.36(br s,1H)6.00(br s,2H)。
实施例181:6-(5-氯-2-氟苯基)-N-(吡啶-4-基)-3-三氟甲基)哒嗪-4-胺
Figure BDA0004116002090002691
从6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,70mg,0.240mmol)和4-溴吡啶氢溴酸盐(86mg,0.360mmol)开始按照用于合成实施例180的程序制备实施例181以提供作为微黄色固体的标题化合物(25mg,0.068mmol,28.2％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):369.3,rt＝0.65min(方法1)。
实施例182:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0004116002090002701
从6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,100mg,0.34mmol)和N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,112mg,0.343mmol)开始按照用于合成实施例1的程序制备实施例182。
将得到的粗制物通过Biotage NH硅胶柱(洗脱液＝DCM:DCM/MeOH 9/1，从100:0至0:100)和通过在Biotage C18柱上的快速色谱法(洗脱液＝水/乙腈9/1+0.1％的甲酸:乙腈:水9/1+0.1％的甲酸，从100:0至40:60)纯化。
将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相通过相分离管过滤并在减压下浓缩以产生作为淡黄色固体的标题化合物(32.4mg,0.060mmol,17％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):538.3,rt＝0.58min(方法1)
实施例183:N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺
Figure BDA0004116002090002702
从4-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉(中间体23,75mg,0.25mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,60mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例29的程序制备实施例183以提供作为黄色固体的标题化合物(29mg,0.05mmol,25％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):561.3(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(br.s,1H),8.24(br.d,J＝9.2Hz,1H),8.02(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.74-7.94(m,1H),7.53-7.71(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.07(br.d,J＝9.4Hz,1H),6.98(br.s,1H),6.16-6.44(m,1H),4.19(t,J＝5.8Hz,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.18-2.44(m,8H),2.16(s,3H)。
实施例184:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002711
从3-(4-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙烯酰胺(中间体286,116mg,0.17mmol)开始按照用于合成实施例174的程序制备实施例184以提供作为黄色固体的标题化合物(44mg,0.08mmol,46％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):568.3(方法1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.39(br.s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.40-7.49(m,1H),7.15(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.92(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),6.77(br.s,1H),3.62-3.71(m,2H),2.75-2.80(m,2H),2.63-2.67(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.54-2.75(m,9H)。
实施例185:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002712
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙烯酰胺(中间体152,95mg,0.23mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,60mg,0.21mmol)开始按照用于合成实施例31的程序制备实施例185以提供作为黄色固体的标题化合物(46mg,0.07mmol,35％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):630.3(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.22(s,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.45(ddd,J＝6.5,4.3,2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.76(br.s,1H),3.12-3.26(m,2H),3.05(s,3H),2.94-3.02(m,2H),2.75-2.81(m,2H),2.71(br.s,8H),2.52-2.61(m,3H)。
实施例186:N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002721
从N-(4-溴吡啶-2-基)-3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺(中间体287,96mg,0.26mmol)和6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-胺(中间体293,40mg,0.23mmol)开始按照用于合成实施例31的程序制备实施例186以提供作为黄色固体的标题化合物(36mg,0.06mmol,26％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):577.2(方法1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.31(s,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.45(ddd,J＝6.6,4.3,2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝10.6,9.0Hz,1H),6.92(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.75(br.s,1H),2.75-2.83(m,4H),2.70(br.s,8H),2.51-2.59(m,4H)。
实施例187:3-[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-({2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基]吡啶-4-基}氨基)哒嗪-3-基]丙酸甲酯
Figure BDA0004116002090002731
向3-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丙酸甲酯(中间体294,30mg,0.09mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(95mg,0.29mmol)、Xantphos(11.21mg,0.02mmol)、Pd(OAc)2(2mg,9.69μmol)和N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,31.7mg,0.09mmol)，并将反应物回流搅拌4h。将混合物在DCM和水之间分配，将有机相通过相分离器过滤并在减压下浓缩。将粗制物通过快速色谱法在BiotageNH硅胶柱上(洗脱液:DCM:DCM/MeOH 9/1，从100:0至90:10)和制备型HPLC(柱
Figure BDA0004116002090002733
CSHTM Prep C18 5μm OBDTM19x100 mm；5-95％ ACN/H2O(0.1％ HCOOH),20ml/min,RT)纯化以产生作为白色固体的标题化合物(2.8mg,5.04μmol,6％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):556.3,rt＝0.45(方法1)。
实施例188和189:顺式-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯和反式-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002732
从4-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯(中间体295,30mg,0.082mmol)和N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,27.0mg,0.082mmol)开始按照用于合成实施例187的程序制备实施例188和189。将得到的粗制物在制备型HPLC(柱
Figure BDA0004116002090002741
CSHTM Prep C18 5μm OBDTM 19x100 mm；5-95％ MeCN/H2O(0.1％HCOOH),20ml/min,RT)中纯化以产生作为白色固体的顺式-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.3mg,2.131μmol,3％收率)和作为白色固体的反式-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.3mg,2.131μmol,3％收率)。
顺式-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯
LC-MS(ESI):m/z(M+1):610.5,rt＝0.54min(方法1)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.63(s,1H)8.92(s,1H)8.13(d,J＝5.64Hz,1H)8.06(br s,1H)8.01(dd,J＝6.54,2.82Hz,1H)7.71(s,1H)7.59-7.63(m,1H)7.39-7.46(m,1H)6.95(dd,J＝5.58,2.12Hz,1H)3.68(s,3H)3.35-3.36(m,1H)2.79-2.83(m,1H)2.61(t,J＝6.35Hz,2H)2.52-2.52(m,2H)2.23-2.49(m,8H)2.17-2.22(m,2H)2.14(s,3H)1.82-1.89(m,2H)1.77-1.81(m,2H)1.68-1.75(m,1H)。
反式-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯
LC-MS(ESI):m/z(M+1):610.5,rt＝0.58min(方法1)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(s,1H)8.90(s,1H)8.13(d,J＝5.64Hz,1H)8.07(s,1H)8.00(dd,J＝6.54,2.69Hz,1H)7.71(s,1H)7.59-7.63(m,1H)7.43(dd,J＝10.39,8.85Hz,1H)6.96(dd,J＝5.64,2.05Hz,1H)3.63(s,3H)3.35-3.35(m,1H)2.61(t,J＝6.92Hz,3H)2.52-2.54(m,2H)2.46(dt,J＝12.18,3.59Hz,1H)2.14(s,3H)2.05(br dd,J＝13.08,2.69Hz,2H)1.91-2.01(m,2H)1.75-1.83(m,2H)1.61(qd,J＝12.87,3.08Hz,2H)。
实施例190:N-[4-({6-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-3-甲基哒嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烯酰胺
Figure BDA0004116002090002751
在1,2-二甲氧基乙烷(2.8mL)/H2O(0.83mL)中从N-{4-[(6-氯-3-甲基哒嗪-4-基)氨基]吡啶-2-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体241,100mg,0.26mmol)和2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体283,87mg,0.35mmol)开始按照用于合成实施例151的程序制备实施例A以提供标题化合物(14mg,0.03mmol,16％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):500.6(方法2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.28(s,1H),8.33(br.d,J＝6.6Hz,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.58-7.69(m,1H),7.22-7.32(m,1H),6.93(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.72(t,J＝56.5Hz,1H),6.22(s,1H),2.76(s,3H),2.74-2.79(m,2H),2.53-2.59(m,2H),2.48-2.91(m,8H),2.37(s,3H)。
实施例191:4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)丁酸甲酯.
Figure BDA0004116002090002752
从4-(4-氨基-6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丁酸甲酯的溶液(中间体296,37mg,0.114mmol)开始且使用N-(4-溴吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(中间体32,37.4mg,0.114mmol)按照用于合成实施例187的程序制备实施例191以提供标题化合物(3mg,5.26μmol,4.60％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):570.5,rt＝0.73min(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.62(s,1H)8.82(s,1H)8.14(d,J＝5.48Hz,1H)8.06-8.08(m,1H)8.00(dd,J＝6.58,2.63Hz,1H)7.70-7.74(m,1H)7.58-7.63(m,1H)7.42(dd,J＝10.52,8.77Hz,1H)6.96(dd,J＝5.70,1.97Hz,1H)3.59(s,3H)3.06(t,J＝7.45Hz,2H)2.57-2.64(m,4H)2.52-2.55(m,2H)2.27-2.40(m,8H)2.14(s,3H)2.07(五重峰，J＝7.40Hz,2H)。
对比性的新合成的化合物，其缺乏连接至带有哒嗪环的氨基基团的吡啶基或吡啶 基缩合基团(C1和C2)或在吡啶基环上带有在本发明的式(I)
中未包括的取代基(C3)
实施例C1：
6-(5-氯-2-氟苯基)-N-{3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}哒嗪-4-胺
Figure BDA0004116002090002761
从中间体98(35mg,0.07mmol)开始按照用于合成实施例21的程序制备标题化合物(25mg,0.07mmol,99％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):341.2(方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.02-11.86(m,1H),10.30-10.72(m,1H),9.54(br.s.,1H),8.63(br.s.,1H),8.14(br.s.,1H),8.02(dd,J＝6.60,2.75Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.58-7.69(m,1H),7.49(dd,J＝10.56,8.91Hz,1H),7.11(dd,J＝7.65,5.01Hz,1H)。
实施例C2：
N4-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0004116002090002762
从中间体96(30mg,0.06mmol)开始按照用于合成实施例2的程序制备标题化合物(15mg,0.05mmol,83％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):317.2(方法1)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.52(dd,J＝2.5,1.9Hz,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,1H),7.92(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.9,4.3,2.9Hz,1H),7.33(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H)。
实施例C3：
3-{5-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氨基]哒嗪-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0004116002090002771
在室温将4N的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.62mL,2.48mmol)加入中间体100(25mg,0.06mmol)在MeOH中的搅拌溶液中。3小时以后，在减压下除去溶剂。将残余物用H2O处理，并用EtOAc萃取。将水相用NH4OH处理，并用DCM萃取。将有机层分离，干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从DCM至3％ MeOH+0.3％ NH4OH)纯化以提供标题化合物(10mg,0.03mmol,52％收率)。
LC-MS(ESI):m/z(M+1):340.1(方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.47(s,1H),9.00(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(td,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.97-8.05(m,1H),7.82(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(t,J＝2.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),6.41(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),6.34(d,J＝1.8Hz,1H),5.96(s,2H),3.89(s,3H)。
本发明化合物的药理学活性
体外测定
使用ADP-GLO激酶测定法测量ADP的形成，监测本发明的化合物的酶活性。在将纯化的酶、底物和ATP温育后，产生的ADP被转化为ATP，ATP又被Ultra-Glo萤光素酶转化为光。发光信号与ADP量和激酶活性正相关。简而言之，通过温育2.6nM的纯化的商购可得的人ALK5(重组TGFβ1N-端GST-标记的,80-末端)、94.5μM终浓度的TGFβ1肽(Promega,T36-58)和超纯ATP(Promega V915B)，进行激酶反应。将ATP浓度设定为ALK5的Km值(允许酶达到半数最大速度(Vmax)的底物浓度)(5μM)。在25℃进行所有反应/温育。将化合物和ALK5激酶混合并温育15分钟。通过在测定中以0.83μM的最终浓度添加ATP来启动反应。温育150分钟后，停止反应，并根据制造商的说明使用ADP-Glo试剂盒检测ADP产生。以384孔形式进行测定，并使用在11点浓度-应答曲线中测试的一系列参考化合物进行验证。
下表4提供了各种化合物的结果，其中将化合物根据其对ALK5受体的抑制活性的效能(nM)进行分类。
表4
Figure BDA0004116002090002781
Figure BDA0004116002090002791
可以理解，表4的所有化合物都显示出作为ALK5受体拮抗剂的良好活性。
对比实施例
在与上述相同的体外测定中测试了实施例C1、C2和C3的化合物。
表5
实施例编号 ALK5 IC50(nM)
C1 6286
C2 482
C3 10000
如在表4中所示，本发明的化合物具有甚至低于1nM的效能，而对比实施例C1和C2具有高于480nM和甚至更高得多的效能。对比实施例C3甚至显示10000nM的效能。
这些数据证实，与特征在于缺乏连接至带有哒嗪环的氨基基团的吡啶基或吡啶基缩合基团的化合物C1和C2相反，连接至带有哒嗪环的氨基基团的吡啶基或吡啶基缩合基团在本发明化合物中的存在出乎意料地且显著地决定了对ALK5受体的抑制活性的相关增加。
此外，甚至更值得注意的是，这些数据证实，与特征在于在吡啶环上的NH2基团且落入Amgen的通式范围内的化合物C3相反，特定取代基在本发明所描述的吡啶环上的存在出乎意料地且特别地决定了对ALK5受体的抑制活性的相关增加。

Claims (15)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
Figure FDA0004116002080000011
其中
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基；
A选自由以下成员组成的集合：A1、A2和A3
Figure FDA0004116002080000012
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
X1是C、CH或N；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-C(O)NH-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个-(C1-C6)烷基取代；
R4选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7和-C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC；-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB；
-任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-CO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基
-SO2-(C1-C6)烷基；
RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是基团A1
Figure FDA0004116002080000031
其由式(Ia)代表
Figure FDA0004116002080000032
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基；
R2选自由以下成员组成的集合：-NR5C(O)R6和-NR5R6；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R6选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)亚烷基-NRARB；-NH-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自-(C1-C6)亚烷基-NRARC和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；-(C1-C6)亚烷基-NRC-(C1-C6)亚烷基-NRARC；-(C1-C6)亚烷基-NRA-C(O)O-(C1-C6)烷基；任选地被杂环烷基取代的环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；-(C1-C6)亚烷基-N-氧化物-杂环烷基；和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-RC、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和氧代；
RA是-(C1-C6)烷基；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、环烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-环烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)卤代烷基。
3.根据权利要求2所述的式(Ia)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(吗啉-4-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(吗啉-4-基)丁酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙酰胺；
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙酰胺；
3-(3-乙酰基-1,3-二嗪烷-1-基)-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3-甲磺酰基-1,3-二嗪烷-1-基)丙酰胺；
N-4-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-2,4-二胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二嗪烷-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺；
3-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(吗啉-4-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[3-乙氧基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-甲酸甲酯；
4-(3-((4-((6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-2-甲酸；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙酰胺；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸；
2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙酸甲酯；
2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
1-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯；
2-(1-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-4-甲基哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
2-(1-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸甲酯；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}丙酰胺；
N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙酰胺；
N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯；
2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺；
N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓氯化物盐酸盐；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]丙酰胺；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-(丙烷-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯；
2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}哌嗪-2-基)乙酸；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(硫代吗啉-4-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}丙酰胺盐酸盐；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯；
4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}吗啉-4-鎓-4-醇化物；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸丙烷-2-基酯；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸环丙酯；
4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]乙基}-1-甲基哌嗪-2-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰氨基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰胺；
1-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲；
1-(4-((6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)丙烯酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基}丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-{2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基}丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丁酰胺；
顺式N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁烷-1-甲酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺；
N-4-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]-N-2-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-2,4-二胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-环丙基哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-[2-(4-{[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)氨甲酰基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-N-甲基氨基甲酸甲酯；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-2-{2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙酰胺；
N-(4-((6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]氨基}吡啶-2-基)-3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
3-[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-({2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基]吡啶-4-基}氨基)哒嗪-3-基]丙酸甲酯；
(1s,4s)-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯；
(1r,4r)-4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)环己烷-1-甲酸甲酯；
N-[4-({6-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-3-甲基哒嗪-4-基}氨基)吡啶-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
4-(6-(5-氯-2-氟苯基)-4-((2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷酰氨基)吡啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)丁酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是基团A2
Figure FDA0004116002080000121
其由式(Ib)代表
Figure FDA0004116002080000122
R1是任选地被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自卤素原子和-(C1-C6)烷基；
X1是C、CH或N；
R3选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OR7、-NR5C(O)R7和-OC(O)NR5R7；
R3’是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷氧基、-OH、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-C(O)NH-杂环烷基，其中所述杂环烷基被一个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：
-(C1-C6)亚烷基-NRARB；
-任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、杂环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
--(C1-C6)亚烷基-C(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；和
--(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)亚烷基-OH、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NH2、-(C1-C6)亚烷基-NRARC、-(C1-C6)亚烷基-CONRARC、-(C1-C6)亚烷基-NRCCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NRC-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-SO2-(C1-C6)烷基；
RA选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
RB是杂环烷基；
Rc是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-OH；
R8是H或选自由以下成员组成的集合：-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OH和-(C1-C6)卤代烷基。
5.根据权利要求4所述的式(Ib)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-6-甲酸2-(吗啉-4-基)乙酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸2-(吗啉-4-基)乙酯；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]喹啉-7-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺；
4-甲基哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
N-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
1-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
N-{6-[2-氟-5-(丙烷-2-基)苯基]哒嗪-4-基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹啉-4-胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-{2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙氧基}喹啉-4-胺；
N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
N-甲基-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[3-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)丙氧基]喹啉-4-胺；
4-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙氧基)喹啉-4-胺；
1-(3-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}-1,3-二嗪烷-1-基)乙烷-1-酮；
4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-甲酸(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙酸甲酯；
4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺；
4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
7-{2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]喹啉-4-胺；
N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]甲磺酰胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基)喹啉-4-胺；
N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]乙酰胺；
4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)丙腈；
2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹啉-4-胺；
2-{[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基](2-羟基乙基)氨基}乙烷-1-醇；
N-[2-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酸甲酯；
4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
3-(4-{2-[(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)戊烷-1,5-二醇；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-4-胺；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]-7-[2-(3-甲基咪唑烷-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺；
4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-醇；
3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(羟基甲基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯；
4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌嗪-1,3-二甲酸1-(4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}喹啉-7-基)酯3-氧杂环丁烷-3-基酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-6-甲酸甲酯；
[6-(5-氯-2-氟苯基)-4-({7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-基}氨基)哒嗪-3-基]甲醇；
N-[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹啉-4-胺。
6.根据权利要求4所述的式(Ib)的化合物，其中R3是-OR7；R7选自由以下成员组成的集合：-2-(吗啉-4-基)乙基、-2-(哌嗪-1-基)乙基、-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、-4-乙基-1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙基、-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基、-2-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙基、-3-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)丙基、-2-{5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基、-1-(3-乙基四氢嘧啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮、甲基-[4-乙基-(哌嗪-1-基)]丙酸酯、-2-(3-甲基-1,3-二嗪烷-1-基)乙基、-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-甲基丙酰胺、-2-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]乙基、-4-乙基-[(哌嗪-1-基)乙基]甲磺酰胺、-4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基-乙基、N-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺、-3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙腈、-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇、1-甲基哌啶-4-基、-2,2’-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)、(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸甲酯、-3-(4-乙基哌嗪-1-基)戊烷-1,5-二醇、-(1-甲基哌啶-4-基)甲基和-2-(3-甲基咪唑烷-1-基)乙基。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是基团A3
Figure FDA0004116002080000191
其由式(Ic)代表
Figure FDA0004116002080000192
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的芳基；
R4选自由以下成员组成的集合：-C(O)NR5R7和-C(O)杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代；
R5是H或-(C1-C6)烷基；
R7选自由以下成员组成的集合：被一个或多个-(C1-C6)烷基取代的杂环烷基和-(C1-C6)亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基取代。
8.根据权利要求7所述的式(Ic)的化合物，所述化合物选自以下至少一种：
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
6-(5-氯-2-氟苯基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]哒嗪-4-胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)哒嗪-4-基]氨基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
4-{[6-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-基]氨基}-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
9.一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1-8中的任一项所述的式(I)的化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于通过吸入施用。
11.用于用作药物的根据权利要求1-8中的任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求9和10所述的药物组合物。
12.根据权利要求11用于所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物中由ALK5信号传递途径介导的疾病、障碍或病症。
13.根据权利要求11和12用于所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症。
14.根据权利要求13用于所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化，包括肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、心脏纤维化、动脉纤维化和系统性硬化症。
15.根据权利要求14用于所述用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
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