CN117157300A - 作为ddr抑制剂的四氢噻吩并吡啶衍生物 - Google Patents

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CN117157300A CN202280024426.3A CN202280024426A CN117157300A CN 117157300 A CN117157300 A CN 117157300A CN 202280024426 A CN202280024426 A CN 202280024426A CN 117157300 A CN117157300 A CN 117157300A
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A·里兹
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B·P·惠特克
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Abstract

本发明涉及抑制盘状结构域受体的式(I)的化合物(DDR抑制剂)，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明化合物可以用于例如治疗多种与DDR机制相关的疾病。

Description

作为DDR抑制剂的四氢噻吩并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及抑制盘状结构域受体(Discoidin Domain Receptors)的化合物(DDR抑制剂)，制备该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物及该化合物的治疗用途。
本发明化合物可以用于例如治疗多种与DDR机制相关的疾病。
发明背景
盘状结构域受体(DDR)是I型跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)。DDR家族包含两个不同的成员：DDR1和DDR2。
DDR是RTK超家族其他成员中独特的受体，因为DDR被胶原激活，而RTK超家庭的其他成员通常被可溶性肽样生长因子激活(参见VogeL，W.(1997)Mol.Cell 1,13-23；Shrivastava A.Mol Cell.1997；1:25-34.)。此外，DDR是不寻常的RTK，也是因为它们形成非共价连接的配体独立的稳定二聚体(参见Noordeen,N.A.(2006)J.Biol.Chem.281,22744-22751；Mihai C.J Mol Biol.2009；385：432-445)。
DDR1亚家族由五种膜锚定的同种型组成，并且DDR2亚家族由单一蛋白质代表。五种DDR1同种型共同具有胞外和跨膜结构域，但在胞质区不同(参见R.R.(2012)CancerMetastasis Rev.31,295-321；Alves,F.(2001)FASEB J.15,1321-1323)。
DDR受体家族已被发现参与一系列纤维化疾病，例如肺纤维化，且特别是特发性肺纤维化(IPF)。DDR1缺失在肺纤维化中的保护作用的第一个证据是由Vogel博士的研究组在2006年产生的(参见Avivi-Green C,Am J Respir Crit Care Med 2006；174：420-427)。作者证明了DDR1缺乏小鼠在很大程度上被保护免受博来霉素(BLM)诱导的损伤。此外，与它们的野生型对应物相比，这些动物中的肌成纤维细胞扩增和细胞凋亡低得多。通过灌洗细胞计数和细胞因子ELISA证实敲除小鼠中不存在炎症。这些结果表明DDR1表达是肺部炎症和纤维化发生的先决条件。
DDR2缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺纤维化(参见Zhao H,Bian H,Bu X,ZhangS,Zhang P,Yu J等人，Mol Ther 2016；24：1734-1744)。Zhao等人证明DDR2在肺中诱导纤维化和血管生成中起关键作用，特别是DDR2与转化生长因子(TGF)-β协同诱导肌成纤维细胞分化。此外，他们表明用针对DDR2的特异性siRNA处理损伤小鼠表现出针对肺纤维化的治疗功效。在第二个出版物中，Jia等人证实，缺乏DDR2的小鼠被保护免受博来霉素诱导的肺纤维化(参见Jia S，Am J Respir Cell Mol Biol 2018；59：295-305)。此外，无DDR2的成纤维细胞显著比野生型成纤维细胞更倾向于凋亡，这支持了其中成纤维细胞对凋亡的抗性对于纤维化进展至关重要的范例。
文献中已经描述了一些化合物作为DDR1或DD2拮抗剂。
WO2016064970(Guangzhou)公开了作为选择性DDR1抑制剂的四氢异喹啉-7-甲酰胺，其可用作预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕，动脉粥样硬化和癌症的治疗剂。
值得注意的是，拮抗DDR受体可用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病，障碍和病症，更甚至拮抗受体DDR1和DDR2二者在治疗上述疾病，障碍和病症中可能特别有效。
在过去几年中已经进行了几种努力来开发可用于治疗几种疾病的新型DDR1和DDR2受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也在人类中显示出功效。
尽管有上文引用的现有技术，但仍然存在开发受体DDR1和DDR2二者的选择性抑制剂的潜力，所述抑制剂可用于治疗呼吸领域中与DDR受体失调相关的疾病或病症，特别是特发性肺纤维化(IPF)，通过吸入途径给药，且特征在于良好的吸气特性，其对应于在肺中具有良好的活性，良好的肺滞留和低代谢稳定性，以便最大限度地减少全身暴露和相关的安全问题。
在这个方向上，我们出人意料地发现了一系列新的式(I)的化合物，如下文所述，其解决了提供用于通过吸入给药的受体DDR1和DDR2的抑制剂的问题，其相对于其他人类蛋白激酶作为DDR1和DDR2受体的选择性抑制剂具有活性。这类化合物显示出高效力，良好的吸入特性，低代谢稳定性，低全身暴露，改进的安全性和耐受性。
发明概述
在第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中
Rx，Ry和Rz独立地为H或-(C1-C4)烷基；
L选自-C(O)-和-CH2-；
Hy为双环杂芳基，其任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，卤素原子，氰基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-OH，-O-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-(C1-C6)卤代烷基和杂环烷基，其任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代，或Hy为双环半饱和杂芳基；
R1选自：
-Het为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)卤代烷基，任选地被一个或多个-(C1-C6)卤代烷基取代的环烷基，-O-(C1-C4)卤代烷基，-O-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-OH，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-芳基和芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C4)烷基和卤素原子，和
-X
其中
R2为H或选自-O(C1-C4)卤代烷基，卤素原子，-O-环烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R3为H或选自卤素原子，氰基，任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代的杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基-(CH2)n-NR4R5，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-(C1-C4)亚烷基-NR4R6，-O(C1-C4)烷基，-O(C1-C4)卤代烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-OH，任选地被-(C1-C4)烷基取代的杂芳基，-O-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-O-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基和-O-杂环烷基，其中每个所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C4)烷基，氧代，卤素原子，-C(O)-(C1-C4)烷基和杂环烷基；
n为0，1或2；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5为H或-(C1-C4)烷基；
R6选自-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-OH；
及其药学上可接受的盐。
在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在第三个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用作药物。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与DDR失调相关的疾病，障碍或病症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病，障碍或病症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
发明详述
定义
除非另有说明，否则预想本发明的式(I)的化合物还包括其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
除非另有说明，否则预想本发明的式(I)的化合物还包括(Ia),(Iaa),(Iab),(Iaa’),(Iab’),(Ib),(Iba),(Ibb)的化合物。
如本申请中所用，术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中通过将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)用常规预期为药学上可接受的任何碱或酸转化成相应的加成盐，适当修饰母体化合物。
因此，所述盐的合适实例可包括碱性残基如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸残基如羧基的无机或有机碱加成盐。
可适用于制备盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属如钾，钠，钙或镁的离子。
通过使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐包括例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，樟脑磺酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，琥珀酸和柠檬酸的盐。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理结合。这种物理结合包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂合物可以包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。
术语“立体异构体”是指相同组成的异构体，其原子的空间排列不同。对映体和非对映体是立体异构体的实例。
术语“对映体”是指彼此为镜像且不可重叠的一对分子结构之一。
符号“R”和“S”表示手性碳原子周围的取代基的构型。异构描述符号“R”和“S”如本申请中所述用于表示相对于核心分子的原子构型，并且预想如文献中所定义的那样使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied ChemistRy，68：2193-2222(1996))。
术语“非对映体”是指不是镜像的立体异构体。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映体结构组成的组合物，其中所述组合物不含旋光性。
术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，其以平衡的方式一起存在并且通过分子内的原子或基团的迁移而容易地互换。
如本申请中所用，术语“卤素”或“卤素原子”或“卤代”包括氟，氯，溴和碘原子。
术语“(Cx-Cy)烷基”，其中x和y为整数，是指具有x至y个碳原子的直链或支链烷基。因此，例如，当x为1且y为4时，该术语包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语“(Cx-Cy)亚烷基”，其中x和y为整数，是指总共具有两个未满足化合价的Cx-Cy烷基，例如二价亚甲基。
术语“(Cx-Cy)亚烷基-OH”是指与OH基团连接的亚烷基。
术语“(Cx-Cy)亚烷基-芳基”是指与芳基连接的亚烷基。
术语“O(Cx-Cy)烷基”，其中x和y为整数，是指上文定义的“(Cx-Cy)烷基”，其中碳原子与氧原子连接。
术语“(Cx-Cy)卤代烷基”，其中x和y为整数，是指上文定义的“(Cx-Cy)烷基”，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子(其可以相同或不同)替代。因此，所述“(Cx-Cy)卤代烷基”的实例可以包括卤代的，多卤代的和其中所有氢原子被卤素原子替代的全卤代的烷基，例如三氟甲基。
术语“O(Cx-Cy)卤代烷基”，其中x和y为整数，是指上文定义的“(Cx-Cy)卤代烷基”，其中碳原子与氧原子连接。
因此，所述“O(Cx-Cy)卤代烷基”的实例可以包括卤代的，多卤代的和其中所有氢原子被卤素原子替代的全卤代O烷基，例如三氟甲氧基。
术语“芳基”是指具有6个环原子的单环碳环系，其中所述环是芳族的。合适的芳基单环环系的实例包括例如苯基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S，N和O的杂原子的单环或双环芳族基团，并且包括具有两个通过共用键稠合的这样的单环，或一个这样的单环和一个单环芳基环的基团。
术语“半饱和杂芳基”是指含有一个或多个选自S，N和O的杂原子的双环基团，并且包括与单环杂环烷基环稠合的单环杂芳基。合适的半饱和杂芳基的实例包括例如5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基。
术语“杂环烷基”是指包含一个或多个选自N，S或O的杂原子的3至12个环原子的饱和单环或双环体系。杂环烷基的实例包括哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基和哌啶基。所述杂环烷基可以进一步任选地在环中的可用位置上，即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子上被取代。取代可以在碳原子上，包括螺环二取代，形成双环体系，其中两个杂环烷基环或一个杂环烷基和一个环烷基环通过单个碳原子连接。取代也可以在两个相邻的碳原子上形成另外的稠合的4-至6-元杂环烷基环。螺环的实例包括且不限于例如6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚基，6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基和2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基。此外，所述杂环烷基可以是二氮杂双环，氮杂双环或环状碳酸酯。二氮杂双环的实例包括且不限于例如5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基和6-甲基-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬基；氮杂双环的实例包括且不限于例如2-氧杂-5-氮杂双环[2.1.1]庚-5-基；合适的环状碳酸酯的实例包括例如1,3-二氧杂环戊烷-2-酮和4-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮。
术语“杂环烷基(Cx-Cy)烷基”是指与上文所定义的“(Cx-Cy)烷基”连接的杂环烷基。
术语“O-杂环烷基”是指与氧原子连接的杂环烷基。
术语“(Cx-Cy)亚烷基-杂环烷基”是指与杂环烷基环连接的亚烷基，两者均如上文所定义。
术语“O-(Cx-Cy)亚烷基-OH”是指上文所定义的“(Cx-Cy)亚烷基-OH”基团，其中所述亚烷基与氧原子连接。
术语“O-(Cx-Cy)亚烷基-O-(Cx-Cy)烷基”是指上文所定义的“(Cx-Cy)烷基”，其中所述烷基通过氧原子与如上所定义的“-O-(Cx-Cy)烷基”连接。
术语“O-(Cx-Cy)亚烷基-杂环烷基”是指与氧原子连接的上文所定义的(Cx-Cy)亚烷基-杂环烷基。
术语“-C(O)-(Cx-Cy)烷基”是指上文所定义的“(Cx-Cy)烷基”，其中所述烷基与-C(O)-基团连接。
术语“(Cx-Cy)亚烷基-杂环烷基-(CH2)n-NRxRy”是指直接连接到如上所定义的“(Cx-Cy)亚烷基”的如上所定义的杂环烷基。所述杂环烷基进一步通过-(CH2)n-与氮NRxRy连接，其中x和y为整数，其中n为整数。术语“(Cx-Cy)亚烷基-NRxRy”是指与氮NRxRy连接的上文所定义的“(Cx-Cy)亚烷基”，其中x和y为整数。
术语“O-(Cx-Cy)亚烷基-NRxRy”是指与NRxRy连接的上文所定义的“O-(Cx-Cy)亚烷基”，其中x和y为整数。
术语“O-(Cx-Cy)亚烷基-O-(Cx-Cy)烷基”是指通过氧原子与如上所述的“O-(Cx-Cy)亚烷基”连接的如上所述的“(Cx-Cy)烷基”。
在本申请中结构式中使用的指向波浪线或波浪线的键，例如描述作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
当提及取代基时，不在两个字母，单词或符号之间的破折号(“-”)意指表示此类取代基的连接点。
在本申请中羰基优选表示为-C(O)-，作为其他常见表示如-CO-，-(CO)-或-C(＝O)-的替代表示。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式(I)的化合物中时，可以存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯离子，溴离子，碘离子，三氟乙酸根，甲酸根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，柠檬酸根，富马酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，对甲苯磺酸根，双羟萘酸根和萘二磺酸根。同样，在酸性基团存在下，也可以存在相应的生理阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
术语“半数最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得生物过程的50％抑制所需特定化合物或分子的浓度。
术语“Ki”表示酶-抑制剂复合物的解离常数，以摩尔单位表示。它是抑制剂与DDR1或DDR2受体之间结合亲和力的指标。
如上所述，本发明涉及如下文详细描述的由式(I)表示的一系列化合物，其对受体DDR1和DDR2具有抑制活性。拮抗受体DDR1和DDR2可以特别有效地治疗那些其中DDR受体发挥作用的疾病，例如纤维化和与纤维化相关的疾病，障碍和病症。
事实上，如下文实验部分所详述的，本发明的式(I)的化合物能够以实质性且有效的方式充当DDR1和DDR2受体的拮抗剂。特别地，下表6显示，对于本发明化合物，在结合(以Ki表示)和基于细胞的测定(以IC50表示)中，对DDR1和DDR2受体的亲和力和对DDR1或DDR2受体的抑制活性分别低于约80nM。这证实了式(I)的化合物能够拮抗主要参与纤维化和由纤维化引起的疾病的DDR受体的两种同种型。因此，当涉及DDR1和DDR2时，式(I)的化合物可以用于治疗纤维化，特别是肺纤维化。
如同一实验部分表7中所示，数据表明，与化合物C1(其特征在于-C(O)NH-基团取代在相对于硫的α位上而不是如本发明实施例1中的β位上)相反，在本发明化合物中上述取代存在于β位上出乎意料地和显著地决定了对DDR1和DDR2受体的抑制活性的相关增加。
作为另一个证据，与化合物C2(其特征在于同时地取代噻吩基环的-C(O)NH-基团连接在相对于硫的α位上且取代四氢吡啶基环的Hy基团通过间隔基连接至5位上的氮)相反，在本发明的实施例1中，取代噻吩基环的-C(O)NH-基团连接在相对于硫的β位上且取代四氢吡啶基环的Hy基团通过间隔基连接至6位上的氮的存在出乎意料和值得注意地决定了对DDR1和DDR2受体的抑制活性的相关增加。
有利地，本发明化合物具有非常高的效力，并且相对于现有技术的化合物，可以以较低的剂量对人给药，从而减少了在给药较高剂量药物时通常发生的不良事件。
除了它们对受体DDR1和DDR2的抑制活性显著有效之外，本发明化合物的特征还在于良好的吸入特性，这允许对肺腔室的有效作用，并同时具有低的代谢稳定性，这允许最小化与全身暴露相关的缺点，例如安全性和耐受性问题。
因此，当本领域技术人员寻找可用于治疗纤维化，特别是特发性肺纤维化的合适且有效的化合物时，本发明化合物尤其受到他们的重视，所述化合物通过吸入途径给药，并且其特征在于良好的吸入特性，这对应于良好的肺活性，良好的肺滞留和低的代谢稳定性，从而最小化全身暴露和相关的安全问题。
因此，在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中
Rx，Ry和Rz独立地为H或-(C1-C4)烷基；
L选自-C(O)-和-CH2-；
Hy为双环杂芳基，其任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，卤素原子，氰基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-OH，-O-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-(C1-C6)卤代烷基和杂环烷基，其任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代，或Hy为双环半饱和杂芳基；
R1选自：
-Het为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)卤代烷基，任选地被一个或多个-(C1-C6)卤代烷基取代的环烷基，-O-(C1-C4)卤代烷基，-O-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-OH，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-芳基和芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C4)烷基和卤素原子，和
-X
其中
R2为H或选自-O(C1-C4)卤代烷基，卤素原子，-O-环烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R3为H或选自卤素原子，氰基，任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代的杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基-(CH2)n-NR4R5，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-(C1-C4)亚烷基-NR4R6，-O(C1-C4)烷基，-O(C1-C4)卤代烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-OH，任选地被-(C1-C4)烷基取代的杂芳基，-O-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-O-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基和-O-杂环烷基，其中每个所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C4)烷基，氧代，卤素原子，-C(O)-(C1-C4)烷基和杂环烷基；
n为0，1或2；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5为H或-(C1-C4)烷基；
R6选自-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-OH；
及其药学上可接受的盐。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及其中R1为X’的式(I)的化合物，
所述化合物由式(Ia)表示，
其中Rx，Ry，Rz，L，Hy，R2和R3如上所定义。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及其中L为-CH2-的式(Ia)的化合物，所述化合物由式(Iaa)表示，
其中Rx，Ry，Rz，Hy，R2和R3如上所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa)的化合物，其中Hy选自咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基，吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基，3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基和咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa)的化合物，其中R2为三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa)的化合物，其中R3为H或选自4-甲基-1H-咪唑-1-基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基和氟。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa)的化合物，其中Hy选自1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基和3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，R2选自三氟甲氧基和三氟甲基，R3为H或选自氟，(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基和2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种下表1中列出的式(Iaa)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物对受体DDR1和DDR2特别有活性，如在表6中所示。
表1：式(Iaa)的化合物列表
/>
/>
/>
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中L为-C(O)-的式(Ia)的化合物，所述化合物由式(Iab)表示，
其中Rx，Ry，Rz，Hy，R2和R3如上所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab)的化合物，其中Hy选自咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-基，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基，咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基和吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab)的化合物，其中R2选自三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab)的化合物，其中R3为氢或选自4-甲基-1H-咪唑-1-基，氟，吡咯烷-1-基甲基，(二甲基氨基)甲基，3-(吗啉代甲基)，2-吗啉代乙氧基，4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基，6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)甲基，2-(二甲基氨基)乙氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，(2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基，(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基，(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基，(哌啶-1-基)甲基，(3-氟吡咯烷-1-基)甲基，氮杂环丁烷-1-基甲基，甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基，(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基，(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基，氰基，4-甲基哌嗪-1-基，N-吗啉基，羟基甲基，(4-甲基哌嗪-1-基)甲基和(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab)的化合物，其中Hy选自6-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基和6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，R2为三氟甲基，且R3为H。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种下表2中列出的式(Iab)的化合物及其药学上可接受的盐。
表2：式(Iab)的化合物列表
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在进一步优选的实施方案中，本发明涉及其中R1为X”的式(I)的化合物，
所述化合物由式(Ia’)表示，
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其中Hy，R2和R3如上所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及其中L为-CH2-的式(Ia’)的化合物，所述化合物由式(Iaa’)表示，
其中Hy，R2和R3如上所定义。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa’)的化合物，其中R2为三氟甲基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa’)的化合物，其中R3为甲氧基。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(Iaa’)的化合物，其中Hy为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。
根据优选的实施方案，本发明涉及下表3a中列出的式(Iaa’)的化合物及其药学上可接受的盐。该化合物对受体DDR1和DDR2特别有活性，如在表6中所示。
表3a：式(Iaa’)的化合物列表
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及其中L为-CO-的式(Ia’)的化合物，所述化合物由式(Iab’)表示，
其中Hy，R2和R3如上所定义。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab’)的化合物，其中R2为三氟甲基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab’)的化合物，其中R3选自甲氧基，(四氢呋喃-3-基)氧基，(4-甲基哌嗪-1-基)甲基，氧杂环丁烷-3-基氧基，吡咯烷-1-基甲基，吗啉代甲基，氧杂环丁烷-3-基甲氧基，2-甲氧基乙氧基，(二甲基氨基)甲基，2-羟基乙氧基，(1-甲基哌啶-4-基)氧基，羟基甲基，氯和(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Iab’)的化合物，其中Hy为吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基，R3选自羟基甲基，(二甲基氨基)甲基和氯，且R2为三氟甲基。
根据进一步优选的实施方案，本发明涉及下表3b中列出的式(Iab’)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物对受体DDR1和DDR2特别有活性，如在表6中所示。
表3b：式(Iab’)的化合物列表
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在特别优选的实施方案中，本发明涉及其中R1为Het的式(I)的化合物，所述化合物由式(Ib)表示，
其中
L选自-C(O)-和-CH2-；
Hy是双环杂芳基，其任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，卤素原子和-(C1-C6)卤代烷基；
Het为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)卤代烷基，环烷基，-O-(C1-C4)卤代烷基，-(C1-C4)亚烷基-OH，-(C1-C4)亚烷基-芳基，任选地被一个或多个选自-(C1-C4)烷基和卤素原子的基团取代的芳基；
及其药学上可接受的盐。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及其中L为-CH2-的式(Ib)的化合物，所述化合物由式(Iba)表示，
其中Rx，Ry，Rz，Hy和Het如上所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中Hy选自1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基，咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基，(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基和3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中Het选自3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基，3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)异噁唑-5-基，5-环丙基异噁唑-3-基，5-(三氟甲基)吡啶-3-基，5-(叔丁基)异噁唑-3-基，1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基和3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Iba)的化合物，其中Hy选自3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲基，吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基，咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基，且Het为5-(三氟甲基)吡啶-3-基。
根据优选的实施方案，本发明涉及至少一种下表4中列出的式(Iba)的化合物及其药学上可接受的盐。
表4：式(Iba)的化合物列表
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在特别优选的实施方案中，本发明涉及其中L为-C(O)-的式(Ib)的化合物，所述化合物由式(Ibb)表示，
其中Rx，Ry，Rz，Hy和Het如上所定义。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(Ibb)的化合物，其中Hy选自咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基，5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，吡唑并[5,1-b]噻唑-7-基，7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-基和咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ibb)的化合物，其中Het选自3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基，5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基，2-(三氟甲基)吡啶-4-基，6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，4-(三氟甲基)吡啶-2-基，5-(三氟甲基)吡啶-3-基，5-(叔丁基)异噁唑-3-基，3-(叔丁基)异噁唑-5-基，4-(叔丁基)噁唑-2-基，3-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基，4-(三氟甲基)嘧啶-2-基，2-(叔丁基)吡啶-4-基，3-(叔丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基，1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基，1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基，3-(叔丁基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基，3-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基，1-甲基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基，5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基，5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基，5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基，3-(叔戊基)异噁唑-5-基，6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基，5-(叔丁基)吡啶-3-基，2-((二甲基氨基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基，(三氟甲基)哒嗪-3-基，3-异丁基异噁唑-5-基，三氟甲氧基)吡啶-3-基和5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ibb)的化合物，其中Hy选自吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基和6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，Het选自5-(三氟甲基)吡啶-3-基，3-(叔丁基)异噁唑-5-基，5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基，5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基，5-(叔丁基)吡啶-3-基，5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基，5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基，5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基，5-(叔丁基)异噁唑-3-基，3-(叔戊基)异噁唑-5-基和3-异丁基异噁唑-5-基。
根据优选的实施方案，本发明涉及下表5中列出的式(Ibb)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物对受体DDR1和DDR2特别有活性，如在表6中所示。
表5：式(Ibb)的化合物列表
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在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Rx，Ry和Rz为H。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Rx为H，Ry为甲基，Rz为H。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Rx为甲基，Ry为H，Rz为H。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Rx为H，Ry为甲基，Rz为甲基。
可以清楚地理解，本发明的任何化合物都可以包括在一个以上的通式中。例如，但不限于此，R1为X’的化合物可以包括在式(Ia)和式(Iab)中。
本发明化合物，包括上文列出的所有化合物，可以使用以下一般方法和程序或通过使用本领域普通技术人员容易获得的略微修改的方法由容易获得的起始材料制备。尽管本申请中可能示出或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面可以使用本申请中所述的方法或通过使用其他已知的方法，试剂和起始材料来获得。当给出典型或优选的工艺条件(即反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力等)时，也可以使用其他工艺条件，另有说明的除外。虽然最佳反应条件可以根据所用的特定反应物或溶剂的不同而变化，但是本领域技术人员可以通过常规优化方法容易地确定这些条件。
在一些情况下，根据化学的一般原理(Protective group in organicsyntheses,3rd ed.T.W.Greene,P.G.M.Wuts)，当需要掩蔽或保护敏感或反应性部分时，可以使用通常已知的保护基(PG)。
令人惊讶地发现，本发明的式(I)的化合物有效地抑制受体DDR1和DDR2二者。有利地，受体DDR1和DDR2的抑制可以导致其中涉及DDR受体的疾病或病症的有效治疗。
在这方面，现已发现，如本实验部分中所示，本发明的式(I)的化合物具有以对DDR1和DDR2的抑制常数Ki表示的低于80nM的拮抗剂药物效力。优选地，本发明化合物具有的对DDR1和DDR2的Ki低于50nM。甚至更优选地，本发明化合物具有的对DDR1和DDR2的Ki低于25nM。
此外，已经发现，如本实验部分中所示，本发明的式(I)的化合物在结合(表示为Ki)和基于细胞的测定(表示为IC50)中分别具有低于约80nM的对DDR1或DD2受体的亲和力和对DDR1或DDR2受体的抑制活性。优选地，本发明化合物具有的对DDR1和DDR2受体的Ki和/或IC50低于50nM。甚至更优选地，本发明化合物对DDR1和DDR2受体的Ki和/或IC50低于25nM。
在一个方面，本发明涉及用作药物的根据以上公开的任何实施方案的式(I)的化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗与DDR失调相关的疾病，障碍或病症的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物在制备用于治疗与DDR失调相关的疾病的药物中的用途。
在优选的实施方案中，本发明涉及用于预防和/或治疗与DDR受体机制相关的疾病，障碍或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其可用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病，障碍或病症。
如本申请中所用，术语“纤维化”或“纤维化病症”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原蛋白的异常蓄积和/或成纤维细胞募集增加相关的病症，并且包括且不限于个体器官或组织如心脏，肾，肝，关节，肺，胸膜组织，腹膜组织，皮肤，角膜，视网膜，肌肉骨骼和消化道的纤维化。
优选地，如上所述的式(I)的化合物可用于治疗和/或预防纤维化，例如肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，肝纤维化，肾纤维化，眼纤维化，心脏纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。更优选地，本发明的式(I)的化合物可用于治疗IPF。
更优选地，如上所述的式(I)的化合物可用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
在一个方面，本发明还涉及用于预防和/或治疗与DDR受体机制相关的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物用于治疗与DDR受体机制相关的病症的用途。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物在制备用于治疗与DDR受体机制相关的病症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及用于预防和/或治疗与DDR受体1和受体2失调相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物用于治疗与DDR受体1和受体2失调相关的疾病，障碍或病症的用途。
如本申请中所用，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其他药物-活性剂的“安全和有效的量”意指足以治疗患者病症但低以足够避免严重副作用的化合物的量，并且其仍然可以由本领域技术人员通过常规方法确定。
式(I)的化合物可以一次施用或根据给药方案施用，其中，在给定的一段时间期限内以不同的时间间隔施用多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的施用途径的不同而变化。
本发明还涉及药物组合物，其包含与至少一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据其任一实施方案的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的药物组合物，所述载体或赋形剂例如在Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中所述的那些。
本发明化合物及其药物组合物的施用可以根据患者需要完成，例如通过口服，鼻内，肠胃外(皮下，静脉内，肌内，胸骨内和通过输注)和通过吸入。
优选地，本发明化合物通过口服或吸入施用。
在优选的实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物为固体口服剂型，例如片剂，软胶囊，胶囊，胶囊形片剂，颗粒，锭剂和散装粉末。
在一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物为片剂。
本发明化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(例如蔗糖，甘露糖醇，乳糖，淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，矫味剂，润滑剂等。
在另一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物为液体口服剂型，例如水溶液和非水溶液，乳剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。此类液体剂型还可以包含合适的已知惰性稀释剂(例如水)和合适的已知赋形剂(例如防腐剂，润湿剂，甜味剂，调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。
在另一个实施方案中，包含式(I)的化合物的药物组合物为可吸入制剂，例如可吸入粉末，含抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在这种情况下，可以将粉末填充在明胶，塑料或其他胶囊，药筒或泡罩包装中或储存器中。
可以将对本发明化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可吸入分数的任何其他添加剂加到粉末状的本发明化合物中。
包含抛射剂气体如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明化合物。抛射剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂，稳定剂和任选的其他赋形剂。
包含本发明化合物的不含抛射剂的可吸入制剂可以是在水，醇或水醇介质中的溶液或混悬液的形式，并且它们可以通过现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送。
本发明化合物可以作为唯一的活性剂或与其他药物活性成分组合施用。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，其中包括待治疗的具体疾病，症状的严重程度，施用途径等。
本发明还涉及包含药物组合物的装置，该药物组合物包含根据本发明的式(I)的化合物，该装置呈单剂量或多剂量干粉吸入器或定量吸入器的形式。
上文对于式(I)的化合物所述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，并且进必要的调整也可以彼此适用。
本发明化合物，包括上文列出的所有化合物，可以使用以下一般方法和程序或通过使用本领域普通技术人员容易获得的略微修改的方法由容易获得的起始材料制备。尽管本申请中可能示出或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面可以使用本申请中所述的方法或通过使用其他已知的方法，试剂和起始材料来获得。当给出典型或优选的工艺条件(即反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力等)时，也可以使用其他工艺条件，另有说明的除外。虽然最佳反应条件可以根据所用的特定反应物或溶剂的不同而变化，但是本领域技术人员可以通过常规优化方法容易地确定这些条件。
因此，下文所述和以下方案中所报道的方法不应被视为限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
式(I)的化合物(包括所有化合物或至少一种上述化合物)通常可以根据下面所示的方案中详细概述的方法，使用通常已知的方法来制备。
在本发明的第一个实施方案中，其中R1，Rx，Ry，Rz，L和Hy如上所定义的式(I)的化合物可以如方案1所述制备。
式(I)的化合物可根据下文所述的方案1制备，方案1为所有实施例的制备提供至少一种非限制性合成路线。
方案1
根据方案1，中间体III可以在合适的酯形成条件下，在烷基化剂如甲基碘存在下，使用无机碱如碳酸铯，在合适的有机溶剂如DMF中，在通常约室温的温度下，在几个小时至过夜的时间内，由中间体II起始，按照一步合成来制备。中间体III可以通过在酸性条件下如在浓缩的氯化氢水溶液或氯化氢的二噁烷溶液中，在合适的溶剂例如乙醇或乙醚中，在室温下，将BOC-保护的胺脱保护而转化成中间体IV。
中间体V可以在合适的酰胺偶联条件下，在活化羧酸配对体(partner)的试剂如TBTU或HATU或T3P存在下，在有机碱如DIPEA或TEA存在下，在合适的有机溶剂如DCM或DMF中，且在通常约室温的温度下，由中间体IV和合适的羧酸起始，按照一步合成来制备。酯的直接酰胺化(酰胺基转移)可以在中间体V和中间体XII或XIII之间进行以得到式(I)的化合物，使用例如丁基锂作为促进剂，在合适的有机溶剂如THF或二噁烷中，在-78℃至室温的温度下进行几个小时。在不同的方法中，中间体V可以通过在碱性条件下，使用例如氢氧化钠水溶液，在合适的溶剂例如甲醇中，在室温下水解几个小时而转化成中间体VI。随后，中间体VI与中间体XII或XIII在合适的酰胺偶联条件下，在活化羧酸配对体的试剂如TBTU或HATU或T3P存在下反应，随后在有机碱如DIPEA或TEA存在下，在合适的有机溶剂如DCM或DMF中，且在通常约室温的温度下与胺反应几个小时至过夜。
或者，式(I)的化合物可以通过酰胺化反应制备，所述酰胺化由中间体VI起始，在TCFH和1-甲基咪唑存在下，得到瞬时活化的酰基咪唑啉鎓中间体，该中间体在室温下与合适的胺XII或XIII在溶剂如DMF中反应。在不同的方法中，在5℃下，从中间体VI起始，在合适的氯化试剂如POCl3或亚硫酰氯存在下，在溶剂如吡啶中，得到相应的酰氯，该酰氯在室温下在Py中用合适的胺XII或XIII直接处理，可以得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物也可以通过在亚硫酰氯存在下在50℃下从中间体VI起始形成酰氯，然后在合适的碱如LiHMDS存在下在合适的溶剂如DCM中在-78℃下与XXIII反应来制备。
中间体VI可以按照上述条件与中间体XIV进行酰胺偶联而转化成中间体X，且随后可以在合适的脱保护条件如HCl或TFA下，在合适的溶剂如甲醇或THF中，在室温下进行甲硅烷基的脱保护而转化成式(I)的化合物。
在不同的方法中，由中间体VI与中间体XII按照上述条件进行酰胺偶联可以制备中间体VII，并接着按照上述条件对BOC-保护的胺进行脱保护，并采用Eschweiler-Clarke反应条件进行最终甲基化，得到式(I)的化合物。在不同的方法中，使用合适的酸如TFA在合适的溶剂如DCM中在室温下进行缩醛基团的脱保护，可以将中间体VII转化成中间体IX。通过用适当的还原剂如Na(OAc)3BH或NaCNBH3应用还原性胺化条件，在适当的溶剂如DCM或EtOH中，在酸如乙酸和配位剂如四氢异丙氧基钛存在下，在室温下，可以将中间体IX用适当的烷基胺转化成式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，可以根据方案2a和2b制备式(I)的化合物。
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根据方案2a，中间体IIIa和IVa的混合物可以由中间体IIa在Gewald多组分环化条件下与2-氰基乙酸乙酯使用合适的硫源如硫在合适的溶剂如EtOH中回流来制备。在合适的溶剂如THF或乙腈中，在0℃至回流的温度下，使用合适的重氮化剂如亚硝酸异戊酯或亚硝酸异丙酯，对中间体IIIa和IVa的混合物施加脱氨基条件，然后在酸性条件下如浓氯化氢或氯化氢的二噁烷溶液中在合适的溶剂例如乙醇或乙醚中在室温下对BOC基团进行脱保护，可以得到中间体VIIa和VIIIa的混合物。中间体IXa和Xa的混合物可以在活化羧酸配对体的试剂如TBTU或HATU或T3P存在下，使用有机碱如DIPEA或TEA，在适当的有机溶剂如DCM或DMF中，且在通常约室温的温度下，由中间体VIIa和VIIIa的混合物与适当的羧酸应用酰胺偶联条件来制备。中间体Xa和IXa的混合物可以使用合适的无机碱如NaOH或LiOH水溶液，在合适的溶剂如MeOH或EtOH中，在室温下进行水解，然后对中间体XIIa和XIa的混合物与合适的胺XIIIa或XIVa施加如上酰胺偶联条件。使用合适的固定相如硅胶和合适的流动相如水/乙腈或DCM/MeOH或Hex/AcOEt进行柱色谱法，可以从中间体XVIa和XVa的混合物中分离式(I)的化合物。在不同的方法中，中间体Va和VIa的混合物可以通过使用合适的无机碱如NaOH在合适的溶剂如EtOH中在室温下施加水解条件而转化成中间体XVIIa和XVIIIa的混合物。中间体XVIIa和XVIIIa的混合物按照上述条件进行酰胺偶联，然后使用上述条件对BOC基团进行脱保护，可以转化成中间体XIXa和XXIIa的混合物。中间体XXVIa和XXVa的混合物可以通过使用合适的醛XXIIIa与合适的还原剂如Na(OAc)3BH或NaCNBH3，在合适的溶剂如DCM或EtOH中，在酸如乙酸和配位剂如四氢异丙醇钛存在下，在室温下进行还原性胺化来得到。
在另一个实施方案中，可以根据方案3制备式(I)的化合物。
方案3
根据方案3，中间体XXVIIIa可以由化合物IIa使用合适的硫源如硫，在合适的溶剂如EtOH中，在回流下，与2-氰基乙酸乙酯进行Gewald多组分环化条件，然后使用合适的固定相如硅胶与合适的流动相如水/乙腈或DCM/MeOH或Hex/AcOEt进行合适的柱色谱分离来得到。中间体XXVIIIa进行脱氨基，随后进行BOC脱保护，使用合适的酸进行酰胺化，水解乙酯，最后按照方案2b中描述的条件用合适的胺XIIIa或XIVa进行酰胺化，可以转化成式(I)的化合物。
在进一步优选的实施方案中，可以根据方案4制备式(I)的化合物。
根据方案4，中间体IIIb可以在合适的酯形成条件下，在烷基化剂如甲基碘存在下，使用无机碱如碳酸铯，在合适的有机溶剂如DMF中，且在通常约室温的温度下，在几个小时至过夜的时间内，由中间体IIb起始，按照一步合成来制备。中间体IIIb可以通过在酸性条件下例如在浓缩的氯化氢或氯化氢的二噁烷溶液中，在合适的溶剂例如乙醇或乙醚中，在室温下，将BOC-保护的胺脱保护而转化成中间体IVb，并随后通过在合适的醛存在下，使用合适的还原剂如Na(OAc)3BH或NaCNBH3，在合适的溶剂如DCM或EtOH中，在酸如乙酸存在下，在室温下，应用还原性胺化条件而转化成中间体Vb。使用合适的碱如NaOH或LiOH，在合适的溶剂如MeOH或EtOH中，对中间体Vb进行水解，随后通过在合适的酰胺偶联条件下，在活化羧酸配对体的试剂如TBTU或HATU或T3P存在下，使用有机碱如DIPEA或TEA，在合适的有机溶剂如DCM或DMF中，在通常约室温的温度下，与合适的中间体XIIb或XIIIb进行酰胺偶联，可以得到式(I)的化合物。或者，由中间体VIb起始，在适当的氯化试剂如草酰氯或亚硫酰氯存在下，在溶剂如吡啶中，在5℃下，得到相应的酰氯，该酰氯可以在室温下在Py中用适当的胺XIIb或XIIIb直接处理，可以得到式(I)的化合物。
在不同的方法中，按照上述条件进行酰胺偶联，或者通过在TCFH和1-甲基咪唑存在下使中间体IIb反应，得到瞬时活化的酰基咪唑啉鎓中间体，该中间体可以与合适的胺XIIb或XIIIb在合适的溶剂如DMF中在室温下反应，可以由中间体IIb制备中间体VIIb。在BOC基团脱保护后，随后通过应用上述合适的条件与合适的羧酸进行酰胺偶联，可以由中间体VIIb制备式(I)的化合物。
不同地，中间体VIIIb可以通过在上述合适的条件下用合适的SEM保护的醛进行还原性胺化而转化成中间体IXb。对于本领域技术人员来说，很明显，在醛含有可能干扰反应的部分的情况下，这种部分需要被保护。使用适当的酸如乙酸，在适当的溶剂如DMF中，在室温下，对中间体IXb应用SEM脱保护条件，可以得到式(I)的化合物。
在不同的方法中，按照上述条件与中间体XIb进行酰胺偶联，中间体VIIIb可以转化成中间体Xb，其可以通过使用合适的无机碱如碳酸钾，在合适的溶剂如DMF中与合适的卤代烷基如氯乙基吗啉进行烷基化而转化成式(I)的化合物。或者，使用合适的无机碱如碳酸钾或碳酸钠，合适的催化剂如Pd(dppf)Cl2，在合适的有机溶剂如DMF或DMA中，在100℃下，使用合适的硼试剂如1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，应用Suzuki偶联条件，可以由中间体Xb得到式(I)的化合物。
不同地，应用上述酰胺偶联条件，使用合适的酸，可以由中间体VIIa得到式(I)的化合物。或者，使用合适的醛与合适的还原剂如Na(OAc)3BH或NaCNBH3，在合适的溶剂如DCM或EtOH中，在酸如乙酸和配位剂如四氢异丙醇钛存在下，在室温下，进行还原性胺化，可由中间体VIIIb制备式(I)的化合物。
本申请中描述的本发明的各方面通过以下实施例进行说明，这些实施例不意味着以任何方式限制本发明。
中间体和实施例的制备
化合物的化学名称使用PerkinElmer ChemDraw Professional19.1.1.21的Structure To Name Place IUPAC Name产生。在实验部分中没有描述其合成的所有试剂或者是市售的，或者是已知的化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知的方法由已知的化合物形成。
在随后的方法中，一些起始材料通过“中间体”或“实施例”编号进行识别，并标明步骤编号。这仅为本领域技术人员提供帮助。
“相似的”或“类似的”方法是指这种方法可以包括微小的变化，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件。
缩写-含义
ACN＝乙腈；Et2O＝乙醚；DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；CPME＝环戊基甲基醚；AcOEt＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；MeOH＝甲醇；THF＝四氢呋喃；HCOOH＝甲酸；FA＝甲酸；AcOH＝乙酸；TFA＝三氟乙酸；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；TEA＝三乙胺；Py＝吡啶；Boc2O＝二碳酸二叔丁酯；HATU＝(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚铵六氟磷酸盐；TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐；T3P＝丙基膦酸酐；HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；TCFH＝氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐；n-BuLi＝正丁基锂；XPhos Pd G3＝甲磺酸(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)；Xphos Pd G2＝氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)；Xphos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；RT＝室温；FCC＝快速柱色谱法；MeOH-d4＝氘代甲醇；DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜；CDCl3＝氘代氯仿；ACN-d3＝氘代乙腈；NMR＝核磁共振；LC-MS＝液相色谱/质谱；ESI＝电喷雾电离；Prep HPLC＝制备型高效液相色谱；SCX＝固体阳离子交换；SM＝起始材料；DP＝期望产物；wt＝重量；e.e.＝对映体过量；SEM-Cl＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；NaBH3CN＝氰基硼氢化钠；Pd-PEPPSI(TM)-IPent＝[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯钯(II)；Pd(dppf)Cl2·DCM＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物；BINAP＝2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘；XantPhos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
通用实验细节
NMR表征：
在400MHZ(质子频率)下操作的Varian MR-400光谱仪(配备有：用于反向检测的自屏蔽Z梯度线圈5mm 1H/nX宽带探头，氘数字锁定通道单元，具有发射器偏移频移的正交数字检测单元)上，或在Bruker Avance III HD 400MHz上或在Bruker Fourier 300MHz上记录1H NMR光谱。化学位移报告为相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的以ppm计的δ值。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，并且使用以下缩写报告多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重双重峰，dt＝双重三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定)。
在某些情况下，来自酰胺键或胺键(可交换质子)的信号NH不可见。
在少数情况下，一些信号可能隐藏在水的信号或DMSO或其他残留溶剂的信号下。
LC/UV/MS分析方法
估计LC/MS保留时间受到±0.5min的实验误差影响。
方法1：Acquity CSH C18柱，50mm x 2.1mm，1.7μm,保持在40℃；流动相：洗脱液B(ACN/水95:5+0.05％HCOOH)在洗脱液A(水/ACN 95:5+0.05％HCOOH)中，在3.5min内从1％至99.9％。流速：1mL/min。波长：210-400nm DAD。UPLC+Waters PDA+Waters QDA。
方法2：XB-C18柱，4.6x50mm,2.6μm，保持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在3.90min内从70％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-340nmDAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法3：XB-C18柱，4.6x50mm,2.6μm，保持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在3.90min内从80％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-340nmDAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific MSQ Plus。/>
方法4：XB-C18柱，4.6x50mm,2.6μm，保持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在3.90min内从70％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-350nmDAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific ISQ EC质谱仪。
方法5：Acquity UPLC BEH C18柱，100x2.1mm,1.7μm,保持在40℃。流动相：ACN(0.03％氨)在水(0.03％氨)中,在5.6min内从5％至95％；流速：0.4mL/min；波长：100-800nm DAD。具有PDA检测器的Acquity UPLC和ZQ质谱仪。
方法6：Acquity UPLC BEH Shield RP18柱，100x2.1mm,1.72μm(加保护柱),保持在40℃。流动相：ACN在水中+10nM碳酸氢铵，在5.6min内从5％至95％。流速：0.4mL/min。波长：210-400nm DAD。UPLC+Waters DAD+Waters SQD2,单四极杆UPLC-MS。
方法7：Acquity UPLC HSS C18柱，100x2.1mm,1.8μm(加保护柱),保持在40℃。流动相：ACN(0.1％甲酸)在水(0.1％甲酸)中，在5.6min内从5％至95％。流速：0.4mL/min。波长：210-400nm DAD。UPLC+Waters DAD+Waters SQD2,单四极杆UPLC-MS。
方法8：XB-C18柱，4.6x50mm,2.6μm，保持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在3.90min内从90％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-340nmDAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法9：XB-C18柱，4.6x50mm,2.6μm，保持在25℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在3.90min内从90％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-340nmDAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法10：Gemini-NX C18柱，4.6x150mm,3μm，保持在35℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在8.50min内从80％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-340nm DAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法11：Gemini-NX C18柱，4.6x150mm,3μm，保持在35℃。流动相：水(0.1％甲酸)在ACN(0.1％甲酸)中,在8.50min内从65％至5％；流速：1.0mL/min；波长：190-340nm DAD。具有DAD检测器的Dionex UHPLC Ultimate 3000/Thermo Scientific MSQ Plus。
方法12：Lux C1柱，4.6x150mm,5μm，保持在室温。流动相：90:10ACN:IPA，在等度条件下；流速：1.0mL/min，1波长：254nm。具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统。
方法13：Amy-C柱，4.6x250mm,5μm，保持在40℃。流动相：25:75MeOH:CO2(0.2％v/vNH3)，在等度条件下；流速：4.0mL/min，125Bar背压；波长：210-400nm。具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统。
方法14：Agilent Zorbax柱，4.6x50mm,3.5μm,保持在40℃。流动相：MeCN(0.1％甲酸)在水(0.1％甲酸)中,在2min内从40％至100％。流速：3.0mL/min。波长：210-400nm DAD。Waters2795/2695分离模块+Waters DAD+Micromass ZQ,单四极杆LC-MS。
方法15：Acquity BEH UPLC柱，2.1x50mm,1.7μm,保持在40℃。流动相：MeCN(0.03％氨)在水(0.03％氨)中,在1.5min内从8％至97％；流速：0.8mL/min；波长：210-400nm DAD。具有PDA检测器的Acquity H-Class UPLC和QDa。
方法16：Waters Sunfire C18柱，4.6x50mm,3.5μm,保持在40℃。流动相：MeCN在水中+10mM碳酸氢铵,在2.5min内从5至95％。流速：2.0mL/min。波长：210-400nm DAD。Waters2795分离模块+Waters DAD+Micromass ZQ,单四极杆LC-MS。
方法17：Agilent Zorbax柱，4.6x50mm,3.5μm,保持在40℃。流动相：MeCN(0.1％甲酸)在水(0.1％甲酸)中,在2min内从5％至95％。流速：3.0mL/min。波长：210-400nm DAD。Waters2795/2695分离模块+Waters DAD+Micromass ZQ,单四极杆LC-MS。
LC/SFC手性制备方法
方法prep1：在Gilson制备型LC系统(Gilson泵333；Gilson151；Gilson Valvemate6位)上使用Lux C1(21.2mm x 250mm,5um)柱和21mL/min的等度运行(90/10ACN:i-PrOH,0.2％v/v NH3)来进行分离运行，柱保持室温；波长：210nm。
方法prep2：在Gilson制备型LC系统(Gilson泵-333；Gilson151；GilsonValvemate 6位)上使用AmyC(20mm x 250mm,5um)柱和50mL/min的等度运行(70/30MeOH:CO2,0.2％v/v NH3,125Bar背压)来进行SFC-MS分离运行，柱保持40℃。波长：210nm。
方法prep3：在Gilson制备型LC系统(Gilson泵-333；Gilson151；GilsonValvemate 6位)上使用Lux A1(21.2mm x 250mm,5um)柱和50mL/min的等度运行(40/60MeOH:CO2,0.2％v/v NH3,100Bar背压)来进行SFC-MS分离运行，柱保持40℃。波长：210nm。
在没有描述起始材料的制备的情况下，这些是市售的，在文献中已知的或本领域技术人员使用标准程序容易获得的。所有溶剂都是从商业来源购买的，并且在没有额外纯化的情况下使用。
使用Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2525泵，2996/2998UV/VIS检测器，2767液体处理器)或Gilson制备型HPLC系统(322泵，155UV/VIS探测器，GX-281液体处理器)或者等效系统通过反相HPLC纯化化合物，两者在碱性条件下(ACN+0.1％NH3,H2O+0.1％NH3)和酸性条件下(ACN+0.1％HCOOH,H2O+0.1％HCOOH)，在后一种情况下，合并含有所需产物的残余级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，并将溶剂在减压下除去或冷冻干燥；或者可替代地通过SCX(NH)萃取。
所用条件的具体细节，包括柱，溶剂，梯度和改性剂(酸性或碱性)，是为一些实例而提供的，且仅提供用于帮助。当没有提供具体条件时，本领域技术人员可以容易地优化它们
在Merck硅胶60F254 TLC板上进行薄层色谱法。用Uniplate1000微米或500微米硅胶板进行制备型薄层色谱法(pTLC)。在Interchim PuriFlash 450和520Plus上或使用Biotage SPl纯化系统或使用预填充硅胶柱的等效MPLC进行快速色谱法。
通用合成方法
通用方法A
在惰性气氛下，将氢化钠(矿物油中的60％，1.10eq)添加到所需醇(1.20eq)在ACN(0.5M浓度)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1h，然后一次性加入所需芳基-氟化物(1.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完。将反应混合物在水和DCM之间分配，并将水相用DCM(x2)再萃取。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，并在真空下浓缩。
通用方法B
将所需芳基-硝基(aryl-nitro)(1.00eq)和铁粉(5.00eq)在乙酸(0.3M浓度)和甲醇(0.3M浓度)中合并。反应混合物在50℃下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。残余物在DCM和饱和Na2CO3(aq)之间分配。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，并在真空下浓缩。
通用方法C
向所需醛(1.00eq)的DCM(0.1M浓度)溶液中加入所需胺(1.10eq)，异丙醇钛(IV)(2.00eq)和乙酸(3.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.00eq)并将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完。反应混合物在DCM和饱和NaHCO3(aq)之间分配，混合物通过硅藻土床过滤。水相用2xDCM萃取，合并的有机相用饱和NaCl水溶液(aq)洗涤，通过疏水性玻璃料并在真空下浓缩。
通用方法D
向钯(10％在碳上)(10wt％)中加入所需硝基-芳基(nitro-aryl)(1.00eq)在EtOH(0.1M浓度)中的溶液。将烧瓶抽空并用氩气(x3)吹扫，然后抽空并用氢气(x3)吹扫。将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完。反应混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。滤饼用DCM洗涤，并将合并的滤液在真空下浓缩。
通用方法E
向所需苯酚(1.00eq)在DMF(0.2M浓度)中的溶液中加入所需烷基卤化物(1.20eq)，然后加入碳酸铯(2.00eq)。混合物在80℃下搅拌，直到LCMS显示起始材料消耗完。反应混合物用水稀释，并用DCM(x2)萃取。将有机相合并并浓缩。
通用方法F
在氮气气氛下，向所需硝基-芳基(1.00eq)在乙醇(0.1M浓度)中的溶液中依次加入1-甲基-1,4-环己二烯(30.0eq)和批钯碳(10％)(1.00eq)，并将混合物在80℃下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，硅藻土垫用EtOH和AcOEt洗涤。将滤液在减压下浓缩。
通用方法G
向所需羧酸钠盐或酸(1.00eq)和HATU(1.20至2.00eq)在DMF/DCM(0.1M浓度)中的混合物中加入DIPEA(3.00至8.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入所需胺(1.00至2.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完，然后浓缩。
通用方法H
将6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(1.00eq)悬浮在亚硫酰氯(10.0eq)中，并将反应混合物在50℃下搅拌20min。加入另一份亚硫酰氯(10.0eq)，并将反应混合物在50℃下搅拌30min。在真空下浓缩反应混合物，得到6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氯，为白色固体。向所需苯胺(1.00eq)和TEA(3.00eq)的DCM(0.1M浓度)溶液中加入6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氯(1.30eq)。将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS显示起始材料消耗完，然后在真空下浓缩。
通用方法I
将所需羧酸(1.00eq)悬浮在亚硫酰氯(0.21mL，2.93mmol，30.0eq)中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物悬浮在甲苯中并重新浓缩，得到中间体酰氯。向所需苯胺(1.00eq)和DMAP(0.20eq)在吡啶(0.1M浓度)中的溶液中加入酰氯，然后加入DIPEA(3.00eq)。将反应混合物在40℃下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完，然后在真空下浓缩。
通用方法J
向所需醛(1.00eq)的DCM(0.1M浓度)溶液中加入所需胺(1.10eq)，异丙醇钛(IV)(2.00eq)和乙酸(3.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.00eq)并将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完。将残余物加载到Isolute SCX-II柱上，用甲醇洗涤，然后用2M NH3/MeOH释放。洗脱液在真空下浓缩。
通用方法K
向所需胺(1.00eq)和所需醛(1.00eq)的甲醇(0.03M浓度)溶液中加入异丙醇钛(IV)(3.00eq)并回流2h。将反应冷却至室温，加入NaBH3CN(2.50eq)，在室温下继续搅拌过夜。将反应用水淬灭，通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。
通用方法L
向所需醛(1.00eq)和N-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6-鎓-3-甲酰胺盐酸盐(1.00eq)在MeOH(0.075M浓度)中的混合物中加入乙酸(9.86eq)，并将反应混合物在65℃下搅拌90min。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物悬浮在DCM(0.025M浓度)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.50eq)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释，并用10％的KHSO4(aq)溶液处理。搅拌15min后，混合物用饱和Na2CO3(aq)碱化并分离各层。用DCM萃取水层，将合并的有机萃取物通过疏水性玻璃料过滤，并在真空下浓缩。
通用方法M
向所需羧酸(1.10eq)的DMF(0.1M浓度)溶液中加入DIPEA(3.00eq)和HATU(1.20eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后，加入N-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(1.00eq)，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。
通用方法N
向所需酸(1.00eq)，所需胺(1.00至1.30eq)和1-甲基咪唑(3.50eq)在ACN(0.2M浓度)中的溶液中加入TCFH(1.20至1.50eq)。将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS指示起始材料消耗完，并在饱和NaHCO3(aq)和EtOAc之间分配。分离各相，水相用2xEtOAc萃取，合并的有机相通过疏水性玻璃料并在真空下浓缩。
制备4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺-中间体1
步骤1：3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基(中间体2)
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根据通用方法A由3-羟基四氢呋喃(0.53g，6.00mmol)和2-氟-5-硝基三氟甲苯(0.69mL，5.00mmol)制备，得到标题化合物(1.52g，99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.42(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),5.16-5.12(m,1H),4.15-4.11(m,1H),4.03-3.97(m,3H),2.35-2.19(m,2H)。
步骤2：4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体1)
根据通用方法B由中间体2(1.52g，5.48mmol)制备。将残余物加载到Isolute SCX-II柱上，用DCM/MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH释放。浓缩洗脱液，得到标题化合物(1.10g，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.79-6.79(m,2H),4.92-4.87(m,1H),4.04-3.90(m,4H),3.56(s,2H),2.18-2.10(m,2H)。
下表中报道的中间体是通过如中间体1步骤1-2所述的芳族亲核取代制备的，在步骤1中使用相应的市售醇。
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制备2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-醇-中间体8
步骤1：2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-醇(中间体9)
在惰性气氛下，将2-氟-5-硝基三氟甲苯(0.69mL，5.00mmol，1.00eq)，叔丁醇钾(1.23g，11.0mmol，2.20eq)和乙二醇(11mL，0.200mol，40.0eq)在THF(10.00mL)中合并。将反应混合物在70℃下加热1h，然后冷却至室温，并倒入冰/HCl(aq)中。将混合物静置1h并过滤。所得固体用水洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物(1.16g，92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(dd,J＝2.8,9.1Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,1H),4.30(t,J＝4.3Hz,2H),4.08-4.02(m,2H),2.02(t,J＝6.5Hz,1H)。
步骤2：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-醇(中间体8)
根据通用方法B由中间体9(1.16g，4.62mmol)制备，得到标题化合物(0.98g，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(m,1H),6.85(m,1H),6.81-6.76(m,1H),4.07(t,J＝4.5Hz,2H),3.92(t,J＝4.5Hz,2H),3.55(s,2H)。
制备3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体10)
步骤1：N,N-二甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(中间体11)
根据通用方法C由3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛(200mg，0.913mmol)和二甲胺(THF中的2M溶液，0.50mL，1.00mmol)制备。通过硅胶柱色谱法纯化(12g柱，MeOH中的0-2.5％2MNH3，在DCM中)，得到标题化合物(84mg，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.37(m,2H),7.95(s,1H),3.58(s,2H),2.29(s,6H)。
步骤2：3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体10)
根据通用方法D由中间体11(84mg，0.338mmol)制备，得到标题化合物(67mg，91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),6.82(s,1H),6.80(s,1H),3.82(s,2H),3.36(s,2H),2.24-2.24(m,6H)。
下表中报道的中间体是通过如中间体10步骤1-2所述的芳族亲核取代制备的，在步骤1中使用相应的市售胺。
制备3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体15)
步骤1：4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉(中间体16)
根据通用方法E由4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(431mg，2.32mmol)制备。残余物通过硅胶柱色谱法(40g柱，0-100％AcOEt在环己烷中)纯化，得到标题化合物(0.6g，97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.5Hz,2H),7.81(s,1H),4.34(dd,J＝5.6,5.6Hz,2H),3.58(dd,J＝4.6,4.6Hz,4H),2.74(dd,J＝5.6,5.6Hz,2H),2.52(s,4H),2.51(ddd,J＝5.5,5.5,4.3Hz,4H)。
步骤2：3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体15)
根据通用方法F由中间体16(100mg，0.312mmol)制备，得到标题化合物(84mg，93％)，其未经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(d,J＝9.5Hz,2H),6.36(t,J＝2.0Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,2H),3.75-3.72(m,4H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.59-2.55(m,4H)。
下表中报道的中间体是通过如中间体15步骤1-2所述的亲核取代制备的，在步骤1中使用相应的市售烷基氯。
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制备4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体20)
步骤1：3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯胺(中间体21)
将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(2.50g，10.4mmol，1.00eq)，XPhos(497mg，1.04mmol，0.100eq)，XPhos Pd G2(410mg，0.521mmol，0.05eq)和K3PO4(5.53g，26.0mmol，2.50eq)的混合物悬浮在1,4-二噁烷(45.00mL)和水(5.00mL)中，并在超声处理下用氩气喷射10min。加入乙烯基硼酸频哪醇酯(2.1mL，12.5mmol，1.20eq)，并将反应混合物在80℃下在氩气气氛下搅拌7h。将反应混合物冷却至室温，在AcOEt和水之间分配，并用AcOEt再萃取水层。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(80g柱，0-30％AcOEt在环己烷中)纯化，得到标题化合物(1.12g，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H)5.58(d,J＝17.5Hz,1H),5.22(dd,J＝1.0,11.0Hz,1H),3.87(s,2H)。
步骤2：(3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)
在室温下向中间体21(1.12g，5.98mmol，1.00eq)在甲苯(12.00mL)中的溶液中加入Boc2O(1.7mL，7.48mmol，1.25eq)。将反应混合物在100℃下搅拌6h，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(80g柱，0-20％AcOEt在环己烷中)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.08-6.97(m,1H),6.59(s,1H),5.67(d,J＝17.5Hz,1H),5.35-5.29(m,1H),1.53(s,9H)。
步骤3：(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体23)
在-78℃下向中间体22(1.72g，5.99mmol，1.00eq)在DCM(60.00mL)中的溶液中通O3/O2 45min，得到绿色反应混合物。加入DMSO(440μL，5.99mmol，1.00eq)，并将反应混合物升温至室温，同时用氩气吹扫。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过硅胶FCC(80g柱，0-20％AcOEt在环己烷中)纯化，得到粗标题化合物(1.19g，39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(d,J＝1.94Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.94Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H)。
步骤4：(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体24)
根据通用方法C由中间体23(298mg，1.03mmol)和吡咯烷(0.095mL，1.13mmol)得到标题化合物(317mg，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(m,1H),6.54-6.52(m,1H),3.74(s,2H),2.58-2.51(m,4H),1.82-1.77(m,4H),1.52(s,9H)
步骤5：4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体20)
向中间体24(315mg，0.915mmol，1.00eq)在MeOH(6.10mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1.5mL，6.00mmol，6.56eq)。将反应混合物在室温下搅拌66h。将反应混合物在真空下蒸发，得到定量收率的标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),4.28(d,2H),3.43-3.36(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.03-1.88(m,4H)
下表中报告的中间体是通过如中间体20步骤1-5所述的还原性胺化制备的，在步骤4中使用相应的市售胺。
下表中报告的中间体是通过如中间体24步骤1-5所述的Suzuky偶联制备的，在步骤1中使用相应的市售芳基溴化物。催化剂的改性如下表所报告。
制备4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体27)
步骤1：N,N-二甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(中间体28)
根据通用方法C由4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醛(125mg，0.570mmol)和二甲胺(THF中的2M溶液，0.31mL，0.628mmol)制备，得到标题化合物(132mg，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),3.68(s,2H),2.30(s,6H)
步骤2：4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(中间体27)
根据通用方法D由中间体28(132mg，0.532mmol)制备，得到标题化合物(104mg，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),3.78(s,2H),3.45(s,2H),2.24(s,6H)。
制备3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(中间体29)
3-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体30)
在0℃下将三丁基膦(0.90mL，3.62mmol，1.50eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.71mL，3.62mmol，1.50eq)在THF(10mL)中的混合物搅拌20min，然后逐滴加入3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(500mg，2.41mmol，1.00eq)和N-Boc-3-吡咯烷醇(678mg，3.62mmol，1.50eq)在THF(10mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后在真空下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(25g柱，0-100％AcOEt在环己烷中)纯化，得到标题化合物(367mg，67％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.44(d,J＝4.8Hz,1H),5.05-4.94(m,2H),3.74-3.49(m,5H),2.22-2.21(m,2H),1.48(s,9H)。
3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体29)
根据通用方法F由中间体30(300mg，0.805mmol)制备。通过反相制备型HPLC(C18 19x150mm,10um 40-100％ ACN/H2O(0.1％FA),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(170mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.48(s,1H),6.33-6.30(m,1H),4.89-4.83(m,1H),3.65-3.43(m,4H),2.22-2.11(m,2H),1.46(s,9H)。
制备3-(叔丁基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中间体31)
步骤1：2-(5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(中间体32)
将4,4-二甲基-3-氧代戊腈(5.00g，39.9mmol)，2-羟基乙基肼(3.0mL，43.9mmol)和浓HCl(37％)(0.10mL，1.21mmol)的溶液在90℃下氮气气氛下搅拌23h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余的油状固体在环己烷(30mL)下研制，倾析溶剂，并将残余物在真空下干燥，得到标题化合物(7.082g，97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.43(s,1H),4.02-3.95(m,4H),3.64(brs,2H),1.25(s,9H)。
步骤2：3-(叔丁基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-胺(中间体31)
向在氮气气氛下在室温下搅拌的中间体32(7.08g，38.6mmol)在DMF(63.00mL)中的溶液中加入咪唑(7.89g，0.116mol)。分3份加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷(8.74g，58.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物在冰/水浴上冷却，并缓慢加入饱和NH4Cl(aq)(60mL)。加入DCM(70mL)并用水(100mL)稀释水相。水相用3xDCM萃取，合并的有机相用3x5％LiCl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(AcOEt/环己烷从0％至50％)纯化，得到标题化合物(8.905g，77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,1H),4.07(t,J＝4.7Hz,2H),3.90(t,J＝4.7Hz,2H),3.85(s,2H),1.25(s,9H),0.83(s,9H),-0.04(s,6H)。
制备3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体33)
步骤1：1-(二甲氧基甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(中间体34)
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，9.13mmol，1.00eq)在MeOH(25.00mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(864mg，4.54mmol，0.498eq)和原甲酸三甲酯(2.9mL，26.5mmol，2.90eq)。将反应混合物在65℃下搅拌66h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余物在AcOEt和饱和Na2CO3水溶液(aq)之间分配，水相用2xAcOEt萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发溶剂，得到定量收率的标题化合物(2.42g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(1H,s),8.47(1H,s),8.08(1H,s),5.53(1H,s),3.37(6H,s)
步骤2：3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体33)
向中间体34(3.18g，12.0mmol，1.00eq)在MeOH(15.00mL)和乙酸(15.00mL)中的溶液中加入铁粉(3.35g，60.0mmol，5.00eq)。反应混合物在室温下剧烈搅拌4h。从铁粉中吸取反应混合物并在真空下浓缩。将滤液溶解在Et2O(30mL)中，用饱和NaHCO3(aq)洗涤，水相用2xEt2O萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发，得到标题化合物(1.80g，64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(1H,s),6.92(1H,s),6.84(1H,s),5.32(1H,s),4.832H,br s),3.32(6H,s)。
制备5-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺盐酸盐(中间体86)
步骤1：N-[5-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(中间体87)
将氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.868mmol)，XantPhos(63mg，0.108mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(37mg，0.0362mmol)和碳酸铯(283mg，0.868mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用氮气脱气，并用3-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(175mg，0.723mmol)处理。反应在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，然后用二噁烷洗涤，合并的有机相在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％，EtOAc在环己烷中)纯化，然后真空干燥过夜，得到标题化合物(115mg，0.413mmol，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.23-8.21(m,1H),8.07(s,1H),7.04(s,1H),1.54(s,9H)。
步骤2：5-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺盐酸盐(中间体86)
向中间体87(115mg，0.413mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(3.0mL，0.413mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙醚(20mL)稀释并过滤得到白色固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物(60mg，0.280mmol，68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(d,J＝1.0Hz,1H)。
制备5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(中间体88)
将咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.613mmol)溶解/悬浮在EtOH(6.00mL)中，并添加12M氯化氢(0.60m，7.20mmol)，之后脱气并添加氧化铂(IV)(22mg，0.0969mmol)，随后氢化。在氢气气氛下2h后，加入水(1.00mL)并将反应物搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤以除去催化剂，并在减压下浓缩，得到所需产物(100mg，97.58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 13.09(s,1H),8.78(s,1H),7.71(s,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),3.39-3.31(m,2H),2.05-1.99(m,2H)。
制备(R)-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体111)
向3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(205mg，1.00mmol)，(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.38mL，3.00mmol)和TEA(0.42mL，3.00mmol)在DCM(5.00mL)和DMF(5.00mL)中的溶液中加入PyBOP(781mg，1.50mmol)。将反应混合物搅拌2h，在真空中部分浓缩，残余物在饱和NaCl(aq)和EtOAc之间分配。水相用EtOAc提取，有机提取物用饱和NaCl(aq)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过FCC(0-10％2M NH3/MeOH在DCM中)纯化，得到所需产物(290mg，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,2H),6.84(s,1H),5.76(s,2H),3.73-3.48(m,2H),3.44-3.39(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.83-2.67(m,1H),2.28-2.21(m,3H),2.14(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.80-1.71(m,1H)
制备[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]甲醇(中间体112)
在75℃下，向[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]甲醇(1000mg，4.52mmol)和NH4Cl(121mg，2.26mmol)在乙醇(50mL)和水(50mL)中的溶液中加入铁粉(2526mg，45.2mmol)，并将反应混合物搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将合并的滤液在真空下浓缩，再溶于2:1DCM/环己烷中并过滤，蒸发合并的滤液，得到标题化合物(800mg，4.19mmol，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),4.72(s,2H),3.90-3.84(s,2H),1.70(s,1H)。
制备6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体113)
步骤1：6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体114)
向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(807mg，3.00mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(275mg，0.300mmol)，BINAP(560mg，0.900mmol)和叔丁醇钠(403mg，4.20mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡，然后加入1-甲基哌嗪(0.37mL，3.30mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，然后用MeOH洗涤。将合并的有机相在真空下浓缩，残余物通过FCC纯化(0-100％EtOAc在环己烷中，然后0-100％MeOH在EtOAc中)。该材料在没有进一步纯化的情况下被带到下一个步骤。
步骤2：6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体113)
在0℃下，将水(1mL)中的LiOH(314mg，13.1mmol)加入到THF(1mL)中的中间体114(1200mg，4.37mmol)中。将反应混合物加热至室温并搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩。残余物用水洗涤，水相用1M HCl(aq)调节pH至7并用DCM洗涤。将含水级分在真空中浓缩，得到产物和无机盐的混合物。该材料在没有进一步纯化的情况下被带到下一个步骤。
制备7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体115)
步骤1：7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体116)
向2-氨基吡啶-4-醇(400mg，3.63mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中加入2-氯-3-氧代-丙酸乙酯(547mg，3.63mmol)，将混合物加热至80℃并搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物在EtOAc中研制，收集固体并通过二氧化硅FCC(25g，0-10％MeOH在DCM中，10CV)纯化，然后浓缩，得到标题化合物(367mg，1.78mmol，49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),9.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(s,1H),7.25-7.18(m,2H),4.44-4.38(m,2H),1.39-1.35(m,3H)。
步骤2：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体117)
向中间体116(365mg，1.77mmol，1.00eq)在DMF(6.00mL)中的溶液中加入K2CO3(367mg，2.66mmol，1.50eq)和2-溴乙基甲基醚(0.18mL，1.95mmol，1.10eq)，将混合物加热至85℃并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc中稀释，用水，水/盐水1:1，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(202mg，0.764mmol，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝2.6,7.7Hz,1H),4.38-4.25(m,4H),3.74-3.71(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体115)
向中间体117(200mg，0.757mmol，1.00eq)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(79mg，1.89mmol，2.50eq)的水(1mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物加热至50℃1h。用2MHCl水溶液将反应混合物酸化至pH 2，并用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。回收18mg固体。将水层浓缩，然后用MeOH研制并浓缩，得到标题化合物(178mg，定量收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.21(m,1H),8.52(s,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝2.5,7.7Hz,1H),4.37-4.33(m,2H),3.76-3.72(m,2H),3.35-3.34(m,3H)。
下表中报道的中间体是通过如中间体115步骤1-3所述的亲核取代制备的，在步骤2中使用相应的市售烷基氯。此类方法可能会牵涉细微的变化。
下表中报告的中间体如中间体115步骤1-3所述制备，在步骤1中使用相应的市售氨基吡啶醇，在步骤2中使用相应的亲电试剂。此类方法可能会有细微的变化。
制备6-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体120)
步骤1：6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体121)
在20℃下，向2-氨基-5-吡啶甲醇(0.50g，4.03mmol)和(Z)-2-氯-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯-1-醇钾(1.52g，8.06mmol)在乙醇(5.0mL)中的悬浮液中滴加硫酸(0.21mL，4.03mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15min，加入吡啶(0.39mL，4.83mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂。残余物在EtOAc和饱和NaHCO3(aq)之间分配。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中，然后是3/1EtOAc/EtOH)纯化，得到标题产物(645mg，73％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.27-8.26(m,1H),7.68(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：6-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体122)
向中间体121(460mg，2.09mmol)在DCM(25mL)中的混合物中加入氧化锰(IV)(1816mg，20.9mmol)，反应在室温下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(414mg，91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),9.85(s,1H),8.38(s,1H),7.92(d,J＝9.7Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)
步骤3：6-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体123)
向中间体122(210mg，0.962mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入2M二甲胺(2.2mL，4.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。加入NaBH3CN(67mg，1.06mmol)在MeOH(0.25mL)和AcOH(0.31mL，5.38mmol)中的溶液，并将该溶液在60℃下搅拌2h。用水(10mL)稀释反应混合物，并通过加入饱和NaHCO3(aq)将pH调节至8-9。用EtOAc提取水层，用盐水(15mL)洗涤有机提取物，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％3:1EtOAc:EtOH在EtOAc中)纯化，得到标题化合物(114mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.29-8.28(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.52-7.48(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),2.33(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤4：6-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体120)
向2M NaOH(1.2mL，2.36mmol)在MeOH(4.50mL)中的溶液中加入中间体123(144mg，0.582mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌三天。将反应混合物浓缩。用2M HCl水溶液将pH酸化至pH 2，并在减压下浓缩以在下一步骤中未经纯化而得到标题化合物(定量收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.58(s,1H),8.56(s,1H),8.08(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),8.03(dd,J＝0.7,9.3Hz,1H),4.57-4.53(m,2H),2.79(s,3H),2.78(s,3H)
制备吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲醛(中间体124)
步骤1：吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基甲醇(中间体125)
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向冷却至0℃的吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(130mg，0.797mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.12mL，0.956mmol)和4-甲基吗啉(0.11mL，0.956mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后过滤除去固体残余物，并在0℃下加入到NaBH4(45mg，1.20mmol)的EtOH(5.0mL)溶液中，并搅拌过夜。用2N HCl酸化反应混合物，用EtOAc萃取有机物，然后减压浓缩，得到所需产物(50mg，42％)，其未经纯化直接用于下一步。
步骤2：吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲醛(中间体124)
将中间体125(60mg，0.402mmol)溶于THF(5.0mL)中，加入氧化锰(IV)(350mg，4.02mmol)，然后回流搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(30mg，51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),9.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.22(d,J＝4.4Hz,1H)。
制备3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(中间体126)
步骤1：3-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(中间体127)
将3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(512mg，2.00mmol)溶解在DMF(6.0mL)中，冷却至0℃，然后加入NaH(60％，96mg，2.40mmol)，然后加入SEM-Cl(0.71mL，4.00mmol，2.00eq)，并在室温下搅拌3h。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。固体通过FCC纯化(25g柱，0-100％EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物(513mg，66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),5.82(s,2H),3.98(s,3H),3.68-3.57(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.00(s,9H)
步骤2：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(中间体128)
将中间体127(200mg，0.518mmol)，Cs2CO3(253mg，0.777mmol)，1-甲基哌嗪(0.29mL，2.59mmol)和Xantphos(45mg，0.0777mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在N2下脱气，然后加入Pd2(DBA)3(24mg，0.0259mmol)，将管盖上并将混合物在100℃下搅拌过夜。混合物浓缩至干。残余物通过FCC纯化(0-50％[75:15:10EtOAc:EtOH:7MNH3/MeOH]的环己烷溶液)，得到标题化合物(133mg，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),5.71(s,2H),3.98(s,3H),3.69-3.53(m,6H),2.67-2.59(m,4H),2.39(s,3H),0.98-0.89(m,2H),-0.05(s,9H)
步骤3：[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲醇(中间体129)
将中间体128(40mg，0.0986mmol)在DCM(2.0mL)中的混合物冷却至0℃，并加入1M氢化二异丁基铝(0.20mL，0.197mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水然后用0.5mL NaOH2N淬灭反应混合物。将混合物搅拌10min，然后加入MgSO4。将混合物过滤并浓缩至干，得到(45mg，100％)，其未经纯化用于下一步。
步骤4：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(中间体126)
按照中间体125的方法，用中间体129(45mg，0.119mmol)在2-甲基-THF(1.0mL)中于50℃反应2h，得到标题化合物(35mg，78％)，其未经纯化直接用于下一步反应。
制备2-((二甲基氨基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(中间体130)
步骤1：4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶酰胺(中间体131)
根据通用方法A由4-氨基-6-(三氟甲基)吡啶甲酸(445mg，2.16mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(232mg，2.37mmol)制备。通过二氧化硅FCC(80g柱，0-50％EtOAc在环己烷中(+0.1％NEt3))进行纯化，得到标题化合物(369mg，68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.84-6.78(m,3H),3.67(s,3H),3.24(s,3H)
步骤2：4-氨基-6-(三氟甲基)吡啶甲醛(中间体132)
向在冰/水浴中冷却的中间体131(308mg，1.24mmol)在THF(4.82mL)中的搅拌溶液中滴加LiAlH4(2M在THF中，0.62mL，1.24mol)，保持内部温度低于6℃。将反应混合物搅拌1h，并用无水Et2O(5mL)稀释。加入水(47μL)，15％NaOH(aq)(47μL)和水(141μL)，将反应混合物加热至室温并搅拌15min。加入无水MgSO4，将反应混合物搅拌15min，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(252mg，>100％)，其未经纯化用于下一步骤。
LC-MS(ESI)方法12：tR＝0.95min；m/z(M+1)＝191
步骤3：2-((二甲基氨基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(中间体130)
根据通用方法D由中间体132(126mg，0.663mmol)和二甲胺(2MTHF溶液)(0.33mL，0.663mol)制备。通过二氧化硅FCC(12g柱，0-8％2M NH3/MeOH在DCM中)进行纯化，得到标题化合物(65mg，44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78-6.77(m,2H),6.49(s,2H),3.34(s,2H),2.18(s,6H)。
实施例1：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-甲基酯(中间体35)
将6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(1.249g，4.41mmol)和碳酸铯(2.154g，6.61mmol)溶解在无水DMF(体积：15mL)中，然后一次性加入CH3I(0.413mL，6.61mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。用Et2O(20mL)稀释反应混合物，然后用饱和NH4Cl(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过直接相FCC(二氧化硅，从100:0至80:20的正庚烷:AcOEt梯度)纯化粗产物，得到标题化合物(1.21g，4.07mmol，92％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(s,1H)4.62(br s,2H)3.84(s,1H)3.67(t,J＝5.70Hz,1H)2.99(br t,J＝5.48Hz,1H)1.49(s,1H)
步骤2：4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(中间体36)
将中间体35(1.21g，4.07mmol)溶于浓HCl(7mL，230mmol)中，并将反应物在RT下搅拌10min。然后在反应中加入乙醇，减压蒸发溶剂，直到获得标题化合物(0.921g，3.94mmol，97％收率)。该化合物将用于下一步，无需进一步纯化。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体37)
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(208mg，1.284mmol)，中间体36(200mg，0.856mmol)和TBTU(412mg，1.284mmol)溶解在6mLDCM/DMF 1:1中，然后一次性加入DIPEA(0.598mL，3.42mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。用DCM(10mL)稀释粗产物，然后用NH4Cl饱和溶液(2×15mL)和NaHCO3饱和溶液(2×15mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过反相FCC(C18柱，梯度A:B从100:0至0:100，洗脱液A：H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1，洗脱液B：H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)以提供标题化合物(155.2mg，0.455mmol，53.1％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.05-9.10(m,1H)8.04(s,1H)7.99-8.03(m,1H)7.81(d,J＝8.99Hz,1H)7.42-7.50(m,1H)7.04(t,J＝6.91Hz,1H)5.03(s,2H)4.09(t,J＝5.81Hz,2H)3.87(s,3H)3.22(br t,J＝5.59Hz,2H)。
步骤4：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例1)
在氮气下，将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(84mg，0.308mmol)溶解在干燥的THF(体积：6mL，比例:1.500)中，将混合物在-78℃下搅拌15min，然后在5min内滴加在己烷(0.098mL，0.246mmol)中的2.5M n-BuLi，并将溶液在-78℃下搅拌1h。在10min内滴加中间体37(42mg，0.123mmol)在THF(体积：6mL)中的溶液，然后将温度升至室温，并将反应再搅拌1h。向溶液中加入10mL水，蒸发溶剂。通过反相FCC(C18柱，梯度A:B从100:0到0:100，其中洗脱剂A＝H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1，洗脱剂B＝H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)纯化粗产物，得到标题化合物(32mg，0.055mmol，45％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(s,1H),8.93(d,J＝6.80Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(s,2H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.99Hz,1H),7.44(br t,J＝7.80Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(t,J＝6.72Hz,1H),4.99(br s,2H),3.95(br t,J＝5.59Hz,2H),3.28(s,2H),3.01-3.10(m,2H),2.27-2.43(m,8H),2.15(br s,3H)。
LC-MS(ESI)方法1：tR＝0.92min；m/z(M+1)＝583.2。
实施例2：制备N-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(中间体38)
向4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(4.88g，15.67mmol)在Et2O(体积：78mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(19.59mL，78mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。分离固体并在减压下干燥，得到标题化合物(3.58g，14.45mmol，92％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,2H),8.31(s,1H),4.35(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),3.07(t,J＝6.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体39)
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向中间体38(1.40g，5.65mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.916g，5.65mmol)在DCM(28.3mL)中的溶液中加入DIPEA(5.92mL，33.9mmol)，随后加入T3P(6.73mL，11.30mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌整个周末。用DCM稀释粗产物，加入水，搅拌该混合物10min。然后分离各相，用DCM(3x50mL)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过直接相FCC(二氧化硅，梯度DCM:MeOH从100:0至90:10)纯化粗产物，得到标题化合物(1.75g，4.92mmol，87％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.72(dt,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.38(ddd,J＝9.0,6.8,1.3Hz,1H),6.97(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),5.01(d,J＝1.8Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(t,J＝5.8Hz,2H),3.20(tt,J＝5.9,1.7Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸钠(中间体40)
向中间体39(1.75g，4.92mmol)在甲醇(49.2mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠(4.92mL，4.92mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌整个周末。减压蒸发溶剂，得到定量收率的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.89(m,1H),8.09(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.55(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.08(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.92(t,J＝5.8Hz,2H),3.12(t,5.8Hz,2H)。
步骤4：N-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例2)
根据通用步骤G由钠中间体40(100mg，0.286mmol)和3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺(65.6mg，0.286mmol)制备。将粗产物冷却下来，用DCM稀释并加入水。将混合物搅拌15min，并分离各相。有机相用5％柠檬酸，水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物(23.1mg，0.043mmol，15％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.94(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.73(dt,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.0,6.8,1.3Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),6.34(s,1H),4.98(s,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.92(s,2H),2.31(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS(ESI)方法2：tR＝2.18min；m/z(M+1)＝539.0。
下表中报告的化合物是通过如实施例2步骤1-4所述的酰氨基偶合制备的，在步骤4中使用相应可商购的或先前合成的胺。表中报告了偶联剂(例如HATU代替T3P)，无盐基或色谱纯化条件(例如制备HPLC或快速色谱)的改变。对于实施例44和实施例45，通过推断指定绝对构型，对绝对构型已知的试剂进行非外消旋化化学反应。
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实施例46：制备N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将中间体40(100mg，0.286mmol)和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.056mL，0.429mmol)溶解在无水吡啶(2.863mL)中。将溶液冷却至5℃并加入POCl3(0.059mL，0.630mmol)。搅拌反应直至观察到SM的转化。用AcOEt稀释RM，并用NaHCO3(aq)，水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。通过FCC(DCM到10％MeOH的DCM溶液)纯化粗物质，得到标题化合物(6mg，0.012mmol，收率4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.96(d,J＝6.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),5.03(s,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.07(s,2H)。
LC-MS(ESI)方法2：tR＝2.21min；m/z(M+1)＝489.0
实施例47：制备N-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向中间体40酸形式(40mg，0.122mmol)和4-叔丁基噁唑-2-胺(24mg，0.171mmol)在DMF(0.60mL)中的悬浮液中加入1-甲基咪唑(0.034mL，0.428mmol)，然后加入TCFH(51mg，0.183mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72h，在饱和NaHCO3(aq)和DCM之间分配，水相用3xDCM萃取。用饱和NaCl(aq)洗涤合并的有机相，通过疏水性玻璃料，并在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC(Xbridge Phenyl19x150mm,10μm 40-100％MeOH/水(10mM NH4HCO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(1.55mg，2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.97(td,J＝1.1,7.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.74(td,J＝1.1,9.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.11(dt,J＝1.2,6.9Hz,1H),5.03(s,2H),4.01-3.96(m,2H),3.09-3.04(m,2H),1.23(s,9H)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.46min；m/z(M+1)＝450.2
下表中报告的化合物是通过如实施例47步骤1所述的酰氨基偶合制备的，在步骤1中使用相应市售的或先前合成的胺。如果不是DMF，则指定溶剂。
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实施例48：制备化合物N-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体41)
根据通用步骤H由3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(216mg，0.916mmol，中间体42)和中间体40酸形式(300mg，0.916mmol)制备。将残余物在Et2O下研磨，过滤悬浮液，得到标题化合物(496mg，0.910mmol，99％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.98(d,J＝7.0Hz,1H),8.25-8.19(m,3H),8.07(s,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.39(s,1H),7.15(t,J＝6.9Hz,1H),5.50(s,1H),5.03(s,2H),4.01-3.97(m,2H),3.29(s,6H),3.12-3.07(m,2H)
步骤2：N-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体42)
在室温下，向中间体41(498mg，0.915mmol，1.00eq)的DCM(5.00mL)溶液中加入TFA(0.50mL，6.53mmol，7.14eq)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。混合物在真空下浓缩，得到浅棕色流动油，将其在Et2O下研磨，将乙醚倾析出，得到标题化合物(450mg，0.910mmol，99％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.09(s,1H),9.04(d,J＝7.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.46(s,2H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.39(t,J＝7.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.01-3.96(m,2H),3.14-3.09(m,2H)
步骤3：N-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
根据通用方法C由中间体42(50mg，0.100mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(14mg，0.110mmol)制备。通过反相制备HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10μm 40-100％甲醇/水(10mM NH4HCO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(16mg，26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.98(td,J＝1.0,7.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.17-8.15(m,2H),7.93(s,1H),7.75(td,J＝1.0,9.0Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.34(s,1H),7.11(dt,J＝1.0,7.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.00(t,J＝5.5Hz,2H),3.53(s,2H),3.12-3.07(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.17(s,6H),2.08-1.94(m,3H),1.76-1.69(m,2H),1.40(dq,J＝3.5,11.8Hz,2H)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.34min；m/z(M+1)＝611.4
下表中报告的化合物是通过如实施例48步骤1-3所述的酰氨基偶合制备的，在步骤3中使用相应的，市售的或先前合成的胺。根据上述通用方法，步骤3可以以表格中报告的各种方式进行。修改包括色谱纯化条件(例如制备型HPLC或快速色谱法)，此类变更作为说明报告。
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实施例62：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例62)
步骤1：4-(2-(3-(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体43)
将中间体40通过溶解在有机溶剂中，然后进行酸洗，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发而转化为其游离酸形式，得到游离酸形式的中间体40(150mg，0.458mmol)，然后根据通用方法H将其与中间体19(178mg，0.458mmol)反应。通过硅胶FCC纯化(洗脱剂A＝3:1AcOEt/乙醇；洗脱剂B＝环己烷；梯度＝从0％洗脱剂A至100％洗脱液A)，得到标题化合物(210mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝6.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32(s,1H),7.00-6.96(m,1H),6.93(s,1H),5.03-5.01(m,2H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),4.10(q,J＝4.5Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,4H),3.29-3.21(m,2H),2.85-2.81(m,2H),2.53-2.51(m,4H),1.46(s,9H)
步骤2：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体44)
将中间体43(70mg，0.10mmol，1.00eq)在甲醇(1.00mL)中的溶液用4M HCl在二噁烷(0.4mL，1.2mmol，10.0eq)中的溶液在20℃下处理，并将所得反应混合物搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC(Sunfire19x150mm,10um 5-60％ACN/H2O(0.1％TFA),20mL/min，RT)纯化，将残余物冻干，得到标题化合物(24.3mg，13.6％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d3)δ9.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J＝3.5Hz,3H),7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.02(s,1H),5.14-5.12(m,2H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),3.32-3.30(m,4H),3.25-3.16(m,2H),3.04(t,J＝5.1Hz,2H),2.97(t,J＝5.1Hz,4H)
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例62)
将中间体44(120mg，0.200mmol，1.00eq)在THF(2.00mL)和甲醇(2.00mL)混合物中的悬浮液依次用甲醛溶液(37％，0.037mL，0.501mmol，2.50eq)和NaBH3CN(21mg，0.341mmol，1.70eq)处理，所得混合物在20℃下搅拌1h。反应混合物在DCM和饱和NaHCO3(aq)之间分配，有机相用饱和NaCl(aq)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过制备型HPLC(Xbridge19x150mm,10um 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min，RT)纯化，将残余物冻干，得到标题化合物(37.4mg，30.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.98(d,J＝7.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.67(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.01(s,1H),5.06-5.02(m,2H),4.18-4.13(m,2H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.09-3.07(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.53-2.50(m,4H),2.35-2.33(m,4H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.88min；m/z(M+1)＝613
实施例63：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-(3-(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体45)
通过如实施例62步骤1中所述将盐(80mg，0.244mmol)解封闭，将中间体40转化为其游离酸，并根据通用方法H与3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.244mmol，中间体50)反应。残余物通过硅胶FCC纯化(AcOEt/环己烷从0％至100％，然后使用AcOEt/EtOH 75％/25％)，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝6.8Hz,1H),8.44-8.37(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.37(t,J＝9.8Hz,2H),6.97(t,J＝6.7Hz,2H),6.86(s,1H),4.96(s,1H),4.14-4.05(m,4H),3.63(s,2H),3.59-3.44(m,2H),3.23-3.21(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.47(s,9H)
步骤2：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体46)
在室温下，中间体45(90mg，0.137mmol，1.00eq)在甲醇(1.00mL)中的溶液用4MHCl在二噁烷中的溶液(0.69mL，2.75mmol，20.0eq)处理。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在减压下浓缩，以定量收率得到标题化合物的HCl盐(81mg，定量)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例63)
将中间体46(81mg，0.137mmol，1.00eq)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的悬浮液依次用甲醛溶液(37％，0.025mL，0.342mmol，2.50eq)和氰基硼氢化钠(15mg，0.233mmol，1.70eq)处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份MeOH(1mL)，直到所有固体溶解，并在室温下继续搅拌1h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3(aq)之间分配。用饱和NaCl(aq)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。粗物质通过制备型HPLC(Luna21.2x150mm,10μm 20-80％MeOH/H2O(0.1％FA),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(11mg，14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.98(d,J＝7.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.90(s,1H),5.03(s,2H),4.96-4.91(m,1H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),3.08(s,2H),2.80(dd,J＝6.0,10.4Hz,1H),2.73-2.62(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.28(s,3H),1.85-1.77(m,1H)。LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.92min；m/z(M+1)＝570
实施例64：制备N-(3-(叔丁基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(3-(叔丁基)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体47)
根据通用方法I由中间体31(254mg，0.855mmol)制备。通过FCC在硅胶上纯化(AcOEt/环己烷从0％至100％)，得到标题化合物(139mg，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝7.1Hz,1H),8.90(s,1H),7.97(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.40-7.35(m,1H),6.97(t,J＝6.9Hz,1H),6.46(s,1H),5.04(s,2H),4.25(t,J＝4.5Hz,2H),4.12-4.09(m,2H),3.99(t,J＝4.6Hz,2H),3.28-3.24(m,2H),1.31(s,9H),0.76(s,9H),-0.09(s,6H)。
步骤2：N-(3-(叔丁基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例64)
向中间体47(146mg，0.241mmol)在MeOH(1.60mL)和THF(0.80mL)中的溶液中加入4M HCl在1,4-二噁烷(0.60mL，2.41mmol)中的溶液。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌2h。在真空下浓缩反应混合物(165mg)。除去一部分(36mg)并通过反相制备型HPLC(Sunfire19x150mm,10μm 20-80％乙腈/水(10mM NH4HCO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(18.64mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(brs,1H),8.97(td,J＝1.1,7.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.75(td,J＝1.1,9.0Hz,1H),7.48(ddd,J＝1.3,6.8,9.0Hz,1H),7.11(dt,J＝1.2,6.9Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(brs,1H),5.05(s,2H),4.09(t,J＝5.8Hz,2H),4.03-3.97(m,2H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),3.10-3.04(m,2H),1.25(s,9H)。LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.23min；m/z(M+1)＝493.3
实施例65：制备化合物N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体48)
在氩气下，将中间体38(3.00g，12.11mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(1.770g，12.11mmol)置于烧瓶中。加入无水DCM(60.5mL)，然后加入AcOH(0.693mL，12.11mmol)和TEA(1.688mL，12.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入NaBH(OAc)3(5.13g，24.22mmol)并在室温下搅拌反应混合物整个周末。然后将反应混合物用DCM稀释并用K2CO3(饱和)和水1:1的混合物洗涤。水相用DCM萃取两次，合并有机相，用MgSO4干燥并减压蒸发。通过FCC用DCM/MeOH(DCM至10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(2.38g，6.97mmol，58％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.21(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),6.80(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(s,2H),3.63(s,2H),3.03-2.92(m,2H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸钠(中间体49)
向中间体48(2.38g，6.97mmol)在MeOH(69.7mL)中的溶液中加入NaOH 1M(6.97mL，6.97mmol)，将反应混合物在室温下搅拌整个周末。在真空下蒸发溶剂，得到定量收率的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(dt,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.43(s,1H),7.24(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),6.91(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),3.99(s,2H),3.57(s,2H),2.85(t,J＝5.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例65)
将中间体49(0.1g，0.298mmol)溶于DMF(0.745mL)和DCM(2.236mL)中，然后加入DIPEA(0.312mL，1.789mmol)和HATU(0.227g，0.596mmol)。将RM搅拌15min，然后加入3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.053g，0.298mmol)。在室温下搅拌反应物，直到LCMS显示起始材料消耗完。用DCM稀释反应混合物并加入水。将该混合物搅拌15min并进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过FC(DCM 100％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(23mg，0.043mmol，14％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.49(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(q,J＝1.8Hz,2H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝9.8Hz,2H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),6.93(t,J＝6.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.67(s,2H),2.86(d,J＝6.5Hz,2H),2.79(d,J＝5.4Hz,2H),2.17(d,J＝1.0Hz,3H)。
LC-MS(ESI)方法8：tR＝1.69min；m/z(M+1)＝537.2
实施例66：制备6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体50)
在氩气下，将中间体38(0.73g，2.95mmol)和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(0.650g，4.42mmol)置于圆底烧瓶中。加入无水DCM(14.73mL)，然后加入AcOH(0.169mL，2.95mmol)和TEA(0.205mL，1.473mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入STAB(1.249g，5.89mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释并用K2CO3(饱和)和水1:1的混合物洗涤。水相用DCM萃取两次，合并有机相，用MgSO4干燥并减压蒸发。通过FCC用DCM/MeOH(DCM至10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(0.86g，2.51mmol，85％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.63(s,2H),2.85(d,J＝5.8Hz,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体51)
向中间体50(0.86g，2.51mmol)的MeOH(24mL)溶液中加入1MLiOH(5.02mL，5.02mmol)，将反应混合物在45℃下搅拌过夜，在真空下浓缩反应混合物，以定量收率得到标题化合物(0.98g，3.06mmol)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(s,1H),3.65(s,2H),3.48(s,2H),2.86(d,J＝5.9Hz,2H),2.65(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤3：6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例66)
将中间体51(0.10g，0.312mmol)悬浮于DMF(0.781mL)和DCM(2.342mL)中，然后加入DIPEA(0.327mL，1.873mmol)和HATU(0.297g，0.781mmol)。将RM搅拌约15min，然后加入3-(三氟甲氧基)苯胺(0.084mL，0.624mmol)。将RM在室温下搅拌过夜。将粗产物冷却并用DCM稀释，然后加入水。将混合物搅拌15min并进行相分离。用5％柠檬酸，水，盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将粗产物进行FCC纯化(DCM至在DCM中含10％MeOH)，得到标题化合物(7.56mg，0.016mmol，5.11％收率)。
1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.59(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.75(s,2H),3.04-2.98(m,2H),2.93-2.85(m,2H)。
LC-MS(ESI)方法3：tR＝2.17min；m/z(M+1)＝474.0
以下化合物通过如实施例66步骤1-3所述的酰胺偶联制备，在步骤3中使用相应的市售苯胺。
实施例68：制备6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体52)
向中间体38(5g，20.18mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(3.27g，20.18mmol)的DCM(101mL)溶液中加入DIPEA(28.2mL，161mmol)，然后加入T3P(24.03mL，40.4mmol)，室温下将RM搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，加入水并将该混合物搅拌10min。然后分离各相，水相用DCM(3×50mL)洗涤，合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物经FC用DCM:MeOH(DCM至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(1.57g，4.42mmol，22％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),4.91(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.12(d,J＝6.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸钠(中间体53)
向中间体52(1.6g，4.50mmol)在MeOH(45.0mL)中的溶液中加入1M NaOH(6.75mL，4.92mmol)，将反应混合物在室温下搅拌整个周末。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.52g，4.35mmol，97％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝3.0Hz,1H),6.42(d,J＝3.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.71(s,2H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤3：6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例68)
将中间体53(0.1g，0.286mmol)和HATU(0.218g，0.573mmol)称重到用氩气(x3)回充的反应管中。将试剂悬浮于DCM(2.147mL)和DMF(0.716mL)中。然后向反应混合物中加入DIPEA(0.400mL，2.290mmol)。搅拌15min后，加入3-(三氟甲基)苯胺(0.036mL，0.286mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60h。将粗品转移到分液漏斗中并用水洗涤(x3)。用DCM萃取所需化合物，合并有机层并用盐水洗涤(x1)。在真空下浓缩有机层，并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到作为甲酸盐的所需化合物。用1:1的NaHCO3(饱和):H2O溶液洗涤该盐，并用DCM(x3)萃取所需化合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物(10mg，0.021mmol，7.43％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.40(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,2H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.75(s,2H),2.99(s,2H)。
LC-MS(ESI)方法3：tR＝3.14min；m/z(M+1)＝471.1
实施例69：制备6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体54)
在氩气下，将中间体38(3.00g，12.11mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(1.770g，12.11mmol)置于烧瓶中。加入无水DCM(60.5mL)，然后加入AcOH(0.693mL，12.11mmol)和TEA(1.688mL，12.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入STAB(5.13g，24.22mmol)并在室温下搅拌反应混合物整个周末。然后将反应混合物用DCM稀释并用K2CO3(饱和)和水1:1的混合物洗涤。水相用DCM萃取两次，合并有机相，用MgSO4干燥并减压蒸发。通过FCC用DCM/MeOH(DCM至在DCM中含10％MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(2.24g，6.56mmol，52％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.37(dd,J＝3.6,1.9Hz,1H),6.50(dd,J＝3.6,1.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,2H),3.73(s,2H),3.05(t,J＝5.9Hz,2H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸钠(中间体55)
/>
向中间体54(2.24g，6.56mmol)的MeOH(65.6mL)溶液中加入NaOH 1M(6.56mL，6.56mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂，以定量收率得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝3.3Hz,2H),6.29(d,J＝3.0Hz,1H),3.69(s,2H),3.51(s,2H),2.88(d,J＝5.8Hz,2H),2.66(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤3：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例69)
将中间体55(0.1g，0.298mmol)溶于DMF(0.745mL)和DCM(2.236mL)中，然后加入DIPEA(0.312mL，1.789mmol)和HATU(0.227g，0.596mmol)。将RM搅拌15min，然后加入3-(三氟甲基)苯胺(0.045mL，0.358mmol)。在室温下搅拌反应，直到LCMS指示起始材料消耗完或在DP中有明显的转化。反应混合物用DCM稀释，用5％柠檬酸淬灭。分离各层，用5％柠檬酸水溶液再次洗涤有机层(注：半固体产物粘在玻璃上)。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(18mg，0.039mmol，13％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.33(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.09(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),6.42(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H)。
LC-MS(ESI)方法3：tR＝1.93min；m/z(M+1)＝457.0
以下化合物通过如实施例69步骤1-3所述的酰胺偶联制备，在步骤3中使用相应的市售或先前合成的胺。
/>
实施例74：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体56)
向6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(1.5g，5.29mmol)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.277g，5.29mmol)的DCM(26.5mL)溶液中加入DIPEA(5.55mL，31.8mmol)，然后加入T3P(6.30mL，10.59mmol)，并将RM在室温下搅拌整个周末。用DCM稀释反应混合物，加入水并将该混合物搅拌10min。然后分离各相，水相用DCM(3×50mL)洗涤，合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过(DCM至在DCM中的10％MeOH)纯化，得到标题化合物(362mg，0.715mmol，13.50％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.19(q,J＝1.9,1.4Hz,3H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.46(t,J＝1.3Hz,1H),4.60(s,2H),3.58(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.18(d,J＝1.0Hz,3H),1.43(s,9H)。
步骤2：N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体57)
向中间体56(0.362g，0.715mmol)的DCM(3.57mL)溶液中加入4NHCl的二噁烷溶液(0.893mL，3.57mmol)，室温下将RM搅拌过夜。向RM中加入Et2O直至不再观察到沉淀，然后滤出沉淀，得到标题化合物(0.33g，0.745mmol)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.61(s,1H),9.55(s,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),4.39(s,2H),3.37(m,2H),3.13(m,2H),2.36(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例74)
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(29.3mg，0.181mmol)溶解在无水DMF(452μL)和二氯甲烷(1355μL)，然后加入DIPEA(252μL，1.445mmol)和HATU(137mg，0.361mmol)。将RM搅拌1h，然后加入中间体57(80mg，0.181mmol)。将RM在室温下搅拌过夜。将RM冷却，用DCM(15mL)稀释并用5％柠檬酸(10mL)淬灭。分离各相，用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物通过制备型HPLC(流动相：ACN+0.1％FA，H2O+0.1％FA)纯化，得到标题化合物(40mg，0.073mmol，40.2％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.96(dt,J＝7.0,1.3Hz,1H),8.25-8.18(m,3H),8.14(d,J＝3.8Hz,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.10(td,J＝6.9,1.2Hz,1H),5.03(s,2H),3.99(t,J＝5.8Hz,2H),3.09(s,2H),2.18(d,J＝1.0Hz,3H)。LC-MS(ESI)方法8：tR＝2.19min；m/z(M+1)＝550.9
实施例75：制备6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸钠(中间体58)
将4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(15g，48.2mmol)溶于MeOH(482mL)中，然后加入1MNaOH(72.3mL，72.3mmol)，室温下将RM搅拌过夜。反应混合物在减压下干燥，得到定量收率的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),4.49(s,2H),3.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤2：3-((3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体59)
将中间体58(5g，16.38mmol)和HATU(12.45g，32.8mmol)称重到用氩气(x3)回充的反应管中。向反应混合物中加入DCM(123mL)和DMF(40.9mL)，然后加入DIPEA(22.88mL，131mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺(3.49g，15.22mmol)，并将反应物搅拌直至LC-MS显示完全的SM消耗。需要进一步添加HATU和DIPEA并提高反应温度以得到完全转化。通过加入水淬灭反应，然后用DCM(x3)萃取。合并有机层并用1:1NaCl(饱和):H2O溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后将合并的有机层在真空下浓缩，并将粗产物通过FCC(AcOEt/DCM从0％至100％)纯化，得到标题化合物(3.64g，7.36mmol，44.9％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.01(s,1H),7.48-7.35(m,2H),7.29-7.20(m,2H),6.33(s,1H),4.55(s,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(s,2H),2.32(s,3H),1.42(s,9H),1.30(s,9H)。
步骤3：N-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体60)
将中间体59(2.27g，4.59mmol)溶于DCM(45.9mL)中并冷却至0℃。向反应混合物中加入HCl的二噁烷溶液(11.47mL，45.9mmol)并搅拌16h。将粗产物在真空下浓缩并用Et2O研制，得到标题化合物(1.834g，4.26mmol，93％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.45(s,2H),8.20(s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,3H),6.33(s,1H),4.34(s,1H),3.32(s,2H),2.95(s,2H),2.31(s,3H),1.30(s,9H)。
步骤4：6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例75)
将中间体60(0.1g，0.232mmol)和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(0.068g，0.464mmol)加入到小反应管中并用氩气(x3)回充。向反应混合物中加入甲醇(1.160mL)，然后加入乙酸(0.040mL，0.696mmol)，将管密封并在50℃下搅拌1h。然后将反应物冷却至室温，加入STAB(80mg，1.275mmol)，并在50℃下搅拌反应物，直到LC-MS证实SM完全消耗。需要进一步加入STAB以观察完全转化。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，转移至分液漏斗中，用DCM(x3)萃取所需产物，合并的有机层用盐水洗涤一次并在真空下浓缩，粗混合物经HPLC纯化。将纯级分浓缩，得到含有甲酸的所需产物。将该化合物用0.1M NaHCO3溶液研制，得到标题化合物(46mg，0.088mmol，37.7％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),9.97(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.32(s,1H),3.81(s,2H),3.62(s,2H),2.73(s,4H),2.30(s,3H),1.29(s,9H)。
LC-MS(ESI)方法3：tR＝1.96min；m/z(M+1)＝526.2。
下表中报告的化合物是通过如实施例75步骤1-4所述的还原性胺化制备的，在步骤4中使用相应的市售醛。
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实施例77：制备6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体61)
将中间体58(1g，3.28mmol)和HATU(2.491g，6.55mmol)称重到用氩气(x3)回充的反应管中。向反应混合物中加入DCM(24.56mL)和DMF(8.19mL)，然后加入DIPEA(4.58mL，26.2mmol)。将反应混合物搅拌30min并加入3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.502g，3.28mmol)，室温下搅拌反应混合物直至LC-MS证实SM完全消耗。需要进一步加入HATU以观察完全转化。
然后用DCM/H2O(x3)萃取反应混合物，合并的有机层用1:1的NaCl(饱和):H2O溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后在真空下浓缩合并的有机层，并使用Puriflash仪器通过快速柱色谱法纯化粗产物(0-50％AcOEt/己烷，产物在50％AcOEt下洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.14(s,1H),6.08(s,1H),4.59(s,2H),3.59(m,5H),2.82(d,J＝5.7Hz,2H),1.43(s,9H),1.23(s,9H)。
步骤2：N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体62)
将中间体61(1.13g，2.70mmol)溶于DCM(27.0mL)中并冷却至0℃。逐滴加入HCl的二噁烷溶液(3.37mL，13.50mmol)，并将反应物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物浓缩，残余物用Et2O研制，以定量收率获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.46(s,2H),8.34(s,1H),6.09(s,1H),4.38(s,2H),3.63(s,3H),3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.0Hz,2H),1.23(s,9H)。
步骤3：6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例77)
将中间体62(100mg，0.282mmol)和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(41.5mg，0.282mmol)加入到小反应管中并用氩气(x3)回充。向反应混合物中加入MeOH(1409μL)，然后加入冰AcOH(48.6μL，0.845mmol)，密封试管并在50℃下搅拌1h。然后将反应物冷却至室温，加入STAB(80mg，1.268mmol)，并在50℃下搅拌反应物，直到LC-MS证实SM完全消耗。需要进一步加入STAB以观察完全转化。将反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，转移至分液漏斗中，将所需产物用DCM(x3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤一次并在真空下浓缩，将粗混合物在Puriflash仪器上经由快速柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，纯级分浓缩，得到标题化合物(39mg，0.087mmol，30.8％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),9.97(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.05(m,3H),6.07(s,1H),3.83(s,2H),3.64(s,2H),3.60(s,3H),2.85(d,J＝5.5Hz,2H),2.76(t,J＝5.8Hz,2H),1.22(s,9H)。
LC-MS(ESI)方法9：tR＝1.90min；m/z(M+1)＝450.0
下表中报告的化合物是通过如实施例77步骤1-4所述的还原性胺化制备的，在步骤4中使用相应的市售醛。
实施例79：制备N-(5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例79)
根据通用方法G由7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(22mg，0.124mmol)和中间体62制备。通过反相制备型HPLC(Sunfire C1819x150mm,10um 5-60％ACN/H2O(0.1％FA),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(23mg，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.88(d,J＝7.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.54(s,1H),6.98(dd,J＝1.7,7.2Hz,1H),6.11-6.10(m,1H),5.02(s,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.05(s,2H),2.42(s,3H),1.24(s,9H)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.33min；m/z(M+1)＝477.4
下表中报告的化合物是如实施例79步骤1所述制备的，在步骤1中使用相应的市售羧酸。
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实施例84：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体63)
将中间体58(4g，13.10mmol)溶于DMF(32.8mL)和DCM(98mL)中，然后加入DIPEA(4.58mL，26.2mmol)和HATU(9.96g，26.2mmol)。室温下搅拌RM 15min，加入3-(三氟甲基)苯胺(1.964mL，15.72mmol)。室温下搅拌RM，直至LC-MS显示SM完全消耗。将反应温度升至40℃，并进一步加入HATU和3-(三氟甲基)苯胺以得到完全转化。用DCM稀释反应混合物并加入水。将该混合物搅拌15min并进行相分离，用水，5％wt柠檬酸溶液洗涤有机相，用水和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过FC(DCM至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(4.36g，10.22mmol，78％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),4.59(s,2H),3.58(t,J＝5.8Hz,2H),2.85(t,J＝5.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体64)
将中间体63(2.82g，6.61mmol)溶于最小量的DCM(6.01mL)中，然后加入Et2O(60.1mL)，接着加入4N HCl的二噁烷溶液(16.53mL，66.1mmol)，室温下将RM搅拌过夜。将Et2O加入到RM中直至不再观察到沉淀，然后滤出固体并在真空下蒸发残余溶剂以得到标题化合物(2.3353g，6.44mmol，97％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.95-7.86(m,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),4.36(s,2H),3.36(td,J＝6.5,5.1Hz,2H),3.09(t,J＝6.1Hz,2H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
在氩气保护下，将中间体64(0.10g，0.276mmol)，咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(0.041g，0.276mmol)和硫酸镁(0.033g，0.276mmol)置于圆底烧瓶中。加入无水DCM(1.378mL)，然后加入TEA(0.038mL，0.276mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，加入STAB(0.117g，0.551mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用K2CO3(饱和)和水1:1的混合物洗涤。水相用DCM萃取两次，合并有机相，用Na2SO4干燥并减压蒸发。通过FCC用DCM/MeOH(DCM至在DCM中含5％MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(32mg，0.070mmol，25.4％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.07(d,J＝1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝4.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),4.12(s,2H),3.68(s,2H),2.85(d,J＝5.5Hz,2H),2.78(d,J＝5.2Hz,2H)。
LC-MS(ESI)方法3：tR＝1.85min；m/z(M+1)＝458.0
下表中报告的化合物是通过如实施例84步骤1-3所述的还原性胺化制备的，在步骤3中使用相应的市售醛。
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实施例90：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
将咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸(0.049g，0.303mmol)溶于DMF(0.689mL)和DCM(2.067mL)中，然后加入DIPEA(0.289mL，1.654mmol)和HATU(0.231g，0.606mmol)。将混合物搅拌15min，加入中间体64(0.1g，0.276mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释并加入水。将该混合物搅拌15min并进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过FCC(DCM至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(71.64mg，0.152mmol，收率55％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.41(s,1H),9.24(d,1H,J＝1.5Hz),8.87(dd,1H,J＝1.4,4.7Hz),8.33(s,1H),8.21(s,2H),8.08(d,1H,J＝4.8Hz),7.98(d,1H,J＝8.8Hz),7.59(t,1H,J＝7.9Hz),7.44(d,1H,J＝7.7Hz),4.9-5.2(m,2H),3.98(br t,2H,J＝5.4Hz),3.0-3.1(m,2H)。
LC-MS(ESI)方法4：tR＝2.77min；m/z(M+1)＝471.9
下表中报告的化合物是通过如实施例90所述的酰胺偶联制备的，在步骤1中使用相应的市售羧酸。通用方法变化或试剂变化报告在表格中。
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实施例97：制备N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体65)
向6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(1590mg，5.61mmol，1.00eq)和HATU(2560mg，6.73mmol，1.20eq)的N,N-二甲基甲酰胺(22.50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，16.8mmol，3.00eq)，并将反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1055mg，5.89mmol，1.05eq)。将反应混合物在室温下再搅拌16h。将反应混合物纯化(乙酸乙酯/环己烷从0％至100％)，得到3-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.35g，3.04mmol，1.00eq)，将其溶解在DCM(35mL)中并加入三氟乙酸(5.0mL，65.9mmol，21.7eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将反应混合物在饱和碳酸钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配。用乙酸乙酯(30mL)萃取水层，用硫酸镁干燥，通过疏水性玻璃料过滤并在减压下浓缩。将粗产物在硅胶色谱上纯化(0％至100％的乙酸乙酯/环己烷，然后0％至100％的3:1乙酸乙酯:乙醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg，2.69mmol，收率48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(td,J＝2.1,10.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.52(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.15(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H),1.27-1.22(m,1H)。
步骤2：N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例97)
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(25mg，0.153mmol，1.16eq)的N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)溶液中加入HATU(61mg，0.160mmol，1.22eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.069mL，0.394mmol，3.00eq)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。加入中间体65(50mg，0.131mmol，1.00eq)，将反应混合物在40℃加热过夜，然后用DMSO稀释。通过反相制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm,10um 20-80％ACN/H2O(0.1％FA),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(29.2mg，45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),9.26(dd,J＝1.6,7.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.22-8.22(m,1H),8.00-7.94(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(dd,J＝4.1,7.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.95-3.75(m,2H),3.12-2.97(m,2H)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝4.75min；m/z(M+1)＝490.3
实施例98：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：2-氨基-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体66a),2-氨基-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体66b)
向2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，46.9mmol)和硫(1.5g，46.9mmol)在乙醇(94mL)中的混合物中加入2-氰基乙酸乙酯(5.3g，46.9mmol)和TEA(6.78mL，67mmol)并回流4h。冷却反应混合物并蒸发溶剂。粗产物通过FCC(己烷:AcOEt从5％至15％)纯化，得到13.4g 2种区域异构体的混合物(通过LCMS和NMR为1:1)。
步骤2：7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体67a),5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体67b)
在0℃下，向在步骤1之后获得的区域异构体混合物中间体66a和中间体66b(13.9g，40.8mmol)在THF(204mL)中的溶液中，滴加亚硝酸异戊酯(8.25mL，61.2mmol)，并将反应混合物加热至室温并搅拌30min。然后将反应混合物加热回流6h。在真空下浓缩反应物，并通过FCC(95:5至90:10的己烷/AcOEt)纯化粗产物，得到作为区域异构体中间体67a和中间体67b的1:1混合物的标题化合物(2.98g)。
步骤3：7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(中间体68a)和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(中间体68b)
将两种区域异构体中间体67a和中间体67b(2.05g，6.30mmol)的混合物溶于Et2O(31.5mL)中，然后加入4N HCl的二噁烷溶液(15.75mL，63.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体，真空蒸发残余溶剂，得到1.4g标题化合物，为区域异构体68a和68b的混合物。
步骤4：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体69a),6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体69b)
将中间体68a和中间体68b的混合物(1g，3.82mmol)溶于DCM(19.10mL)中，加入DIPEA(4.00mL，22.92mmol)，然后加入T3P(4.55mL，7.64mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，加入水并将该混合物搅拌10min。然后分离各相，水相用DCM(3×50mL)洗涤，合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过FCC(0％-10％的DCM：MeOH)纯化，得到0.77g标题化合物的混合物。
步骤5：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体70a)和6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体70b)
将中间体69a(550mg，1.489mmol)和中间体69b(550mg，1.489mmol)的混合物溶解在甲醇(14.887mL)中，然后加入1M LiOH(1.489mL，1.489mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，得到标题化合物70a和70b的混合物。
步骤6：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例98)
将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.250g，1.037mmol)，中间体70a和70b(0.3g，0.864mmol)的混合物溶于DMF(2.159mL)和DCM(6.48mL)中，然后加入DIPEA(0.905mL，5.18mmol)和HATU(0.657g，1.728mmol)。在45℃下搅拌反应混合物，直至起始材料完全转化。用DCM稀释反应混合物并加入水。将该混合物搅拌15min并进行相分离，用5％柠檬酸，水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化区域异构体的混合物，得到标题化合物(35mg，0.062mmol，7.18％收率)，为纯化合物。通过1H-NMR光谱确定了实施例97的精确区域异构。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.93(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.23-8.16(m,2H),8.09(d,J＝2.7Hz,2H),7.77-7.67(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.10(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),5.72(q,J＝7.7,6.5Hz,1H),4.52(d,J＝9.8Hz,1H),3.46(s,1H),3.19-2.96(m,2H),2.18(d,J＝1.0Hz,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H)。
LC-MS(ESI)方法10：tR＝3.94min；m/z(M+1)＝565.1
下表中报告的化合物是通过如实施例98步骤1-6所述的酰氨基偶合制备的，在步骤6中使用相应的市售芳基胺。通过1H-NMR光谱确定了区域异构体结构。
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实施例100：(R)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-2-氨基-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体71a)和(R)-2-氨基-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体71b)
向(R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，18.75mmol)和硫(0.6g，18.75mmol)在乙醇(37.5mL)中的混合物中加入2-氰基乙酸乙酯(2.12g，18.75mmol)和TEA(2.71g，26.8mmol)并回流4h。冷却反应混合物并蒸发溶剂。通过FCC(己烷:AcOEt；从5％至15％)纯化粗产物，得到4.90g两种异构体71a和71b的混合物，合并收率为77％(通过LCMS和NMR为1:1)。
步骤2：(R)-7-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体72a)和(R)-5-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体72b)
在0℃下，向中间体71a中间体71b(4.90g，28.8mmol)在THF(72mL)中的区域异构体混合物溶液中，滴加亚硝酸异戊酯(2.53g，21.6mmol)，并将反应混合物加热至室温并搅拌30min。然后将反应混合物加热回流6h。在真空下浓缩反应物，并通过FCC(95:5至90:10的己烷:AcOEt)纯化粗产物，得到作为区域异构体的1:1混合物的标题化合物(1.06g)。
步骤3：(R)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(中间体73a)和(R)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(中间体73b)
将两种区域异构体中间体72a中间体72b(1.06g，3.26mmol)的混合物溶于Et2O(16mL)中，然后加入4N HCl的二噁烷溶液(12.2mL，49.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用DCM稀释，加入H2O和NaHCO3(饱和)的1:1混合物，并将该混合物搅拌10min。然后分离各相，用水和盐水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FCC(DCM：5M NH3/MeOH 98/2)分离区域异构体的粗混合物，得到如下纯的区域异构体：
中间体73a(定量收率)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝0.8Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(q,J＝6.7Hz,1H),3.37(ddd,J＝12.5,5.6,2.2Hz,1H),3.06-2.94(m,2H),2.93-2.79(m,1H),1.61(s,1H),1.51-1.43(m,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体73b(0.32g，1.42mmol，收率87％)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(t,J＝1.8Hz,2H),3.15(ddt,J＝17.1,4.3,1.3Hz,1H),3.06-2.92(m,1H),2.47(ddt,J＝17.0,10.1,2.2Hz,1H),1.57(s,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,4H)。
步骤4：(R)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体74)
将中间体73a(0.48g，2.130mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.415g，2.56mmol)溶于DMF(5.33mL)和DCM(15.98mL)中，然后加入DIPEA(1.488mL，8.52mmol)和HATU(2.025g，5.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释，加入水并将该混合物搅拌10min。然后分离各相，水相用DCM(3×50mL)洗涤，合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过FCC用DCM：MeOH(0％至10％MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物(0.66g，1.786mmol，84％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(dt,J＝7.1,1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.70(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.36(ddd,J＝9.1,6.8,1.3Hz,1H),6.95(td,J＝6.9,1.2Hz,1H),5.76(q,J＝6.7Hz,1H),4.67(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(t,J＝12.6Hz,1H),3.28(dd,J＝17.1,3.7Hz,1H),3.07(ddd,J＝17.1,12.1,4.6Hz,1H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5：(R)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体75)
向中间体74(0.66g，1.786mmol)的MeOH(8.93mL)溶液中加入1M LiOH(3.57mL，3.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩溶液，得到定量收率的标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝7.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(ddd,J＝8.6,6.8,1.3Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,6.3Hz,1H),5.55(d,J＝6.8Hz,1H),4.41(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.38(s,1H),3.24(d,J＝17.4Hz,1H),2.92-2.75(m,1H),2.67(s,6H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤6：(R)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例100)
将中间体75(0.10g，0.288mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.072mL，0.576mmol)溶于DMF(0.720mL)和DCM(2.159mL)中，然后加入DIPEA(0.302mL，1.728mmol)和HATU(0.274g，0.720mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释并加入水。将该混合物搅拌15min并进行相分离，用水，5％wt柠檬酸溶液洗涤有机相，并用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过FC(DCM/MeOH从0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(54.03mg，0.112mmol，38.7％收率)。通过推断指定绝对构型，在绝对构型已知的试剂上进行非外消旋化学反应。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.97-8.89(m,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,2H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.09(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),5.71(q,J＝6.6Hz,1H),4.57-4.47(m,1H),3.53-3.39(m,1H),3.17-2.94(m,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H)。
LC-MS(ESI)方法11：tR＝2.14min；m/z(M+1)＝485.1
下表中报告的化合物是通过如实施例100步骤1-6所述的酰胺偶联制备的，在步骤6中使用相应的市售芳基胺。
实施例102：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：2-氨基-7,7-二甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体76a)和2-氨基-5,5-二甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体76b)
向2，2-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，22.00mmol)和硫(0.705g，22.00mmol)在乙醇(44.0mL)中的混合物中加入2-氰基乙酸乙酯(2.341mL，22.00mmol)和TEA(4.38mL，31.5mmol)并回流6h。蒸发溶剂并通过FCC(己烷:AcOEt为95:5至85:15)纯化粗产物，得到如下的纯区域异构体：
中间体76a(0.67g，1.890mmol，8.59％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.98(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,3H),3.64(dd,J＝5.9,5.1Hz,2H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),1.68(s,6H),1.50(s,9H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体76b(4.27g，12.05mmol，54.8％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.96(s,2H),4.35(d,J＝1.5Hz,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.85(s,2H),1.47(s,9H),1.44(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。通过1H-NMR谱确定了其精确的区域异构体结构。
步骤2：7,7-二甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体77)
在0℃下，向中间体76a(0.67g，1.890mmol)的THF(9.45mL)溶液中滴加亚硝酸异戊酯(0.382mL，2.84mmol)，将反应混合物加热至室温并搅拌30min。将反应混合物加热至回流6h，在真空下浓缩，粗产物通过FCC用己烷:乙酸乙酯(95:5至90:10)纯化，得到标题化合物(160mg，0.471mmol，24.94％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.96(t,J＝5.5Hz,2H),1.79(s,6H),1.51(s,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(中间体78)
向中间体77(0.16g，0.471mmol)的DCM(3.93mL)溶液中加入4NHCl的二噁烷溶液(1.768mL，7.07mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体，真空蒸发残余溶剂，得到标题化合物(0.10g，0.363mmol，77％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,2H),8.35(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.07(t,J＝6.1Hz,2H),1.69(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体79)
将中间体78(0.10g，0.363mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.071g，0.435mmol)溶于DMF(0.906mL)和DCM(2.72mL)中，然后加入DIPEA(0.317mL，1.813mmol)和HATU(0.345g，0.906mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了获得完全转化，将温度升高至80℃，并且需要进一步加入HATU和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸。冷却用DCM稀释的反应混合物并加入水，然后搅拌15min并进行相分离。用5％柠檬酸，水，盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用FC(DCM/MeOH从0％到10％)纯化，得到标题化合物(74mg，0.193mmol，53.2％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),6.97(t,J＝6.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(t,J＝5.4Hz,2H),3.21(t,J＝5.5Hz,2H),1.98(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体80)
向中间体79(74mg，0.193mmol)的MeOH(965μL)溶液中加入1MLiOH(772μL，0.772mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空下浓缩粗产物，得到标题化合物(68mg，0.188mmol，98％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(dt,J＝7.0,1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.71(dt,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-7.38(m,1H),7.09(td,J＝6.9,1.2Hz,1H),3.81(t,J＝5.3Hz,2H),3.20-3.11(m,3H),1.87(s,6H)。
步骤6：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例102)
将中间体80(0.065g，0.180mmol)溶于DMF(0.84mL)和DCM(2mL)中，然后加入DIPEA(0.189mL，1.079mmol)和HATU(0.171g，0.450mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后加入3-(三氟甲基)苯胺(0.058g，0.360mmol)并在室温下搅拌过夜。需要进一步加入胺和HATU以得到完全转化。冷却反应混合物，用DCM稀释并加入水，搅拌15min并进行相分离。用5％柠檬酸，水，盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过FC(0％至10％的DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(29mg，0.058mmol，32.3％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.93(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.22(s,1H),8.05(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.0,6.8,1.4Hz,2H),7.11(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),3.88(t,J＝5.3Hz,2H),3.13(t,J＝5.2Hz,2H),1.93(s,6H)。
LC-MS(ESI)方法2：tR＝2.93min；m/z(M+1)＝499.1
实施例103：6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
实施例104：6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺-第一洗脱
实施例105：6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺-第二洗脱
步骤1：6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体81a),6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸锂(中间体81b)
将中间体67a(0.430g，1.32mmol)溶于MeOH(26.4mL)中，然后加入1M LiOH(5.29mL，5.29mmol)。反应混合物在40℃下搅拌过夜。在真空下浓缩粗产物，得到标题化合物的混合物。
步骤2：7-甲基-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体82a)和5-甲基-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体82b)
将中间体81a和中间体81b(0.90g，2.96mmol)的混合物溶解在DMF(7.42mL)和DCM(22.26mL)中，然后加入DIPEA(2.073mL，11.87mmol)和HATU(2.82g，7.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，加入3-(三氟甲基)苯胺(0.741mL，5.93mmol)，混合物在40℃下搅拌过夜。然后用DCM稀释并加入水。将该混合物搅拌15min并进行相分离，用水，5％wt柠檬酸溶液洗涤有机相，用水和盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过FC(0％至10％MeOH的DCM/MeOH)纯化粗物质。所得产物用戊烷研制，得到750mg的标题化合物的混合物。
步骤3：7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体83a)和5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体83b)
将中间体82a和中间体82b的混合物(750mg，1.70mmol)溶解在DCM(20mL)和MeOH(4mL)中。然后加入4N HCl的二噁烷溶液(4.26mL，17.03mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。加入Et2O直至不再观察到沉淀，然后滤出固体并在真空下蒸发残余溶剂，得到650mg的标题化合物的混合物。
步骤4：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例103),6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例104),6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例105)
在氩气保护下，将中间体83a和83b(0.140g，0.372mmol)，咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(0.066g，0.446mmol)和硫酸镁(0.045g，0.372mmol)的混合物置于圆底烧瓶中。加入无水DCM(3.72mL)，然后加入TEA(0.052mL，0.372mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入STAB(0.236g，1.115mmol)并搅拌反应混合物，直到LC-MS指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3(饱和)和水1:1的混合物洗涤。水相用DCM萃取两次用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过FCC(DCM/MeOH从0％至5％MeOH)预纯化粗产物，得到60mg的区域异构体混合物。将混合物溶解在MeOH中至11mg/mL，然后通过制备型HPLC(方法Prep1)纯化，得到实施例105(3.3mg，0.007mmol，收率2％)和实施例103和实施例104的混合物，其进一步通过SFC(方法Prep2)分离，得到实施例103(12.9mg，0.027mmol，收率7％)和实施例104(2.8mg，0.006mmol，收率1％)。
实施例105：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.06(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.92(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.11(s,2H),3.68(s,2H),3.17(q,J＝5.6Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.75-2.68(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。LC-MS(ESI)方法12：tR＝4.23min；m/z(M+1)＝472.2；e.e.99.3％
实施例103：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.07(d,J＝1.4Hz,1H),8.51(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),8.01-7.88(m,2H),7.82(s,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.04(d,J＝14.4Hz,1H),3.95(q,J＝6.6Hz,1H),2.99-2.78(m,2H),2.76-2.62(m,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H)。
LC-MS(ESI)方法12：tR＝4.99min；m/z(M+1)＝472.2；e.e.100％
实施例104：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.06(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.92(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.11(s,2H),3.68(s,2H),3.17(q,J＝5.6Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.74-2.68(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
LC-MS(ESI)方法12：tR＝3.57min；m/z(M+1)＝472.2；e.e.98.3％。
实施例106：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺-第一洗脱对映异构体
实施例107：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺-第二洗脱对映异构体)
步骤1：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺-第一洗脱对映异构体(实施例106)和6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺-第二洗脱对映异构体(实施例107)
在氩气下，将中间体83a和83b(0.20g，0.531mmol)，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.078g，0.531mmol)和硫酸镁(0.064g，0.531mmol)的混合物置于圆底烧瓶中。加入无水DCM(5.31mL)，然后加入TEA(0.074mL，0.531mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，加入STAB(0.337g，1.592mmol)，反应混合物在室温下搅拌。需要进一步加入STAB和醛以得到SM的完全转化。将反应混合物用DCM稀释，加入NaHCO3(饱和)并将该混合物搅拌15min。分离各相，水相用DCM萃取两次，合并有机相，用Na2SO4干燥的盐水洗涤，减压蒸发。粗产物经FCC(0％至5％的DCM/MeOH)预纯化，得到190mg的对映体混合物，其然后经手性SFC(方法pREP3)纯化，得到：
实施例106：(39mg，0.082mmol，31％收率)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.34(s,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,2H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),6.42(dd,J＝3.5,1.2Hz,1H),3.95(d,J＝13.5Hz,1H),3.89(d,J＝6.7Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,1H),3.05-2.93(m,1H),2.93-2.78(m,1H),2.77-2.58(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。
SFC-MS(ESI)方法13：tR＝6.92min；m/z(M+1)＝471.2；
实施例107：(36mg，0.077mmol，29％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.34(s,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,2H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),6.42(dd,J＝3.5,1.2Hz,1H),3.95(d,J＝13.5Hz,1H),3.89(d,J＝6.7Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,1H),3.05-2.93(m,1H),2.93-2.78(m,1H),2.77-2.58(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。
SFC-MS(ESI)方法13：tR＝9.73min；m/z(M+1)＝471.2
实施例109：制备化合物6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体89)
向6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(250mg，0.882mmol)在无水乙腈(4.4mL)中的悬浮液中加入5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(157mg，0.971mmol)和1-甲基咪唑(0.25mL，3.09mmol)，形成完全溶液。然后加入TCFH(371mg，1.32mmol)并将反应混合物在室温下在氩气气氛下搅拌22h。反应混合物在饱和NaHCO3(aq)和EtOAc之间分配，水相用EtOAc萃取。将合并的有机相通过疏水性玻璃料并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(0-25％EtOAc的环己烷溶液+0.1％NEt3)纯化，得到所需化合物(265mg，0.62mmol，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.58(t,J＝1.9Hz,1H),8.22(s,1H),4.60(s,2H),3.61-3.56(m,2H),2.89-2.84(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体90)
在氩气氛下，向在冰/水浴上冷却的中间体89(290mg，0.678mmol)在无水DCM(6.78mL)中的搅拌溶液中，在5min内滴加TFA(0.52mL，6.78mmol)。将反应混合物搅拌3h。进一步加入TFA(0.17mL，2.26mmol)，并将反应混合物升温至室温并搅拌1h。将反应混合物并在真空下浓缩，将残余物溶解在1:1DCM:MeOH中，并施加到预处理的5g Isolute SCX-II柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH释放。在真空下浓缩2M NH3/MeOH洗脱液，得到所需产物(193mg，0.59mmol，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(d,J＝1.0Hz,1H),8.59-8.57(m,1H),8.12(s,1H),3.88(s,2H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.78-2.73(m,2H)。
步骤3：6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例109)
根据通用方法G由中间体90(40mg，0.122mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(17mg，0.104mmol)制备。通过反相制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm,10μm 20-80％乙腈/水-10mM NH4HCO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(6mg，0.013mmol，12％)。
LCMS(ESI)：方法6tR＝3.79min，m/z[M+1]+＝473.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.26(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),9.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H),8.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.62-8.59(m,1H),8.49(s,1H),8.25(brs,1H),7.23(dd,J＝4.0,7.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.91-3.75(m,2H),3.11-3.02(m,2H)。
下表中报告的化合物是通过如实施例109步骤1-3所述的酰胺偶联制备的，在步骤3中使用相应的市售或先前合成的羧酸。偶联剂，无盐基或色谱纯化条件的修改(例如制备型HPLC或快速色谱法)报告在表格中。
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实施例112：制备化合物N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体91)
向中间体38(125mg，0.505mmol)，6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸盐酸盐(124mg，0.605mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(232mg，0.722mmol)在无水DCM(2.00mL)和DMF(2.00mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.02mmol)。将反应混合物在室温，氮气气氛下搅拌2h，并静置16h。用饱和NaHCO3(aq)稀释反应混合物，并用饱和NaCl(aq)洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物通过FCC用DCM-甲醇氨(2M；20:1)/0-100％洗脱纯化，得到所需产物(196mg，0.477mmol，95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.33(s,1H),4.94(s,2H),4.88(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.28(t,J＝5.4Hz,2H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),4.01(t,J＝5.5Hz,2H),3.17-3.12(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(中间体92)
在中间体91(191mg，0.528mmol)的甲醇(10)和水(0.50)溶液中加入氢氧化钠(68mg，1.71mmol)，在50℃下搅拌3天。
混合物在冰浴中冷却，滴加1M氯化氢(1.7mL，1.71mmol)。将溶液在真空下浓缩，得到无色固体沉淀，将其过滤，用丙酮(2)洗涤，得到所需产物(76mg，0.228mmol，43％)，并将其原样用于下一步。
步骤3：N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例112)
将亚硫酰氯(0.13mL，1.80mmol)加入到中间体92(30mg，0.0900mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空干燥，将残余物悬浮于干燥的吡啶(1.0mL)中，加入3-叔丁基异噁唑-5-胺(19mg，0.135mmol)，将混合物搅拌1h。将混合物真空干燥，将残余物溶解在9:1的DMSO:水(1.0mL)中，并通过Sunfire C18 19x150mm,10um 5-60％ACN/H2O(0.1％FA),20mL/min进行纯化，得到所需产物(17mg，0.0381mmol，42％)。
LCMS(ESI)：方法15tR＝3.48min，[M+H]+＝456.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.77(s,1H),8.34(s,1H),7.40(s,1H),6.37(s,1H),4.95-4.89(s,2H),4.80-4.79(m,2H),4.14(t,J＝5.1Hz,2H),4.00(t,J＝5.1Hz,2H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),3.02(s,2H),1.29(s,9H)
实施例113：制备化合物N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体93)
向中间体38(125mg，0.505mmol)，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(99mg，0.605mmol)和TBTU(232mg，0.722mmol)在DCM(2mL)和DMF(2mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。用饱和NaHCO3(aq)稀释反应混合物，然后用饱和NaCl(aq)洗涤有机相并在真空下浓缩。通过用DCM-甲醇氨(2M；20:1)/0-100％洗脱，将残余物在硅胶上进行色谱纯化，得到标题化合物(149mg，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.43(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),4.98(s,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),4.02(t,J＝5.9Hz,2H),3.23-3.18(m,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)
步骤2：6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(中间体94)
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将氢氧化钠(49mg，1.23mmol)加入到中间体93(142mg，0.398mmol)的甲醇(10mL)和水(0.5mL)溶液中，在50℃下搅拌混合物64h。将混合物在冰浴中冷却并滴加1M氯化氢水溶液(1.2mL，1.23mmol)。在真空下浓缩溶液，得到无色固体沉淀，过滤，用丙酮(2mL)洗涤，得到标题化合物(86mg，66％)。
LCMS(ESI)：方法15tR＝0.47min；m/z[M+H]+＝329.2
步骤3：N-(3-叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例113)
根据通用方法I由先前的中间体94(30mg，0.0914mmol)和3-叔丁基异噁唑-5-胺(19mg，0.137mmol)制备。通过反相制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm,10um 20-80％ACN/H2O(0.1％FA),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(4mg，9％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝3.92min；m/z[M+H]+＝451.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.34(s,1H),8.11(d,J＝4.6Hz,1H),6.37(s,1H),4.99(s,2H),3.95(t,J＝5.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.0Hz,2H),1.29(s,9H)
实施例116：制备化合物N-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体95)
在20℃下向6-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(142mg，0.500mmol)和DMF(0.0019mL，0.0250mmol)的CPME(1mL)溶液中滴加草酰氯(0.050mL，0.600mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩，残余物与CPME共沸，将残余物悬浮于ACN(1mL)中，在冰浴中冷却至0℃，向混合物中加入5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-胺(77mg，0.500mmol)和吡啶(0.081mL，1.00mmol)的ACN(1mL)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1h。在真空下浓缩反应混合物，残余物在水和DCM之间分配。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶FCC(0-50％EtOAc的环己烷溶液)纯化，得到所需产物(186mg，0.444mmol，89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),6.08(s,1H),4.57(s,2H),3.65(s,3H),3.62(m,2H),2.95(t,J＝5.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.26(s,9H)。
步骤2：N-(5-叔丁基-1-甲基-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体96)
向中间体95(186mg，0.444mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷(3mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用乙醚稀释并过滤，得到白色固体，其用乙醚洗涤并真空干燥过夜，得到所需产物，为二盐酸盐(144mg，0.368mmol，83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.73-9.69(m,2H),8.44(s,1H),6.16(s,1H),4.42(s,2H),3.70(s,3H),3.40-3.40(m,2H),3.13(t,J＝5.6Hz,2H),1.29(s,9H)。
步骤3：N-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例116)
根据通用方法I由吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(10mg，0.068mmol)和中间体96(20mg，0.068mmol)制备。通过反相制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(7mg，0.015mmol 26％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝3.91min，m/z[M+H]+＝464.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.40(d,J＝1.3Hz,1H),8.97(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝4.5Hz,1H),6.47(s,1H),5.04-4.97(m,2H),3.97(t,J＝5.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.12-3.09(m,2H),1.40(s,9H)。
下表中报道的化合物是通过如实施例116步骤1-3所述的酰氨基偶联制备的，在步骤3中使用相应可商购的或先前合成的醛。这样的方法可能涉及微小的改变。其中涉及偶联剂的改变报告在以下表格中。
实施例119：制备化合物6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-(叔戊基)异噁唑-5-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体97)
向6-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(150mg，0.529mmol)和DMF(2μL，0.0265mmol)的CPME(1mL)溶液中滴加草酰氯(55μL，0.635mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空下浓缩反应混合物，残余物与CPME共沸。将残余物悬浮于ACN(2mL)中，在冰浴中冷却至0℃，向混合物中加入3-(1,1-二甲基丙基)异噁唑-5-胺(82mg，0.529mmol)和吡啶(86μL，1.06mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。在真空下浓缩反应混合物。将残余物在DCM和水之间分配。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，溶剂在真空下浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到所需产物(14mg，0.033mmol；6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.61(m,1H),7.67(s,1H),6.23(s,1H),4.51(s,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),1.52(q,J＝7.5Hz,2H)1.36(s,9H),1.17(s,6H),0.69(t,J＝7.5Hz,3H)
步骤2：N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体98)
向中间体97(14mg，0.0334mmol)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中加入4N氯化氢的二噁烷(1.0mL，0.033mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。用乙醚稀释反应混合物并过滤，得到白色固体，用乙醚洗涤并真空干燥，以定量收率得到标题化合物盐酸盐。
LCMS(ESI)：方法16tR＝1.04min；m/z[M+H]+＝320.1
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例119)
根据通用方法N由咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(7mg，0.04mmol)和中间体98(假定为0.0334mmol)制备。用水淬灭反应，过滤，用水洗涤固体，真空干燥过夜，得到标题化合物(17mg，0.027mmol；81％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝4.52min；m/z[M+H]+＝464.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.01(d,J＝7.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.18(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.37(s,1H),5.07(s,2H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.12(t,J＝5.9Hz,2H),1.66(q,J＝7.4Hz,2H),1.29(s,6H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例121：制备化合物N-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体99)
按照实施例109步骤1所述的方法，从6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(167mg，0.589mmol)起始，制备中间体99。在真空下浓缩反应混合物，用水骤冷并过滤，得到固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(220mg，0.481mmol，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(m,1H),8.29(m,1H),7.71-7.64(m,1H),4.60(s,2H),4.03(s,3H),3.67(t,J＝5.4Hz,2H),2.99(t,J＝5.7Hz,2H),2.80(s,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：N-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体100)
在0℃下，向中间体99(220mg，0.481mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5.0mL，0.481mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物用乙醚稀释并过滤，所得固体用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为二盐酸盐(240mg，0.558mmol，116％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.68(s,2H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H),4.38(m,2H),3.99(s,3H),3.35(m,2H),3.13(t,J＝5.7Hz,2H)。
步骤3：N-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例121)
向中间体100(50mg，0.116mmol)，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(19mg，0.116mmol)和1-甲基咪唑(0.074mL，0.930mmol)的ACN(5.00mL)溶液中加入氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(49mg，0.174mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。用水淬灭反应并用DCM萃取。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，溶剂在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm,10um 5-60％ACN/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(4.02mg，97％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝4.36min；m/z[M+H]+＝503.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.94(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝4.6Hz,1H),5.00-5.00(m,2H),3.99(s,3H),3.95(t,J＝5.8Hz,2H),3.07-3.07(m,2H)。
实施例122：制备化合物N-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-吡啶基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体101)
按照实施例109步骤1所述的方法，从6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(167mg，0.589mmol)起始，制备中间体101。将所得残余物用水研制并静置过夜。过滤固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(182mg，0.430mmol，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(m,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.71(s,1H),4.61(s,2H),3.71-3.65(m,2H),3.00(t J＝5.4Hz,2H),1.97(t,J＝18.2Hz,3H),1.50(s,9H)。
步骤2：N-[5-(1,1-二氟乙基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体102)
按照实施例121步骤2所述的方法，从中间体101(182mg，0.430mmol)起始，制备中间体102。得到标题化合物，为二盐酸盐(151mg，0.381mmol，89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.65(s,2H),9.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(s,2H),4.40(t,J＝4.9Hz,2H),3.48-3.34(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.06(t,J＝19.1Hz,3H)。
步骤3：N-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例122)
向中间体102(50mg，0.126mmol)，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(21mg，0.126mmol)和1-甲基咪唑(0.080mL，1.01mmol)的ACN(5mL)溶液中加入氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(53mg，0.189mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后静置过夜。用水淬灭反应并用DCM洗涤，通过疏水性玻璃料过滤合并的有机相并在真空下浓缩溶剂。通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10μm 20-80％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min，RT)纯化残余物，得到标题化合物(7.5mg，0.0160mmol，13％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝3.94min；m/z[M+H]+＝516.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝4.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.99-4.99(m,2H),3.95(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.08-3.03(m,2H),1.33-1.21(m,4H)。
实施例123：制备化合物N-(5-(叔丁基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[(5-叔丁基-3-吡啶基)氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体103)
按照实施例109步骤1所述的方法，从6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(83mg，0.293mmol)起始，制备中间体103。得到标题化合物(56mg，0.135mmol，46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07-8.64(m,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.72(s,1H),4.58(s,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.4Hz,2H),1.49(s,9H),1.33(s,9H)。
步骤2：N-(5-叔丁基-3-吡啶基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体104)
按照实施例121步骤2所述的方法，从中间体103(56mg，0.135mmol)起始，制备中间体104。得到所需产物，为二盐酸盐(41mg，0.106mmol，78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.58-9.58(m,2H),9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),4.41(t,J＝4.8Hz,2H),3.4(m,2H)(在水峰下),3.14(t,J＝5.7Hz,2H),1.38(s,9H)。
步骤3：N-(5-叔丁基-3-吡啶基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例123)
向中间体104(41mg，0.106mmol)，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(17mg，0.106mmol)和1-甲基咪唑(0.067mL，0.845mmol，8.00eq)的ACN(4.1mL)溶液中加入氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(44mg，0.158mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min并静置过夜。用水淬灭反应并用DCM洗涤。将合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，并将溶剂在真空下浓缩，得到浅棕色胶状物。残余物通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 20-80％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(48mg，0.0677mmol，64％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝3.94min；m/z[M+H]+＝516.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝4.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.99-4.99(m,2H),3.95(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.08-3.03(m,2H),1.33-1.21(m,4H)。
实施例125：制备化合物N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体105)
按照实施例109步骤1所述的方法，从6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(167mg，0.589mmol)起始，制备中间体105。得到所需产物(179mg，0.421mmol，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.49(m,1H),8.24(m,3H),7.69(s,1H),6.79-6.39(t,J＝73.6Hz,1H),4.61(s,2H),3.72-3.65(m,2H),2.99(t,J＝5.6Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：N-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；二盐酸盐(中间体106)
按照实施例121步骤2所述的方法，从中间体105(179mg，0.421mmol)起始，制备中间体106。得到所需产物，为二盐酸盐(146mg，0.367mmol，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.90(s,1H),9.70(s,2H),8.93(s,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.27(t,J＝26.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.38(s,2H),,3.43-3.36(m,2H),3.16-3.08(m,2H)。
步骤3：N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例125)
向中间体106(50mg，0.126mmol)，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(20mg，0.126mmol)和1-甲基咪唑(0.080mL，1.00mmol)的ACN(5mL)溶液中加入TCFH(53mg，0.188mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，静置过夜。用水淬灭反应并用DCM洗涤。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，溶剂在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 20-80％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(59mg，0.0238mmol，19％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝3.94min；m/z[M+H]+＝516.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝4.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.99-4.99(m,2H),3.95(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.67(s,3H),3.08-3.03(m,2H),1.33-1.21(m,4H)
实施例126：制备化合物6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体107)
在20℃下向6-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(250mg，0.882mmol)和DMF(0.0034mL，0.0441mmol)的CPME(2mL)溶液中滴加草酰氯(0.088mL，1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下浓缩反应混合物。残余物与CPME共沸，将残余物悬浮于ACN(1mL)中，在冰浴中冷却至0℃。向混合物中加入5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)异噁唑-3-胺(171mg，0.882mmol)和吡啶(0.14mL，1.76mmol)的ACN(1mL)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌1h。在真空下浓缩反应混合物，残余物在DCM和水之间分配。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，溶剂在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc的环己烷溶液)纯化，得到标题化合物(255mg，0.555mmol，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.91(s,1H),7.13(s,1H),4.64(s,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,2H),3.01(t,J＝5.8Hz,2H),1.60(s,6H),1.49(s,9H)。
步骤2：N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体108)
在0℃下，向中间体107(255mg，0.555mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(3.0M，0.555mmol)。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌整个周末。然后用乙醚稀释反应混合物并过滤，用乙醚洗涤所得固体并真空干燥，得到HCl盐形式的标题化合物(190mg，0.480mmol，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),9.64-9.55(m,2H),8.52(s,1H),7.11(s,1H),4.42(s,2H),3.15(t,J＝5.6Hz,2H),1.63(s,6H)。
步骤3：6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)异噁唑-3-基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例126)
向中间体108(50mg，0.126mmol)，吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(21mg，0.126mmol)和1-甲基咪唑(0.081mL，1.01mmol)的ACN(2mL)溶液中加入氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(53mg，0.189mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后用NH4Cl水溶液淬灭反应，过滤得到固体，用水洗涤并真空干燥，用乙醚洗涤固体，过滤并真空干燥，通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(14mg，0.0282mmol，22％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝4.42min，m/z[M+H]+＝505.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40-11.36(s,1H),9.40(s,1H),8.96(d,J＝3.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.14(d,J＝4.5Hz,1H),7.12(s,1H),5.03-4.98(s,2H),3.98(t,J＝4.9Hz,2H),3.10(s,2H),1.63(s,6H)。
实施例127：制备化合物6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体109)
向6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(1500mg，5.29mmol)，氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(3713mg，13.2mmol)和1-甲基咪唑(1.3mL，15.9mmol)的ACN(150mL)溶液中加入5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(858mg，5.29mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释并用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。
残余物通过FCC(80g，0-100％EtOAc的C-Hex溶液，10CV)纯化，得到标题化合物(1866mg，4.37mmol，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(m,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),7.67-7.63(m,1H),4.62-4.57(m,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),3.02(t,J＝5.4Hz,2H),1.52(s,9H)。
步骤2：N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；盐酸盐(中间体110)
向中间体109(2612mg，6.11mmol)在1,4-二噁烷(16.80mL)中的溶液中加入4M HCl(38mL，0.153mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，然后在MeOH中稀释。滤出所得固体并干燥，得到标题化合物，为盐酸盐(1819mg 5.00mmol，82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.85(s,1H),9.38(s,2H),9.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(d,J＝1.3Hz,1H),8.66(t,J＝1.9Hz,1H),8.49(s,1H),4.45(s,2H),3.45-3.41(m,2H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例127)
将咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸(100mg，0.613mmol，1.00eq)在亚硫酰氯(0.89mL，12.3mmol，20.0eq)中加热至回流过夜。使反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物悬浮在甲苯中并再浓缩，得到中间体酰氯。
将咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰氯(111mg，0.611mmol)和中间体110(222mg，0.611mmol)溶于THF(10mL)中，然后加入DIPEA(0.23mL，1.34mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.7mg，0.0306mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩，所得残余物通过制备型HPLC(Sunfire C18 19×150mm，10μm 20-80％ACN/H2O(0.1％FA)，20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(3.03mg，1.04％)。
LCMS(ESI)：方法6tR＝3.79min；m/z[M+H]+＝473.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.25(d,J＝1.6Hz,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.71(d,J＝0.9Hz,1H),8.61(t,J＝1.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J＝4.6Hz,1H)。
实施例128：制备化合物6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例128)
将中间体93(40mg，0.117mmol)和中间体86(30mg，0.140mmol)在THF(2mL)中的混合物冷却至-30℃，然后加入正丁基锂溶液(1.7M戊烷，0.247mL，0.420mmol)，搅拌反应物，同时使其升温至室温。用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭反应，用DCM萃取有机物。合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，并在真空下浓缩溶剂。通过用DCM洗涤得到的粗残余物进行纯化，得到标题化合物(5.1mg，0.010mmol，8.9％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝4.04min；m/z[M+H]+＝489.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.99-8.94(m,2H),8.60(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.11(s,2H)。
实施例146：制备N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体133)
根据通用方法C，从3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(450mg，2.79mmol)和中间体38(692mg，2.79mmol)起始，通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc的环己烷溶液)纯化获得的粗产物，得到标题化合物(529mg，1.48mmol，53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.13-8.10(m,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,2H),3.63(s,2H),2.89-2.85(m,2H),2.78-2.74(m,2H),2.49(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(中间体134)
向中间体133(529mg，1.48mmol)在MeOH(12mL)中的悬浮液中加入5M NaOH(aq)(0.89mL，4.45mmol)。将反应混合物在60℃氮气气氛下搅拌2.5h，然后在室温下搅拌16h。通过滴加1M HCl(aq)将反应混合物酸化至pH 5-6，并在真空下浓缩。将残余物悬浮于水中，过滤，固体用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(416mg，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(brs,1H),12.52(brs,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(s,1H),3.81(s,2H),3.62(s,2H),2.89-2.85(m,2H),2.79-2.74(m,2H),2.49(s,3H)。
步骤3：N-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例146)
根据通用方法I由5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-胺(14mg，0.100mmol)和中间体134(22mg，0.0670mmol)制备，但不加入DMAP或DIPEA。通过制备型HPLC(Sunfire C1819x150mm,10um 20-80％乙腈/水(10mM NH4HCO3),20mL/min)纯化粗产物，然后冷冻干燥，得到标题化合物(9.5mg，32％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.58min；m/z[M+H]+＝448.3。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.17(s,1H),9.98(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),5.91(s,1H),3.83(s,2H),3.65(s,2H),3.58(s,3H),2.85(d,J＝5.1Hz,2H),2.79-2.68(m,2H),2.52(s,3H),1.84-1.77(m,1H),0.85-0.80(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
下表中报道的化合物是通过如实施例146步骤1-3所述的酰氨基偶联制备的，在步骤3中使用相应的市售胺。
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实施例149：制备6-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基]-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体135)
根据通用方法K由中间体126(35mg，0.09mmol)和中间体90(30mg，0.09mmol)制备。通过FCC(0-50％[75:15:10EtOAc:EtOH：7M NH3/MeOH]的环己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物。
LC-MS(ESI)方法16tR＝1.86min；m/z[M-H]-＝685
步骤2：6-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基]-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例149)
向中间体135(59mg，0.0859mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(0.020mL，0.258mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份TFA(0.020mL，0.258mmol，3.00eq)并将混合物再搅拌2h。然后将混合物用水稀释，用饱和Na2CO3碱化并用EtOAc 2x萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(3mg，6％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.36min；m/z[M+H]+＝557.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.59(s,1H),9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(s,1H),8.59(t,J＝2.1Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(s,1H),3.80(s,2H),3.65(s,2H),2.90(t,J＝5.5Hz,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H)。
下表中报道的化合物通过如实施例149步骤1所述的还原性胺化来制备，使用相应的市售的或预先合成的醛。
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实施例156：制备化合物N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体136)
根据通用方法L由吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醛(82mg，0.555mmol)和中间体38(125mg，0.505mmol)制备。通过FCC(0-100％DCM/2M甲醇氨的DCM 20:1溶液)纯化，得到所需产物(123mg，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.65(m,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(s,1H),6.71(dd,J＝0.9,2.3Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.78-3.73(m,4H),3.06-3.01(m,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(中间体137)
按照中间体94的方法，从中间体136(120mg，0.350mmol)起始，获得所需产物(102mg，93％)
LCMS(ESI)方法15：tR＝0.71min；m/z[M+H]+＝315.2
步骤3：N-(3-叔丁基)异噁唑-5-基)6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例156)
根据通用方法I由中间体137(30mg，0.095mmol)和3-叔丁基异噁唑-5-胺(20mg，0.143mmol)制备。通过制备型HPLC(Sunfire C1819x150mm,10um 20-80％ACN/H2O(10mMNH4CO3),20mL/min)纯化，得到标题化合物(4mg，10％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝3.15min，m/z[M+H]+＝437.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.08(d,J＝1.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(dd,J＝0.8,2.3Hz,1H),6.35(s,1H),3.79(s,2H),3.72(s,2H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),1.28(s,9H)。
实施例157：制备化合物(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-3-((3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体138)
按照实施例47步骤1的制备，从6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(350mg，1.24mmol)和中间体14(355mg，1.24mmol)起始制备。通过FCC(0-10％2M NH3/MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(580mg，84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29-8.22(m,2H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),7.19(s,1H),4.61(s,2H),3.70-3.55(m,5H),3.05-2.96(m,4H),2.82(s,6H),2.57(dd,J＝6.4,11.5Hz,1H),2.46-2.23(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.48(s,9H)
步骤2：(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体139)
向中间体138(576mg，1.04mmol)在无水DCM(10.4mL)中的溶液中(在氩气氛下在冰/水浴上搅拌)，在5min内滴加TFA(1.6mL，20.8mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，并在真空下浓缩，将残余物溶解在MeOH中，施加到MeOH预处理的20g Isolute SCX-II柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH释放。在真空下浓缩所述2MNH3/MeOH洗脱液，得到标题化合物(356mg，75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00-7.92(m,2H),7.69(d,J＝5.3Hz,2H),7.34(s,1H),4.06(s,2H),3.71(d,J＝13.5Hz,1H),3.59(d,J＝13.3Hz,1H),3.17-3.11(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.87-2.54(m,5H),2.45(dd,J＝6.3,8.5Hz,1H),2.24(s,6H),2.09-1.95(m,1H),1.84-1.72(m,1H)
步骤3：(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例157)
根据通用方法J由中间体139(59mg，0.130mmol)和3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(20mg，0.124mmol)制备。通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mM，10μM40-100％，甲醇/水(10mM NH4HCO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(34mg，45％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝2.18min；m/z[M+H]+＝598.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.17(s,1H),10.32(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.15-8.10(m,3H),7.94(s,1H),7.33(s,1H),3.84(s,2H),3.70(d,J＝13.6Hz,1H),3.66(s,2H),3.57(d,J＝13.7Hz,1H),2.93-2.87(m,2H),2.81-2.65(m,4H),2.63-2.55(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.31(dd,J＝5.7,7.8Hz,1H),2.09(s,6H),1.93-1.82(m,1H),1.68-1.59(m,1H)。
下表中报道的化合物是通过如实施例157步骤1-3所述的还原性胺化来制备的，在步骤3中使用相应可商购的或先前合成的醛。
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实施例162：制备(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例162)
根据通用方法H由中间体139(40mg，0.0884mmol)和5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(16mg，0.0884mmol)制备。通过反相制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10μm40-100％,MeOH/水(10mM NH4HCO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(22mg，39％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.55min；m/z[M+H]+＝611.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.-7-8.21(m,1H),8.12(s,1H),7.-6-7.93(m,2H),7.-4-7.60(m,1H),7.39(dd,J＝6.9,8.9Hz,1H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),4.98(s,2H),3.89(s,2H),3.71(d,J＝13.6Hz,1H),3.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.04(s,2H),2.-4-2.69(m,2H),2.-5-2.58(m,1H),2.-9-2.43(m,1H),2.32(dd,J＝5.6,7.5Hz,1H),2.09(s,6H),1.-0-1.83(m,1H),1.-8-1.59(m,1H)。
实施例163：制备化合物6-[(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基]-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体140)
根据通用方法M由6-叔丁氧基羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(190mg，0.671mmol)和中间体18(193mg，0.704mmol)制备。通过FCC(0-100％EtOAc的环己烷溶液，然后0-20％7N NH3的EtOAc溶液)纯化残余物。将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤。使用MeOH中的7N NH3释放该化合物。在减压下浓缩溶液。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),6.93(s,1H),4.62(s,2H),4.16(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.71-3.64(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.95-2.88(m,2H),2.80(s,9H),2.66-2.61(m,4H),1.84-1.78(m,4H)
步骤2：N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体141)
按照中间体139的方法，从中间体140(60mg，0.111mmol)起始，得到所需产物(44mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,1H),6.93(s,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.13(t,J＝5.9Hz,2H),2.94-2.90(m,4H),2.66-2.61(m,4H),1.84-1.80(m,4H)
步骤3：6-[(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基]-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例163)
根据通用方法J由中间体141(40mg，0.0910mmol)和3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(15mg，0.0910mmol)制备。通过反相制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(15mg，28％)。
LCMS(ESI)：方法7tR＝2.64min，m/z[M+H]+＝585.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.17(s,1H),10.28(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.98(s,1H),4.14(t,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,2H),3.66(s,2H),2.91-2.87(2H,m),2.84-2.77(4H,m)1.72-1.68(m,4H)。
下表中报道的化合物是通过如实施例163步骤1-3所述的还原性胺化来制备的，在步骤3中使用相应可商购的或先前合成的醛。
实施例165：制备6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体142)
根据通用方法M由中间体38(405mg，1.6mmol)和中间体113(851mg，1.6mmol)制备。通过FCC(0-100％EtOAc的环己烷溶液，然后是0-100％MeOH的EtOAc溶液)纯化残余物，得到所需产物(330mg，45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(m,1H),5.01(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(m,2H),3.24-3.14(m,6H),2.61(t,J＝4.7Hz,4H),2.37(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(中间体143)
按照实施例140步骤2的方法，从中间体142(330mg，0.728mmol)起始，得到的粗产物用MeOH洗涤，蒸发合并的有机相，得到标题化合物(310mg，100％)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.52(dd,J＝2.3,9.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.07(t,J＝5.7Hz,2H),3.19(t,5.4Hz,2H),3.07(t,J＝4.7Hz,4H),2.68(s,3H)。
步骤3：6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例165)
根据通用方法N由5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(19mg，0.118mmol)和中间体143(假定50％纯度，100mg，0.118mmol)制备。残余物通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm，10μM 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3)，20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(13mg，19％收率)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.70min；m/z[M+H]+＝570.4。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),9.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(s,1H),8.61(t,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.61(d,J＝9.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),5.03(s,2H),3.99(t,J＝5.7Hz,2H),3.08(m,6H),2.51(m,4H-under DMSO peak),2.24(s,3H)。
实施例166：制备6-(6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-[(2-氨基嘧啶-5-基)甲基]-N-(5-异丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体144)
根据通用方法H由6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(406mg，1.68mmol)和中间体64(550mg，0.40mmol)制备。将反应物用NH4Cl水溶液稀释并过滤，得到固体，真空干燥。用MeOH洗涤固体，得到标题化合物(533mg，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.17(s,1H),8.27(s,2H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.06-3.99(m,2H),3.16-3.10(m,2H)
步骤2：6-(6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例166)
将中间体144(35mg，0.0637mmol)和Pd-PEPPSI(TM)-IPent催化剂(5.1mg，6.37μmol)装入氮气冲洗的微波管中。加入四氢呋喃(2.0mL)，溶液脱气，加入2M叔丁醇钠(0.37mL，0.733mmol)和2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷二盐酸盐(117mg，0.63mmol)，然后在120℃微波加热反应2h。将反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC(Luna Phenyl-Hexyl21.2x150mm,10um 20-80％MeOH/H2O(0.1％FA),20mL/min)纯化。将分离的物质溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机物浓缩并冷冻干燥，得到标题化合物(2.3mg，6％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.12min；m/z[M+H]+＝581.2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.22(s,2H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.01-7.98(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.98(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.98(dd,J＝5.5,5.5Hz,2H),3.89(s,4H),3.28(s,4H),3.08-3.06(m,2H),2.20(s,3H)。
实施例167：制备6-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-[6-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例167)
向中间体144(150mg，0.273mmol)在DMF(1.5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(79mg，0.355mmol)，K2CO3(45mg，0.328mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(3.4mg，4.10μmol)。在氮气保护下在100℃下加热反应4h。向混合物中加入水，然后用DCM萃取。分离有机相，使其通过疏水性玻璃料并在真空下浓缩。残余物通过FCC(0-20％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(75mg，49％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.29min；m/z[M+H]+＝566.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.91(s,1H),8.22(s,2H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),6.34(t,J＝3.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.10-3.04(m,4H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,3H)。
实施例168；N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体145)
按照中间体95的方法，从6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(142mg，0.500mmol)和3-氨基-5-叔丁基异噁唑(70mg，0.500mmol)起始，得到标题化合物(164mg，0.404mmol，81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 10.84(s,1H),8.10(s,1H),6.88(s,1H),4.67-4.62(m,2H),3.68(t,J＝4.9Hz,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),1.42(s,9H),1.37(s,9H)。
步骤2：N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体146)
按照中间体86的方法，从中间体145(100mg，0.247mmol)起始，得到标题化合物(56mg，0.162mmol，66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.93(s,1H),9.65-9.60(m,2H),8.52(s,1H),6.41(s,1H),4.47-4.38(m,2H),3.40(m,2H),3.20-3.12(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤3：N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例168)
根据实施例122步骤3的方法，由中间体113(107mg，0.161mmol)和中间体146(55mg，0.161mmol)制备。残余物通过制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm,10um 5-60％ACN/H2O(0.1％FA),20mL/min，RT)纯化，并在SCX柱上用1N NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(9mg，10％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.88min；m/z[M+H]+＝548.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.78(s,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.03(s,1H),7.62(d,J＝9.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.02(s,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.09-3.08(m,6H),2.57-2.55(m,2H),2.29(s,3H),1.30(s,9H)。
实施例169：制备6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例169)
按照实施例1步骤3的方法，从1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(145mg，0.879mmol)和中间体54(100mg，0.293mmol)起始，得到所需产物(44mg，0.095mmol，11％)。
LC-MS(ESI)方法1：tR＝0.88min；m/z[M+H]+＝461.1。
1H NMR(ACN-d3,400MHz)δ9.60(br s,1H),8.97(br s,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.36(br s,1H),7.09(s,1H),6.46(br s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,2H),3.66(s,2H),2.91(br t,2H,J＝5.6Hz),2.79(t,2H,J＝5.8Hz)
实施例170：制备6-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体147)
按照实施例90的方法，由6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110mg，0.617mmol)和中间体64(202mg，0.617mmol)得到标题化合物(169mg，0.347mmol，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.79(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝4.4Hz,2H),8.00-7.96(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,9.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.01-3.96(m,2H),3.09-3.06(m,2H)。
步骤2：6-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例170)
向中间体147(109mg，0.224mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入K2CO3(77mg，0.560mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(46mg，0.246mmol)，混合物加热至85℃并搅拌6h。将反应混合物在EtOAc中稀释并用水，水:盐水1:1，盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 40-100％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min)纯化残余物，得到标题化合物(20mg，14％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.22min；m/z[M+H]+＝600.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(s,2H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝9.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),5.04(s,2H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,3H),3.08(s,2H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例171：制备N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体148)
根据通用方法N由6-叔丁氧基羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(96mg，0.339mmol)和中间体27(74mg，0.339mmol)制备。通过FCC(在DCM中的0-6％2M NH3/MeOH)纯化粗残余物，得到标题化合物(121mg，0.250mmol，73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.60-3.55(m,2H),3.50(s,2H),2.88-2.82(m,2H),2.19(s,6H),1.43(s,9H)
步骤2：N-[4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体149)
按照中间体139的方法，从中间体148(121mg，0.250mmol)起始，得到标题化合物(78mg，81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.97(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.87(s,2H),3.48(s,2H),2.92-2.87(m,2H),2.77-2.71(m,2H),2.17(s,6H)
步骤3：N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例171)
按照实施例125步骤3的方法，由吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(12mg，0.0756mmol)和中间体149(29mg，0.0756mmol)得到标题化合物(11mg，27％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝4.41min；m/z[M+H]+＝529.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.38-10.36(m,1H),9.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.20-8.10(m,3H),7.99(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),4.99(s,2H),3.95(t,J＝5.7Hz,2H),3.06(s,2H),2.19(s,6H)。
实施例172：制备N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体150)
按照中间体89的方法，从6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(327mg，1.15mmol)和中间体12(300mg，1.15mmol)起始，得到所需产物(370mg，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.37(s,1H),5.30(s,2H),4.61(s,2H),3.74-3.64(m,6H),3.53(s,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.46(t,J＝4.4Hz,4H),1.51(s,9H)。
步骤2：N-[3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(中间体151)
按照中间体90的方法，从中间体150(350mg，0.666mmol)起始，得到标题化合物(314mg，94.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.51(s,1H),10.87(s,1H),9.81-9.73(m,2H),8.57(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),4.52-4.40(m,4H),4.00(d,J＝11.9Hz,2H),3.86(t,J＝11.6Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),3.31(d,J＝12.1Hz,2H),3.18(t,J＝5.4Hz,4H)。
步骤3：N-[3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例172)
按照方法M，由吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(49mg，0.301mmol)和中间体151(150mg，0.301mmol)制备。通过用Et2O(90mg，49％)研磨，得到标题化合物。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.05min；m/z[M+H]+＝571.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.44(s,1H),9.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.97(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.41(s,1H),5.04-5.01(m,2H),3.99(dd,J＝5.7,5.7Hz,2H),3.62(d,J＝20.2Hz,6H),3.11(s,2H),2.46(s,4H)。
实施例173：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例173)
在-78℃下，在2min内向搅拌的5-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(33mg，0.202mmol)的THF(0.5mL)悬浮液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的THF溶液，0.32mL，0.318mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，然后滴加6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氯(从中间体40(酸形式)起始按照步骤H获得)(50mg，0.145mmol)的DCM(1.2mL)悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用饱和NH4Cl(aq)淬灭，水相用DCM萃取。将有机相通过疏水性玻璃料并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(Luna Phenyl-Hexyl 21.2x150mm,10μm 40-100％MeOH/水(0.1％FA)20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(6mg，8％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.37min；m/z[M+H]+＝473.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.89(td,J＝1.1,7.0Hz,1H),8.62(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.66(td,J＝1.1,9.0Hz,1H),7.40(ddd,J＝1.3,6.8,9.0Hz,1H),7.03(dt,J＝1.2,6.9Hz,1H),4.97(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.07-3.02(m,2H)
实施例174：制备6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体152)
按照实施例1步骤4的方法，从4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(271mg，0.871mmol)和N-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(600mg，2.61mmol)起始，得到标题化合物(153mg，0.332mmol，38％)。
步骤2：N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体153)
按照中间体139的方法，从中间体152(303mg，0.658mmol)起始，得到标题化合物(80mg，0.222mmol，34％)。
步骤3：6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例174)
按照方法K，从1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(36mg，0.244mmol)和中间体153(80mg，0.222mmol)起始，得到标题化合物(15mg，0.031mmol，14％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝5.16min；m/z(M+1)＝492.3
1H NMR(ACN-d3,400MHz)δ11.47(bs,1H),8.79(br s,1H),8.54(d,1H,J＝2.0Hz),8.12(d,1H,J＝2.0Hz),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.5-7.6(m,2H),6.84(br d,1H,J＝8.6Hz),3.84(s,2H),3.69(s,2H),2.93(br t,2H,J＝5.8Hz),2.81(t,2H,J＝5.8Hz)
实施例175：制备N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体154)
按照中间体95的方法，从6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(142mg，0.500mmol)和3-氨基-5-叔丁基异噁唑(70mg，0.500mmol)起始，得到标题化合物(164mg，0.404mmol，81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 10.84(s,1H),8.10(s,1H),6.88(s,1H),4.67-4.62(m,2H),3.68(t,J＝4.9Hz,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),1.42(s,9H),1.37(s,9H)。
步骤2：N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体155)
按照中间体86的方法，从中间体154(164mg，0.404mmol，1.00eq)起始，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 11.32(s,1H),9.65-9.56(m,2H),8.49(s,1H),6.74(s,1H),4.42(s,2H),3.39(m,2H-在水峰下),3.15(t,J＝5.8Hz,2H),1.37(s,9H)。
步骤3：N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例175)
根据方法N，从中间体155(52mg，0.152mmol)和吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(25mg，0.152mmol)制备。通过用DMSO洗涤，然后用水洗涤并在进一步用DCM洗涤之前干燥来实现纯化，得到标题化合物(28.39mg，40.26％)。
LC-MS(ESI)方法6：tR＝4.20min；m/z[M+H]+＝451.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22-11.19(s,1H),9.41-9.39(d,J＝1.46Hz,1H),8.97(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),8.14(d,J＝4.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.02-5.00(s,2H),4.01-3.95(t,J＝5.7Hz,2H),3.10(s,2H),1.37(s,9H)。
实施例176：制备化合物N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体156)
按照实施例47步骤1的方法，从6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(200mg，0.706mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(138mg，0.706mmol)起始，通过FCC(0-50％EtOAc的环己烷溶液)纯化获得的粗残余物，得到标题化合物(231mg，0.501mmol，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体157)
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按照中间体96的方法，从中间体156(230mg，0.499mmol)起始，得到标题化合物(180mg，0.454mmol，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.97(s,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤3：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例176)
按照实施例121步骤3的方法，由吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(81mg，0.499mmol)和中间体157(180mg，0.499mmol)得到标题化合物(4.39mg，1.64％)。
LC-MS(ESI)方法6：tR＝4.78min；m/z[M+H]+＝506.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.94(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝4.8Hz,1H),8.05(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.00(s,2H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),3.06(s,2H)。
实施例177：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体158)
按照实施例109步骤1的方法，由6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(300mg，1.06mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(275mg，1.06mmol)得到标题化合物(516mg，0.984mmol，93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.14(s,1H),7.61-7.56(m,2H),6.94(s,1H),4.60(s,2H),3.66-3.57(t,2H),3.21(t,J＝4.9Hz,4H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.47(t,J＝5.0Hz,4H),2.24(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤2：N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体159)
按照中间体86的程序，从中间体158(515mg，0.982mmol)起始，将获得的残余物在MeOH中稀释，通过SCX柱(5g，用1NNH3/MeOH洗脱)冲洗并浓缩，得到标题化合物(430mg，1.01mmol，103％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),6.94(s,1H),4.14(s,3H),3.22(t,J＝5.71Hz,4H),3.15(t,J＝6.43Hz,2H),2.93(t,J＝5.3Hz,2H),2.25(s,3H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例177)
根据通用方法M从咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(79mg，0.490mmol)和中间体159(208mg，0.490mmol)起始，通过制备型HPLC(Sunfire C18 19x150mm,10um 20-80％ACN/H2O(10mM NH4CO3),20mL/min，RT)纯化所得粗产物，得到标题化合物(49mg，17.59％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝2.84min；m/z[M+H]+＝569.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.98(d,J＝7.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.95(s,1H),5.06-5.02(m,2H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.22(t,J＝4.9Hz,4H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H),2.50-2.45(m,4H),2.25(s,3H)。
下表中报道的化合物是通过如实施例177步骤1-3所述的酰胺偶联制备的，在步骤3中使用相应的市售羧酸。
实施例179：制备N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-(叔戊基)异噁唑-5-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体160)
按照中间体95的方法，由6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(150mg，0.529mmol)和3-(1,1-二甲基丙基)异噁唑-5-胺(82mg，0.529mmol)得到标题化合物(14mg，6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.61(m,1H),7.67(s,1H),6.23(s,1H),4.51(s,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),1.52(q,J＝7.5Hz,2H)1.36(s,9H),1.17(s,6H),0.69(t,J＝7.5Hz,3H)
步骤2：N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体161)
按照中间体86的方法，从中间体160(14mg，0.0334mmol)通过从Et2O沉淀得到标题化合物(17mg，假定定量)。
LC-MS(ESI)方法16：tR＝1.04min；m/z[M+H]+＝320.1
步骤3：N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例179)
按照实施例121步骤3的方法，由中间体161(52mg，0.146mmol)和吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(24mg，0.146mmol)得到粗产物，将粗产物通过SFC(TORUS-2PIC 20x250mm,5um5-15％MeOH(0.1％DEA)/CO2,100mL/min，120bar,40C,DAD 260nm)纯化，得到标题化合物(15mg，23％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝4.45min；m/z[M+H]+＝465.6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76-11.76(s,1H),9.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.34(s,1H),8.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.99-4.99(s,2H),3.95(t,J＝5.8Hz,2H),3.07-3.07(m,2H),1.62(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(s,6H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例180：制备化合物N-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(中间体162)
向烧瓶中加入吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(0.083g，0.507mmol)，然后加入DMF(1.491mL)。然后加入DIPEA(0.195mL，1.115mmol)。5min后，加入HATU(0.212g，0.558mmol)并将溶液在室温下搅拌30min。然后加入中间体36(0.1g，0.507mmol)，反应混合物在室温下搅拌1h。将RM倒入冰中，用Schoot漏斗过滤固体，得到标题化合物(0.153g，0.447mmol，88％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝1.4Hz,1H),8.91(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝4.7Hz,1H),4.95(s,2H),3.93(t,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.03(s,2H)。
步骤：N-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例180)
按照实施例128步骤1的方法，由中间体162(50mg，0.146mmol)和中间体112(33mg，0.175mmol)起始，所得粗产物通过SFC(YMC Amylose-C MeOH TORUS-2PIC 20x250mm,5um15-25％MeOH(0.1％DEA)/CO2,100mL/min，120bar,40C,DAD 260nm)纯化，得到标题化合物(15mg，21％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.74min；m/z[M+H]+＝502.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.94(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝4.6Hz,1H),8.01(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.00-5.00(m,2H),4.65(s,2H),3.95(dd,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.07-3.05(m,2H),2.58-2.55(m,1H)。
实施例181：制备化合物6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体163)
按照中间体89的方法，从6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(300mg，1.06mmol)和3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯胺(261mg，1.06mmol)起始，得到标题化合物(489mg，0.956mmol，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.21(s,1H),8.14(s,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),6.96(s,1H),4.60(s,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：N-[3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体164)
按照中间体86的方法，从中间体163(489mg，0.956mmol)起始，得到标题化合物(404mg，0.982mmol，定量收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.16(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),6.95(s,1H),3.90(s,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.20-3.16(m,4H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.76(t,J＝5.5Hz,2H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例181)
根据通用方法M从中间体164(196mg，0.476mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(77mg，0.476mmol)起始，粗产物通过FCC(25g，0-50％3:1EtOAc:EtOH的环己烷溶液)纯化，得到标题化合物(162mg，60％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.97min；m/z[M+H]+＝556.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.97(d,J＝6.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.13-7.10(m,1H),6.97(s,1H),5.04(s,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.22-3.16(m,4H),3.09(t,J＝5.8Hz,3H)。
下表中报道的化合物是通过如实施例181步骤1-3所述的酰胺偶联制备的，在步骤3中使用相应可商购的或先前合成的羧酸。
实施例183：制备化合物N-(3-异丁基异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[(3-异丁基异噁唑-5-基)氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体165)
按照中间体95的方法，由6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(250mg，0.882mmol)和3-异丁基异噁唑-5-胺得到标题化合物(226mg，0.557mmol，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.62(s,1H),7.76(s,1H),6.31(s,1H),4.64(s,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.01(t,J＝5.4Hz,2H),2.51(d,J＝7.1Hz,2H),2.05-1.96(m,1H),1.61(s,4H),1.49(s,9H),0.99-0.96(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤2：N-(3-异丁基异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体166)
按照中间体96的步骤，从中间体165(226mg，0.557mmol)起始，得到标题化合物(143mg，0.418mmol，75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),6.31(s,1H),4.41(s,2H),3.15(t,J＝5.2Hz,2H),2.51(d,J＝7.0Hz,2H),2.05-1.96(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤3：N-(3-异丁基异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例183)
按照实施例121步骤3的方法，从中间体166(52mg，0.152mmol)和得到的吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(25mg，0.152mmol)起始，将残余物通过制备型HPLC(Sunfire C183x50mm,3um 5-95％ACN/H2O(10mM NH4CO3),1.7mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(13.16mg，19.21％)。
LC-MS(ESI)方法17：tR＝4.26min；m/z[M+H]+＝451.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77-11.77(m,1H),9.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.93(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),8.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.27(s,1H),4.99-4.99(m,2H),3.94(t,J＝5.8Hz,2H),3.10-3.05(m,2H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.93(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例184：制备化合物N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体167)
按照实施例47步骤1的方法，从6-叔丁氧基羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(500mg，1.76mmol)和3-氨基-5-(三氟甲基)苄腈(345mg，1.85mmol)起始，通过在水中沉淀得到标题化合物(704mg，1.56mmol，88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.33-8.32(s,1H),8.17-8.15(s,1H),7.64(s,2H),4.58-4.56(m,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.01(t,J＝5.4Hz,3H),1.57(s,9H)。
步骤2：N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体168)
按照中间体86的程序，从中间体167(704mg，1.56mmol)起始，用Et2O沉淀得到标题产物，为HCl盐(596mg，1.54mmol，99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.60-9.52(m,2H),8.55(d,J＝9.1Hz,3H),8.10(s,1H),4.44(s,2H),3.43(t,J＝5.8Hz,2H),(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤3：N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例184)
按照实施例121步骤3的方法，从中间体168(75mg，0.213mmol)和吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(35mg，0.213mmol)起始，通过从水中沉淀得到标题化合物(63mg，0.126mmol，59％)。
LC-MS(ESI)方法6：tR＝4.44min；m/z[M+H]+＝497.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.72(s,1H),9.41(s,1H),8.97(d,J＝3.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.52-8.47(m,2H),8.30(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(s,1H),5.04-5.00(m,2H),4.00(s,2H),3.11(s,2H)。
实施例185：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：2-氨基-4-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体169)
向3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5000mg，23.4mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入氰基乙酸乙酯(2.5mL，23.4mmol)，硫(750mg，23.4mmol)和TEA(4.7mL，33.5mmol)。将反应混合物加热回流90min。冷却至室温并过滤后，残余物通过FCC(0-50％EtOAc的环己烷溶液)纯化，并用环己烷研制，得到标题化合物(2540mg，7.46mmol，32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.08-6.01(s,2H),4.89-4.59(m,1H),4.36-4.22(m,2H),4.14-3.91(m,2H),3.34-2.96(m,2H),1.49(s,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：4-甲基-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁基)3-乙基酯(中间体170)
在-5℃下，向中间体169(200mg，0.587mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液中加入浓HCl(0.50mL，0.587mmol)，然后滴加亚硝酸钠(45mg，0.646mmol)在0.2mL水中的溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌1h，然后加入到50％磷酸溶液(1.0mL，17.2mmol)和Et2O(1mL)中。使反应混合物升温至室温并搅拌45min。将反应物倒在冰上并用DCM萃取。通过疏水性玻璃料过滤有机相，并在真空下浓缩溶剂，残余物通过FCC(0-50％EtOAc的环己烷溶液)纯化，得到标题化合物(90mg，0.277mmol，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.99(s,1H),5.13-4.86(m,1H),4.35-4.27(m,2H),4.23-4.02(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.18-3.06(m,1H),1.42(s,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体171)
按照中间体86的方法，从中间体170(90mg，0.277mmol)起始，得到标题化合物(60mg，0.229mmol，83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.45-9.45(m,2H),8.37(s,1H),4.44(d,J＝15.9Hz,1H),4.37-4.28(m,3H),3.61-3.54(m,1H),1.35(dd,J＝7.1,7.1Hz,6H)。
步骤4：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(中间体172)
按照实施例121步骤3的方法，由中间体171(60mg，0.229mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(37mg，0.229mmol)起始，得到标题化合物(73mg，0.178mmol，78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.31-7.25(t,J＝7.2Hz,1H),5.36(d,J＝16.4Hz,1H),4.63-4.48(m,2H),4.28-4.21(m,2H),3.55(d,J＝3.5Hz,1H),3.42(d,J＝11.1Hz,1H),1.32-1.26(d,J＝7.1Hz,1H),1.26-1.21(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤4：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例185)
在-40℃下，向中间体172(73mg，0.198mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.030mL，0.237mmol)的THF(3mL)溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.35mL，3.77mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用NH4Cl水溶液小心地淬灭反应，并用DCM萃取。通过疏水性玻璃料过滤有机相，并在真空下浓缩溶剂。将残余物通过制备型HPLC(Sunfire C18 19×150mm，10um 20-80％ACN/H2O(10mM NH4CO3)，20mL/min，RT)纯化，得到标题化合物(19mg，0.0386mmol，20％)。
LC-MS(ESI)方法6：tR＝4.79min；m/z[M+H]+＝485.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.48(s,1H),8.96(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(m,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.13-7.09(m,1H),5.32(d,J＝16.7Hz,1H),4.33(d,J＝12.3Hz,1H),3.58-3.56(m,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例186：制备6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-((5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(中间体173)
按照中间体89的方法，从6-叔丁氧基羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(85mg，0.298mmol)和中间体86(64mg，0.298mmol)起始，通过从水中沉淀得到标题化合物(100mg，0.226mmol，76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.55(s,1H),8.33(s,2H),8.04(m,1H),7.68(s,1H),4.62(s,2H),3.68(t,J＝5.3Hz,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(中间体174)
按照中间体86的方法，从中间体173(100mg，0.226mmol)起始，得到标题化合物(78mg，0.205mmol，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.92(s,1H),9.64(s,2H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.44(m,2H),4.43(t,J＝4.8Hz,2H),3.41(m,2H),3.17(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤3：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例186)
按照实施例121步骤3的方法，从中间体174(38mg，0.100mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(16mg，0.100mmol)起始，通过制备型HPLC得到标题化合物(22mg，0.0445mmol，44％)。
LC-MS(ESI)方法7：tR＝3.54min；m/z[M+H]+＝488.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.98(d,J＝7.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.12(m,1H),5.04(s,2H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.10(m,2H)。
实施例187：制备N-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-[[3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(中间体175)
按照中间体89的方法，从6-叔丁氧羰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(300mg，1.06mmol)和[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(241mg，1.06mmol)起始，得到标题化合物(414mg，0.907mmol，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.37(s,1H),5.46(t,J＝5.7Hz,1H),4.64-4.57(m,4H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤2：N-[3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；盐酸盐(中间体176)
按照中间体86的方法，从中间体175(414mg，0.907mmol)起始，得到标题化合物(344mg，0.876mmol，97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.49(s,1H),8.41(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),4.06(s,2H),3.19(s,2H),3.07(t,J＝5.8Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤3：N-[3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例187)
按照实施例121步骤3的方法，从中间体176(169mg，0.429mmol)和吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(70mg，0.429mmol)起始，得到标题化合物(13mg，0.0259mmol，6.0％)。
LC-MS(ESI)方法6：tR＝3.84min；m/z[M+H]+＝502.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.37(d,J＝1.4Hz,1H),8.94(dd,J＝1.4,4.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.22(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.99(s,1H),7.38(s,1H),5.46(t,J＝5.7Hz,1H),5.09-4.89(m,2H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.96(t,J＝5.8Hz,2H),3.10-3.02(m,2H)。
比较新合成的化合物，其特征在于：
-酰氨基取代在相对于硫的α位连接的噻吩环(实施例C1)
-同时酰氨基取代在相对于硫的α位连接的噻吩环和Hy基取代通过间隔基连接到5位氮上的四氢吡啶环(实施例C2)
实施例C1：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(中间体84)
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(153mg，0.941mmol)，4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(200mg，0.856mmol)和TBTU(412mg，1.284mmol)溶解在6mL 1:1的DCM/DMF中，然后溶解N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(598μL，3.42mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。粗产物用DCM(10mL)稀释，然后用饱和NH4Cl溶液(2×15mL)和饱和NaHCO3溶液(2×15)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩至干。粗产物通过FCC(28g柱KP-NH梯度A:B从30:70至0:100，10CV，洗脱剂A：正庚烷洗脱剂B：丙酮)纯化。合并适当的级分并蒸发，得到标题化合物(187.2mg，0.548mmol，64.1％收率)。
1H NMR(ACN-d3,400MHz)δ8.96(td,1H,J＝1.1,7.0Hz),8.8-8.9(m,1H),8.0-8.0(m,2H),7.88(s,1H),7.63(d,1H,J＝9.1Hz),7.60(s,1H),7.4-7.4(m,2H),7.00(dt,1H,J＝1.1,6.9Hz),5.04(s,2H),4.05(t,2H,J＝5.8Hz),3.59(s,2H),2.92(br t,3H,J＝5.8Hz),2.5-2.8(m,8H),2.39(s,3H)
步骤2：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(实施例C1)
在氮气保护下，将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(80mg，0.293mmol)溶于干燥的THF(体积：8mL)中，混合物在-78℃下搅拌15min，然后在5min内滴加正丁基锂2.5M的己烷溶液(0.094mL，0.234mmol)，并在-78℃下搅拌反应1h。在10min内滴加中间体Y(40mg，0.117mmol)的THF溶液(体积：6.00mL)，然后在室温下升高温度，并将反应物搅拌1h。加入5mL水以淬灭反应，减压蒸发溶剂。将固体溶解在DCM(20mL)中，并用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤有机层。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过反相FCC纯化粗产物(C18柱，梯度A:B从100:0至0:100，洗脱剂A：H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1，洗脱剂B：H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)。合并馏分并蒸发，得到标题化合物(31.20mg，0.054mmol，45.7％收率)。
1H NMR(400MHz,ACN-d3)δppm 8.96(dt,J＝7.02,1.10Hz,1H),8.87(bs,1H),7.97-8.01(m,2H),7.88(s,1H),7.60-7.65(m,2H),7.36-7.43(m,2H),7.00(td,J＝6.91,1.10Hz,1H),5.04(s,2H),4.05(t,J＝5.81Hz,2H),3.59(s,2H),2.92(br t,J＝5.81Hz,3H),2.49-2.76(m,7H),2.39(s,5H),2.11(s,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)＝583.1；rt＝0.98min；(方法1)
实施例C2：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(中间体85)
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(46.1mg，0.284mmol)，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(44.3mg，0.190mmol)和TBTU(91mg，0.284mmol)溶于DMF(体积：2mL)中，然后一次性加入DIPEA(0.132mL，0.758mmol)。在50℃下搅拌溶液。粗品用DCM(10mL)稀释，然后用HCl 0.5M(2x 15mL)萃取。将水层合并并用饱和NaHCO3碱化至pH 7-8，然后用DCM(3×20mL)萃取并用盐水(1×10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩至干。粗产物通过FCC(KP-NH柱，梯度A:B从100:0至0:100，洗脱剂A：正庚烷洗脱剂，B：丙酮)纯化。合并适当的级分并蒸发，得到标题化合物(48.2mg，0.141mmol，74.5％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.15(br d,J＝6.80Hz,1H)8.12(s,1H)8.06(br d,J＝7.89Hz,1H)7.67(br s,1H)7.49-7.55(m,1H)7.23(br s,1H)4.93(s,2H)4.14(t,J＝5.70Hz,2H)3.89(s,3H)3.10(br t,J＝5.48Hz,2H)。
步骤2：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(实施例C2)
在氮气保护下，将3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(72.1mg，0.264mmol)溶于干燥的THF(体积：8mL)中，并在-78℃下搅拌混合物15min，然后在5min内滴加正丁基锂2.5M的己烷溶液(0.105mL，0.264mmol)，并在-78℃下搅拌反应1h。用10min滴加中间体85(45mg，0.132mmol)的THF溶液(体积：6.00mL)，然后在室温下升高温度，并将反应物搅拌1h。加入10mL水以淬灭反应，减压蒸发溶剂。将固体溶解在DCM(20mL)中，并用H2O(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩至干。粗产物通过反相FCC(C18柱，梯度A:B为100:0至0:100，洗脱剂A：H2O:ACN：HCOOH 95:5:0.1，洗脱剂B：H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)纯化。合并馏分并蒸发，得到标题化合物(25.3mg，0.043mmol，32.9％收率)。
1H NMR(400MHz,ACN-d3)δppm 8.96(d,J＝7.02Hz,1H),8.82(s,1H),7.96-8.02(m,2H),7.85(s,1H),7.64(d,J＝8.99Hz,1H),7.56(s,1H),7.35-7.43(m,2H),7.00(t,J＝6.70Hz,1H),4.91(s,2H),4.10(t,J＝5.70Hz,2H),3.55(s,2H),3.07(br t,J＝5.59Hz,2H),2.14-2.58(m,11H)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)＝583.2；rt＝0.95min；(方法1)。
本发明化合物的药理学活性
体外测定
结合测定
使用Life Technologies LanthaScreenTM铕激酶结合测定进行了DDR1和DDR2结合测定。将化合物与5nM DDR1(Carna Biosciences)或5nM DDR2(Life Technologies)在室温下在白色384孔Optiplate(PerkinElmer)中孵育1h，所述Optiplate分别包含在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCI2，1mM EGTA和0.01％BRIJ35)中的20nM或10nM激酶示踪剂178和2nM铕标记的抗-GST抗体(Life Technologies)。
使用Tecan Spark 20M读板器获得在340nm激发后665nm/615nm荧光发射的比率。在GraphPad Prism 7.0软件中，使用4参数模型：log(抑制剂)与响应，确定了IC50值。使用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+[示踪剂]/Kd)，将IC50值转换为Ki。
DDR1基于细胞的测定
根据制造商的说明书，通过U2OSDDR1测定法(EurofinsDiscoverX)评估了化合物对DDR1受体活化的抑制。简言之，将U2OS-DDR1细胞以5000个细胞/孔的密度接种在白色384孔板中，并且在37℃和5％CO2下孵育2h。然后用不同浓度的化合物处理细胞并孵育30min，然后用20μg/mL牛II型胶原蛋白刺激并在37℃和5％CO2下孵育过夜。根据DiscoverX提供的方案制备了PathHunter检测试剂，并向每个孔中加入20μL/孔的该混合物。在室温下在黑暗中孵育板1h后，用读板器获得发光信号。将原始数据相对于介质对照(用于校准的0％)和阳性对照(用于校准的100％；用20μg/mL胶原II处理细胞)校准，并使用具有可变斜率的S形剂量-响应曲线拟合，在GraphPad Prism 8.0软件中计算了IC50参数。
DDR2基于细胞的测定
通过磷酸-ELISA测定法在HEK293T-DDR2重组细胞中评估了化合物对DDR2磷酸化的抑制。简言之，将HEK293T-DDR2细胞以250.000个细胞/孔的密度接种在聚-D-赖氨酸包被的24孔板中，并在37℃和5％CO2下在DMEM+10％FBS中孵育1.5h。此后，将培养基更换为无血清DMEM，并将细胞孵育3h。然后在用50μg/mL牛II型胶原蛋白再刺激3h前30min加入不同浓度的测试化合物。对于DDR2磷酸-ELISA测定法(DuoSet IC Human Phospho-DDR2；R&DSystems)，通过添加60μL/孔的根据制造商的说明书制备的裂解缓冲液来获得蛋白质萃取物。通过BCA测定法测定样品中的蛋白质浓度，并根据R&D Systems指示测定磷酸-DDR2的水平。将原始数据对最大抑制对照(校准的0％)和阳性对照(校准的100％；用20μg/mL胶原蛋白II处理的细胞)校准，并且使用具有可变斜率的S形剂量-响应曲线拟合，在GraphPadPrism 8.0软件中计算了IC50参数。
下表6中提供了个体化合物的结果，其中，在结合和基于细胞的测定中根据其对DDR1和DDR2的抑制活性的效力(nM)将化合物进行了分类:
表6
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+:Ki在50和80nM之间
++:Ki在25和50nM之间
+++:Ki低于25nM
+:IC50在50和80nM之间
++:IC50在25和50nM之间
+++:IC50低于25nM
-:未获得
正如可以理解的，表6的化合物，即本发明化合物，显示出作为DDR1和DDR2拮抗剂的良好活性。因此，本发明化合物可以有效地用于治疗与DDR受体相关的疾病，障碍或病症，例如纤维化，例如肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，肝纤维化，肾纤维化，眼纤维化，心脏纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
对比实施例
实施例C1和C2的化合物在上述相同的体外结合测定中进行测试。
表7
实施例No DDR1 Ki(nM) DDR2 Ki(nM)
C1 312 531
C2 195 160
如表6所示，本发明化合物对DDR1和DDR2受体的结合亲和力(以Ki表示)和对DDR1和DDR2受体的抑制效力(以IC50表示)均低于80nM，对于大多数化合物，低于50nM或甚至低于25nM。相反，如表7所示，对比实施例C1和C2对DDR1受体的结合亲和力分别为312和195nM，对DDR2受体的结合亲和力分别为531和160nM。
这些数据表明，与化合物C1(其特征在于-C(O)NH-基团取代在相对于硫的α位上而不是如本发明实施例1中的β位上)相反，在本发明化合物中上述取代存在于β位上出乎意料地和显著地决定了对DDR1和DDR2受体的抑制活性的相关增加。作为另一个证据，与化合物C2(其特征在于同时地取代噻吩基环的-C(O)NH-基团连接在相对于硫的α位上且取代四氢吡啶基环的Hy基团通过间隔基连接至5位上的氮)相反，在本发明的实施例1中，取代噻吩基环的-C(O)NH-基团连接在相对于硫的β位上且取代四氢吡啶基环的Hy基团通过间隔基连接至6位上的氮的存在出乎意料和值得注意地决定了对DDR1和DDR2受体的抑制活性的相关增加。

Claims (16)

1.式(I)的化合物
其中
Rx，Ry和Rz独立地为H或-(C1-C4)烷基；
L选自-C(O)-和-CH2-；
Hy为双环杂芳基，其任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，卤素原子，氰基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-OH，-O-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-(C1-C6)卤代烷基和杂环烷基，其任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代，或Hy为双环半饱和杂芳基；
R1选自：
-Het为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)卤代烷基，任选地被一个或多个-(C1-C6)卤代烷基取代的环烷基，-O-(C1-C4)卤代烷基，-O-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-OH，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-芳基和芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C4)烷基和卤素原子，和
-X
其中
R2为H或选自-O(C1-C4)卤代烷基，卤素原子，-O-环烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R3为H或选自卤素原子，氰基，任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代的杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基-(CH2)n-NR4R5，-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-(C1-C4)亚烷基-NR4R6，-O(C1-C4)烷基，-O(C1-C4)卤代烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-OH，任选地被-(C1-C4)烷基取代的杂芳基，-O-(C1-C4)亚烷基-NR4R5，-O-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)亚烷基-杂环烷基和-O-杂环烷基，其中每个所述杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-(C1-C4)烷基，氧代，卤素原子，-C(O)-(C1-C4)烷基和杂环烷基；
n为0，1或2；
R4为H或-(C1-C4)烷基；
R5为H或-(C1-C4)烷基；
R6选自-杂环烷基，-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-OH；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1为X’，
所述化合物由式(Ia)表示，
3.根据权利要求2的式(Ia)的化合物，其中L为-CH2-，所述化合物由式(Iaa)表示，
4.根据权利要求3的式(Iaa)的化合物，选自以下至少一种：
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；和
6-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺。
5.根据权利要求2的式(Ia)的化合物，其中L为-C(O)-，所述化合物由式(Iab)表示，
6.根据权利要求5的式(Iab)的化合物，选自以下至少一种：
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-((二甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；和
N-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺。
7.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1为Het，所述化合物由式(Ib)表示，
8.根据权利要求7的式(Ib)的化合物，其中L为-C(O)-，所述化合物由式(Ibb)表示，
9.根据权利要求8的式(Ibb)的化合物，选自以下至少一种：
N-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(1-甲基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)吡啶-3-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-((二甲基氨基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡唑并[5,1-b]噻唑-7-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-(叔戊基)异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-异丁基异噁唑-5-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；和
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-N-(5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺。
10.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1至9任一项的式(I)的化合物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其用于通过吸入施用。
12.根据权利要求1至9任一项的式(I)的化合物或根据权利要求10或11的药物组合物，其用作药物。
13.根据权利要求12的用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗与盘状结构域受体失调相关的疾病，障碍或病症。
14.根据权利要求12或13的用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或牵涉纤维化的疾病，障碍或病症。
15.根据权利要求14的用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化，包括肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，肝纤维化，肾纤维化，眼纤维化，心脏纤维化，动脉纤维化和系统性硬化病。
16.根据权利要求15的用途的式(I)的化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
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